JURNAL READINGMetabolisme Karbohidrat, Lemak, dan Protein pada Ibu Hamil dan Janin

Disusun untuk melaksanakan tugas Kepaniteraan Klinik MadyaSMF Ilmu Obstetri dan Ginekologi RSD dr. Soebandi

Oleh :Prasetia Aji Ramadhan102011101083

Pembimbing:dr. Gogot Suharyanto, Sp.OG

SMF/LAB. OBSGYN RSD DR. SOEBANDI JEMBERFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS JEMBER2015Metabolisme Karbohidrat, lemak, dan Protein pada Ibu Hamil dan Janin

zlem engl1, Suat Dede2AbstrakPeriode janin ditandai dengan pesatnya pertumbuhan dan pematangan jaringan dan organ. Ada berbagai perubahan dalam metabolism karbohidrat, lemak dan protein pada ibu untuk memberikan nutrisi bagi janin. Jika ada yang salah tentang metabolisme ini pada ibu, secara tidak langsung akan mempengaruhi janin. Sehingga sangat penting untuk menjelaskan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein ibu dan janin dalam pengelolaan wanita hamil. Hipoglikemia ringan, hiperglikemia postprandial, hiperinsulinemia dan peningkatan resistensi insulin perifer adalah karakteristik dari kehamilan. Janin terutama tergantung pada glukosa sebagai sumber energy, tetapi juga dapat menggunakan substrat lain seperti laktat, asam keto, asam amino, asam lemak dan glikogen sebagai sumber energi. Protein dibutuhkan sebagai komponen struktural. Perubahan dalam metabolisme lemak menyebabkan akumulasi lemak ibu di awal kehamilan yang digunakan untuk meningkatkan lipolisis pada akhir kehamilan untuk menyediakan glukosa dan asam amino bagi janin, sementara lemak digunakan sebagai sumber energy ibu. Metabolisme energi ibu mempengaruhi metabolisme energi janin baik dalam jangka pendek dan panjang. Dengan klarifikasi dari metabolisme energi ibu dan janin, dimungkinkan untuk memprediksi dan mencegah beberapa penyakit dari bayi yang baru lahir di masa depan.

PENDAHULUANPeriode fetal adalah periode intrauterin antara 12 minggu kehamilan sampai kelahiran yang ditandai dengan pesatnya pertumbuhan dan pematangan jaringan dan organ. Metabolisme karbohidrat dan lemak pada kehamilan memberikan kelangsungan penyediaan nutrisi ke janin terlepas dari asupan makanan ibu (1). Janin terutama tergantung pada glukosa sebagai sumber energi dan memperoleh glukosa dari ibu melalui plasenta. Ada berbagai perubahan dalam metabolisme karbohidrat, lemak dan protein pada ibu untuk memberikan nutrisi bagi janin. Jika ada sesuatu yang salah tentang metabolisme ini pada ibu, secara tidak langsung akan mempengaruhi janin. Misalnya diabetes mellitus pada ibu dan hiperglikemia dapat menyebabkan hiperinsulinemia dan makrosomia pada janin (2) atau bayi yang baru lahir dengan hambatan pertumbuhan, dalam kandungan mungkin mengalami penurunan jumlah glikogen hati dan jaringan adiposa karena penurunan pasokan glukosa dari ibu. Hal ini dapat mempengaruhi bayi yang baru lahir setelah melahirkan jika bayi mengalami hipotermia dan hipoksia yang dapat menguras cadangan energi (3). Sehingga sangat penting untuk menjelaskan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein ibu dan janin dalam pengelolaan wanita hamil.

Metabolisme Karbohidrat pada Ibu HamilPada awal kehamilan, toleransi glukosa normal atau sedikit meningkat (4) dan konsentrasi glukosa dan insulin basal tidak berbeda dari periode (5) sebelum hamil. Peningkatan yang progresif dalam konsentrasi insulin basal dan postprandial terlihat dengan memajukan kehamilan (6). Kehamilan ditandai dengan peningkatan yang progresif dalam respon insulin-dirangsang nutrisi meskipun penurunan dalam toleransi glukosa kecil, sehingga resistensi insulin progresif (7). Disarankan bahwa tindakan insulin pada akhir kehamilan normal adalah 50-70% lebih rendah dibandingkan pada wanita tidak hamil dengan teknik clamp glukosa hiperinsulinemic-euglicemik dan tes toleransi glukosa intravena (4,5,8-10). Perubahan dalam tingkat manusia korionik somotomammotrophin, progesteron, kortisol dan prolaktin semua memiliki peran dalam perubahan ini (1). Produksi glukosa dari glikogen di hati juga mengkontribusi hiperglikemia (11). Pada kehamilan produksi glukosa hepatik basal telah terbukti meningkat 16-30% untuk memenuhi meningkatnya kebutuhan janin (5,12). Meskipun penurunan yang progresif sensitivitas insulin dengan memajukan kehamilan, produksi glukosa hepatik endogen ditunjukkan untuk tetap sensitif terhadap peningkatan konsentrasi insulin pada kehamilan normal (1). Hipoglikemia ringan puasa, hiperglikemia postprandial dan hiperinsulinemia (13) dan peningkatan resistensi insulin perifer (4) juga dapat diamati pada kehamilan.

