ankara ecz. fak. derg. 29(1)

Ankara Ecz. Fak. Derg. 29(1)31-58,2000

J. Fac. Pharm., Ankara 29(1)31-58,2000

A K R İ L O N İ T R İ L

ACRYLONITRILE

Gülin GÜVENDİK İ. İpek BOŞGELMEZ

Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı

06100 Tandoğan/ANKARA

ÖZET

Önemli bir endüstriyel monomer olan akrilonitril, akrilik elyaf, polimer, reçine, plastik üretiminde ve

bir kimyasal ara ürün olarak, geniş bir kullanım alanına sahiptir. Bu derlemede, insan sağlığı ve çevre

açısından önemli olan akrilonitrilin özellikleri, üretim ve kullanımı, maruziyet kaynakları,

kemobiyokinetiği, metabolizması ve toksisitesi üzerinde durulmuştur.

Anahtar kelimeler: Akrilonitril, maruziyet, kemobiyokinetik, metabolizma, toksisite

ABSTRACT

Acrylonitrile, an important industrial monomer, is used widely, on a large scale, in the manufacture of

acrylic fibers, polymers, resins, plastics and as a chemical intermediate. In this study, properties,

production, uses, sources of exposure, chemobiokinetic, metabolism and toxicity of acrylonitrile, which is

important for both human health and environment, is reviewed.

Keywords: Acrylonitrile, exposure, chemobiokinetic, metabolism, toxicity

GİRİŞ

Akrilonitril, akrilik elyaf, reçine ve plastikler gibi çeşitli organik ürünlerin sentezinde,

yaygın olarak kullanılan bir monomerdir. Doğal bir madde olmayan akrilonitril,

endüstriyel amaçlarla, önemli miktarda üretilmektedir (1995'te 4.6 milyon ton). Üretim,

depolama ve taşıma sırasında sızıntı olmadığı takdirde, çevrede yüksek konsantrasyonda

bulunduğu saptanmamıştır. Ancak, sigara dumanı ve motorlu taşıt egzozunda akrilonitrilin

varlığı, insan sağlığı yönünden, önemini artırmaktadır. Ayrıca, akrilonitrile mesleki

32 Gülin GÜVENDİK, İ. İpek BOŞGELMEZ

maruziyet, potansiyel bir risk oluşturabilir. Akrilonitrilin sağlık ve çevre üzerindeki

etkilerini çok yönlü olarak inceleyen araştırma ve değerlendirmeler yapılmıştır(l-12).

Ülkemizde, 17 Ağustos 1999'da Marmara Bölgesi'nde, büyük bir yıkım yaratan deprem

sonrasında, Yalova'da akrilik elyaf üreten AKSA (Akrilik Kimya Sanayii)nın, akrilonitril

depolamada kullandığı sekiz tanktan üçünün taban ve tavan saclarında çatlamalar meydana

gelmiş; sıvı olarak suya ve toprağa, buharlaşarak da havaya karışan akrilonitrilin toksik etkileri

konusunda farklı görüşler ileri sürülmüştür.

Bu derlemede, insan sağlığı ve çevre kirliliği açısından güncel bir konu olarak karşımıza

çıkan akrilonitrilin özellikleri, üretim ve kullanım alanları, maruziyet kaynakları, absorpsiyon,

dağılım, biyotransformasyon, atılım ve toksisitesi değerlendirilmiştir.

AKRİLONİTRİLİN ÖZELLİKLERİ

Akrilonitril (AN, siyanoetilen, vinil siyanür, VCN; Acrylon®, Carbacryl®, ENT 54®,

Fumigrain®, Acritet®, Miller's Fumigrain®, TL 314®, Ventox®), aktif bir vinil ve siyanür grubu

içeren, son derece reaktif bir bileşiktir(l,4,12,13). Akrilonitrilin kimyasal ve fiziksel özellikleri

Tablo 1 'de gösterilmiştir.

Tablo 1. Akrilonitrilin kimyasal ve fiziksel özellikleri(l-4,6,9,10,13-15)

Özellik

IUPAC adı

Moleküler formül

Yapısal formül

Molekül ağırlığı

Fiziksel hal (25°C)

Yoğunluk

Çözünürlük

Kaynama noktası (760 mmHg)

Buhar basıncı (23°C)

Bağıl buhar yoğunluğu

Parlama noktası

Patlama limitleri (25°C)

Koku alma eşik limit değeri (havada)

Stabilite

2-propennitril

H2C=CH-C=N

53.06

Berrak, renksiz sıvı, uçucu

0.8060

0.8004

Su (200C'de 7.35 ml/l00ml), aseton, eter, etanol, benzen,

toluen, karbon tetraklorürde çözünür.

77.3°C

13.3 kPa

1.83(hava=l)

0°C (açık kap)

-4.4°C (kapalı kap)

% 3.05 (alt sınır)

% 17.0 (üst sınır)

40.4 mg/m3 (ortalama 18.6 ppm)

Keskin, soğan/sarımsak kokulu

Parlayıcı ve patlayıcı

Kolaylıkla polimerize olur.

Ankara Ecz. Fak. Derg., 29 (1) 31-58,2000 33

Akrilonitril, kuvvetli oksidanlar, brom, bakır, gümüş nitrat, kuvvetli asitler ve bazlar,

amonyak ve aminlerle geçimsizdir. Metaller için korozif özellik taşır(4,7,16).

Endüstride kullanılan akrilonitril, en az % 99.5 saflığa sahiptir. Sıvı akrilonitril,

kendiliğinden veya ısı, ışık ve çeşitli kimyasalların etkisiyle kolaylıkla polimerize olur; bu

nedenle, hidrokinon monometil eter (MEHQ) gibi inhibitörler kullanılarak stabilize edilir(l ,3,7).

ÜRETİM VE KULLANIMI

Üretim

Akrilonitril, ilk olarak 1893'te, akrilamid veya etilen siyanohidrinin fosfor pentoksitle

dehidratasyonu ile hazırlanmıştır(l,6). Akrilonitril eldesi için çeşitli yöntemler bulunmaktadır.

Bunlardan başlıcaları:

a) Propilen veya propanın amoksidasyonu,

b) Etilen siyanohidrinin dehidratasyonu,

c) Asetilen üzerine hidrojen siyanür ilavesi,

d) Amonyak ile propanalin verdiği reaksiyon,

e) Propionitrilin dehidrojenasyonu,

f) Propilenin nitrik oksitle katalitik reaksiyonudur(2,3,6).

Akrilonitril, endüstriyel olarak ilk defa, 1940'ların başında, Almanya ve ABD'de, etilen

siyanohidrinin katalitik dehidratasyonu yöntemi ile üretilmiştir. Takip eden yıllarda, akrilik

elyafa talebin artması üzerine, propilen amoksidasyonuna dayalı olan "Sohio Prosesi"

geliştirilmiştir(l). Günümüzde, her yıl, 4.6 milyon ton kadar akrilonitrilin % 90'ından fazlası,

Sohio prosesi ile üretilmektedir. Akrilonitril üretimi yapılan başlıca ülkeler, ABD, Batı Avrupa

ülkeleri, Japonya, Uzak Doğu ülkeleri ve Meksika'dır. ABD, toplam üretimde, yaklaşık %

30'luk bir payla en büyük üreticidir; ancak, son dönemlerde, Tayland ve Güney Kore gibi Asya

ülkeleri de akrilonitril üretiminde önemli bir artış kaydetmişlerdir(l,6).

Kullanım Alanları

Akrilonitril, son derece geniş kullanım alanları olan bir monomerdir.

a) Akrilik ve modakrilik elyaflar

Akrilonitrilin en büyük kullanım alanı, akrilik ve modakrilik elyaf üretimidir(8). Akrilik

elyaflar, ko-monomer içerirler. Akrilonitril oranı, ağırlıkça % 85 ve üzerinde olan elyaflar,

"akrilik", % 35-85 arasında olanlar ise "modakrilik" olarak adlandırılırlar(l). Akrilik ve

modakrilik elyaflar, yüne benzemeleri ve hidrofobik özellikleri nedeni ile tekstilde geniş bir

kullanım yelpazesine sahiptirler(14). Ayrıca modakrilik elyaflar, özellikle ısıya dayanıklı


oldukları için aleve dayanıklı iş giysileri üretiminde; akrilik elyaflar ise hava kirliliği kontrolü

gibi alanlardaki bazı filtrelerin yapımında kullanılırlar(l,3,14,17).

b) Akrilonitril-Butadien-Stiren (ABS) ve Stiren-Akrilonitril (SAN) reçineler

ABS reçineler, büro makineleri, telefon, boru, bavul gibi malzemelerin yapımında; SAN

reçineler ise ışık, oksijen gibi etkenlere dayanıklı olmalarından ve şeffaf özelliklerinden dolayı,

otomotiv sanayiinde (motorlu taşıtların farları, panelleri) ve bazı küçük ev aletlerinin yapımında

kullanılır(l,3,8,14).

c) Naylon üretimi

Akrilonitril, naylon 6/6 üretiminde kullanılan hekzametilendiamin (HMDA) eldesi için

gerekli olan adiponitril sentezinde kullanılır(l).

d) Akrilamid

Akrilonitrilin hidroliziyle oluşan akrilamid, atık su arıtımında, kağıt üretiminde, maden

endüstrisinde, toprak stabilizasyonunda, poliakrilamid jellerinin üretiminde kullanılır(l,3,5,18).

e) Diğer kullanım alanları

Bazı akrilonitril ko-polimerleri, besinler, tarımda kullanılan çeşitli kimyasal maddeler ve

ilaçlar için ambalaj materyali olarak özel uygulama alanları bulmuştur(l).

