klinisk strålebiologi i
DESCRIPTION
Klinisk strålebiologi I. D ag Rune Olsen, D et Norske Radium-hospital, U niversitetet i Oslo. Strålebiologiens ‘4 R-er’. Radiosensitivity (beskrives av celleoverlevelseskurven) Reparasjon (DNA-skade av repareres gjennom en rekke systemer) - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/1.jpg)
Klinisk strålebiologi I
Dag Rune Olsen,
Det Norske Radium-hospital,
Universitetet i Oslo
![Page 2: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/2.jpg)
Strålebiologiens ‘4 R-er’
• Radiosensitivity (beskrives av celleoverlevelseskurven)
• Reparasjon (DNA-skade av repareres gjennom en rekke systemer)
• Repopulasjon (tumorvekst som skylles celledeling)
• Reoxygenering (bedret oksygenering av tumorceller og dermed økt strålefølsomhet)
• Redistribusjon i cellesyklus (ulik strålefølsomhet gjennom cellesyklus gir ulikt celledrap)
• ….
![Page 3: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/3.jpg)
Molekylær strålebiologi
Strålingseffekt er i første rekke knyttet til skader på DNA-molekylet
Watson & Crick’s modell
av DNA
![Page 4: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/4.jpg)
Molekylær strålebiologi
![Page 5: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/5.jpg)
Molekylære strålebiologi
![Page 6: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/6.jpg)
Molekylære strålebiologi
• En rekke typer DNA-skade kan oppstå etter bestråling
• Enkelte av disse kan repareres; andre vil umiddelbart lede til at cellen ikke kan dele seg.
![Page 7: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/7.jpg)
Stråling og kromosomskade
![Page 8: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/8.jpg)
Stråling og kromosomskade
![Page 9: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/9.jpg)
Stråling og kromosomskade
![Page 10: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/10.jpg)
Stråling og kromosomskade
![Page 11: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/11.jpg)
Molekylære strålebiologi
Direkte effekt:vekselvirkning mellom stråling og materie direkte i DNA med der-påfølgende ionisasjon og trådbrudd.Indirekte effekt:Vekselvirkning med andre molekyler enn DNA med derpå-følgende radikaldannelse og trådbrudd
![Page 12: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/12.jpg)
Molekylære strålebiologi
Tettheten av ionisasjoner er begrenset for elektroner og fotoner.
Sannsynligheten for at en direkte ionisasjon i DNA skal forekomme er derfor relativt liten.
![Page 13: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/13.jpg)
Molekylære strålebiologi
Enkelttrådbrudd:
brudd på en av de to DNA-trådene, forårsaket av strålingsvekselvirkning eller interaksjon med radikal
Dobbelttrådbrudd:
samtidig brudd på begge de to DNA-trådene, og på samme nivå i molekylet.
![Page 14: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/14.jpg)
Molekylære strålebiologi
• Cdk (protein-kinaser, cyclin-avhengige) essensielle i cellesyklus-kontroll
• Cdk må bindes til protein og aktiveres av kinaser
• Cdk kan inhiberes og derved indusere cellesyklusarrest ved binding til proteiner som p53.
![Page 15: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/15.jpg)
Molekylære strålebiologi
Evne til apoptose synes å være en viktig parameter som påvirker total celleoverlevelse i cellekulturer,
![Page 16: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/16.jpg)
Molekylære strålebiologi
P53 er vist å influere på strålerespons i eksperimentelle tumorsystemer (xenograft-modeller)
![Page 17: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/17.jpg)
Molekylære strålebiologi
• Ingen klar sammen-heng mellom p53 status og SF2Gy
• Prediksjon basert på SF2Gy eller p53 status vanskelig selv om korrelasjon med respons er vist.
![Page 18: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/18.jpg)
Molekylære strålebiologi
I enhver celle foreligger det en rekke mekanismer som reparerer DNA-skade etter stråling.
Restriksjons-enzymer
Ligander
Komplementær informasjon i motstående tråd
Reparasjons-mekanismene er trolig etablert gjennom evolusjonen
Den enkleste mekanismen kalles ‘excision repair’.
![Page 19: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/19.jpg)
Molekylære strålebiologi
Reparasjon er begrenset av raten (d.v.s. antall skader pr. tid som repareres) og kapasitet
tid
Res
idua
l DN
A-s
kade
50%
T1/2 T1/2
100%
![Page 20: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/20.jpg)
Stråling og celleoverlevelse
• Det relative antall overlevende celler er avhengig av stråledosen, d.
• For å oppnå tumorkontroll må det være mindre enn en gjenlevende klonogen celle
• Effekt på normalvev vil også være avhengig av antall overlevende normalceller
Cell survival (SF) beskrives av ligningen:
SF=e-(•D+•D2)
Dose (Gy)0 5 10 15 20 25 30 35
Su
rviv
ing
fra
ctio
n -
SF
100
10-2
10-4
10-6
10-8
10-10
10-12
10-14
10-16
10-18
10-20
10-22
10-24
’-kill’
’-kill’
![Page 21: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/21.jpg)
Stråling og celleoverlevelse
• ’Radiation hyper-sensitivity’ (RHS) er observert av bl. annet Joiner et al.
