du¤una dair yap›lan spekülasyonlar kad›nlar›n a¤r› alg›s›-n›n ve buna reaksiyonlar›n›n kifliler taraf›ndan nas›l alg›la-d›¤›na dair ipuçlar› vermektedir: kad›nlar erkeklerden da-ha çok flikâyet eder, a¤r›lar›n› tam ve do¤ru ifade edemez,erkekler a¤r›ya daha dayan›kl› oldu¤undan kolay kolay ya-k›nmazlar, yak›nd›klar›nda ise gerçekten a¤r›lar› vard›r,kad›nlar a¤r›n›n üstesinden gelme ve tolere etme konusun-da ise erkeklerden daha yeteneklidir. Yap›lm›fl çal›flmalar-dan genelleme yap›ld›¤›nda ortaya benzer klasikleflmifl bil-giler ç›kmaktad›r. Örne¤in deneysel a¤r› modellerinde er-keklerin a¤r› efli¤i ve a¤r›ya olan toleranslar› kad›nlardandaha yüksektir, ya da toplumda kad›nlar›n a¤r› yak›nmas›ve kronik a¤r› rahats›zl›klar› erkeklerden fazlad›r, ya daerkekler daha s›n›rland›r›lm›fl, spesifik a¤r› odaklar› tarif-lerken kad›nlar tan›y› da yan›ltabilen daha yayg›n a¤r›danflikayet ederler. Hatta analjeziklere verdikleri cevapta bir-birinden farkl›d›r. A¤r› alg›s›nda cinsiyet fark›nda biyolo-jik sebeplerinin varl›¤›na dair kan›tlar olmakla beraber bualg›y› kiflinin kavrama ve duysal durumu da flekillendir-mektedir.

‹nsanlarda a¤r› alg›s›nda cinsiyet farklar› laboratuar or-tamlar›nda yayg›n olarak çal›fl›lm›flt›r (7). A¤r› alg›s›n›neflik de¤erlerini (a¤r›n›n alg›land›¤› ilk an), tolerans de¤er-lerini (a¤r›l› uyarana daha fazla dayan›lamad›¤› an) ve ka-ç›nma anlar›n› belirlemek için deneysel a¤r› indüksiyonuteknikleri (›s›, elektrik, kimyasal uyaranlar gibi) kullan›l-maktad›r. Bu çal›flmalar genellikle kad›nlar›n erkeklerdendaha duyarl› oldu¤u yönünde sonuçlanmaktad›r. Ancak ge-nel olarak deneysel çal›flmalar›n sa¤l›kl› kiflilerde ve bili-nen ve k›sa süreli a¤r›l› uyaranlar kullan›larak yap›ld›¤›n-dan ortaya ç›kan sonuçlar tart›flmal› olmaktad›r.

KADINLARDA SIK RASTLANAN A⁄RI SENDROMLARIDeneysel çal›flmalar›n yan› s›ra epidemiyolojik ve popülas-yona dayal› çal›flmalarda da a¤r› için cinsiyet farklar›n›nkan›tlar›na rastlanmaktad›r. Bu konudaki en genifl derle-melerden birini yapan Unruh’a göre kad›nlar daha çok a¤-r› flikâyeti bildirirken bunlar daha yayg›n, daha fliddetli vedaha uzun süreli a¤r›lar olarak belirlenmifl (8). Baz› epi-demiyolojik çal›flmalarda da de¤iflik yafl gruplar› için cin-siyet farkl›l›¤› araflt›r›lm›fl ve daha çok eklem a¤r›s› ve fib-romyaljinin tüm yafl gruplar›nda kad›nlarda daha s›k gö-rüldü¤ü tespit edilmifltir (9). Ayr›ca a¤r›n›n psikososyal

G‹R‹fi1968’de McCaffery a¤r› tan›m›n› “tecrübe eden kifli hernas›l ve ne zaman tarif ediyor ise a¤r› odur” fleklinde be-lirtmifl ve a¤r›n›n objektif ölçümü olmayan subjektif birtecrübe oldu¤unu vurgulam›flt›r (1). Bu tan›mda a¤r› üze-rindeki otorite klinisyen de¤il hastan›n kendisidir. Günü-müzde kullan›lan a¤r› tan›m› 1979 y›l›nda yap›lm›flt›r ve1986 y›l›nda ‘International Association for the Study ofPain’ taraf›ndan ilk kez yay›nlanm›flt›r, bu tan›mlamadaa¤r›n›n “Mevcut veya potansiyel doku hasar›n›n efllik etti-¤i hofl olmayan duysal ve emosyonel tecrübe” oldu¤u belir-tilmifltir (2,3). Çok farkl› boyutlar› ile karmafl›k bir tecrü-be olan a¤r›n›n her iki cinsiyet için tan›m› ayn› olmas›nakarfl›l›k kad›n ve erkek ayn› uyarana ayn› a¤r› cevab›n›vermemektedir. Bu makalede kad›n ve erkek aras›nda a¤-r› alg›lanmas›nda fark olup olmad›¤›, a¤r›ya verilen yan›t-lar ve bu konudaki yeni teknolojilerin kullan›lmas› ile sap-tanan özellikler incelenmektedir. Ek olarak kad›nlarda s›krastlanan baz› a¤r› sendromlar›n›n (örne¤in; fibromiyalji,dismenore gibi) nedenleri aç›klanmaktad›r.