Akrilonitrilin giderek gelişen diğer bir uygulaması da, karbon elyafların üretimidir. Bunlar,

poliakrilonitril elyafının piroliziyle elde edilir ve havacılık, savunma ve uzay endüstrilerinde,

dayanıklılığın artırılması amacı ile kullanılır(l).

Akrilonitrilden, organik sentezlerde, siyanoetil grubu sağlamak amacıyla yararlanılır(19).

Pamuğun siyanoetilasyonunda(l6); kozmetikler, yapışkanlar, korozyon inhibitörleri ve su

arıtma reçinelerinde kullanılan yağ aminlerinin ve iyon değiştirici reçinelerin üretiminde(l);

bunun yanında, boyalar, yüzey aktif ajanlar gibi kimyasal maddelerin sentezinde(19)

kullanılmaktadır.

Ankara Ecz. Fak. Derg., 29 (1) 31-58,2000 3.3

Klinikte, akrilonitril ürünlerinin önemli kullanım alanları bulunmaktadır: Örneğin, yüksek

geçirgenlikte diyaliz sistemleri, Langerhans adacıkları implantları için kaplama membranı ve

yumuşak protez materyali üretiminde yararlanılır(20,21).

Geçmişte, tütün ve tahıllar için fumigant olarak yaygın bir şekilde kullanılmış olan

akrilonitril içeren birçok pestisit, günümüzde uygulamadan kaldınlmıştır(l,14,19).

AKRİLONİTRİLE ENDÜSTRİYEL VE ÇEVRESEL MARUZİYET

ABD Environmental Protection Agency (EPA)'ye göre, akrilonitril, su kirleticisi ve tehlikeli

bir hava kirleticisi olarak kabul edilmiştir(7). Akrilonitril, doğal bir ürün olarak ortaya

çıkmamaktadır(l,2,8); ancak, endüstriyel amaçlarla büyük miktarda üretilmektedir. Üretildiği ya

da depolandığı endüstriyel tesislerden veya taşınma sırasında, kaza sonucu sızıntı olmadığı

sürece, çevrede yüksek konsantrasyonda bulunmaz. Fabrika yakınlarındaki bölgelerde ve atık

sahalarında, akrilonitrile, uçucu özelliği nedeni ile, toprak ve suda, havadakine göre daha düşük

düzeyde rastlanmıştır(4,8,9).

Hava

Akrilonitril, soluduğumuz havada, ölçülebilir konsantrasyonlara ulaşmamaktadır.

Atmosferdeki akrilonitrilin ölçülebilir düzeyleri, endüstriyel kaynaklarla ilişkilidir. ABD'de,

yapılan incelemeler sonucunda, akrilonitril üreten veya kullanan fabrikaların çevresindeki 5

km'lik bir bölgeden alınan hava numunelerinde, 24 saatlik ortalama akrilonitril

konsantrasyonlarının, 0.1 g/m3'ten düşük düzeyden 325 g/m3'e kadar bir aralıkta bulunduğu

saptanmıştır. Kaynakların yoğun olduğu, kimyasal üretim tesisleri yakınında alınan ölçümler

sonucunda, akrilonitrilin median konsantrasyonu, 2.1 g/m3 olarak bulunmuştur(l). Atmosfere

salınan akrilonitril, fotodegradasyona uğrar. Atomik oksijen, hidroksil radikalleri ve ozon

tarafından oksidasyona maruz kalabilir. Azot oksitler varlığında, hidroksil radikalleri ile

reaksiyon sonucu oluşan ana ürünler, formaldehit ve formil siyanür; ikincil ürünler ise formik

asit ve hidrojen siyanürdür(3,5,10).


Su

Akrilonitril suda çözünebilen bir bileşik olmakla beraber, yüzeyel veya yeraltı sularında

yaygın olarak bulunan bir kontaminant değildir(l,13). Akrilonitril ile ilgili çeşitli endüstri

bölgelerinde yapılan atık su çalışmalarında ölçülen akrilonitril düzeyleri, 20-4700 ppb ( g/l)

iken, bunların çevresindeki akarsulardaki konsantrasyonu, tayin sınırlarından daha düşük

düzeyden, 4300 ppb ( g/l) ye kadar çıkan bir aralıkta değişmektedir(l).

Akrilonitrilin sudan başlıca eliminasyon yollan, evaporasyon ve biyodegradasyondur; ancak,

her ikisi de yavaş gerçekleşir. Suda ve toprakta, bazı mikroorganizmalar, akrilonitrili

parçalayabilir. Degradasyon, koşullara göre, 1-2 haftada gerçekleşir(8-10).

Toprak

Akrilonitril, çeşitli nedenlerle toprağa geçtikten sonra, evaporasyona uğrar. Toprağa iyi

bağlanamayan bir özellik göstermesinden dolayı, topraktan yeraltı suyuna kanşabilir(8-10).

Akrilonitril, suda olduğu gibi toprakta da, biyodegradasyona uğrayabilir(8,10,22). Bu

konuda yapılan bir çalışmada, akrilonitrilin topraktaki biyodegradasyon hızının, toprak tipine,

başlangıçtaki akrilonitril konsantrasyonuna ve topraktaki mikroorganizma populasyon

büyüklüğüne bağlı olarak değiştiği belirtilmiştir. Mikroorganizmalar, akrilonitrili büyüme için

ya bir azot kaynağı ya da bir karbon ve azot kaynağı olarak kullanmaktadır(22). Penicillium,

Aspergillus ve Cladosporium gibi toprak funguslarının akrilonitril-butadien-metilmetakrilat-

terpolimerinin akrilonitril fraksiyonunu metabolize edebildiği gösterilmiştir(3). Akrilonitrilin

toprakta biyodegradasyonu, akrilamid ve akrilik asidin geçici akümülasyonuyla sonuçlanır. Bu

ara ürünler, daha sonra, CO2 'ye dönüşür. Akrilonitrili degrade etme yeteneğindeki

mikroorganizmaların yüzey topraklarında yaygın olduğu saptanmıştır. Düşük

konsantrasyonlarda (10-100 ppm), aerobik biyodegradasyon, hızla; daha yüksek

konsantrasyonlarda (500 ve 1000 ppm) ise daha yavaş gerçekleşir. Bu, akrilonitrilin toprak

solunumunu inhibe edebilmesine bağlanmıştır(3,22).


Mesleki Maruziyet

Akrilonitrile mesleki maruziyet, daha ciddi boyutlarda olabilmektedir. Avrupa Birliği

bünyesinde CAREX veri tabanları (1990-93) ve ABD National Occupational Exposure Survey

(1981-83) (NOES 1997)'ye göre, Avrupa ve ABD'de sırasıyla 35.000 ve 80.000 işçi,

akrilonitrile potansiyel olarak maruz kalmıştır(l). Çeşitli ürünlerin yapımında akrilonitril

kullanan fabrikalardaki işçiler, kimyasal maddeyi üreten fabrikalarda çalışanlara göre daha

yüksek maruziyet riski taşımaktadır(4). Occupational Safety and Health Administration

(OSHA), 8 saatlik çalışmada, maruziyetin, 2 ppm'i; iş gününün 15 dakikalık herhangi bir

periyodunda da 10 ppm'i geçmemesi gerektiği şeklinde sınırlama getirmiştir(ll). Akrilonitril

için çeşitli ülkelerde mesleki maruziyet limitleri Tablo 2'de gösterilmiştir.

Akrilonitrilin iş yerinde üretim ve kullanımı, maruziyet için en büyük potansiyeli teşkil

etmektedir. Toplum için en yüksek potansiyel risk, endüstriyel saha yakınlarında, airborn

maruziyet olarak görülmektedir(2).

Diğer Kaynaklar

Ticari akrilonitril polimerlerinde, az miktarda serbest akrilonitril monomeri bulunabildiği

belirtilmiştir. Akrilonitrilin, gıda ambalajlanmasında kullanılan bazı polimerlerde serbest halde

bulunması sonucu, gıdalara "indirekt" bir katkı maddesi veya kontaminant olarak geçebildiği

gösterilmiştir(2,13,23,24). ABD Food and Drug Administration (FDA)'ın regülasyonuna göre,

akrilonitrilden yapılmış gıda kaplarından 0.17 ppb'nin üstünde bir miktarın gıdaya geçişine izin

verilmemektedir; bu nedenle de, gıda saklama veya paketlenmesinden kaynaklanabilecek

maruziyet, son derece smırlıdır(9).

