kadim dost varfarin -...
TRANSCRIPT
Prof. Dr. Ahmet Muzaffer Demir Trakya ÜTF Hematoloji Bilim Dalı, Edirne
Prof. Dr. Orhan N. Ulutin Anısına Farmakogenetik ve Farmakogenomik
Sempozyumu 17 Ekim 2012
Kadim Dost Varfarin
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 2
Prof. Dr. Orhan Nuri Ulutin (1924-2011)
Assoc. Prof. Dr. Ahmad SARFRAZ,
Amaç ve Sunum Akışı
• Varfarinin kısa tarihçesi
• Varfarin Farmakolojisi
• Genetik, çevresel etkileşimler
• Laboratuvar izlemi
• Tedavideki yeri
• Yeni oral antikoagülanlarla karşılaştırılması
• Konusunda farkındalığı arttırmak
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 3
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 4
Antitrombotik Tedavide Zaman Çizelgesi
DMAH Heparin Varfarin
Selektif Anti-Xa İnhibitörleri
Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban
Direkt Trombin İnhibitörleri Dabigatran
Heparin Fraksiyonları
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 5
Sweet clover-Tatlı Yonca Yaprağı
Karl Paul Gerhard Link (1901 – 1978)
Kadim Dost Varfarinin Tarihçesi-I
• 1920, nemli ortamda depolanmış tatlı yonca yaprağı ile beslenen sığırlarda iç organ kanamaları, sığırların tatlı yonca yaprağı hastalığı),
• 1941 Karl Paul Link; dicoumarol sonra Warfarin – Wisconsin Alumni Research Foundation ile
coumarin (Warf-arin)
6
Last JA. The story of Karl Paul Link Toxicol Sci 2002
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 8
Kadim Dost Varfarinin Tarihçesi-II
Karl Paul Link - 1941 Eisenhower - 1951
Sentezlenmiş faktörlerin
işlev kazanması
VII
IX
X
II
Varfarin
Vitamin K Epoksit Redüktaz Kompleks Subunit 1
VKORC1
Farmakolojik Hedef Molekül
Mol. Ağırlık 308.33
1974-78
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 9
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 10
Protrombin Öncül Mol. Protrombin
Glutamik Asit
KarboksiGlutamik
Asit
Karboksilaz CO2
İndirgenmiş Vitamin K Okside Vitamin K
Vitamin K Oksit Redüktaz
S-Varfarin R-Varfarin
Varfarin
%90 metabolizma CYP2C9 ile;
S-Varfarin> R-Varfarin
2.7-3.8 kat
Varfarin Farmakolojisi
• İki optik-aktif izomer içeren rasemik karışım
• Yüksek oral biyoyararlanım,
• 90 dak. Maksimum konsantrasyon
• Yarılanma ömrü 36-42 saat – R-varfarin 45 s; CYP1A2, CYP3A4
– S-varfarin 29 s; CYP2C9
• Yüksek oranda albumine bağlı
• Karaciğerde birikim
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 11
Pıhtılaşma Ağacı ve K vitaminine bağlı aktifleşen faktörler
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 12
FVII FXI, FIX
FX
FII
FI Fibrin
Ca++
Trombosit
FIX - -
FVII - -
- - FII
FX - -
Ca++ Ca++
Ca++ Prokoagülan Etki Protein C, S ve Z
Antikoagülan Etki
Varfarin-Genetik Etkileşim
• CYP2C9
– Sitokrom p450 (CYP), Family 2, Subfamily C, Polipeptid 9
• En sık polimorfizm CYP2C9*2, CYP2C9*3
• S-varfarin metabolizmasında bozulma
• Klirensinde azalma, yarılanma ömründe uzama
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 14
Genotipin Varfarin Doz Gereksinimine Etkisi
CYP2C9 Genotip Ortalama Varfarin Doz azaltımı, %
*1/*1 Referans
*1/*2 19.6 (17.4-21.9)
*1/*3 33.7 (29.4-38.1)
*2/*2 36.0 (29.9-42.0)
*2/*3 56.7 (49.1-64.3)
*3/*3 78.1 (72.0-84.3)
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 16
Lindh JD, Eur J Clin Pharmacol, 2009
Genotipe Göre Doz İhtiyacı
• *1*1 wild type (%70) — 5.0 mg
• *1*2 heterozigot (%19) — 4.3 mg
• *1*3 heterozigot (%9) — 4.0 mg
• *2*3 birleşik heterozigot (%1) — 4.1 mg
• *2*2 homozigot (%0.5) — 3.0 mg
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 17
VKORC1
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 18
• Vitamin K Oksit redüktaz, 1974, kromozom 16 • Çeşitli izoformları kodlar, tümüne kompleks 1 • Etnik farklılık sıklığı etkiler • H1 ve H2 varfarin duyarlı haplotip • H7, H8, H9 varfarin dirençli haplotip
