karcagi veronika fj országos közegészségügyi központ
DESCRIPTION
A herediter sensorimotoros neuropathiák (HSMN) – Charcot-Marie-Tooth betegségek (CMT) genetikai háttere. Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ. Örökletes neuropathiák klinikai osztályozása. Charcot-Marie-Tooth betegs ég osztályozása. Autos zó m á l is recess zí v típusok. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062803/568148e5550346895db60019/html5/thumbnails/1.jpg)
A herediter sensorimotoros neuropathiák (HSMN) –
Charcot-Marie-Tooth betegségek (CMT) genetikai
háttere
Karcagi VeronikaFJ Országos Közegészségügyi Központ
![Page 2: Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062803/568148e5550346895db60019/html5/thumbnails/2.jpg)
Örökletes neuropathiák klinikai osztályozása
CMT (HMSN) tipusa
Tünetek megjelenési ideje
ENG (NCV) Pathológiás elváltozás
CMT1 >1. évtized 12-38 m/sec Schwann sejt hagymastruktúra segment. de-, és remyelinizáció
CMT2 >2. évtized normál vagy min. csökk.
axonális degeneráció
DSS < 2 év 6–12 m/sec Schwann sejt hagymastruktúra
súlyos demyelinizáció
CMTX 1-2. évtized ffi: 31 m/sec nő: normál
axonális degeneráció segmentális demyelinizáció
HNPP csökkent myelin megvastag. (tomaculák)
![Page 3: Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062803/568148e5550346895db60019/html5/thumbnails/3.jpg)
25<MNCVs<40m/s (férfiak)30 <MNCVs (nők)
Charcot-Marie-Tooth betegség osztályozása
Domináns típusok Autoszómális recesszív típusok
MNCVs <30m/s MNCVs>40m/s MNCVs<30m/s MNCVs>40m/s
CMT1A CMTX CMT2
17p11.2 1q23 Xq13-21 1p35-p36 8q21.1 1q21
3q13-22
?
11q22
5q23-q33
PMP22 P0 Cx32
CMT1B
8q24
11p15
EGR2
?
10q21
?
19q13
10q21
?
8p21
NF-L
19q13.3
AR axonal CMT
PRX
NDRG1
MTMR2
7q11-q218q13
CMT1C
16p13
CMT1D
?
7p14
KIF1BGDAP1
EGR2
LMNA
8q21.1
GDAP1
CMT4
O. Dubourg, 2002
![Page 4: Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062803/568148e5550346895db60019/html5/thumbnails/4.jpg)
Örökletes neuropathiák genetikai háttere I.CMT (HMSN)
tipusa Öröklődés Génlókusz Géntermék Mutáció DNS vizsgálat
CMT1A 1B 1C 1D
AD
17p11.2 1q23
16p13 10q21
PMP22 P0 (MPZ)
LITAF (TNF-α) EGR2 (early growth
response-2)
dupl./pm pm ?
pm
RFLP/szekv. SSCP/szekv.
linkage SSCP/szekv.
CMT2A 2B 2C 2D 2E 2F
AD
1p35-p36 3q13-q22
?
7p14
8p21 7q11-q21
KIF1Bβ (kinesin 1B) RAB7 (RAS related
GTP-ase)
GARS (glicil transfer. RNA synth. gene)
NEFL (neurofil. light) ?
pm
SSCP/szekv. linkage
?
DSS és CHN (CMT3)
AD/AR 17p11.2,
1q23, 8p21 Xq13-q21
PMP22, P0, EGR2, NEFL, PRX
(periaxin), GJB1
dupl. és pm.
RFLP és SSCP/szekv.
CMTX XD Xq13-q21 Cx32 (GJB1, gap junction protein) pm. szekvenálás
HNPP AD 17p11.2 PMP22 del./pm. RFLP/szekv.
![Page 5: Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062803/568148e5550346895db60019/html5/thumbnails/5.jpg)
Örökletes neuropathiák genetikai háttere II.
Neuropathia típusa Örökl. Génlókusz Géntermék Mut DNS vizsg.