Akrilik elyaftan yapılan tekstil ürünlerinin ciltle teması sonucu meydana gelebilecek olan

sensitizasyon üzerinde de durulmuştur. Bu konuda yapılan bir çalışmada, akrilik elyafın kobay

ve insanlarda herhangi bir hassasiyet oluşturmadığı görülmüştür(25). Ancak, aynı çalışmada,

akrilik elyafın yanması sonucunda toksik gazların açığa çıkması nedeniyle toksik etkiler

görülebileceği ileri sürülmüştür. Akrilonitril polimerlerinin başlıca yanma ürünleri, karbon

38

Motorlu taşıt egzozu ve sigara dumanında da, akrilonitril tespit edilmiştir(8,26). Sigaralarda

bulunan akrilonitril miktarı, sigara çeşitlerine göre farklılık göstermektedir; ancak, genel olarak,

Ülke

Almanya

ABD

ACGIH(TLV)*

NIOSH(REL)

OSHA(PEL)

Avustralya

Belçika

Çekoslovakya

Danimarka

Filipinler

Finlandiya

Fransa

Hindistan

Hollanda

İngiltere

İsveç

İsviçre

Japonya

Macaristan

Mısır

Polonya

Rusya

Türkiye

Yıl

1998

1997

1997

1996

1991

1991

1991

1993

1993

1998

1993

1993

1993

1991

1991

1991

1991

1991

1993

1993

1991

1993

Konsantrasyon (mg/m3)

7

4.3

2.2

21.5

4.3

43

4.3

4.3

0.5

2.5

4

43

4.3

9

4.3

32.5

4.3

9

22

4

4.3

13

4.3

4.3

0.5

4.3

10

0.5

43

Açıklama

TRK

TWA

TWA

Ceiling

TWA

Ceiling

TWA

TWA

TWA

STEL

TWA

TWA

TWA

STEL (15 dakika)

TWA

STEL (15 dakika)

TWA

TWA

STEL (10 dakika)

TWA

TWA

STEL

TWA

TWA

STEL

TWA

STEL

TWA

Gülin GÜVENDİK, İ. İpek BOŞGELMEZ

dioksit, su buharı, azot, azot oksitler, karbon monoksit ve istir. Ayrıca, oksijen eksikliği halinde,

hidrojen siyanür ve monomerik akrilonitril oluşabilir(3,16).

Tablo 2. Çeşitli ülkelerde akrilonitril için mesleki maruziyet limitleri(l)

*TLV: eşik limit değer

REL: tavsiye edilen maruziyet limiti

PEL: izin verilen maruziyet limiti

TWA: zaman ağırlıklı ortalama

STEL: kısa süreli maruziyet limiti

TRK: teknik maruziyet limiti

OSHA: US Occupational Safety and Health Administration

ACGIH: American Conference of Governmental Industrial Hygienists

NIOSH: National Institute for Occuptional Safety and Health


sigara başına, yaklaşık 10 g olarak bildirilmektedir(27,28). Sigara içen kişilerde, akrilonitrilin

hemoglobin ile reaksiyonu sonucu oluşan N-(2-siyanoetil) valin miktarının, sigara tüketimi ile

yakından ilişkili olduğu saptanmıştır(27,29,30). Globindeki "adduct" düzeyinin, sigara içmeyen

bireylerde, 2 pmol/g'ın altında kalmasına karşın, sigara içenlerde, ortalama olarak 106 pmol/g

bulunmuştur(27).

AKRİLONİTRİLİN KEMOBİYOKİNETİK VE METABOLİZMASI

Absorpsiyon

Akrilonitril, inhalasyonla, oral veya dermal yolla absorbe olabilir. Gaz halindeki akrilonitril,

solunum sistemi ve deri yoluyla absorbe olur; akciğer tarafından absorbe edilen miktarın

yaklaşık yüzde biri, deri yoluyla alınır(3). Akrilonitrile, 20 mg/m3 konsantrasyonda, 4 saate

kadar maruz kalan üç gönüllünün solunum sisteminde tutulan akrilonitril, inhalasyon süresi

boyunca değişmeyerek, ortalama % 46 olarak bulunmuştur. Aynı çalışmada, gönüllü dört

kişide, uygulanan sıvı akrilonitrilin deriden ortalama absorpsiyon hızı, 0.6 mg/cm2/saat olarak

saptanmıştır(31). İnsan cildinin permeabilitesinin in vitro olarak incelendiği bir çalışmada

akrilonitrilin penetrasyon hızının, ilk 30 dakikada 0.033 mg/cm2/dakika olduğu; 60 dakikadan

sonra 0.066 mg/cm2/dakikaya yükseldiği görülmüştür(32). Oral yolla 0.1 veya 10 mg/kg dozda

akrilonitrilin sıçanlara uygulanmasından sonra, akrilonitrilin % 85-100'ünün absorbe edildiği

bildirilmektedir(2,3).

Dağılım

Absorpsiyona uğrayan akrilonitril ve metaboliti olan 2-siyanoetilen oksit (CEO) in vücutta

yaygın bir dağılım gösterdiği belirlenmiştir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş akrilonitrilin, çeşitli

yollarla uygulandığı deney hayvanlarında, akciğer, karaciğer, böbrek, mide, bağırsak, iskelet

kasları, kan, diğer doku ve organlarda dağıldığı gözlenmiştir(2,3,6,33-35). Oral yolla uygulanan

akrilonitrilin 10 gün sonra bile, eritrositlerde yüksek miktarda bulunduğu, buna karşın,

plazmada, zamana bağlı olarak miktarının hızla azaldığı saptanmıştır(33).


Akrilonitril ve CEO'nun, elektrofilik karakter taşımaları nedeniyle, proteinler, DNA ve RNA

gibi makromoleküllerle etkileşme eğiliminde oldukları; akciğer, mide, beyin ve testis DNA'sına

kovalan olarak bağlanabildikleri gösterilmiştir(6,36-38). Pilon ve arkadaşları tarafından,

CEO'nun dağılımı ve makromoleküllere bağlanmasında, glutatyon havuzunun tüketilmesinin

etkili olduğu tespit edilmiştir(39,40).

Biyotransformasyon

Akrilonitril, iki farklı yol üzerinden biyotransformasyona uğrar. Birinci yol, glutatyon (GSH)

ile direkt konjugasyon, ikinci yol ise sitokrom P-450 enzimleri aracılığı ile gerçekleşen

epoksidasyon reaksiyonudur. Epoksidasyon reaksiyonu sonucu oluşan 2-siyanoetilen oksit,

değişik yolaklarla itrah ürünlerini meydana getirmektedir(3,6,41). Akrilonitrilin

biyotransformasyon yolağı Şekil l'de gösterilmiştir.

a) Glutatyon ile direkt konjugasyon

Akrilonitrilin nükleofilik merkezlere (SH-grupları gibi) affinitesinin fazla olması, glutatyonla

direkt reaksiyona girerek, majör bir metabolit olan N-asetil-S-(2-siyanoetil) sistein (siyanoetil

merkaptürik asit) meydana gelmesine neden olur(42,43). Fennell ve arkadaşları tarafından,

farede, majör metabolit yanında, S-(2-siyanoetil) tiyoasetik asit oluştuğu gösterilmiştir(42).

b) Epoksit oluşumu

Akrilonitril, sıçan ve insanda, sitokrom P-450 (başlıca, CYP 2E1) aracılığıyla 2-siyanoetilen

oksite dönüşür(l). Oluşan epoksitin, glutatyon (GSH) ile konjugasyonu, moleküldeki iki konum

(2. veya 3. konum) üzerinden meydana gelir. CEO molekülünün 2. konumundan konjugasyonu,

N-asetil-S-(l-siyano-2-hidroksietil) sistein oluşumuyla sonuçlanır. CEO'nun GSH ile 3.

konumdan reaksiyonuyla kimyasal olarak stabil olmayan bir ara ürün meydana gelir. Bu

basamakta, siyanür (CN), molekülden spontan olarak ayrılmakta ve sülfür transferaz (rodanaz)

yardımıyla tiyosiyanata çevrilip bu şekilde idrarla itrah edilmektedir. Geriye kalan S-(2-

oksoetil) glutatyon, N-asetil-S-(2-hidroksietil) sisteine indirgenebilir veya ikinci bir yol olarak,

oksidasyonla S-(2-karboksimetil) sisteine dönüşür. S-(2-karboksimetil) sisteinden, sisteinin


kopması ile tiyodiglikolik asit ve daha sonra da, tiyonildiasetik asit oluşur veya asetilasyonla N-

asetil-S-(2-karboksimetil) sistein meydana gelir(3,42,43,45).

CEO'nun metabolizmasında, GSH ile konjugasyon dışında, üç farklı reaksiyondan söz

edilebilir:

1. Siyanoasetaldehite dönüşüm:

Oluşan siyanoasetaldehit, siyanoasetik aside okside olur veya 2-siyanoetanole indirgenir.

