Koncz Gábor konczgb@gmail.com

A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI

Természetes immunitás mechanizmusai

Szerzett immunitásmechanizmusai

Gyors válasz (órák) Lassú válasz (napok, hetek)

Ugyanazok a receptorok Sokféle receptor

Korlátozott számú specificitás Számos, szelektív specificitás

Az immunválasz során nem változik Javul az immunválasz során

KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA

Monociták/makrofágok, granulociták, dendritikus sejtek, NK sejtek,

komplement rendszerB illetve T limfociták

Monocita/makrofág

DC Hízósejt Granulociták NK-sejt B-sejt T-sejt Komplement

felismerés

kommunikáció

effektor funkció

+(érés/fejlődés, alosztályok/típusok, előfordulás, szám, életidő)

természetes adaptív természetes

felismerés

azonnali effektor funkció

Aktiváció/Citokin/adhézó..

Antigénprezentáció

Aktiváció/citokin

opszonizáció

könnyebbfelismerés

fokozotteffektor funkció

Specifikus felismerés

effektor funkcióMEMÓRIA

aktiváció aktiváció

leállítás leállítás leállítás

Másodlagos nyirokszerv

AZ IMMUNSEJTEK VÁNDORLÁSA

LIMFOCITA LETELEPEDÉS, KERINGÉS

BB TCSONTVELŐ TÍMUSZ

MALTSALTBALT

HEV

VÉR

Fő nyirokérDuctus thoracicus

Nyirokerek

SZÖVETEK

LÉP

NYIROKCSOMÓK

A LIMFOCITÁK VÁNDORLÁSA A KÖZPONTI ÉS PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEK KÖZÖTT

1. A központi limfoid szervek nem kapcsolódnak a nyirokkeringéshez – elzártak a külső környezettől

2. A lép nem rendelkezik nyirokkeringéssel – vérbe kerülő antigének elleni immunválasz3. HEV – High endothelial venules – a vérben keringő limfociták speciális belépési helye a

perifériás nyirokszervekbe és szövetekbe4. 1 nyirokcsomó ciklus/óra, 25 milliárd (25x109) limfocita/nyirokcsomó/nap

A SZÖVETI FOLYADÉKOT A VENULÁK ÉS A NYIROK KAPILLÁRISOK GYŰJTIK ÖSSZE

!

A nyirokkeringésa vérkeringésbe ‘ürül’

Szelektinek: az endothél és a keringő leukociták kezdeti adhézióját biztosítják, alacsony affinitással. (C típusú lektinek-- carbohidrátokat kötnek- ca2+)

Integrinek: sejt-sejt/ sejt extracell mátrix kapcsolat. Heterodimerek. 15 féle α és 7 féle β lánc. (kb 30 különböző dimer. –megfelelő szubsztrátokkal.) Mindkét fehérjelánc részt vesz a ligand kötésben. Intracellulársian aktin, miozin, tallin lépnek interakcióban. Mozgás, alak, fagocitózis befolyásolás.

Kemokin:

8-12kDa -50fehérje

CC limfocitaCxC neutrofilCCx3C

Receptor G fehérje (7 transzmembrán--- 950 Gprot receptor emberben)

Átfedő funkció, sok féle receptor egy sejten, --receptor mintázat határozza meg melyik sejt melyik kemokinre válaszol

Konstitutív termelődés—szöveti spec, stimulusra termelődés pl gyulladás

A termelődött kemokin az endotél felszínére kötődhet, magas lokális koncentráció, integrin aktiválás.

CCR7 DC-n felemegy ezrét kerül a nyirokcsomóba, naiv T sejten is ez van. (CCL19, CCL21)

Table 3-1. Major Leukocyte-Endothelial Adhesion Molecules

Family Molecule DistributionLigand (molecule; cell type)

Selectin P-selectin (CD62P) Endothelium activated by cytokines (TNF, IL-1), histamine, or thrombin

Sialyl Lewis X on PSGL-1 and other glycoproteins; neutrophils, monocytes, T cells (effector, memory)

  E-selectin (CD62E) Endothelium activated by cytokines (TNF, IL-1)

Sialyl Lewis X (e.g., CLA-1) on glycoproteins; neutrophils, monocytes, T cells (effector, memory)

  L-selectin (CD62L) Neutrophils, monocytes, T cells (naive and central memory), B cells (naive)

Sialyl Lewis X/PNAd on GlyCAM-1, CD34, MadCAM-1, others; endothelium (HEV)

Integrin LFA-1 (CD11aCD18) Neutrophils, monocytes, T cells (naive, effector, memory)

ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); endothelium (upregulated when cytokine activated)

  Mac-1 (CD11bCD18) Monocytes, dendritic cells ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); endothelium (upregulated when cytokine activated)