CMT4A CMT4B1 CMTB2
CMT4C CMT4D (HSMN Lom) CMT4F CMT4 (HSMN Russe)
AR
8q13-q21.1
11q23 11p15
5q23-q33
8q24
19q13 10q22-q23
GDAP1 (gangliosid-ind. diff.-assoc. prot.-1)
MTMR2 MTMR13
(myotubullarin-rel. prot.) KIAA
NDGR1 (N-myc downstream-reg. gene-1)
PRX (periaxin) EGR2 (early growth
response-2)
pm SSCP/szekv és linkage
Axonalis CMT AR
1q21 8q21.1
19q13.3 8q13
LMNA (lamin-A) GDAP1
? ?
pm SSCP/szekv és linkage
![Page 6: Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062803/568148e5550346895db60019/html5/thumbnails/6.jpg)
CMT1A Periferiás Myelin Protein 22 (PMP22), compact myelin* gén duplikáció (1.5 Mb tandem repeat): 75% funkció-nyeréses mutációk (gén dózis hatás)* domináns pontmutációk (>40): 25% funkció-nyeréses mutációk (domináns-negatív hatás)
CMT1B Myelin Protein Zero (P0) pontmutációi (>80 ) compact myelin, funkció-vesztéses, ill. -nyeréses mutációk
DSS PMP22 duplikáció és/vagy P0 pontmutáció, vagy egyéb gének
(súlyos CMT1-nek tekinthetõ)
CMTX Connexin 32 (Cx32) gén pontmutációi (>65) noncompact myelin, gap junction protein
HNPP PMP22 egyik kópiájának deléciója (80%)(CMT1A mutáció reciprok formája)* pontmutációk is (csonkolt fehérjék)
Az AD CMT típusok genetikai háttere
![Page 7: Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062803/568148e5550346895db60019/html5/thumbnails/7.jpg)
Az AD CMT típusok fenotípusa; genetikai tanácsadás
Fenotípus jellemzők:tünetek még adott családon belül is változnakgenotípus-fenotípus korreláció bonyolultpenetrancia nem teljesCMT X: nők csak enyhe tünetek v. tünetmentesek,
minimálisan csökkent MNCV férfiak súlyos tünetek
Genetikai tanácsadás lehetséges, prenatális analízis csak körültekintéssel
![Page 8: Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062803/568148e5550346895db60019/html5/thumbnails/8.jpg)
A myelinizált axon molekuláris szerkezete a CMT betegségben szereplő fehérjékkel
Suter et Scherer, Nat.Rev.Neurosci, 2003
![Page 9: Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062803/568148e5550346895db60019/html5/thumbnails/9.jpg)
A Cx32, P0, PMP22, ERG2 és NEFL fehérjék mutációinak lokalizációja
Suter et Scherer, Nat.Rev.Neurosci, 2003
![Page 10: Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062803/568148e5550346895db60019/html5/thumbnails/10.jpg)
Diagnosztikai DNS vizsgálat folyamata CMT1-ben
1. PMP22 duplikációk vizsgálata (CMT1A 75%-a)1.5 Mbp szakasz egyenlőtlen crossing overjénekeredménye meiosis során5 génpróbával Southern hibridizálás, fragmentumok
denzitása alapján2. PMP22 pontmutációk (CMT1A 25%-a)
SSCP analízis, szekvenálás3. Cx32 mutációk keresése (CMT1-típusú esetek ~ 15%-a)
családfa elemzés: nem lehet apa→fiú transzmisszióteljes kódoló régió szekvenálása
4. P0 pontmutációk (CMT1B) SSCP analizis, szekvenálás
![Page 11: Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062803/568148e5550346895db60019/html5/thumbnails/11.jpg)
Autoszómális domináns, variabilis penetranciával 17p11.2 régió PMP22 gén duplikációja/deléciója Egyenlőtlen crossing over a homológ 17. krom. között
PMP22 CMT1A/HNPPGenetikai háttér
CMT1A HNPP
PMP22
Centromer
CMT1A-REPdistalis
CMT1A-REPproximalis
chimeraCMT1A-REP
1.5 Mb regió
![Page 12: Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062803/568148e5550346895db60019/html5/thumbnails/12.jpg)
T
C
5.5
4.4pEW401
2.82.7
pVAW409
10.5
5.4
pVAW412
C C
Msp1
CMT 1A: 17p11.2 duplikáció kimutatása
![Page 13: Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062803/568148e5550346895db60019/html5/thumbnails/13.jpg)
A CMT genetikai vizsgálatainak hazai tapasztalatai
CMT1 113 család 197 fő
HNPP 10 család 19 fő
CMTX 3 család 9 fő
tünetmentes 60 fő
beteg 137 fő
tünetmentes 5 fő
beteg 8 fő
tünetmentes 6 fő
beteg 3 fő
negatív 33 77 3 1 2 –
Duplikáció (PMP22)
1 19
nem inform. 12 15 – –
Deléció (PMP22)
- 6
Pontmutáció (Cx32)
4 3
folyamatban 14 24 2 7
Pontmutáció (KIAA),CMT4C
2