2. Piruvonitrile dönüşüm:

CEO'nun bir -ketonitril olan piruvonitrile dönüşümünden sonra, siyanür eliminasyonu

gerçekleşir ve C02'nin prekürsörü olan asetat meydana gelir.

3. Epoksitin enzimatik hidratasyonu:

Glikolaldehit siyanohidrin oluşur; serbest kalan CN-, daha sonra, rodanaz enzimi tarafından

tiyosiyanata dönüştürülerek itrah edilir(l). Epoksitin enzimatik hidratasyonu konusunda,

Kedderis ve Batra tarafından yapılan çalışma, insanların, CEO'yu epoksit hidrolaz aracılığıyla

hidrolize uğratabildiği bir detoksifikasyon yolağına sahip olduğunu; rodentlerde, bu enzimin,

indüksiyon sonrasında aktif hale geldiğini ortaya koymuştur(46). CEO'nun hedef organlara kan

dolaşımıyla ulaşıp makromolekülleri alkilleyebildiği gösterilmiştir(39,47). İnsanlardaki aktif

epoksit hidrolaz yolağının, karaciğerden sistemik dolaşıma geçen CEO miktarını azalttığı ileri

sürülmektedir(46).


Şekil 1. Akrilonitrilin biyotransformasyonu(l-3,6,42,44)

Akrilonitrilin, aktif metaboliti olan CEO'ya dönüşümü açısından, organlar arasında da

farklılıklar bulunduğu belirlenmiştir: CEO oluşumuna ilişkin kinetik parametreler, karaciğerin,

akciğerden daha aktif olduğunu göstermiştir. Akciğer hücrelerinde CEO oluşum kapasitesi

incelendiğinde ise, Clara hücrelerince zengin fraksiyonda, CEO oluşum hızının analiz edilen

diğer akciğer hücrelerininkinden 7 kez daha fazla olduğu gözlenmiştir(48).

Sitokrom P-450 enzim sisteminde inhibisyon ve indüksiyon yapan çeşitli kimyasal

maddelerle yapılan incelemeler sonucunda, akrilonitril uygulamasının, fenobarbital, Aroclor

1254, etanol, 4-metil pirazol veya 3-metil kolantrenin indükleyici etkisi ile siyanür

Glutatyon - S -transforaz

Sıçanlar, % 50 Fareler, %33

CH2=CH-CN

Akrilonitril

GS - CH 2 - CH2 - CN

COOH

H C - C H 2 - S - C H 2 - C H 2 -CN

HN-COCH3

R - C H 2 - C H 2 - C N (sadece sıçanda) Sıçanlar, %50

Fareler, %67 Silokrom P-450

N-Asctil-S-(2-siyanoctil) sistein

H O O C - C H 2 - S - C H 2 - C H 2 - C N S - (2 - siyanoclil ) tiyoasclik asit (sadece farede)

sıyanoasetaldehit

H O - ( C H 2 ) 2 C N

2-siyanoctanol

HOOC-CH2 -CN

siyanoaselik asit

H2C-CH-CN Glutatyon-S-transrefaz

2 - Sİyanoetilen oksit

GS-CH-CH2OH

CN

COOK

HC - CH2 - S - CHCH2 OH

HN-COCH 3 CN

N-Asetil-S-(l-siyano-2-hidroksiteil) sistein

CS-CH2- CH-OH

CH3COCN piruvonitril

glikolaldehit siyanohidrin

CH3COOH asetik asit

Sülfür transferaz (Rodanoz)

CN

COOH

H C - C H 2 - S - C H 2 - C H 2 O H G S - C H 2 -CHO

S-(2-oksoetil) glutatyon HN -COCH3

HOCH2CH = O glikolaldehit COOH

HC-CH2 -S-CH 2 -COOH

H2N S C N -

HCN

Sistein HOOC - CH2 - S - CH2 - COOH

Tiyodiglikolik asit

COOH

H C - C H 2 - S - C H 2 -COOH

HN -COCH 3

N-Asetil-S-(2-karboksimetil)sistein

S-(2-karboksimetil)sistein

HOOC-CH2 - S - C H 2 -COOH

Tiyonildiasetik asit

çeşitli transformasyonları içeren prosesleri gösterir.

N-Asetil-S- (2-hidroksietil) sistein

Ankara Ecz. Fak. Derg., 29 (1)31-58,2000 43

konsantrasyonunda artışa; SKF 525-A'nın inhibe edici etkisi ile de kan siyanür

konsantrasyonunda azalmaya neden olduğu gözlenmiştir(20,49).

Akrilonitrilin biyotransformasyon yolağı ile ilgili çalışmalarda, sıçanlarda, bir aminle

doğrudan reaksiyon veya bir sülfoksit oluşumu sonucunda meydana gelen, yapısı tam olarak

aydınlatılamamış (RCH2CH2CN) bir metabolit daha belirlenmiştir(42).

Atılım

Akrilonitrilin majör ve minör metabolitlerinin, sıçanlarda, % 73-100, farelerde % 83-94

oranında idrarla; her iki türde % 8'den az oranda feçesle itrah edildiği gösterilmiştir.

Metabolize olmamış akrilonitril veya biyotransformasyon sonucu oluşan en son ürün olarak C0 2

formunda, akciğerlerden itrah edilebilmektedir(10,33,44). Metabolize olmamış akrilonitrilin

idrarla da atılabildiği görülmüştür(50). Fare ve sıçanda, CEO kaynaklı metabolitlerin itrahı,

dozun lineer bir fonksiyonu iken, akrilonitrilin glutatyonla direkt konjugasyonu ile oluşan

metaboliti, N-asetil-S-(2-siyanoetil) sisteinin atılımında, doza bağlı olmayan bir özellik

gözlenmektedir (44).

TOKSİSİTESİ

Çeşitli deney hayvanlarında, akrilonitril için akut LD50 değerleri, 25-186 mg/kg arasında

değişir. Farenin, akrilonitrile karşı, sıçan, kobay ve tavşandan daha hassas olduğu bildirilmiştir.

Oral LD50 değerleri farede 25-48 mg/kg, sıçanda 72-186 mg/kg, kobayda 50-85 mg/kg, tavşanda

ise 93 mg/kg olarak saptanmıştır(l,2). Inhalasyonla maruziyet çalışmaları sonucunda, 4 saatlik

maruziyet süresi için, LC50 değerleri, 140-1250 mg/m3 arasında bulunmuştur. Bu çalışmalarda,

en hassas tür, köpek olarak kabul edilmiş; bunu, fare, tavşan, kedi, sıçan ve kobayın izlediği

gözlenmiştir(l,2).

Akrilonitril için belirlenmiş olan "Immediately Dangerous to Life or Health" (IDLH)

konsantrasyonu, 85 ppm'dir(51). Bildirilen "minimal risk düzeyleri" (MRL's) ise, inhalasyon


yoluyla akut maruziyette 0.1 ppm; oral yolla akut maruziyette 0.1 mg/kg/gün, kronik

maruziyette ise 0.04 mg/kg/gün'dür(52).

Akrilonitrilin insanlarda ve değişik türlerde oluşturduğu toksik etkiler Tablo 3 ve 4'te

gösterilmiştir.

Akrilonitril, deri ve mukoz membranlar için irrite edicidir. Akrilonitrile maruz kalan beş

işçide, mesleki kontakt dermatite neden olduğu(32); cildin sıvı akrilonitrille uzun süreli

temasının, birkaç saatlik bir latent periyodu takiben, ağrı veya enflamasyonun az olduğu veya

görülmediği, ikinci derece termal yanık görüntüsüne neden olduğu(53) gözlenmiştir.

Akrilonitril-metil metakrilat ko-polimerinden yapılmış bir parmak atelinin 6 hafta süreyle

kullanıldığı bir kişide, deri döküntüleri oluşmuş; patch testi uygulandığında, ko-polimere ve %

0.1 akrilonitrile pozitif reaksiyon saptanmıştır. Diğer bir vakada ise, cildin sıvı akrilonitrille

temas etmemiş bölgelerinde de bir süre sonra deri lezyonları gözlenmiştir(l).

Akrilonitril buharı, şiddetli bir göz irritanıdır(53). Tavşanlarda göze sıvı akrilonitril

uygulaması sonucu, ödem, hafif konjunktivit ve konjunktivada hafif nekroz gözlenmiştir(l,2).