KADIN VE ERKEK ARASINDA A⁄RI ALGILANMASI AÇISINDAN FARKLILIK VAR MI?Çok eski zamanlardan beri bilinen pratik gerçek, kad›nla-r›n erkeklerden farkl› -düflük- a¤r› efli¤ine sahip oldu¤udur.Bu ölçülebilir, kantitatif fark a¤r›n›n nas›l alg›land›¤› ve-ya a¤r›ya nas›l reaksiyon verildi¤inin sonucudur. Son y›l-larda kad›n ve erkek aras›ndaki a¤r›n›n alg› ve reaksiyonsürecinde genetik ve nörokimyasal farklar› araflt›rma ko-nusu olmaktad›r. Yafl, a¤r›l› uyaran›n tipi veya genetik ya-p› gibi kiflinin a¤r›ya duyarl›l›¤›n› etkileyen pek çok faktörvard›r. Tüm bu faktörler, hatta daha fazlas› kifliye özel a¤-r› tecrübesini biçimlendirmektedir. Dolay›s› ile a¤r› tedavi-si de kiflinin karakteristik özelliklerine, özellikle de cinsi-yetine göre de¤ifliklik göstermektedir. A¤r› geneti¤i konu-sunda uzman bir fizyolog olan Jeffrey Mogil, a¤r› alg›s›n-da kalitatif genetik ve nörokimyasal de¤iflkenlerin cinsiyet-ler aras›ndaki a¤r› efli¤indeki küçük farklardan dahaönemli oldu¤unu ve belki de 10-15 sene sonra kad›n ve er-kek için “pembe veya mavi haplar›n” gelifltirilebilece¤inibelirtmektedir (4).

Günümüzde a¤r› yak›nmas› olan kad›n hastalara daha çoksedatif ilaçlar verilirken, erkek hastalara ise a¤r›s›n›n te-davisine uygun ilaçlar verilmektedir (5,6). Neden böyle ol-

KADIN VE A⁄RI

Ali Abbas YILMAZ, Yeflim ATEfi*

* Ankara Üniversitesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dal›, Algoloji Bilim Dal›

klinik 69-140 8/2/07 3:25 PM Page 120

KL‹N‹K GEL‹fi‹M 121

faktörler ile korelasyonunu inceleyen epidemiyolojik arafl-t›rmalarda birbirine benzer sonuçlar vermektedir. 20-64yafl aras› eriflkin 4506 hastay› kapsayan bir çal›flmada daa¤r› prevelans›nda cinsiyet fark› bulunmufl ve kad›nlar›ndaha s›k ve daha fliddetli a¤r› flikâyeti ile baflvurduklar› be-lirlenmifltir (10). Bu hasta grubunda özellikle kad›nlardaanksiyete ve depresyonun a¤r›yla birlikte oldu¤u belirlen-mifl. 1016 eriflkini kapsayan ve bafl a¤r›s›, s›rt, gö¤üs, ab-dominal ve temporomandibular eklem a¤r›s›n› de¤erlendi-rilen çal›flmada ise 18-24 yafl aras› kad›nlar en az bir a¤-r› tipinden erkeklerden daha fazla yak›nm›fl, bu s›kl›k 65yafl›na kadar devam etmifl, en az üç a¤r› tipinden flikayetetme de¤erlendirildi¤inde de cinsiyet fark›n›n yine de¤ifl-medi¤i bulunmufltur (11).

Kad›nlarda kronik gerilim bafl a¤r›s›, migren, kronik post-travmatik bafl a¤r›s› gibi a¤r›lar yüksek oranda görülürkenerkeklerde tek tarafl› ve 15 ile 180 dakika aras›nda atak-lar ile karakterize epizodik veya kronik küme bafl a¤r›s› da-ha s›k görülmektedir. Kad›nlar daha s›k ve uzun süreli bafla¤r›s›ndan yak›n›rlarken migren ve bafl a¤r›s› s›kl›¤› yafl ilebirlikte azalmaktad›r. Kad›nlarda migren bulant›-kusmaveya tek tarafl› uyuflma-kar›ncalanma hissi ile birlikte gö-rülürken erkeklerde aura ya hiç olmamakta ya da daha çokgörsel aura olmaktad›r (12). Bunlardan baflka kad›nlarda-ki menstrüel migren s›kl›¤› da % 60-70 oran›ndad›r. Mensdöneminde s›kl›kla auras›z olan menstrüel migrenin östro-jen çekilmesine ba¤l› geliflti¤i düflünülmektedir (13).

S›rt a¤r›s› ile ilgili yap›lan çal›flmalarda cinsiyet fark›n›nçok az oldu¤u hatta erkeklerde s›rt a¤r›s›n›n daha s›k gö-rüldü¤ü bildirilmektedir (14). Gebelik, do¤um veya menst-rüasyon gibi faktörler ile özellikle lokalizasyonu iliflkili gö-rünse de kad›nlar daha çok servikal bölge a¤r›s›ndan yak›n-maktad›r. ‹skelet-kas sistemi a¤r›lar›nda ise epidemiyolo-jik çal›flmalarda kad›nlar daha çok yak›nan kifliler olmak-tad›r. Özellikle boyun, omuz, üst ekstremiteler ve kalça böl-gesi a¤r›lar›na s›k rastlanmaktad›r (15). Ayr›ca kad›nlariskelet-kas sistemi a¤r›lar›n› tarif ederken daha çok odak-tan, daha yo¤un ve daha s›k olarak tarif etmektedir. Kad›n-larda prevelans› daha yüksek olan fibromyaljiden çocuklukça¤›nda da k›z çocuklar› daha çok etkilenmektedir (16).

A¤r› duyarl›l›¤› sosyokültürel faktörlerden (yafl, etnik kim-lik, aile öyküsü, cinsiyet vb), psikososyal faktörlerden(anksiyete, depresyon, kognitif veya davran›fl flekilleri gibi)ve biyolojik faktörlerden (genetik yap›, gonadal hormonlar,endojen a¤r› inhibisyonu) etkilenerek flekillenmektedir. Buüç faktör karmafl›k flekilde etkileflerek farkl› sonuçlara ne-den olmaktad›r. Örne¤in kad›nlar a¤r› flikâyetleri için da-ha s›k t›bbi destek al›r ve bu davran›fl fark› sosyal rollerde-ki farkl›l›klardan kaynaklanmaktad›r (17). Ancak sosyo-kültürel farklar a¤r›n›n alg›-cevap sürecini flekillendirirkenakut a¤r›n›n noksiyus uyaran› takiben pupiller dilatasyongibi fizyolojik belirteçleri de kad›nlarda daha belirgindirve sadece sosyal parametreler ile a¤r›n›n cevapland›r›lma-d›¤›n› göstermektedir (18).