  VLA-4 (CD49aCD29) Monocytes, T cells (naive, effector, memory)

VCAM-1 (CD106); endothelium (upregulated when cytokine activated)

  α4β7 (CD49dCD29) Monocytes, T cells (gut homing, naive, effector, memory)

VCAM-1 (CD106), MadCAM-1; endothelium in gut and gut-associated lymphoid tissues

Table 3-2. Chemokines and Chemokine Receptors

Chemokine Original Name Chemokine Receptor Major FunctionCC chemokinesCCL1 I-309 CCR8 Monocyte recruitment and endothelial cell

migrationCCL2 MCP-1 CCR2 Mixed leukocyte recruitmentCCL3 MIP-1α CCR1, CCR5 Mixed leukocyte recruitmentCCL4 MIP-1β CCR5 T cell, dendritic cell, monocyte, and NK

recruitment; HIV coreceptorCCL5 RANTES CCR1, CCR3, CCR5 Mixed leukocyte recruitmentCCL7 MCP-3 CCR1, CCR2, CCR3 Mixed leukocyte recruitmentCCL8 MCP-2 CCR3, CCR5 Mixed leukocyte recruitmentCCL9/CCL10   CCR1  CCL11 Eotaxin CCR3 Eosinophil, basophil, and TH2 recruitment

CCL12 Unknown CCR2 Mixed leukocyte recruitmentCCL13 MCP-4 CCR2, CCR3 Mixed leukocyte recruitmentCCL14 HHC-1 CCR1, CCR5  CCL15 MIP-1δ CCR1, CCR3 Mixed leukocyte recruitmentCCL16 HHC-4 CCR1, CCR2  CCL17 TARC CCR4 T cell and basophil recruitment

CCL18 DC-CK1 ? Lymphocyte and dendritic cell homing

CCL19 MIP-3β/ELC CCR7 T cell and dendritic cell migration into parafollicular zones of lymph nodes

CCL20 MIP-3α CCR6  CCL21 SLC CCR7 T cell and dendritic cell migration into

parafollicular zones of lymph nodesCCL22 MDC CCR4 T cell and basophil recruitment

CCL23 MPIF-1 CCR1  CCL24 Eotaxin-2 CCR3 Eosinophil, basophil, and TH2 recruitment

CCL25 TECK CCR9 Astrocyte migrationCCL26 Eotaxin-3 CCR3 Eosinophil, basophil, and TH2 recruitment

CCL27 CTACK CCR10 Dermal cell migrationCCL28 MEC CCR10 Dermal cell migrationCXC chemokinesCXCL1 GROα CXCR2 Neutrophil recruitmentCXCL2 GROβ CXCR2 Neutrophil recruitmentCXCL3 GROγ CXCR2 Neutrophil recruitmentCXCL4 PF4 CXC3B Platelet aggregationCXCL5 ENA-78 CXCR2 Neutrophil recruitmentCXCL6 GCP-2 CXCR1, CXCR2 Neutrophil recruitmentCXCL7 NAP-2 CXCR2 Neutrophil recruitmentCXCL8 IL-8 CXCR1, CXCR-2 Neutrophil recruitmentCXCL9 Mig CXCR3 Effector T cell recruitmentCXCL10 IP-10 CXC3, CXCR3B Effector T cell recruitmentCXCL11 I-TAC CXC3 Effector T cell recruitmentCXCL12 SDF-1αβ CXCR4 Mixed leukocyte recruitment; HIV coreceptor

CXCL13 BCA-1 CXCR5 B cell migration into folliclesCXCL14 BRAK    CXCL16 - CXCR5 CXCL16C chemokinesXCL1 Lymphotactin XCR1 T cell and NK cell recruitmentXCL2 SCM-1β XCL1  CX3C chemokines

CX3CL1 Fractalkine CX3CR1 T cell, NK cell, and macrophage recruitment; CTL and NK cell activation

Inside-out szignál:Kemokinek vagy az antigén receptorok aktivációjának hatására az integrinek komformációja változik és a ligand kötés affinitása nő

Makrofág felismeri a patogéntCitokin termelésÉr keresztmetszet nőVéráramlás lassul (alap 4000μm/sec--- 100*-osára lassul)szelektinek megjelenése az endotélen(kis affinitású—gördülés)

Kemokin termelés, diffuzió, endotél felszínére kötődik, gördülő leukociták felveszik. Integrinaktiválás a leukocitákban Gyulladási citokinek hatására endotél felszínén integrin ligandok megjelenése

Integrin szignál hatására a VE-cadherin endotél-endotél szoros kapcsolatért felel bomlik, sejtek között kilépés a vérből