Toksisite

Tablo 3. Akrilonitrilin insanlarda oluşturduğu başlıca toksik etkiler(l)

Maruziyet yolu Doz Süre Kaynak

Baş ağrısı, tremor, konvülziyonlar

Bulantı, kusma, baş ağrısı, baş dönmesi

Sersemlik, ateş basması, bulantı, kusma

Eritem

Ciltte yanma, kabarcıklar

Baş ağrısı, uyku düzensizliği, göğüs ağrısı

Baş ağrısı, halsizlik, yorgunluk, bulantı, kusma,

kanaması, uykusuzluk

Baş ağrısı, yorgunluk, dilde rahatsızlık, terleme

burun

Hemoglobinde azalma, diğer hematolojik bozukluklar

Blefarokonjunktivit

Gastrit, kolit

Alerjik dermatit

İnhalasyon

İnhalasyon

Dermal, inhalasyon

Dermal

Dermal

İnhalasyon

İnhalasyon

İnhalasyon

İnhalasyon

Lokal (buhar?)

Buhar?

Lokal

_*

35-220 mg/m3

-Konsantre sıvı

Konsantre sıvı

-

-

-

25-5 mg/m3

-

5 mg/m3

•

Akut

Akut

Akut

Akut

Akut

Aylarca

Yıllarca

Kronik

Kronik

Kronik

Kronik

Kronik

Sartorelli (1966)

Zeller et al. (1969)

Vogel & Kirkendall (1984)

Wilson et al. (1948)


Zotova (1975)

Sakurai&Kusumoto(1972);

Sakurai et al. (1978)

Kaneko & Omae (1992)

Shustov (1968)

Delivanova et al. (1978)

Enikeeva et al. (1976)

Spassovski (1976); Stamova et

al. (1976)

* bilinmiyor

Ankara Ecz. Fak. Derg., 29 (1) 31-58, 2000 45

Anestezi altındaki köpeklere akrilonitril 100 mg/kg dozda iv yolla; kobaylara da 100 mg/kg

dozda oral yolla uygulandığında, solunumda rahatsızlık ve pulmoner ödem gözlenmiştir(l).

Akrilonitrilin, sıçanlarda, bronşiolleri çevreleyen Clara hücrelerinde, hiperplaziye neden olduğu;

aynı zamanda, bronşiol silier epitel hücrelerinde hasar oluşturduğu görülmüştür(36).

Felten ve arkadaşları, lmmol/kg gibi yüksek bir dozda akrilonitrilin, akciğer ve karaciğer

hasarına neden olmadığını saptamışlardır(54). Ayrıca, Japonya'da, akrilik elyaf fabrikalarında

çalışan 102 işçiyi kapsayan bir çalışmada, akrilonitrile maruziyet sonucu, karaciğer fonksiyon

testlerinde herhangi bir anormal bulguya rastlanmamıştır(l). Ancak, diğer bir çalışmada oral

yolla 50, 75, 100 veya 150 mg/kg akrilonitril uygulanmış olan sıçanlarda, 30 dakika sonra,

hepatik sülfidril konsantrasyonunda belirgin azalma ve 150 mg/kg doz uygulamasından 24 saat

sonra fokal karaciğer nekrozu gözlenmiştir(l).

Akrilonitril, gastrik kanamaya ve nekroza neden olur(55); ancak, bunun, akrilonitrilin direkt

irrite edici etkisinden değil, molekülün sitokrom P-450 enzimleri ile meydana gelen reaktif

metabolitleri tarafından oluşturulduğu tahmin edilmektedir(56).

Akrilonitril, 33 mg/kg/gün dozda intraperitoneal yolla, 3 gün süreyle uygulandığı sıçanlarda,

kortikosteron serum düzeylerini % 30'a, prolaktin düzeylerini % 40'a düşürmüştür; buna

karşın, folikül stimüle edici hormonu (FSH) % 200'e yükseltmiş, luteinleştirici hormonu (LH)

ise değiştirmemiştir. Sıçanlarda, 10 mg/kg akrilonitrilin serum glutamat-oksaloasetat transferaz

(SGOT) veya serum glutamat-piruvat transaminaz (SGPT)'a etki göstermediği; laktat

dehidrogenaz (LDH) aktivitesini, kontrol grubuna göre % 200'e, sorbitol dehidrogenaz (SDH)

aktivitesini de % 300'e yükselttiği görülmüştür. Sıçanlara 80 mg/kg dozda akrilonitrilin oral

yolla uygulanmasının, ortalama hemoglobin içeriği ve kanda platelet sayısında, uygulamadan

bir saat sonra belirgin bir azalmaya yol açtığı belirlenmiştir. Ayrıca, eritrositte glutatyon, 2,3-

difosfogliserat, adenozin trifosfat, piruvat ve laktat düzeylerinde belirgin değişiklikler

bulunmuştur (1).

Tablo 4. Akrilonitrilin değişik türlerde hedef organlarda oluşturduğu toksisite(l)

Hedef organ

DERİ

GÖZ

AKCİĞER

ÖNMİDE ve

MİDE

ADRENALLER

BÖBREK

KARACİĞER

Tür

Tavşan

Tavşan

Köpek

Kobay

Sıçan

Sıçan

Sıçan

Sıçan

Sıçan

Sıçan

Toksisite

Vazodilatasyon

Ödem/nekroz

Konjunktivit

Konjunktivit/nekroz

Pulmoner ödem

Pulmoner ödem

Clara hücresi hiperplazisi

Hemorajik gastrit

Mukozada epitel kaybı ve hemorraji

Böbreküstü korteksinin ara tabakasında atrofı

Nekroz

İdrar hacminde artış, glukoz

Üriner N-asetil-D-glukozaminidazda artış

Fokal nekroz

Uygulama yolu ve doz

Dermal uygulama

Dermal uygulama

Lokal uygulama

Lokal uygulama

100 mg/kg; intravenöz

100 mg/kg; oral

46.5 mg/kg; oral

150 mg/kg; oral

30 mg/kg; subkutan

% 0.05 (içme suyunda)

150 mg/kg; intravenöz

20 mg/kg; oral

60 mg/kg; oral

150 mg/kg; oral

Süre

Akut

15 dakika/20 saat

1 saat

Tekrarlı (8 gün sonra)

Tek doz

Tek doz

Tek doz

Tek doz (24 saat sonra)

Tek doz

21-60 gün

Tek doz

Tek doz

Tek doz

Tek doz

Kaynak

McOmie (1949)


McOmie (1949)


Graham (1965)

Jedlicka et al. (1958)

Ahmed et al. (1992 a)

Silver et al. (1982)

Ghanayem et al. (1985)

Szabo et al. (1976)

Szabo et al. (1981)

Rouisse et al. (1986)

Rouisse et al. (1986)

Silver et al. (1982)


Akrilonitril uygulanan sıçanlarda, bir saat içinde, asetilkolinin akut toksisitesine benzer

semptomlar gözlenmiştir(57). Akrilonitrilin insan nöroblastoma hücrelerine çok toksik olduğu

gösterilmiştir(58). Akrilonitrilin Rana nigra maculata'nın siyatik siniri üzerinde in vitro olarak

güçlü bir anestezik etkisi olduğu saptanmıştır(l). Akrilonitrilin, işçilerde, sinir sistemine

etkisine bağlanan, bulantı, kusma, baş ağrısı, baş dönmesi, depresyon, otonomik fonksiyonlarda

değişkenlik (arteriyel basınçta düşme, kalp atımında değişkenlik, aşın terleme, ortostatik

reflekste değişiklik) gibi etkilere neden olduğu belirtilmiştir(l). İçme suyunda 142 ppm

akrilonitrile bir gün süreyle maruz kalan farelerde, sinir sistemi bozuklukları ve ölüm(9); içme

suyunda 35 ppm akrilonitrile maruz kalan sıçanlarda merkezi sinir sistemi tümörleri ve

inhalasyonla 80 ppm akrilonitrile maruz kalan sıçanlarda da benzer tümörler gözlenmiştir(53).

Sıçan beyninde akrilonitril tarafından indüklenen tümörlerin gliomalar, mikrogliomalar ve

astrositomalar olduğu belirtilmiştir(59).

Akrilonitrilin dokuya spesifik olarak oksidatif stresi indüklediği saptanmıştır. Sıçan beyninde

selektif olarak astrosit hücre dizisinde, okside DNA (8-hidroksi-2'-deoksiguanozin) ve hidroksil

radikalinde belirgin artışlar gözlenirken, hepatositlerde bu parametrelerde hiçbir artışa

rastlanmamıştır(60). Ayrıca, akrilonitrilin gliomalara neden olduğu dozlarda, 8-

oksodeoksiguanozin düzeylerini de artırdığı gözlenmiştir(59).

Astrositler, beyinde ana glutatyon havuzunu içerdiği için, hücrede glutatyon havuzunun

tüketilmesi, oksidatif hasara hassasiyeti artırmaktadır. Akrilonitrilin etkisinin glutatyon

havuzunu tüketmekle sınırlı kalmadığı, astrositlerde, enzimatik antioksidanlar olarak bilinen

katalaz ve süperoksit dismutaz aktivitesini de azalttığı saptanmıştır(60). Akrilonitrilin veya

reaktif metabolitlerinin gastrik DNA ile in vivo irreversibl bağlanma sonucu, DNA hasarına yol

açtığı da belirlenmiştir(37).