KADINLARDA A⁄RI ALGILANMASI ‹LE ‹LG‹L‹ FARKLILI⁄A A‹T B‹L‹MSEL KANITLARNELERD‹R?Somatik ve gastrointestinal sistem a¤r›lar›na beynin ceva-b›n›n cinsiyetler aras›ndaki fark› görüntüleme yöntemleriile araflt›r›lm›flt›r. Pozitron emisyon tomografi yönteminikullanan Paulson ve ark. noksiyus ›s› stimulasyonuna se-rebral ve serebellar cevab› araflt›rm›fllar, kad›nlar›n 50ºC’lik ›s› uyaran›n› erkeklere göre belirgin a¤r›l› olarak al-g›lad›klar›n› saptam›fllard›r (p<0.01) (19). Araflt›r›lan 16beyin bölgesinden 12’si aktivasyon ve cevap yo¤unlu¤u ba-k›m›ndan erkek ve kad›nlarda belirgin olarak birbiri ile ça-k›fl›rken; kad›nlar kontrlateral insula ve talamusta dahafazla aktivasyon göstermifltir (p<0.01). Ayr›ca a¤r›yaduygusal cevab›n belirlendi¤i prefrontal korteks aktivas-yon yan›t›n›n da farkl› bulunmas› (erkeklerde ipsilateral,kad›nlarda kontrlateral) cinsiyetler aras›ndaki farkl› a¤r›alg›s›n›n psikososyal verilerini desteklemektedir.

Kad›n ve erkeklerin farkl› a¤r› alg›lar›n›n olmas› ayn› za-manda farmakolojik veya nonfarmakolojik a¤r› tedavi yön-temlerinde de farkl› yan›tlar verdiklerini göstermektedir.Analjezi için yap›lan klinik çal›flmalar cinsiyetin farka yolaçt›¤›n› düflündürmektedir. Örne¤in kappa opioidler olanbutorfenol ve nalbufinin kad›nlarda erkeklerden daha faz-la ve daha uzun süreli postoperatif analjezi sa¤lad›¤› sap-tanm›flt›r (20). Bir baflka çal›flmada Miaskowski ve ark. ,opioidlerin kad›nlarda daha iyi analjezi sa¤lad›¤›n› çünküpostoperatif dönemde hasta kontrollü analjezi cihazlar›n-dan kad›nlar›n daha az opioid talepleri oldu¤unu tespit et-mifltir (21).

A⁄RI ALGILANMASINDA GENET‹K FAKTÖRLER‹N ETK‹S‹ VAR MI?A¤r› alg›s›nda ve cevab›nda farkl›l›klar olmas›nda genetikfaktörlerde önemli rol oynamaktad›r. Bu amaçla yap›lanhayvan çal›flmalar› sadece a¤r›daki cinsiyet farklar›n›n ge-netik olarak belirlendi¤ini göstermemifltir, ayn› zamandaayn› cinsiyette de a¤r› duyarl›klar›n›n farkl› olabildi¤inidüflündürmektedir.

Sa¤l›kl› erkek ve kad›nlarda k›z›l saç rengi ile iliflkili Mc1rgenotipinin incelendi¤i çal›flmada termal ›s› a¤r›s› uygu-lanm›fl ve kappa opioid olan pentazosine cevab› araflt›r›l-m›flt›r. Kad›nlar aras›nda Mc1r genotipinin analjeziyi dü-zenledi¤i, hatta iki varyant allelin daha az a¤r›dan sorum-lu olu¤u bildirilmifltir (22). Mc1r’in biyolojik etkileri ara-s›nda melanositlerde pigmentasyonun regülasyonu ve saçrenginin belirlenmesi, günefl duyarl›l›¤›n›n regülasyonu,cilt kanseri riski ve proenflamatuar sitokin üretimininazalt›lmas› ile antienflamatuar etkisi vard›r. Ancak bu et-kilerin hiçbirinin enflamatuar olmayan a¤r›n›n inhibisyonuile iliflkisi yoktur. Periferik dokulardaki iyi bilinen yerlefli-minin yan› s›ra Mc1r, beyinde glial hücrelerde ve ventralperiakuaduktal gri cevher nöronlar›nda bulunur. Bu alan-lar nosisepsiyonun modülasyonu ile yak›ndan iliflkili alan-lard›r. Dolay›s› ile Mc1r geninin a¤r› ile iliflkili olmas› fla-

klinik 69-140 8/2/07 3:25 PM Page 121

fl›rt›c› olmakla beraber aç›klanamaz de¤ildir. Fillingim veark. mü-opioid reseptör geninin (OPRM1) A118G teknükleotid polimorfizminin üç farkl› deneysel a¤r› modalite-si (termal, mekanik, iskemik) üzerine etkisini araflt›rm›fl-lard›r (23). Nadir olan A118G alleli olan kad›nlar›n dahayüksek bas›nç a¤r› efli¤i oldu¤unu, ayr›ca ›s›ya karfl› erkek-lerin kad›nlardan daha düflük a¤r› oranlar› oldu¤u bulun-mufltur.

SEKS HORMONLARININ SANTRAL S‹N‹R S‹STEM‹ VE A⁄RI ÜZER‹NDEK‹ ETK‹S‹Overler ve testisler taraf›ndan üretilen hormonlar gonadalsteroidler olarak adland›r›l›rlar. Testislerden androjenler,yani testosteron ve dihidrotestosteron salg›lan›rken, over-lerden östrojenler (östradiol, östriol, östron) ve progeste-ron salg›lan›r. Ayr›ca östradiolün ön maddesi testosteronoldu¤undan overler testosteron üretirken testisler de tes-tosteron metaboliti olan östradiolü üretir. Testosteronunöstradiole aromatizasyonunu sa¤layan aromataz enzimidirve dolays›yla aromataz içeren tüm dokular östradiol ürete-bilir. Kad›nlarda östradiolün % 25’i adrenal kortekste, %25’i overlerde üretilirken geri kalan % 50’si karaci¤er,böbrek, akci¤er, ya¤ dokusu ve beyinde transformasyon ileüretilir. Menopozda ise over kökenli östrojenler dramatikolarak azal›r ve üretimden adrenal korteks ve a¤›rl›kl› ola-rak ya¤ dokusundaki transformasyon sorumlu olur.