• økt celledrap ved doser i størrelse 0.25-0.75 Gy sammenlignet med konvensjonell celle overlevelse.
Sur
vivi
ng f
ract
ion
- S
F Dose (Gy)
M. Joiner at al. 2001
![Page 22: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/22.jpg)
Stråling og celleoverlevelse
• Cellene vil ha ulik følsomhet ovenfor stråling avhengig av hvilken del av celle-syklus de befinner seg i:– S - syntesefase
– G1 og G2 - vekstfaser
– M - celledelingsfasen
![Page 23: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/23.jpg)
Stråling og celledød
• Celler er mest strålefølsomme i og nær mitose (celledeling)
• Overlevne celler etter en fraksjon blir dermed de som befinner seg i mer resistente faser i det stråling gis.
![Page 24: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/24.jpg)
Stråling og celleoverlevelse
‘Cell survival’ (SF) beskrevet med LQ
formelen:
SF=e-(•D+•D2)
’Regneverksted’• anta at tumorvev har en tetthet
av tumorceller lik 107 pr. mm3.• anta =0.1 og =0.01.
Hvor mange gjenlevende celler finner vi i en tumor med utgangsvolum 1 cm3 etter en dose på 2 Gy og 15 Gy ?
![Page 25: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/25.jpg)
Stråling og celleoverlevelse
Tumorkontroll-sansynligheten (TCP) beskrives av Poisson-
statistikk:
SF=e-No• SF
hvor er antall tumorceller
’Regneverksted’• anta at tumorvev har en
tetthet av tumorceller lik 107 pr. mm3.
• anta =0.1 og =0.01.
Beregn TCP etter en enkelt stråledose på 10 Gy.
![Page 26: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/26.jpg)
Tumorfysiologi og hyposki
![Page 27: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/27.jpg)
Tumorfysiologi og hyposki
![Page 28: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/28.jpg)
Tumorfysiologi og hyposki
![Page 29: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/29.jpg)
Tumorfysiologi og hyposki
Oksygeneffekten kan tilskrives:
– Kronisk hypoksi:
diffusjonsbetinget oksygenreduskjon
– Akutt hypoksi:
avklemning av kapilærer
![Page 30: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/30.jpg)
Tumorfysiologi og hyposki
![Page 31: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/31.jpg)
Tumorfysiologi og hyposki
Diffusjonsbetinget hypoksi medfører også avtagende konsentrasjon av kjermoterapi-agens
![Page 32: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/32.jpg)
Tumorfysiologi og hyposki
Celler som er utsatt for lav konsentrasjon av oksygen, d.v.s. hypoksiske celler (pO2 <5 mmHg), er mindre følsom for stråling sammenlignet med celler som er eksponert for to normal pO2. Effekten av hypoksi kan beregnes ved å innføre en korreksjon av LQ-modellen:
SF=e-(•D/OER+•D2/OER2)
![Page 33: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/33.jpg)
Tumorfysiologi og hyposki• Oksygen-effekten synes
å være forårsaket av fiksering av strålingsindusert DNA skade før raparasjon resituerer DNA.
• Tilstedeværelse av O2 øker mengden DNA-skade og dermed celledød.
![Page 34: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/34.jpg)
Tumorfysiologi og hyposki
Tilstedeværelse av hypoksi er vist å påvirke behandlingsresultatet ved stålebehandling av ulike cancer diagnoser
![Page 35: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/35.jpg)
Tumorfysiologi og hyposki
Hypoksisk fraksjon, d.v.s. andelen av tumorceller som er hypoksiske og dermed stråleresistente varierer betydelig fra tumortype til tumortype.
![Page 36: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/36.jpg)
• Hypoksisk fraksjon øker til ~100% rett etter bestråling.
• Noen tumortyper re- oksygenerer betydelig innen 24 timer, mens andre viser en mer moderat reoksygenering.
Time (days)0 2 4 6 8H
ypox
ic fr
actio
n (%
)457
10
20
30
5070
100
BEX-t
HUX-t
Tumorfysiologi og hyposki
Reoksygenering være av minst like stor betydning for være av minst like stor betydning for tumorrespons som initiell hypoksisk fraksjontumorrespons som initiell hypoksisk fraksjon
![Page 37: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/37.jpg)
Tumorfysiologi og hyposki
Reduksjon av hypoksisk fraksjon etter bestråling kalles repoksygenering; dette skyldes at gjenlevende celler er de som ved forrige fraksjon forbrukte O2.
![Page 38: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/38.jpg)
Tumorfysiologi og hyposki
Strategi for reduksjon av hypoksi:
– Fraksjonering
– Senzitiser (etterligner funksjonen til oksygen)
– Puste inn mettet O2 eller O2 under trykk
– Mild hypertermi
![Page 39: Klinisk strålebiologi I](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061423/56813b16550346895da3c5ad/html5/thumbnails/39.jpg)
Tumorfysiologi og hyposki
Mild hypertermi dilaterer årene og øker blod flow.
Dersom mild hypertermi gis før stråleterapi øker strålefølsomheten p.g.a. redusert hypoksis fraksjon.
Tissue section prior to mild hyper-theramia
Section after mild hyper-thermia treament
vessels
dilated
vessels