Farelerde akrilonitrilin immünotoksik etki gösterdiği, mukozal yüzeylerin immün

savunmasından sorumlu olan immunoglobulin A'yı üreten farklı intestinal kompartmanlardaki

(duodenum, jejunum ve ileum) hücre sayılarında belirgin bir şekilde azalmaya neden olduğu


saptanmıştır. Ayrıca, dalak hücre süspansiyonunda lenfosit ve lenfosit alt gruplarını (T ve B

hücreleri) azalttığı; Th ve Ts lenfositlerini inhibe ettiği; splenositlerde, plak oluşturan hücrelerin

sayısında azalmaya neden olduğu belirlenmiştir. Brachial lenf nodu apsesi, akciğer apsesi ve

ince bağırsakta Peyer plaklarında ciddi büyümelere yol açtığı da tespit edilmiştir(21).

Akrilonitrilin in vitro mutajenisite testlerinde olumlu sonuç vermesi için metabolik

aktivasyon gerektiği, rodentlerde belirgin genotoksik hasara neden olmadığı ve akrilonitrilin

mutajenik formunun CEO olabileceği saptanmıştır(61-63).

Akrilonitrilin deney hayvanlarında, toksik etkinin yanında, spesifik teratojenik özellikler de

gösterebildiği ifade edilmiştir(6). Akrilonitrilin, sıçanda in vivo ve in vitro, hamsterde in vivo

olarak, teratojenik etki gösterdiği belirlenmiştir(64). İçme suyunda 65 mg/kg dozda akrilonitril

uygulamasının, sıçanlarda, belirgin maternal toksisiteye ve embriyotoksisiteye neden olduğu,

fötal malformasyonların insidansını artırdığı, hamsterlerde de 80 mg/kg akrilonitril

uygulamasından sonra, fötuslarda iskelet malformasyonu görüldüğü tespit edilmiştir(l). Diğer

bir araştırmada, glutatyon sentezi spesifik olarak inhibe edilen sıçan embriyolarında,

akrilonitrilin etkileri, in vitro olarak incelenmiş ve embriyotoksik etkide artış olduğu saptanmış;

akrilonitrilin embriyotoksisitesini önleme bakımından, glutatyonun önemi anlaşılmıştır(64).

Akrilonitrilin tavuk yumurtalarındaki embriyotoksik etkileri de araştınlmış; belirgin bir

teratojenik bulgu elde edilmediği kaydedilmiştir(65).

Akrilonitrilin karsinojenik etkisini saptamak amacıyla, deney hayvanları üzerinde yoğun

çalışmalar yapılmıştır. Sıçanlara, oral yolla veya inhalasyonla uzun süre akrilonitril

uygulanmasının, çeşitli malign tümörlerin oluşumuyla sonuçlandığı gözlenmiştir; insidansın

dozla ilişkili olduğu bildirilmiştir(l,2).

Akrilonitrile mesleki maruziyetle ilgili çeşitli epidemiyolojik çalışmalar yapılmıştır(66-71);

ancak, elde edilen bulgular, akrilonitrilin karsinojenik olup olmadığı konusunda kesin kanıtlar


ortaya koyamamaktadır. Araştırmanın uzun süreli olması, ortamda diğer kimyasal maddelerin

varlığı veya sigara içme alışkanlığı gibi faktörler, sonuca ulaşılmasını güçleştirmektedir.

IARC, akrilonitrilin karsinojenesitesi için, insanlarda yetersiz, deney hayvanlarında ise

yeterli veri bulunmasına dayanarak, akrilonitrili insanlar için olası bir karsinojen olarak

sınıflandırmıştır (Grup 2B)(1).

ANTİDOTLAR

Akrilonitrilin akut toksisitesinde, akrilonitril molekülü, CEO ve siyanürün potansiyel toksik

bileşikler olduğu kabul edilmektedir(72).

Antidot olarak, D-Penisillamin, sisteamin, 2-merkaptoetanol ve bazı sistein bileşiklerinin

etkinliği araştırılmıştır(20,72-75). Tiyol grubu içeren antidotların kullanılma amacı,

akrilonitrilin vücutta sülfidril gruplarıyla reaksiyona girmesini engellemek ve siyanür

detoksifikasyonunda etkin rol oynamaktır. Ayrıca, bazı tiyoller, siyanoetilasyonla tüketilmiş

glutatyon ve protein sülfidril gruplarının yeniden sentezlenmesinde prekürsör olarak işlev

görmektedir(75). Akrilonitril toksisitesine karşı, sistein içeren antidotların bağıl etkinlikleri

Tablo 5'te gösterilmiştir. Bu dört antidotun belirgin şekilde koruma sağladığı, ancak, N-Asetil-

D-sistein'in, diğerlerine göre daha az etki gösterdiği belirlenmiştir(75).

Tablo 5. Sıçanlarda akrilonitrilin median letal dozu üzerine antidot uygulamasının etkileri(75)

Antidota Akrilonitrilin median letal dozub Antidot protektif indeksic

(%95güvenirlik aralığı) (mg/kg 95 güvenirlik aralığı) (mg/kg) (% 95 güvenirlik aralığı)

Kontrol 74.7

(66.2-84.4)

N-Asetil-L-Sistein 131.2 1.76

(111.3-154.7) (1.43-2.15)

L-Sistein 151.4 2.03

(122.9-186.4) (1.59-2.58)

N-Asetil-D-Sistein 93.3 1.25

(81.5-106.9) (1.04-1.50)

D-Sistein 147.1 1.97

(136.2-158.8) (1.70-2.27) a Antidotlar, 2 mmol/kg ip dozda uygulanmıştır.

b Her median letal doz, dört veya daha fazla sayıda geometrik olarak artan akrilonitril dozunun 10-20 sıçan/grup olan gruplara uygulanması sonucu bulunmuştur. Median letal dozlar ve % 95 güvenirlik aralığı, Litchfield ve Wilcoxon (1949) yöntemi ile hesaplanmıştır.

c Protektif İndeksler (Potens oranlan) ve % 95 güvenirlik aralıktan, median letal dozlardan, Litchfield ve Wilcoxon (1949) yöntemi ile hesaplanmıştır.


Bir siyanür antidotu olan sodyum tiyosülfatın, intraperitoneal yolla 60 mg/kg akrilonitril

verilen farelerde, uygulamadan 10-30 dakika önce veya sonra, ip olarak uygulandığında, ölümü

engellediği kaydedilmiştir(76). Bununla birlikte, kan siyanür düzeyi tiyosülfatla hemen hemen

sıfıra indirilmiş sıçanlarda, akrilonitrilin letal olduğunun gözlenmesi ile akut toksisitenin

yalnızca siyanür oluşumundan kaynaklanmadığı ve türler arasında da farklılık olduğu

belirlenmiştir(77).

Akrilonitrilin sıçanlarda neden olduğu gastrik kanama ve nekroza karşı atropin ve sülfidril

içeren bileşiklerin belirgin bir koruyucu etki sağladığı(55); ayrıca, atropinin, sıçanları,

akrilonitrilin indüklediği kolinomimetik nörotoksisiteye karşı koruduğu saptanmıştır(57).

SONUÇ

Endüstriyel amaçlarla 1940'lı yıllarda üretilmeye başlanan akrilonitril, birçok ürünün ana

maddesini oluşturmaktadır. Değişik nedenlerle çevreye yayılabilmesinden dolayı bir çevre

kirleticisi olması, endüstride mesleki maruziyet açısından risk taşıması ve insan sağlığı üzerine

olumsuz etki yapması, önemini artırmaktadır. Bu maddenin toksisitesi ile ilgili çalışmalar,

akrilonitril ve metabolitlerinin insanlarda ve deney hayvanlarında değişik toksik etkilere neden

olduğunu, sıçanlarda karsinojenik etki oluşturduğunu göstermiştir. IARC, hayvanlar için yeterli,

insanlar için yetersiz veri bulunması nedeniyle, akrilonitrili olası bir karsinojenik madde olarak

kabul etmiştir. Bu durum, akrilonitrilin sağlık ve çevre kirliliği üzerindeki etkilerinin çok yönlü

olarak araştırılması ve değerlendirilmesi gereken bir madde olduğu görüşünü

kuvvetlendirmektedir.

KAYNAKLAR

1. IARC International Agency for Research on Cancer. Acrylonitrile in:IARC Monographs on

the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Lyon,Vol.71, Pt.l, pp.43-108 (1999).


2. World Health Organization. Acrylonitrile, Environmental Health Criteria 28, Geneva

(1983).

3. GDCh-Advisory Committee on Existing Chemicals of Environmental Relevance

(BTJA).Acrylonitrile BUA Report 142 (August 1993), S.Hirzel/Wissenschaftliche

Verlagsgesellschaft (1995).

4. IPCS International Programme on Chemical Safety Division of Environmental Health.

Acrylonitrile Health and Safety Guide World Health Organization, Geneva (1986).

5. IRPTC International Register of Potentially Toxic Chemicals UN Environment

Programme .Data Profiles for Chemicals for the Evaluation of Their Hazards to the

Environment of the Mediterranean Sea, Geneva, pp.793-823 (1978).