A¤r›da cinsiyet farklar›n›n geliflimini iyi anlamak için ka-d›n ve erkek santral sinir sisteminin yap›sal farklar›n› dabelirlemek gerekir. Seks steroidleri sadece sinir sistemi ge-lifliminde de¤il, ayn› zamanda devam eden dinamiklerde derol al›r. Eriflkinlerde nöronal iletiyi modüle ederek beyinfonksiyonlar›n› etkiler (24). Yani nöroaktif steroidler gibidavran›rlar. Östrojen ve androjen gibi nöroaktif steroidlerbaflta hipokampus olmak üzere santral sinir sistemindesentezlenebilirler. Beyinde sentezlenen tüm steroidler nö-rosteroid olarak adland›r›ld›¤›ndan, dolafl›mdaki testoste-ron ve beynin hemen her yerinde sentezlenen östradiol denörosteroid olarak s›n›fland›r›labilir. Presinaptik vezikül-lerde depolanan ve h›zl› sal›nan glutamat, GABA veya ase-tilkolinin aksine nörosteroidler nöronlar›n ve glial hücrele-rin mitokondrilerinde sentezlenir ve pasif difüzyon ile ya-vafl sal›n›rlar, intrakrin ve parakrin etki gösterirler.

A¤r› mekanizmas›n›n önemli bir düzenleyicisi olan santralsinir sisteminin GABAerjik sistemi ile östradiol etkileflir,ancak östrojenin GABA sistemi üzerine etkisi tart›flmal›-d›r. Rudick ve ark. östrojenin geçici olarak CA1 piramidalhücrelerinin GABAA-arac›l› inhibisyonunu bask›lad›¤›n›bildirirken (25), Murphy ve ark. östradiolün hipokampus-ta GABAerjik inhibisyonu azaltt›¤›n› bildirmektedir (26).Östrojenin plazma düzeyi de¤iflikli¤i serotonin, asetilkolin,dopamin ve beta-endorfinler gibi pek çok nörotransmiterinde düzeyi de¤ifltirmektedir. Örne¤in östrojen serotonin re-septörlerinde up-regülasyon yapar ve östrojenin azalmas›ile serotonin reseptörlerindeki azalma bafl a¤r›s› art›fl› ileiliflkili görünmektedir (27).

Androjenler ve östrojenler kad›n ve erkek üreme sistemle-ri geliflimi ve devaml›l›¤› için mutlak gerekli olan hormon-lard›r. Ancak yap›lan çal›flmalarda kad›n ve erkeklerin ak-tivitelerinde ve iyi olma hallerinde önemli fizyolojik rol oy-nad›¤› belirtilmektedir. Menstrüel siklusun farkl› fazlar›n-daki gonadal hormonlar›n fizyolojik de¤iflkenliklerine ekolarak, çevresel faktörler de gonadal hormonlar›n de¤ifl-mesine neden olmaktad›r.

Çocukluk ça¤›ndaki pek çok travmatik tecrübenin eriflkindöneminde nöroendokrin disregülasyona ve hipotalamo-pi-tutier-adrenal (HPA) aksta anormalliklere neden oldu¤u,bunun da stres-a¤r› iliflkili rahats›zl›klar›n insidans›nda ar-t›fla yol açt›¤› belirtilmektedir. Örne¤in ayn› yafl grubu er-kekler kad›nlar ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda fibromyalji gibistres iliflkili rahats›zl›klar›n erkeklerde daha s›k oldu¤u gö-rülmektedir (28). Uzun dönem steroid tedavisi alan hasta-larda da ilaç kesildi¤inde kas a¤r›s›, kronik yorgunluk, uy-ku bozukluklar› ve kognitif disfonksiyon gibi pek çok belir-ti HPA aks›ndaki bozukluklara benzer tablolar yapmakta-d›r. HPA aks›ndaki stres yan›t›n cinsiyet farkl›l›klar› dola-fl›mdaki seks steroidlerine ve beyin fonksiyonlar›ndaki sek-süel dimorfizme ba¤l›d›r.

Kronik a¤r› sendromlar› ile HPA aks›n›n fonksiyonlar› veseks hormonlar› aras›ndaki iliflki pek çok çal›flma ile arafl-t›r›lm›flt›r. Girdler ve ark. stres ve istirahat dönemlerindesigara içenlerin HPA aks›nda downregülasyon oldu¤unugösterdikleri çal›flmalar›nda sigara içen erkeklerin içme-yenlere göre daha yüksek a¤r› efli¤i ve tolerans› oldu¤u, si-gara içen kad›nlar›n›n da içmeyenlere göre daha yüksek is-kemik a¤r› efli¤i oldu¤u bulunmufl (29). ‹skemik a¤r›ya to-lerans›n artmas› sigara içen kad›nlarda körleflmifl HPA aksaktivasyonuna ba¤lanabilmektedir. ‹skemik a¤r›ya duyar-l›l›k intrensek opioid sistem arac›l›¤› ile oldu¤undan, beta-endorfin konsantrasyonun modülasyonunun azalmas› dâhilstrese yan›t oluflturmayan bozulmufl HPA aks› kad›nlardaendojen a¤r› mekanizmas›n›n regülasyonunun bozulmas›nakatk›da bulunur. Örne¤in fibromyaljisi olan kad›nlar›n hi-poglisemiye cevap olarak HPA aks›n› aktive etme yetenek-leri azalm›flt›r (30). Ayr›ca kortizolün sirkadiyan ritmin-de de¤iflikliler olmaktad›r.