VKORC1 Mutasyonu ve Varfarin Dozu
• Grup A/A — 2.7 ± 0.2 mg/gün
• Grup A/B — 4.9 ± 0.2 mg/ gün
• Grup B/B — 6.2 ± 0.3 mg/ gün
• Düşük doz haplotip A
• Yüksek doz non-A, haplotip B
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 19
Genetik İnceleme-Başlangıç Dozu
• Çelişkili sonuçlar
• Kanamayı oluşturmada etkili
• INR artışında HR 1.40; ciddi kanamada HR 2.39 (Higashi M, JAMA 2002; Joffe HV , Thromb Haemost 2004)
• Kanamaya etkisi yok (Limdi NA , Blood Cells Mol Dis 2009)
• ACCP 2012, Holbrook A, Chest 2012
– For patients initiating VKA therapy, we recommend against the routine use of pharmacogenetic testing for guiding doses of VKA (Grade 1B) .
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 20
İlaçlarla Etkileşim
• >120 ilaç-katkı maddesi ile etkileşim, çoğu olgu sunumu, En sık 50 ilaç – Azole antibiyotikler, Makrolidler, Quinolonlar, ikinci ve
üçüncü kuşak sefalosporinler, sülfonamidler – Asetaminofen, Nonsteroidal anti-inflammatuvarlar, – Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri, – Omeprazole, cimetidine – Barbitürat, karbamazepin, rifampin, azatiopürin – Lipid-düşüren ilaçlar, – Amiodarone, – Fluorouracil
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 21 Holbrook AM, Arch Intern Med. 2005
Katkı Maddeleri-Bitkisel Ürünler
• Ginseng, yeşil çay, mango, greyfurt
• Günlük vitamin K içeren besin alınımı
• Diyet alışkanlığının değişmesi
• Malabsorpsiyon, ishal, kalp yetersizliği,
• Hastaneye yatış
• Hipermetabolik durumlar (ateş, hiperitroidi)
• Damariçi beslenme solüsyonları, uzun süren antibiyotik kullanımı
• Sık İNR kontrolü yapılması
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 22
İNR-ISI
• International Sentivity Index
• Düşük faktör düzeylerine duyarlı tromboplastin oluşturma, rekombinant teknolojisi ve fosfolipid içeriği
• Üretilenlerin, DSÖ referansı ile karşılaştırılması
• Her tromboplastinin ISI
• INR: (hasta PZ/normal ort PZ)ISI
• Log INR: ISI (log PZ oranı)
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 23
INR-ISI-2
• ISI <1.7 tercih edilmeli
• Ayıraç/cihaz birlikteliği ile yerel normaller
• %3.2 sitratlı plazma
• Varfarinli hasta plazması ile
• Konik karaciğer hasta plazması farklı
• Liver INR kavramı (Tripoid A, Hepatology 2007)
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 24
İzlem
• Tecrübeli hekim tarafından
• Doz ayarlanması nomogramlar, bilgisayarlı programa göre
• Kendi kendine INR testi yapma (point-of-care testing)
• 4-6 haftayı geçirmemeli,
• AF’lu INR değerleri istenilen düzeyde 3 ayı geçirmemeli
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 25
Varfarinin Etkinliği
Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867
Varfarin İyi Plasebo veya Kontrol İyi
Tüm Çalışmalar (n=6)
Relatif Risk Azalması (%95 CI)
RRR %64
N=2900
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 26
Düşük riskli DVT’lu hastalarda ise, tekrarlama olasılığını %90 azaltmakta,
Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:297-304
Tromboemboli
Kafa içi kanama
İNR düzeyleri
Tedavi sınırı
INR=2.0-3.0
Varfarinin Etkinliği/Güvenliği
27 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
Varfarinin Kullanımında Engeller
• Fakat yavaş ve gecikmiş etki
• Eliminasyon geç-yarılanma ömrü uzun
• Terapötik aralık dar
• Çoklu ilaç ve diyet etkileşimi
• Değişken metabolizma (CYTP 450)
• Sık izlem-standart olmayan doz ayarlaması
• Perioperatuvar hazırlık gerekliliği
• Yaşam kalitesinde bozulma
• Deri nekrozu-venöz gangren
• Teratojenik
• Nötralizasyonu sorunlu-başka ilaçlar-kan ürününe ihtiyaç var
• Kanama korkusu ile gerçekten kullanması gerekenlerin kullanamaması
28 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
VARFARİN KULLANIMI YETERİNCE ETKİLİ/GÜVENLİ Mİ?