6. Leonard, A.,Gerber, G.B., Stecca, C, Rueff, J., Borba, H., Farmer, P.B., Sram, RJ.,

Czeizel, AJE., Kalina, I. "Mutagenicity, carcinogenicity, and teratogenicity of acrylonitrile"

Mutat. Res., 436,263-283 (1999).

7. Environmental Health Center Acrylonitrile Chemical Backgrounder.http://www.nsc.org/

EHC/ew/ chems/acryloni.htm (July 1997).

8. US Environmental Protection Agency, Pollution Prevention and Toxics Acrylonitrile Fact

Sheet.http://www.epa. gov/opptintr/chemfact/acry-fs.txt(Decemberl994).

9. Agency for Toxic Substances and Disease Registry,Public Health Statement on

Acrylonitrile. http://www.atsdr.cdc.gov/ToxProfiles/phs9002 .html (December 1990).

10. US Environmental Protection Agency, Pollution Prevention and Toxics Acrylonitrile

Fact Sheet:Support Documen. http://www.epa.gov/opptintr/chemfact/acry-sd.txt

(December 1994).

11. Occupational Safety and Health Administration Regulations, Substance Safety Data

Sheet for Acrylonitrile. http://www.osha-slc.gov/OshStd_data/1910_1045_APP_A.html

(Jan,1998).

http://www.nsc.org/

http://www.epa

http://www.atsdr.cdc.gov/ToxProfiles/phs9002

http://www.epa.gov/opptintr/chemfact/acry-sd.txt

http://www.osha-slc.gov/OshStd_data/1910_1045_APP_A.html


12. Hashimoto, K. "Toxicology of acrylonitrile(AN)" Sangyo Igaku, 22(5), 327-347

(1980)(author'stransl).

13. US Environmental Protection Agency Office of Water, Ambient Water Quality Criteria

for the Protection of Human Health:Acrylonitrile.http://www.epa.gov/ost/

humanhealth/acrylo5 .html(July 1998).

14. IARC International Agency for Research on Cancer. Aerylonitrue, acrylic and modacrylic

fibers, and acrylonitrile-butadiene-styrene and styrene-acrylonitrile copolymers, in:IARC

Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans,

Lyon,Vol.l9, pp.73-113 (1979).

15. The International Technical Information Institute. Toxic and Hazardous Industrial

Chemicals Safety Manual (For Handling and Disposal with Toxicity and Hazard

Data)Japan,pp. 16-17 (1976).

16. Occupational Safety and Health Administration ReguIations,Substance Technical

Guidelines for Acrylonitrile. http://www.osha-slc.gov/OshStd_data/1910_1045_APP_B.

html (1998).

17. National Institute for Occupational Safety and Health, Currentl8

Acrylonitrile .http://www .cdc.gov/niosh/78127_18. html(July 1,1977/1997).

18. Dearfield, K.L., Abernathy, CO., Ottley, M.S., Brantner, J.H., Hayes, P.F.

"Acrylamide:its metabolism, developmental and reproductive effects, genotoxicity and

carcinogenicity" Mutat. Res., 195,45-77 (1988).

19. Merck Index/Twelfth Edition, Merck&Co., Inc.New Jersey,p.24 (1996).

20. Mostafa, A.M., Abdel-Naim, A.B., Abo-Salem, O., Abdel-Aziz, A.H., Hamada, F.MA.

"Renal metabolism of acrylonitrile to cyanide:In vitro studies" Pharmacol.Res., 40(2),195-

200 (1999).

21. Hamada, F.M., Abdel-Aziz, A.H., Abd-AIlah, A.R., Ahmed, A.E. "Possible functional

immunotoxicity of acrylonitrile (VCN)" Pharmacol.Res., 37(2),123-129 (1998).

http://www.epa.gov/ost/

http://www.osha-slc.gov/OshStd_data/1910_1045_APP_B

http://www

http://cdc.gov/niosh/78127_18


22. Donberg, P.A., Odelson, D.A., Klecka, G.M., Markham, D.A. "Biodegradation of

acrylonitrile in soil" Environ,Toxicol.Chem.,,11, 1583-1594 (1992).

23. Palmer, S., Mathews, R.A. "The role of non-nutritive dietary constituents in

carcinogenesis" Nutr.Cancer, 66(5), 891-915 (1986).

24. Conacher, H.B.S., Page, B.D., Ryan, J J. "Industrial chemical contamination of foods"

Food Addit.Contam.,1O(1),129-143 (1993).

25. Robatto, G., Malinverno, G., Bootman, J. "Development and implementation of a safety

evaluation program for chemical fibers" Regul. Toxicol. Pharmacol., 17,193-208 (1993).

26. Bombick, D.W., Bombick, B.R., Ayres, P.H., Putnam, K., Avalos, J., Borgerding,

M.F., Doolittle, D J. "Evaluation of the genotoxic and cytotoxic potential of mainstream

whole smoke and smoke condensate from a cigarette containing a novel carbon filter"

Fundam. Appl. Toxicol, 39,11-17 (1997).

27. Bergmark, E. "Hemoglobin adducts of acrylamide and acrylonitrile in laboratory workers,

smokers and nonsmokers" Chem. Res. Toxicol., 10,78-84 (1997).

28. British Columbia Ministry of Health and Ministry Responsible for Seniors, 1998

Reports on Cigarette Additives and Ingredients and Smoke Constituents. http://www.

cctc.ca/bcreports/Smokeanalysis.htm(December 1998).

29. Osterman Golkar, S.M., Mac Neela, J.P., Turner, M J., Walker, V.E., Swenberg, J.A.,

Sumner, S J. , Youtsey, N., Fennell, T.R. "Monitoring exposure to acrylonitrile using

adducts with N-terminal valine in hemoglobin" Carcinogenesis, 15(12), 2701-2707 (1994).

30. Tavares, R., Borba, H., Monteiro, M., Proença, M J., Lynce, N., Rueff, J., Bailey, E.,

Sweetman, G.M.A., Lawrence, R.M., Farmer, P.B. "Monitoring of exposure to

acrylonitrile by determination of N-(2-cyanoethyl)valine at the N-terminal position of

haemoglobin" Carcinogenesis, 17(12), 2655-2660 (1996).

31. Rogaczewska, T., Piotrowski, J. "Routes of acrylonitrile absorption in man" Med.Pr., 19,

349-353 (1968).

http://www


32. Bakker, J.G., Jongen, S.M.J., Van Neer, F.CJ., Neis, J.M. "Occupational contact

dermatitis due to acrylonitrile" Contact Derm., 24,50-53 (1991).

33. Ahmed, A.E., Farooqui, M.Y.H., Upreti, R.K., El-Shabrawy, O. "Distribution and

covalent interactions of [1-14C] acrylonitrile in the rat" Toxicology, 23,159-175 (1982).

34. Kedderis, G.L., Batra, R., Held, S.D., Loos, M.A., Teo, S.K.O. "Rodent tissue

distribution of 2-cyanoethylene oxide, the epoxide metabolite of acrylonitrile" Toxicol.

Lett., 69,25-30 (1993).

35. Teo, S.K.O., Kedderis, G.L., Gargas, M.L. "Determination of tissue partition coefficients

for volatile tissue-reactive chemicals:Acrylonitrile and its metabolite 2-cyanoethylene

oxide" Toxicol. Appl. Pharmacol., 128,92-96 (1994).

36. Ahmed, A.E., Abdel-Aziz, A.H., Abdel-Rahman, S.Z., Haque, A.K., Nouraldeen,

A.M., Shouman, S A. "Pulmonary toxicity of acrylonitrile: Covalent interaction and effect

on replicative and unscheduled DNA synthesis in the lung" Toxicology, 76,1-14 (1992).

37. Ahmed, A.E., Nouraldeen, A.M., Abdel-Rahman, S.Z., Rajaraman, S. "Role of

glutathione modulation in acrylonitrile-induced gastric DNA damage in rats" Arch.

Toxicol., 70,620-627 (1996).

38. Peter, H., Bolt, H.M. "Irreversible protein binding of acrylonitrile" Xenobiotica, 11, 51-56

(1981).

39. Pilon, D., Roberts, A.E., Rickert, D.E. "Effect of glutathione depletion on the uptake of

acrylonitrile vapors and on its irreversible association with tissue macromolecules"

Toxicol. Appl. Pharmacol, 95, 265-278 (1988).

40. Pilon, D., Roberts, A.E., Rickert, D.E. "Effect of glutathione depletion on the irreversible

association of acrylonitrile with tissue macromolecules after oral administration to rats"

Toxicol. Appl. Pharmacol, 95, 311-320 (1988).

41. Silver, E.H., Kuttab, S.H., Hasan, T., Hassan, M. "Structural considerations in the

metabolism of nitriles to cyanide in vivo" Drug Metab. Dispos., 10(5), 495-498 (1982).