Gonadal steroid hormonlar›n a¤r› üzerindeki etkisi tam an-lafl›lamam›flt›r. Yap›lan çal›flmalardan genel sonuçlara va-r›labilirse de pek çok faktör genelleme yapmay› engelle-mektedir. Aloisi ve ark. gonadal steroidlerin her ki cinsiyetiçin a¤r›l› uyaran cevab›na uzun süreli nöronal modifikas-yon oluflturabilece¤inden yola ç›karak öncelikle östrojeninerkeklerde a¤r›n›n “kad›n paternini” oluflturabilece¤iniaraflt›rm›fllard›r (31). Deneysel çal›flmada iki gün süresin-ce östradiolün santral uygulanmas› ile supraspinal a¤r› ce-vab›nda artma bulunmufl ve bunun naloksan ile tamamengeri dönüfllü olmas› bu art›fl›n opioid sistemi üzerinden ol-du¤u düflündürmüfltür. Hipotalamusun arkuat nükleusundabeta-endorfinerjik nöronlar ile fonksiyonel olarak iliflkiliyo¤un miktarda östrojen reseptörü vard›r (32). Ayr›ca öst-rojenler medial preoptik nükleus ve posterodorsal medial

KADIN VE A⁄RI122

klinik 69-140 8/2/07 3:25 PM Page 122

KL‹N‹K GEL‹fi‹M 123

amigdaloid nükleusta mü-opioid reseptör etkileflimini in-düklerler (33). A¤r› cevab›n›n erkeklerde dahi östrojen ilemodüle edilebilmesi hem androjenlerin hem de östrojenina¤r› üzerine önemli etkisi oldu¤unu göstermektedir.

Östrojen pro-nosiseptif olarak de¤erlendirilmesine ra¤men,androjenler de a¤r›ya nöronal adaptif ve davran›fl cevab›n›düzenlemektedir. Dessein ve ark. düflük androjen düzeyle-rinin fibromyalji insidans›na anti-anabolik özellikleri ileprimer olarak katk›da bulundu¤unu belirtmektedir (34).Düflük androjen düzeylerinin fibromyalji için flüpheli birfaktör oldu¤u kad›nlarda ise de¤iflik yafl gruplar›nda fark-l› fibromyalji prevelans› dihidroepiandrosteronun (DHEA)serum düzeylerini yans›tmaktad›r (35).

Kad›nlara özgü analjezi mekanizmalar› olarak iki farkl›hormon duyarl› fenomen tan›mlanm›flt›r. Bunlardan birigestasyon döneminde aktive olan endojen analjezik sistemki “gebelik ile indüklenmifl analjezi (G‹A)” olarak tan›mla-n›r. ‹nsan çal›flmalar› ile de gösterilmifl G‹A, do¤umdan he-men önce pik düzeye ç›kar (36,37). Hipogastrik sinir tran-seksiyonu-kesilmesi ile azalt›labilirken, adrenalektomi, hi-pofizektomi veya glukokortikoid uygulamas›ndan etkilen-memektedir (38,39). G‹A sistemik veya intratekal uygula-nan opioid antagonistleri ile geri döndürülebilir (40). Ge-belikte meydana gelen hormonal de¤ifliklikler G‹A’i uyar-maktad›r ve gebelik sonuna do¤ru endojen anti-opioid olannosiseptinin azalmas›na ba¤l› olarak da G‹A pik düzeylereç›kmaktad›r (41). Kad›nlara özgü bir di¤er hormon duyarl›analjezik sistemde vajinoservikal stimulasyon iliflkili analje-zidir (VSA). Komisaruk ve ark. s›çanlar›n uterin serviksinestimulus uyguland›¤›nda kademeli olarak vokalizasyonunbask›land›¤›n›, ayr›ca noksiyus uyarana talamik cevab›n vefleksiyon-çekme refleksinin de bask›land›¤›n› göstermifller(42). ‹nsan çal›flmalar›nda da VSA ile mekanik a¤r› efli¤i-nin % 36,8, a¤r› tolerans›n›n da % 53 oran›nda artt›¤› bu-lunmufltur (43). Bu analjezi mekanizmas›nda spinal düzey-de glisin, noradrenalin ve serotonin rol oynamaktad›r.

MENSTRUEL S‹KLUS VE A⁄RIÜremedeki fonksiyonlar›n›n yan› s›ra seks hormonlar› vebunlar›n reseptörleri santral sinir sisteminde yayg›n olarakbulunmakta ve a¤r› duyarl›l›¤›n› etkilemektedir. A¤r› efli¤igebeli¤in geç dönemlerinde veya pubertede yükselir, ancakasl›nda tüm zamanlar için kad›nlar herhangi bir hormonaldönemde erkeklerden daha duyarl›d›r.

Menstrüel siklus, hipofiz taraf›ndan salg›lanan iki gona-dotropik hormon taraf›ndan düzenlenir: follikül stimüleedici hormon (FSH) ve luteinize edici hormon (LH). Sik-lusun postmenstrüel folliküler faz›nda FSH ve LH düflükseviyede ve sabit miktarda salg›lan›r. Bu fazda estradiolkademeli olarak artar, ovülasyondan hemen önce pik ya-par, progesteron ise siklus ortas›na kadar düflük düzeydekal›r. Ovülasyondan yaklafl›k bir gün önce FSH ve LH çar-p›c› bir flekilde yükselir, follikül rüptüre olur, ard›ndankorpus luteum oluflur ve postovülatuar luteal fazda çokfazla miktarda östrojen ve progesteron salg›lan›r.

Menstrüel siklusda noksiyus uyarana cevab›n de¤erlendi-rildi¤i pek çok çal›flma vard›r. Yap›lan çal›flmalarda uygu-lanan yöntemlerin farkl› olmas› veya uygulanan noksiyusuyaran›n standart olmamas›ndan dolay› siklusun her iki fa-z› için farkl› sonuçlar ç›km›flt›r. Örne¤in Giemberardino veark. elektriksel a¤r›ya siklus cevab›n›n uygulanan uyara-n›n doku derinli¤ine ba¤l› oldu¤unu belirtirken, cilt için endüflük eflik de¤erler periovülatuvar fazda (12.-16. gün),subkütan ve ciltte en düflük eflik de¤erler premenstrüel saf-hada (25.-28. ve 2.-6. günler) elde edilmifl (44). Siklusunher dönemi için a¤r› alg›s›n›n de¤iflti¤ine dair çal›flmalarmevcut iken yap›lan bir meta analiz ile periovülatuvar veluteal faza karfl›l›k folliküler fazda daha yüksek a¤r› efli¤ive tolerans tespit edilmifltir (45).