Integrin, szelektin hiány adhesion deficiency (LAD) neutrofil nem kerül a gyulladás helyére, ismételt bakteriális gombás fertőzések

Monocita-neutrofil időben és vagy térben eltérően jelenik meg a gyulladás helyén

E,P,L szelektin ligand mindkettőnNeutorfil LFA1, MAC1 ---- ICAM1 integrinekMonocita LFA1, VLA4 -----ICAM1 VCAM1

Neutrofil CXCL 8 (IL-8 (makrofág) CxCR1 CxCR2 Monocita CCL2 (MCP1) CCR2

Homing--- Limfociták egy adott szövetbe lépnek be, de nem akármelyikbe -

KÉREG(B sejt régió)

KÉREG ALATTI(T sejt régió)

VELŐ(plazmasejt régió)

afferens (bevezető)nyirokér

efferens (kivezető) nyirokér

elsődleges tüsző

másodlagos tüszőa csíraközpontokkal

tok

tok alatti szinusz

A NYIROKCSOMÓ FELÉPÍTÉSEVérkeringés

Az endotél sejtek szerepe a limfocita vándorlásban és recirkulációban

Az endotél sejtek részt vesznek a:vasomotoros tónus, vascularis permeabilitás és a coaguláció

szabályozásában, a limfociták extravasaciójában és az immunmodulációban

High endothelial venules

Konstitutívan vannak jelena másodlagos limfoid szövetekben

Szükségesek a naiv limfocitákbelépéséhez

Post capilláris venulák

nem limfoid szövetekben

Az endotél sejtek által kifejezett molekulák szabályozzák a limfocita vándorlást és recirkulációt a limfoid és nem limfoid szövetek között

2,5*109 lomfocita/ nyirokcsomó napontaÁtlagosan minden limfocita minden nyirokcsomón áthalad naponta (1-szer)

Gyulladás közeli nyirokcsomókban fokozódik a vérkeringés/a T-sejtek kilépése gátlódik

NAIV LIMFOCITÁKLymfoid szövetekben A naiv limfociták homing receptora azL-szelektin – szénhidrát kötés

HEV szelektin ligandjai- Mucin-szerű adresszin- CD34 and GlyCAM-1- sulphated sialyl-LewisXLymph node - PNAdMucosa - MADCAM-1

HIGH ENDOTHELIAL VENULESHEV

A LIMFOCITÁK VÁNDORLÁSA

A limfociták lelassulnak és kötődnek a HEV sejtekhez

LFA-1 integrin – ICAM-1/2 Ig családCCL21 kemokin/CCR7 kemokin receptorHEV

CD34

L-selectin

Naív limfocita

T-sejt kilépés az efferens nyirokéren keresztülS1P (Sphingosine 1-phosphat) ----S1PR1 receptor a T-sejtekenAz S1P koncentrációja magas a vérben, illetve a nyirokban, de alacsony a szövetekbenHa a T-sejt több időt tölt a vérben az állandó S1P jelenlét miatt a receptor mennyiség csökken, ---pár óra a nyirokcsomóban, rec mennyiség nő Aktivációt követően a S1PR1 mennyiség pár napig alacsony marad---nem lép vissza keringésbe.

DCvándorlása

DC-kAntigén

felvétele

DC-kAktiválódása,

érése

Érett DC-kAntigén

prezentációja,A naiv

T-sejteknek

A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli

!

ÉretlenDC

ÉrettDC

Elsődleges funkció

Antigénfelvétel

Antigén prezentáció

Fc és mannóz receptor expresszió

++ -

T-sejt kostimulátorok

-, alacsony ++

MHCII féléletidőszám

10óra1M

>100óra7M

ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek

A DC-eken aktiváció hatására nő az MHC mennyisége, kostimulátor molekulák jelennek meg, elengedi a környezetét Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin receptort hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak)A DC míg beér a nyirok csomóba érett DC-té differenciálódik

Szelektin- gördölésKemokin-integrin aktiválásIntegrin-erős kapcsolatTranszmigrálás

Limfocita adhéziós receptorok (homing receptorok)Homing rec partner-- addressinek

A naiv B limfociták a véráramból a HEV átlépésével jutnak a nyirokcsomókba

A B sejteket a véráramból a stroma sejtek által termelt CCL21 kemokin

toborozza a HEV-hez

A dendritikus sejtek által termelt CCL21 és CCL19 kemokinek a B limfocitákat a

nyirokcsomókba irányítják

A B LIMFOCITÁK LETELEPEDÉSE A NYIROKCSOMÓKBA

Germinális centrumban CCL19/21, CCR7 CXCL13, CXCR5CXCL12, CXCR4

B-sejt

For example, bone marrow-homing IgG-secreting plasma cells express VLA-4 and CXCR4, which bind respectively to VCAM-1 and CXCL12 expressed on bone marrow sinusoidal endothelial cells. In contrast, mucosa-homing IgA-secreting plasma cells express α4β7, CCR9, and CCR10, which bind respectively to MadCAM-1, CCL25, and CCL28, expressed on mucosal endothelial cells. IgG-secreting B cells are also recruited to chronic inflammatory sites in various tissues, and this pattern of homing can be attributed to CXCR3 and VLA-4 on these B cells binding to VCAM-1, CXCL9, and CXCL10, which are often found on the endothelial surface at sites of chronic inflammation.