Meriç Şafak Özgenel1, Muzaffer Demir2, Nesrin Turan3, Seval Akpınar2, Onur Kırkızlar2,Gülsüm Emel Pamuk2
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi 1İç Hastalıkları AD; 2Hematoloji Bilim Dalı, 3Biyoistatistik ve Tıbbi Bilişim AD, Edirne
• Risk faktörlerinin lojistik regresyon analizinde
• Varfarine bağlı kanama üzerine etkili faktörler
– YAŞ, EŞLİK EDEN HASTALIK, İNME ÖYKÜSÜ
• Yaşlı olgular 2.8 (1.40-5.56) kat,
• Eşlik eden hastalığı olanlar 5.6 (1.37-22.77) kat,
• İnme öyküsü olanlarda 3.2 (1,08-9,61) kat
daha fazla kanama olduğu
Risk Faktörlerin Kanama Üzerine Etkisi
30 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
Varfarin
Vitamin K Epoksit Redüktaz Kompleks Subunit 1
VKORC1
Sitokrom p450 (CYP) Family 2
Subfamily C Polipeptid 9
CYP2C9
Aynı bireyde biyolojik varyasyon oranı %11
Van Geest-Daalderop Jh, Thromb Haemost 2009
VKORC1*2 Polimorfizmi
1173C>T (7 SNP var)
CYP2C9*2 Arg 144 Cys
(3 SNP var)
CYP2C9*3 İle 359 Leu
Homozigotluk
Heterozigotluk
Metabolizma artışı
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 31
Tüm kanama komplikasyonu yılda 10-17 /100 hasta başına
Ciddi kanama komplikasyonu
%2-5
Ölümcül kanama olayı %0.5-1 Stehle S, Clin Pharmakokinet 2008
İNR değeri 1.5-2 arasında iken tromboembolik olay riski, İNR 2-3 arası değere göre 2.8-kat daha fazladır. Alhenc-Gelas M et al. Thromb Haemost 1994; 71:698-702
Bireyler arası değişim Yaş, cinsiyet, genetik polimorfizm (CYP2C9, VKORC), ilaç-ilaç etkileşimi; %60 oranında bireyler arası değişim, Basu D, N Engl J Med 1972; 287:324-7
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 32
Terapötik İndeksi Dar
33
İNR kontrolü Klinik çalışmalara karşı günlük pratik
%66
%44
%9
%18
%38
%25
<2.0 2.0 – 3.0 >3.0 INR
Var
fari
n a
lan
uyg
un
h
asta
ları
n y
üzd
esi
Klinik çalışma1
Klinik pratik2
1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Birleştirilmiş veriler: ayrı çalışmalarda %83 -%71; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.
* TTR = Terapötik Aralıkta Geçen Zaman (INR2.0-3.0)
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
47
36
51 56
49 52
63
55
42
51
0
20
40
60
80
100
Samsa
20002
n = 125
Samsa
20002
n = 61
McCormick
20013
n = 174
Matchar
20034*
n = 363
Matchar
20034*
n = 317
Matchar
20034*
n = 317
Go
20035
n = 7445
Shen
20076
n = 11,016
Nichol
20087*
n = 756
Subtotal†
Tea
davi
sın
ırın
da b
ulu
nu
lan
zam
an
, (%
)
Journal of Managed Care Pharmacy 2009; 15:2344-2252
Günlük uygulamada İNR’nin hedef oranda olduğu zaman yüzdesi
34 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
• Kontrol grubunun
– %47,5’unda İNR değeri <2,
– %39’unda 2-3 arasında ve
– %10,9’unda ise >3 idi.