A¤r› cevab›nda ekzojen hormonlar›n etkisi ise çok araflt›-r›lm›fl bir konu de¤ildir. Oral kontraseptifler ekzojen hor-mon tedavisine iyi bir örnektir. Menstrüel sikluslar› düzen-li olan kad›nlar aras›nda yap›lan elektriksel uyaranla a¤r›efli¤inin de¤erlendirildi¤i çal›flmada postmenstrüel fazdaa¤r› efli¤inin düflük oldu¤u, ancak oral kontraseptif kulla-nan kad›nlarda böyle bir fark olmad›¤› tespit edilmifl.Sherman ve ark. temporomandibular eklem hastal›¤› olankad›nlarda siklus fazlar› aras›nda belirgin fark bulmufltur(46). Özellikle normal siklusu olan kad›nlarda menstrüas-yon s›ras›nda ve midluteal fazda daha fliddetli a¤r› oldu¤u-nu tespit ederlerken oral kontraseptif kullanan kad›nlardageç luteal fazdaki hafif bir duyarl›l›k art›fl› haricinde di¤erdönemlerde benzer ve sabit a¤r› fliddeti tespit etmifllerdir.Benzer sonuçlar› Goolkasian ve ark.’da termal uyaranacevapta bulmufllard›r (47). Oral kontraseptif kullanmayankad›nlar›n özellikle ovülasyon döneminde erkeklerden da-ha fazla ›s›ya karfl› a¤r› duyarl›l›¤› oldu¤u ancak oral kont-raseptif kullanan kad›nlar›n erkeklere benzer a¤r› cevab›oluflturduklar› belirtilmektedir. Ayr›ca oral kontraseptifkullanan luteal fazdaki kad›nlarda egzersiz sonras› oluflankaslardaki a¤r›l› k›rg›nl›k hali daha az bulunmufltur (48).Sonuçlar› tart›flmal›da olsa bu çal›flmalar oral kontrasep-tif kullan›m›n menstrüel siklus döngülerinin a¤r› alg›s›üzerine olan etkilerini engelledi¤ini ve a¤r› efli¤ini k›smenartt›rd›¤›n› göstermektedir. Ancak menopoz dönemindea¤r› ve hormonal replasman tedavileri aras›ndaki iliflki ye-terince araflt›r›lmam›flt›r.

Biyolojik faktörlerin yan›nda sosyal ve psikolojik faktörlerde a¤r›n›n cinsiyetler aras›ndaki farkl›laflmas›n› flekillendi-rir. A¤r›n›n duygusal bileflenlerinin bulunmas› a¤r›ya olufl-turulacak cevab›nda duygusal yollarla olaca¤›n› gösterir.Ancak duygular›n çok yönlü olmas› nedeni ile kad›nlar veerkekler a¤r› ile kendilerini farkl› zamanlarda, farkl› ifadeedebilir. Ayr›ca anksiyete ve depresyon gibi duygu durumu-nu etkileyen faktörler de kad›n ve erkek için farkl› cevap-lar oluflturtur. Buna karfl›l›k aralar›ndaki iliflki her zamansabit veya tutarl› de¤ildir. Örne¤in bir kronik a¤r› çal›flma-s›nda depresyon ile a¤r›ya ba¤l› güçsüzlük-yetersizlik ara-s›nda kad›nlar›n lehine daha güçlü bir iliflki bulunurken(49), Edwards ve ark.’n›n çal›flmas›nda da tam tersi birsonuca ulafl›lm›flt›r (50). Anksiyete ve depresyon; a¤r›n›n

klinik 69-140 8/2/07 3:25 PM Page 123

için kullan›lan ilaçlar›n say›s› ve yetersizlik-güçsüzlük bak›-m›ndan pozitif belirleyici olarak bulunurken; cinsiyetin dep-resyon ile yetersizlik-güçsüzlük aras›nda iliflkisi bulunma-m›fl, ancak anksiyetesi olan erkeklerde a¤r› fliddeti dahayüksek, günlük aktiviteleri daha k›s›tl› bulunmufl. Sonuçtahem anksiyete hem de depresyon a¤r› ile do¤rudan iliflkili-dir ve cinsiyet bu iliflkiyi flekillendirirken hangi cinsiyetinemosyonel veya duysal durumla daha güçlü ba¤lar› oldu¤ukonusunda çal›flmalar aras›nda tutars›zl›klar vard›r.

Kifliler a¤r› gibi olumsuz bir durumla ile yüz yüze geldikle-rinde bu durum ile bafl etmek, üstesinden gelmek için de¤i-flik davran›fl kal›plar› gelifltirirler. Bu davran›fllar iki grupalt›nda toplanabilir; adaptif olanlar (aktif mücadele gibi)ve olmayanlar (pasif kaç›nma gibi). Yap›lan çal›flmalardakad›nlar›n erkeklerden daha fazla bafl etme stratejisi, özel-likle de sözel ifadelerle, gelifltirdi¤i belirtilmektedir (51).Hastalar›n uygulanacak a¤r›l› uyaran konusunda bilgilen-dirildi¤i ve odaklanmalar›n›n istenildi¤i çal›flmada erkek-lerin daha az a¤r› alg›lad›klar› ve bildirdikleri, kad›nlardaise yan›tta azalma olmad›¤› bulunmufltur (52). Keogh veark.’n›n bir baflka çal›flmas›nda kad›nlardan duygusal ce-vaplar› üzerine odaklanmalar› istendi¤inde a¤r› cevaplar›-n›n daha da artm›fl oldu¤u bulunmufltur (53).