Effektor T-sejtek

Naiv T-sejt antigén felismerése a nyirokcsomókban

T-sejt osztódásDifferenciáció

A differenciált effektor T-sejtek a keringésbe kerülnek

Effektor T-sejtek felismerik az antigéntA periférián

Az effektor T-sejtek és

leukociták a periférián az

antigén helyére vándorolnak

(a naiv illetve az effektor T-sejtek más-más sejtfelszíni molekulákat, adhézios molekulákat, kemokin receptorokat fejeznek ki. )

!

Letelepedés anyirokcsomóba

L-se

lect

in

VLA

-4

Átjutás a gyulladtérfalon

CD

45R

A

CD

45R

O

A CD45 mRNS eltérőhasítása naiv és effektor

CD4+ T sejtekben

CD

2

LFA

-1

CD

44

Adhéziós molekulák

Naív

Aktivált

Az effektor és naiv T limfociták adhéziós molekulái közti különbségek

+

-

+ + -+ + -

++ ++ ++ +++-

A TcR-hoz és a CD4 ko-receptorhoz kötődik Foszfatáz aktivitása

csökkenti az aktivációs küszöböt

EFFECTOR/MEMÓRIA LIMFOCITÁKVisszatérnek a stimuláció helyére (antigén)

Mukozális felszín MADCAM-1Visszatartás a lépben, nyirokcsomóban

LFA-1 – ICAM-1/2integrin – sejt és extracelluláris matrix

Vándorlás a gyulladt szövetbe az aktivált endotél sejtek közt

Lamina propria a bélbenMukózális epitélium Dermis a bőrben

Aktivált endotél

LFA-1 VLA-4

VCAM-1ICAM-1

Aktivált effector/memória limfocita

Az endotél sejteken és a T-limfocitákon megváltozik a

sejtfelszíni adhéziós molekulák kifejeződése

L szelektin ligand-GlyCAM1, CD34MadCAM1 (mucosal adressin cell adhesion molecule 1—csak a Peyer plakkokban)

CCL19 konstítutív

Differenciálodott effektor T-sejtek újra expresszálják a S1PR1-etCCR7, L szelektin expr csökken

Különböző effektor T-sejtek különböző kemokin receptor/adhéziós molekula DC által termelt faktorok befolyásolják a Tsejtek kemokin rec mintázatát.

Naiv T Effektor T

Citokinek/citotoxicitás

AICD

Centrális memória T

Lehet CD4+v. CD8+

Effektor T

Citokinek/citotoxicitás

NYIROKSZERVEKPERIFÉRIÁS SZÖVETEK

Bőr dermisz, bél lamina propria, tüdő légutak

Szövet specifikus vándorlás

Effektor memória T

Lehet CD4+v. CD8+

Effektor T

Citokinek/citotoxicitás

ANTIGÉN/GYULLADÁS HELYE

IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA – T SEJTEK

Naiv T sejt Effektor T sejt

citokin termeléscitotoxicitás

Centralis Memoria T sejt Effektor T sejt

• Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus• CCR7+, keringésben (vér, limfoid szövetek)• Aktivációra magas osztódó képesség • Gyors differenciáció effektor sejtté

EffektorMemoria T sejt

Effektor T sejt

• Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus• Legközelebb az effektor állapothoz• CCR7-, vérben és szövetekben• Lassú osztódó képesség, gyors effektor funkció

Citokinek tartják fenn:IL-7, IL-15

Centrális memória T-sejt CD45RO+ CCR7+ L-szelektin+Effektor memória T-sejt CD45RO+ CCR7- L-szelektin-

A mukózához kapcsolódó limfoid szövetekben aktiválódó, végrehajtó T-sejtek visszatérnek ugyanabba a szöveti környezetbe

Naive T cell

Activated T cell

Az effektor T sejtek „visszatérését” a lamina propriába adhéziós molekulák és kemokinek irányítják

A bélben letelepedő effektor T- sejtek az endotéliumhoz kötődve

lépnek be a lamina propriába

A lamina propriában letelelepedő T sejtek a bél epitélium által

termelt kemokinekhez kötődnek