Kanaması Olmayan Varfarin Kullanıcısında Etkililik
35 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
ATI-5923 (Tecarfarin)
• Selektif oral VKOR enzim inhibitörü
• Sitokrom p450 ile metabolize olmuyor
• Düşük ve orta riskli AF’lu hastalarda varfarinde daha güvenilir ve düzenli İNR eğerleri (Faz II)
• Faz II/Faz III, >600 hasta
• AF, prostetik kapak, Sekonder VTE profilaksisi,
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 36
Damar Zedelenmesi
Kontakt Aktivasyon
FVIIa
DF
FXIa
FIXa FVIIIa
FIX
FVa
FXa
FX FX
Protrombin FII
Fibrinojen Fibrin
FXa İnhibitörleri
Trombin İnhibitörleri
Trombin FIIa
Rivaroxaban Apixaban
Bio-İdraparinux
Dabigatran Etexilat
Hankey GJ, Lancet Neurol 2010 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 37
Trombin İnhibitörleri
Parenteral
Oral
Hirudin Bivaluridin Argatroban
Dabigatran ……gatran AZD 0837 Sofigatran
FXa İnhibitörleri
Parenteral
Oral
Fondaparinux İdraparinux
İdrabioparinux
Rivaroxaban ……xaban Apixaban Edoxaban
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 38
Yeni OAK’lar ve Varfarin Etkililik Karşılaştırılması
Sonuç Çalışma Sayısı (n)
Toplam Olay Oranı Median İzlem 657-730 gün
YOAK, % Varfarin, % RR Azalması, %
NNT (CI)
İnme ve S. Embolizm
3 (44.470) 2.7 3.5 22 (8-33)
131 (88-359)
İskemik veya tanımlanmayan inme
3 (44.442) 1.9 2.2 13 (1-23)
349 (198-4537)
Hemorajik inme
3 (44.442) 0.4 0.8 55 (32-69)
234 (186-401)
Tüm Ölümler
3 (44.442)
5.6 6.3 12 (5-18)
132 (88-316)
Vasküler nedenli ölümler
2 (26.241) 3.4 3.9 13 (2-23)
198 (112-1285)
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 39 Klein L, Ann Intern Med 2012
Yeni OAK’lar ve Varfarin Güvenirlilik Karşılaştırılması
Sonuç Çalışma Sayısı (n)
Toplam Olay Oranı Median İzlem 657-730 gün
YOAK, % Varfarin, % RR Azalması, %
NNT (CI)
Miyokard İnfarktüsü
3 (44.442) 1.3 1.4 4 (-26-27)
P>0.05
Major Kanama
3 (44.474) 5.0 5.7 12 (-9-29)
P>0.05
Kafaiçi Kanama
3 (44.474) 0.7 1.3 51 (34-64)
149 (119-223)
RR Artışı, % NNH (CI)
GİS Kanaması
3 (44.474) 2.2 1.8 25 (-9-72)
P>0.05
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 40 Klein L, Ann Intern Med 2012
Antikoagülan
Vitamin K Epoksit Redüktaz
Trombin FIIa
Faktör Xa Hedef Molekül
Oral
Onaylanmış Antikoagülan
Veriliş Yolu Oral Deri altı Oral
----------------------------------------------------------------------------------
Yeni Antikoagülan
Varfarin Dabigatran
Apixaban Edoxaban Betrixaban
YM150
İdraparinux İdrabioparinux
Armaganijan L, Adv Ther 2009 41
Yeni Dostlar
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
Rivaroxaban
(p<0.001)
Olgu-Kontrol Grubu İNR Değerleri
45
2.25±1.77
8.75±6,4
Kanama bulgusu ile İNR değerleri arasında bir ilişki saptanamadı (p>0.05)
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
8,17±5,5
2,05±0,67
9,05±6,89
2,51±2,32
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
hasta kontrol hasta kontrol
<65 yaş >=65 yaş
Ort
alam
a İN
R d
eğer
i Yaşa Göre İNR Değerleri
46 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
47
İNR kontrolü Klinik çalışmalara karşı günlük pratik
%66
%44
%9
%18
%38
%25
<2.0 2.0 – 3.0 >3.0 INR
Var
fari
n a
lan
uyg
un
h
asta
ları
n y
üzd
esi
Klinik çalışma1
Klinik pratik2
1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Birleştirilmiş veriler: ayrı çalışmalarda %83 -%71; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.