Kad›n ve erke¤in ne oldu¤unun toplum taraf›ndan kabuledilmifl karakteristikleri erkekli¤e so¤ukkanl›, ac›ya daya-n›kl›, kad›nl›¤a ise daha duyarl›, hassas rol biçmektedir.Sadece erkek ve kad›n›n cevap oran› erke¤i daha dayan›k-l›, kad›n› ise daha hassas yapmamaktad›r, deneysel a¤r›çal›flmalar›nda da cinsiyet fark› k›smen cinsiyet rolündenbeklentilerle de aç›klanmaktad›r (54).

SONUÇA¤r› duyarl›l›¤› sosyokültürel faktörlerden (yafl, etnik kim-lik, aile öyküsü, cinsiyet vb), psikososyal faktörlerden(anksiyete, depresyon, kognitif veya davran›fl flekilleri gibi)ve biyolojik faktörlerden (genetik yap›, gonadal hormonlar,endojen a¤r› inhibisyonu) etkilenerek flekillenmektedir. Buüç faktör karmafl›k flekilde etkileflerek farkl› sonuçlara ne-den olmaktad›r. Kad›nlardaki a¤r› alg›lamas›ndaki farkl›-l›klara neden olan faktörler genifl olarak araflt›r›lm›flt›r an-cak bu faktörlerin klini¤e etkisi ve tedavide uygulanmas›gereken farkl› yaklafl›mlar konusunda yeni ve kapsaml› ça-l›flmalara gereksinim vard›r.

KAYNAKLAR1. McCaffery M. Nursing practice theories related to

cognition, bodily pain and man-environmentalinteractions, Los Angeles, CA: 1968. UCLA

2. Bonica JJ. The need of a taxonomy. Pain 1979; 6(3):247–252.

3. In: Merskey H., ed. Classification of chronic pain:descriptions of chronic pain syndromes and definitionsof pain terms. Monograph for Subcommittee on

taxonomy. International Association for the Study ofPain. Pain Suppl. 3, Elsevier Science PublishersAmsterdam.1986.

4. Mogil J. Going beyond "Where does it hurt?” McGillReporter 2001; 34(4).

5. Calderone KL. The influence of gender on thefrequency of pain and sedative medication administeredto postoperative patients. Sex Roles 1990;23 (11–12): 713–725.

6. Hoffmann DE, Tarzian AJ. The Girl Who Cried Pain:A Bias Against Women in the Treatment of PainJournal of Law, Medicine & Ethics 2001; 29: 13–27.

7. Fillingim RB. Sex differences in analgesic responses:evidence from experimental pain models. Eur JAnaesthesiol Suppl 2002; 26: 16–24.

8. Unruh A. Gender variations in clinical pain experience.Pain 1996;65:123–67.

9. LeResche L. Gender considerations in theepidemiology of chronic pain. In: Crombie IK, CroftPR, Linton SJ, LeResche L, Von Korff M, editors.Epidemiology of pain. Seattle: IASP Press; 1999. p.43–52.

10. Bingefors K, Isacson D. Epidemiology, comorbidity,and impact on health-related quality of life of self-reported headache and musculoskeletal pain-a genderperspective. Eur J Pain 2004; 8: 435–450.

11. Von Korff M, Dworkin SF, Le Resche L, Kruger A. Anepidemiologic comparison of pain complaints. Pain.1988;32:173-183.

12. Stewart WF, Linet MS, Celentano DD, Van Natta M,Ziegler D. Age- and sex-specific incidence rates ofmigraine with and without visual aura, Am. J. Epide-miol 1991; 134; 1111-1120.

13. Silberstein SD.. Menstrual migraine. J WomensHealth Gend Based Med. 1999; 8(7): 919-931.

14. Laslett, M., Crothers, C., Beattie, P. Cregten, L. andMoses, A., The frequency and incidence of low backpain/sciatica in an urban population, NZ Med. J1991; 104: 424-426.

15. Andersson HI, Ejlertsson G, Leden I, Rosenberg C.Chronic pain in a geographically defined generalpopulation: studies of differences in age, gender,social class, and pain localization, Clin. J. Pain 1993;9:174-182.

16. Buskila D, Press J, Gedalia A, Klein M, Neumann L,Boehm R, Sukenik S. Assessment of nonarticular ten-derness and prevalence of fibromyalgia in children. J.Rheumatol 1993; 20: 368-370.

17. Unruh AM. Why can't a woman be more like a man?Behav Brain Sci. 1997; 20:4 67-468.

18. Ellermeier W, Westphal W. Gender differences inpain ratings and pupil reactions to painful pressurestimuli. Pain. 1995;61:435-439.

19. Paulson PE, Minoshima S, Morrow TJ, Casey KL.Gender differences in pain perception and patterns ofcerebral activation during noxious heat stimulation inhumans. Pain. 1998; 76 :223-229.

20. Gear RW, Miaskowski C, Gordon NC, Paul SM,

KADIN VE A⁄RI124

klinik 69-140 8/2/07 3:25 PM Page 124

KL‹N‹K GEL‹fi‹M 125

Heller PH, Levine JD. Kappa-opioids produce signifi-cantly greater analgesia inwomen than in men. Nat Med 1996; 2:1248–1250.

21. Miaskowski C, Levine JD. Does opioid analgesia showa gender preference for females?. Pain Forum1999;8:34–44.

22. Mogil JS, Wilson SG, Chesler EJ, et al. The melano-cortin-1 receptor gene mediates female-specific mec-hanisms of analgesia in mice and humans. Proc NatAcad Sci USA 2003; 100: 4867–4872.

23. Fillingim RB, Kaplan L, Staud R, et al. The A118Gsingle nucleotide polymorphism of the mu-opioid re-ceptor gene (OPRM1) is associated with pressurepain sensitivity in humans. J Pain 2005; 6: 159–167.

24. Robichaud M, Debonnel G. Oestrogen and testostero-ne modulate the firing activity of dorsal raphe nucle-us serotonergic neurones in both male and femalerats. J. Neuroendocrinol. 2005; 17: 179–185.

25. Rudick CN, Woolley CS. Estradiol induces a phasicFos response in the hippocampal CA1 and CA3 regi-ons of adult female rats. Hippocampus 2000; 10:274–283.