Metabolisme Karbohidrat FetusPlasenta dan fungsi hati janin memasok nutrisi janin untuk metabolisme janin dan pertumbuhan (14). Penyediaan karbohidrat untuk janin sebagian besar dalam bentuk glukosa dan laktat (15). Laktat dipasok ke janin oleh jaringan uteroplasenta dan janin mendapat glukosa sebagian besar dari ibu melalui plasenta dan juga oleh gluco-neogenesis (15,16). Janin menggunakan nutrisi untuk metabolisme oksidatif janin, pertumbuhan dan pematangan jaringan dan organ. Metabolisme oksidatif janin dapat ditentukan dengan penggunaan oksigen dan produksi karbondioksida (14). Sulit untuk memperkirakan produksi karbondioksida karena perbedaan besar antara penggunaan karbon dan pengusiran janin berkembang pesat (14). Kemajuan metodologis dalam studi kinetik dengan menggunakan pelacak isotop stabil dan kuantifikasi spektrometri massa memberikan kami pemahaman yang lebih baik dari metabolisme energi janin (17).Fluktuasi glukosa darah ibu tercermin untuk konsentrasi glukosa janin. Glukosa melewati plasenta tanpa menggunakan energi dengan difasilitasi diffu-sion (18,19) dan konsentrasi glukosa janin adalah 70-80% dari konsentrasi glukosa ibu (20). Difusi glukosa difasilitasi dimediasi oleh transporter glukosa (GLUT) dan GLUT 1, isoform dominan di sebagian besar jaringan fe-tal dan plasenta, adalah tingkat membatasi langkah transportasi glukosa (21). GLUT 1 di plasenta adalah Satu-dinilai pada tingkat glukosa dari 198-235 mg / dl (22), yang mungkin menjadi mekanisme perlindungan untuk janin (23). Meskipun rahim, plasenta dan janin glukosa uptakes terkait dengan konsentrasi glukosa ibu, distribusi penyerapan glukosa rahim untuk janin dan uteroplasenta glu-cose uptakes diatur oleh konsentrasi glukosa janin independen dari kadar glukosa ibu (20). Tingkat penyerapan umblical dan pemanfaatan glocose tidak berubah dengan usia kehamilan ketika mereka evalu-diciptakan secara spesifik berat babi (24). Janin menggunakan 55 kkal / kg / hari berdasarkan perhitungan konsumsi oksigen janin (25). Janin mendapat 80% dari konsumsi energi dari karbohidrat dan tingkat pemanfaatan glukosa janin lebih tinggi pada janin dibandingkan pada orang dewasa (5-7 mg / kg / menit vs 2-3 mg / kg / min) (23). Insulin endogen memiliki peran penting dalam regulasi metabolisme glukosa pada akhir kehamilan (26). Leptin memiliki peran dalam pembentukan saraf jalan-cara yang diperlukan untuk kontrol glukoneogenesis dan pematangan jaringan pada kehamilan akhir (27).Janin juga dapat menggunakan substrat lain seperti laktat, asam keto, asam amino, asam lemak dan glikogen sebagai sumber en-ergy (28). Tapi glukoneogenesis dan ketogenesis tidak terlihat pada janin ketika pasokan substrat adalah ad-menyamakan (23). Biasanya janin tidak dapat melakukan hati glu-coneogenesis, dan glukoneogenesis hati dimulai pada periode baru lahir oleh efek dari tiroid, kortisol, dan katekolamin (29). Tapi glukoneogenesis dapat dilihat pada janin karena kelaparan ibu, berkepanjangan hiperglikemia pada ibu dan oleh cAMP infus pada janin (29).

Metabolisme Lemak Ibu HamilMetabolisme karbohidrat dan lipid dalam dekat hubungan-kapal dengan satu sama lain. Peningkatan estrogen, progesteron dan meningkatkan kadar laktogen plasental trigliserida, lipid, lipoprotein dan apolipoprotein (30). Low density lipoprotein mencapai nilai puncaknya pada minggu ke-36 kehamilan, tetapi menurun sebelum kelahiran. Tingkat kepadatan lipoprotein tinggi adalah maksimum pada minggu kehamilan 25 dan memiliki kecenderungan untuk menurun resistensi insulin dengan minggu kehamilan 32th (31). Kolesterol digunakan oleh plasenta untuk sintesis hormon steroid dan asam lemak yang digunakan untuk oksidasi plasenta dan membran forma-tion (1). Tinggi density lipoprotein merangsang manusia laktogen pla-cental melalui reseptor pada plasenta (32). Lipid, lipoprotein dan apolipoprotein penurunan pada berbagai tingkat pada periode postpartum juga oleh contri-bution laktasi (32). Perubahan dalam lipid akumulasi metabolisme penyebab toko lemak ibu di awal kehamilan untuk meningkatkan lipolisis pada akhir preg-nancy oleh somotomammotrophin human chorionic. Ini memberikan glukosa dan asam amino untuk janin sementara promot-ing penggunaan lipid sebagai sumber energi ibu (1).