* TTR = Terapötik Aralıkta Geçen Zaman (INR2.0-3.0)
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
• Kanama bulgusu ile İNR değerleri arasında bir ilişki saptanamadı (p>0.05)
• Kanamalı grubun %32’sinde İNR değeri 5-10 arasında iken,
• İNR değeri >10 olan hasta grubu %43’idi.
• Geri kalan kısımda İNR değeri tedavi aralığında olmasına rağmen kanama saptandı.
İNR Değerleri ve Kanama İlişkisi
48 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
Doz Ayarlama Karmaşıklığı Varfarin Başlanma Nomogramı
Gün İNR Varfarin Dozu (mg)
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 49
Varfarine Karşı İdeal Antikoagülan
• Oral verilmeli • Etki hızlı başlamalı-Hızla sonlanmalı • Geniş terapötik aralık olmalı • Sabit veya ağılığa göre kullanılan dozda kestirilebilir etki
olmalı • İlaç ve basin etkileşimi olmamalı • Monitorize edilmemeli, istenirse standart test olmalı • Kolay nötralize edilir olmalı • Karaciğer böbrek hastalıkların varlığında metabolizması
iyi bilinmeli • Maliyet-Yarar
Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 51
Çalışma Hasta
sayısı (n)
Major kanama
risk artışı
Yaş sınırı
Landefeld ve ark. 565 3.2 ≥65 vs <65
Beyth ve ark. 556 2.7 ≥65 vs <65
Shireman ve ark. 26345 1.63 ≥70 vs <70
Fihn SD ve ark. 2376 1.10
3.38
≥60 vs <60
≥80 vs <80
Wallvik J ve ark. 2731 2.9
4.8
6.6
60-69 vs <60
70-79 vs <70
≥80 vs <80
Özgenel M ve ark. 100 2.8 ≥65 vs <65
*Landefeld CS et al. Am J Med. 1989;87:153-59; Beyth RJ et al. Am J Med 1998;105:91-9; Shireman TI et al. Chest 2006;130(5):1390-6; Fihn SD et al. Ann Intern Med. 1996;124(11):970-9; Wallvik J et al. Scand J Prim Health Care. 2007 ;25(2):123-8.
Yaş ve Kanama Riski
53 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
Eşlik eden
hastalık
Hasta
(n=100)
Kontrol
(n=101)
Test istatistiği
(Pearson ki-kare)
Var 97 (%98,1) 87 (%91,5) p=0,006
Yok 3 (%1,9) 14 (%8,5) p=0,002
Diyabet 13 (%8,1) 22 (%13,4)
Hipertansiyon 63 (%39,1) 64 (%39)
Kalp hastalığı 58 (%36) 58 (%35,4)
Kronik böbrek
yetmezliği
6 (%3,7) 2 (%1,2)
Kronik karaciğer
hastalığı
2 (%1,2) 1 (%0,6)
Malinite 10 (%6,2) 0
Kronik obstrüktif
akciğer hastalığı
6 (%3,7) 3 (%1,8)
Toplam 161 (%100) 164 (%100)
5.6 kat kanama artışı
Eşlik Eden Hastalık
54 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012
Ülkelere Göre İNR Değerleri RE-LY Çalışma Verisi
Wallentin L, Lancet 2010 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 55
Öngörülemeyen Yanıt
Aynı bireyde ve bireyler
arası yanıt farklılığı
Düzenli laboratıvar izlemi
Etki başlangıçı ve kaybının
uzun süreli
Varfarin direnci
Varfarinin
günlük
kullanımını
sınırlayan pek
çok durum
vardır İlaç-İlaç etkileşimi
Besin etkileşimi
Sık doz ayarlaması
Tedavi aralığının dar olması
(İNR aralık 2–3)
Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S–198S;
Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129–137;
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169–187
Varfarin Kullanımında Sınırlamalar
56 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012