26. Murphy DD, Cole NB, Greenberger V, Segal M. Est-radiol increases dendritic spine density by reducingGABA neurotransmission in hippocampal neurons. J.Neurosci. 1998; 18: 2550–2559.

27. Silberstein SD. Hormone-related headache. Med.Clin. North Am. 2001; 85: 1017–1035.

28. Wolfe F, RossK, Anderson J, Russell IJ. Aspects offibromyalgia in the general population: sex, painthreshold, and fibromyalgia symptoms. J. Rheumatol.1995; 22: 151–156.

29. Girdler SS, Maixner W, Naftel HA, Stewart PW,Moretz RL, Light KC. Cigarette smoking, stress-indu-ced analgesia and pain perception in men and women.Pain 2005;114: 372–385.

30. Adler GK, Kinsley BT, Hurwitz S, Mossey CJ, Gol-denberg DL.Reduced hypothalamic–pituitary andsympathoadrenal responses to hypoglycemia in wo-men with fibromyalgia syndrome. Am. J. Med. 1999;106: 534–543.

31. Aloisi AM, Ceccarelli I. Role of gonadal hormones informalininduced pain responses of male rats: modula-tion by estradiol and naloxone administration.Neuroscience 2000; 95: 559–566.

32. Kelly MJ, Qiu J, Wagner EJ, Rønnekleiv OK. Rapideffects of estrogen on G protein-coupled receptoractivation of potassium channels in the centralnervous system (CNS). J Steroid Biochem Mol Biol2003; 83: 187–193.

33. Eckersell CB, Popper P, Micevych PE. Estrogen-in-duced alteration of l-opioid receptor immunoreacti-vity in the medial preoptic nucleus and medial amyg-dala. J Neurosci 1998;18: 3967–3976.

34. Dessein PH, Shipton EA, Joffe BI, Hadebe DP, Stan-wix AE, Van der Merwe BA. Hyposecretion ofadrenal androgens and the relation of serum adrenalsteroids, serotonin and insulin-like growth factor-1 to

clinical features in women with fibromyalgia. Pain1999; 83: 313–319.

35. Dessein PH, Shipton EA, Stanwix AE, Joffe BI.Neuroendocrine deficiency-mediated development andpersistence of pain in fibromyalgia: a promising para-digm? Pain 2000; 86: 213–215.

36. Iwasaki H, Collins JG, Saito Y, Kerman-Hinds A.Naloxonesensitive, pregnancy-induced changes in be-havioral responses to colorectal distention: preg-nancy-induced analgesia to visceral stimulation.Anesthesiology 1991; 74: 927–933.

37. Jarvis S, McLean KA, Chirnside J, et al. Opioid-mediated changes in nociceptive threshold duringpregnancy and parturition in the sow. Pain 1997;72:153–159.

38. Baron SA, Gintzler AR. Effects of hypophysectomyand dexamethasone treatment on plasma beta-endorphin during pregnancy. Brain Res 1998; 418:138–145.

39. Gintzler AR, Peters LC, Komisaruk BR. Attenuationof pregnancyinduced analgesia by hypogastric neurec-tomy in rats. Brain Res 1983; 277: 186–188.

40. Sander HW, Portoghese PS, Gintzler AR. Spinal kap-pa-opiate receptor involvement in the analgesia ofpregnancy: effects of intrathecal nor-binaltorphimine,a kappa-selective antagonist. Brain Res 1988; 474: 343–347.

41. Dawson-Basoa M, Gintzler AR. Nociceptin (OrphaninFQ) abolishes gestational and ovarian sex steroid-induced antinociception and induces hyperalgesia. Brain Res 1997; 750: 48–52.

42. Komisaruk BR, Wallman J. Antinociceptive effects ofvaginal stimulation in rats: neurophysiological and behavioral studies. Brain Res 1977; 137: 85–107.

43. Whipple B, Komisaruk BR. Elevation of pain thres-hold by vaginal stimulation in women. Pain 1985; 21:357–367.

44. Giamberardino MA, Berkley KJ, Iezzi S, DebigontinaP, Vecchiet L. Pain threshold variations in somaticwall tissues as a function of menstrual cycle, segmen-tal site and tissue depth in nondysmenorrheic women,dysmenorrheic women and men. Pain 1997; 71: 187–197.

45. Riley III JL, Robinson ME, Wise EA, Price DD. Ameta-analytic review of pain perception across themenstrual cycle. Pain 1999; 81: 225–235.

46. Sherman JJ, LeResche L, Mancl LA, Huggins K,Sage JC, Dworkin SF. Cyclic effects on experimentalpain response in women with temporomandibular disorders. J Orofac Pain. 2005; 19(2): 133-143.

47. Goolkasian P. Cyclic changes in pain perception: anROC analysis. Percept Psychophys 1980; 27:499–504.

48. Thompson HS, Hyatt JP, De Souza MJ, ClarksonPM. The effects of oral contraceptives on delayedonset muscle soreness following exercise. Contracep-tion 1997; 56:59–65.

49. Keogh E, McCracken LM, Eccleston C. Gender

klinik 69-140 8/2/07 3:25 PM Page 125

moderates the association between depression anddisability in chronic pain patients. Eur J Pain2006;10:413–22.

50. Edwards R, Augustson E, Fillingim R. Sexspecificeffects of pain-related anxiety on adjustment tochronic pain. Clin J Pain 2000;16:46–53.

51. Tamres L, Janicki D, Helgeson V. Sex differences in coping behavior: a metaanalytic review and an exam-ination of relative coping. Pers Soc Psychol Rev2002; 6: 2–30.

52. Keogh E, Hatton K, Ellery D. Avoidance versusfocused attention and the perception of pain: differen-tial effects for men and women. Pain2000; 85:225–30.

53. Keogh E, Herdenfeldt M. Gender, coping and theperception of pain. Pain 2002;97:195–201.

54. Robinson ME, Riley 3rd JL, Myers CD, et al. Genderrole expectations of pain: relationship to sex differen-ces in pain. J Pain 2001; 2: 251–257.

KADIN VE A⁄RI126

klinik 69-140 8/2/07 3:25 PM Page 126