42. Fennell, T.R., Kedderis, G.L., Sumner, S.C.J. "Urinary metabolites of [1,2,3-

13C]acrylonitrile in rats and mice detected by 13C nuclear magnetic resonance

spectroscopy" Chem. Res. Toxicol, 4,678-687 (1991).

43. Lambotte-Vandepaer, M., Duverger-van Bogaert, M.Jiollman, B. "Metabolism and

mutagenicity of acrylonitrile:An in vivo study" Environ. Mutagenesis, 7, 655-662 (1985).

44. Kedderis, G l . , Sumner, S.CJ., Held, S.D., Batra, R., Turner, MJ. Jr., Roberts, A.E1.,

Fennell, T.R. "Dose-dependent urinary excretion of acrylonitrile metabolites by rats and

mice" Toxicol. Appl. Pharmacol., 120,288-297 (1993).

45. Müller, G., Verkoyen, C, Soton, N., Norpoth, K. "Urinary excretion of acrylonitrile and

its metabolites in rats" Arch. Toxicol., 60,464-466 (1987).

46. Kedderis, G.L., Batra, R. "Species differences in the hydrolysis of 2-cyanoethylene

oxide, the epoxide metabolite of acrylonitrile" Carcinogenesis, 14(4), 685-689 (1993).

47. Hogy, LX., Guengerich, F.B. "In vivo interaction of acrylonitrile and 2-cyanoethylene

oxide with DNA in rats" Cancer Res., 46, 3932-3938 (1986).

48. Roberts, A.E., Lacy, S.A., Pilon, D., Turner, M.J. Jr., Rickert, D.E. "Metabolism of

acrylonitrile to 2-cyanoethylene oxide in F-344 rat liver microsomes, lung microsomes, and

lung cells"Drug Metab. Dispos., 17(5), 481-486 (1989).

49. Ahmed, AX., Patel, K. "Acrylonitrile:In vivo metabolism in rats and mice" Drug Metab.

Dispos., 9(3), 219-222 (1981).

50. Houthuijs, D., Remijn, B., Willems, H., Boleij, J., Biersteker, K. "Biological monitoring

of acrylonitrile exposure" Am. J. Ind .Med., 3, 313-320 (1982).

51. National Institute for Occupational Safety and Health, Chemical Listing and

Documentation of Revised IDLH Values (As of 3/1/95) Documentation for Immediately

Dangerous to Life or Health Concentrations (IDLHs).http://siri.uvm.edu/nioshdb/

idlh/idlh_l.htm (July 1998).

http://siri.uvm.edu/nioshdb/


52. Agency for Toxic Substances and Disease Registry Division of Toxicology, Minimal

Risk Levels(MRLs) for Hazardous Substances. http://www.atsdr.cdc.gov/mrls.html

(February 2000).

53. Occupational Safety and Health Administration Regulations, Medical Surveillance

Guidelines for Acrylonitrile. http://www.osha-slc.gov/OshStd_data/1910_1045_APP_C.

html (1998).

54. Felten, R.K., DeNicola, D.B., Carlson, G.P. "Minimal effects of acrylonitrile on

pulmonary and hepatic cell injury enzymes in rats with induced cytochrome P450" Drug

Chem. Toxicol.,21(2), 181-194 (1998).

55. Ghanayem, B.I., Boor, P.J., Ahmed, A.E. "Acrylonitrile-induced gastric mucosal

necrosis:Role of gastric glutathione" J. Pharmacol. Exp. Ther., 232,570-577 (1985).

56. Ghanayem, B J., Ahmed, A.E. "Acrylonitrile-induced gastrointestinal hemorrhage and the

effects of metabolism modulation in rats" Toxicol. Appl. Pharmacol., 68,290-296 (1983).

57. Ghanayem, B.I., Farooqui, M.Y.H., Elshabrawy, O., Mumtaz, M.M., Ahmed, A.E.

"Assessment of the acute acrylonitrile-induced neurotoxicity in rats" Neurotoxicol.

Teratol., 13,499-502 (1991).

58. Cova, D., Fumagalli, P., Santagastino, A. "Toxicity of acrylonitrile in a human

neuroblastoma cell line and its effect on glutathione and glutathione-S-transferase" Bull.

Environ. Contam. Toxicol.,49, 886-891 (1992).

59. Whysner, J., Steward, R.E. 3rd, Chen, D., Conaway, C.C., Verna, L.K., Richie, J.P.

Jr., Ali, N., Williams, G.M. "Formation of 8-oxodeoxyguanosine in brain DNA of rats

exposed to acrylonitrile"Arch. Toxicol., 72,429-438 (1998).

60. Kamendulis, L.M., Jiang, J., Xu, Y., Klaunig, J.E. "Induction of oxidative stress and

oxidative damage in rat glial cells by acrylonitrile"Carcinogenesis, 20(8), 1555-1560

(1999).

http://www.atsdr.cdc.gov/mrls.html

http://www.osha-slc.gov/OshStd_data/1910_1045_APP_C


61. Working, P.K., Bentley, K.S., Hurtt, M.E., Mohr, K.L. "Comparison of the dominant

lethal effects of acrylonitrile and acrylamide in male Fischer 344 rats" Mutagenesis, 2(3),

215-220 (1987).

62. deMeester, C., van Bogaert, M.D., Lambotte-Vandepaer, M., Roberfroid, M.,

Poncelet, F., Mercier, M. "Liver extract mediated mutagenicity of acrylonitrile"

Toxicology, 13,7-15 (1979).

63. Recio, L., Skopek, T.R. "Mutagenicity of acrylonitrile and its metabolite 2-cyanoethylene

oxide in human lymphoblasts in vitro" Mutat. Res., 206,297-305 (1988).

64. Saillenfait, AM., Payan, J.P., Langonne, I., Beydon, D., Grandclaude, M.C., Sabate,

J.P., de Ceaurriz, J. "Modulation of acrylonitrile-induced embryotoxicity in vitro by

glutathione depletion" Arch. Toxicol., 67,164-172 (1993).

65. Kankaanpaa, E.E., Hemminki, K., Vainio, H. "Embryotoxicity of acrolein, acrylonitrile

and acrylamide in developing chick embryos" Toxicol. Lett., 4,93-96 (1979).

66. O'Berg, M.T., Chen, J.L., Burke, C.A.,Walrath, J., Pell, S. "Epidemiologic study of

workers exposed to acrylonitrile: An update" J. Occup. Med., 27(11), 835-840 (1985).

67. Chen, J.L., Walrath, J., O'Berg, M.T., Burke, C.A., Pell, S. "Cancer incidence and

mortality among workers exposed to acrylonitrile" Am. J. Ind. Med., 11,157-163 (1987).

68. Chen, J.L., Fayerweather, W.E., Pell, S. "Cancer incidence of workers exposed to

dimethylformamide and/or acrylonitrile" J. Occup. Med., 30(10), 813-818 (1988).

69. Collins, J.J., Page, L.C., Caporossi, J.C., Utidjian, H.M., Lucas, L.J. "Mortality

patterns among employees exposed to acrylonitrile" J. Occup. Med., 31(4), 368-371

(1989).

70. Swaen, G.M.H, Bloemen, L.J.N., Twisk, J., Scheffers, T., Slangen, J.J.M, Sturmans,

F. "Mortality of workers exposed to acrylonitrile" J. Occup. Med., 34,801-809 (1992).


71. Blair, A., Steward, P.A., Zaebst, D.D., Pottern, L., Zey, J.N., Bloom, T.F., Miller, B.,

Ward, E., Lubin, J. "Mortality study of industrial workers exposed to acrylonitrile"

Scand. J. Work Environ. Health, 24(Suppl. 2), 25-41 (1998).

72. Nerland, D.E., Benz, F.W., Babiuk, C. "Effects of cysteine isomers and derivatives on

acute acrylonitrile toxicity" Drug Metab. Rev., 20(2-4), 233-246 (1989).

73. Abreu, M.E., Ahmed, A.E. "Metabolism of acrylonitrile to cyanide" Drug Metab.

Dispos., 8(6), 376-379 (1980).

74. Buchter, A., Peter, H. "Clinical toxicology of acrylonitrile" G. Ital. Med. Lav., 6(3-4), 83-

86 (1984).

75. Benz, F.W., Nerland, D.E., Pierce, W.M., Babiuk, C. "Acute acrylonitrile toxicity:

Studies on the mechanism of the antidotal effect of D- and L-cysteine and their N- acetyl

derivatives in the rat" Toxicol. Appl. Pharmacol., 102,142-150 (1990).

76. Mehta, C. "Antidotal effect of sodium thiosulfate in mice exposed to acrylonitrile" Res.

Commun. Mol. Pathol. Pharmacol., 87(2), 155-165 (1995).

77. Benz, F.W., Nerland, D.E., Li, J., Corbett, D. "Dose dependence of covalent binding of

acrylonitrile to tissue protein and globin in rats" Fundam. Appl. Toxicol., 36, 149-156

(1997).

ankara ecz. fak. derg. 29(1)

Documents