Metabolisme Lemak FetusGlukosa merupakan substrat utama untuk produksi energi pada janin tetapi janin dapat menggunakan sumber energi lain seperti lac-tate, keto asam, asam amino, asam lemak dan glikogen dalam kondisi khusus (23). Gliserol dan asam lemak bebas tertentu melewati plasenta tetapi trigliserida tidak bisa (23,33). Transportasi lipid plasenta ke janin juga melibatkan penyerapan lipid dari lipoprotein, metabolisme altera-tion di plasenta, dan melepaskan ke dalam plasma janin (16). Laktogen plasenta meningkatkan kadar lemak bebas ac-id oleh efek lipolitik nya (31). Akumulasi lemak janin terjadi terutama pada trimester terakhir kehamilan dengan transfer plasenta glukosa dan dengan penggunaannya sebagai substrat lipogenik dan juga dengan transfer plasenta asam lemak (33). Asam lemak yang diperlukan tidak hanya sebagai struktural com-komponen-tetapi juga untuk energi dan metabolisme. Asam amino khususnya disukai untuk pertumbuhan dan asam lemak esensial yang terutama digunakan untuk pengembangan otak dan retina (23). Gliserol ibu lebih disukai untuk digunakan untuk glukoneogenesis bukan asam amino (23,33). Badan keton ibu dapat melewati plasenta dan dapat digunakan oleh janin sebagai sumber energi (33). Linoleat dan lino-lenic asam sangat penting dalam pertumbuhan dan pematangan otak janin (34). Disarankan bahwa matenal supplemen-tasi dari asam lemak tak jenuh ganda, asam docosahexaenoic dapat meningkatkan perkembangan saraf janin (35). Pada awal kehamilan, janin lipid yang berasal dari asam lemak bebas ibu dan kehamilan maju ada juga syn-tesis dalam jaringan janin (23,36). Lipogenesis sangat ac-tive pada janin dan gizi ibu meningkat pada akhir kehamilan unik meningkatkan pengembangan lemak coklat yang penting dalam konservasi panas dan energi (37).

Metabolisme Protein Ibu HamilJanin mendapat asam amino sebagian besar dari ibu melalui plasenta dan bagian dari asam amino penting karena asam amino adalah komponen struktural janin. Ada total 1000 peningkatan protein gram selama kehamilan dan setengah dari ini milik janin dan jaringan fetoplasenta (32). Ibu menurun serum albumin dan globulin meningkat pada kehamilan. Laktogen plasenta dan human chorionic gonodotrophin deaminasi menekan dalam hati untuk mencegah hilangnya asam amino untuk mempertahankan asam amino untuk janin (32). Jika ibu mendapat karbohidrat cukup dan lipid, protein digunakan sebagai sumber energi yang merupakan diinginkan Condi-tion. Asupan protein ibu tidak cukup juga dapat mempengaruhi kerentanan penyakit dari bayi yang baru lahir dalam waktu (38). Pada tikus pada diet protein rendah, ada penurunan yang signifikan dalam konsentrasi protein dan peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi glikogen dalam hati dari keturunan mereka menunjukkan tidak cukup asupan pro-Tein ibu tidak hanya mengurangi pertumbuhan janin tetapi juga mengubah struktur hati (38).

Metabolisme Protein FetusJanin membutuhkan 10 asam amino esensial dan sistein, nya-tidine dan taurin. Amonia yang dihasilkan oleh plasenta digunakan oleh hati untuk sintesis protein. Plasenta juga dapat menghasilkan beberapa asam amino seperti glutamat dan aspartat (23). Konsentrasi asam amino janin biasanya lebih tinggi dari tingkat maternal (39). Asam amino melewati plasenta dengan transportasi aktif dengan Na + / K + - ATPase dan H + transport tergantung. Molekul protein seperti albumin dan globulin gamma lolos ke janin dengan pinositosis (28). Transport aktif dari asam amino mungkin baik melalui transporter accu-mulative atau penukar. Transporter akumulatif meningkatkan asam amino Concentra-tions intraseluler terhadap gradien konsentrasi, biasanya dengan cotrans-port natrium ekstraseluler (40) dan penukar mengubah komposisi asam amino intraseluler dengan bertukar asam amino antara intraseluler dan ekstraseluler kompartemen (40,41). Janin membutuhkan protein sebagai komponen struktural dan glu-cose sebagai sumber energi. Glukosa dan asam amino Metab-olisms berinteraksi satu sama lain. Janin mencoba untuk menjaga metabolisme en-ergy stabil dan dalam kondisi dengan pasokan energi cukup, janin mungkin drop pertumbuhan (20). Hanya pro-merindukan energi dan protein pembatasan, sintesis protein dipengaruhi untuk yang penting memperpanjang (42,43). The interaksi yang-tion dari metabolisme energi ibu dan janin. Metabolisme energi ibu erat mempengaruhi janin dalam beberapa cara. Gizi ibu menyebabkan janin berat lahir rendah dengan peningkatan risiko gangguan keseimbangan energi (44). Gizi ibu selama kehamilan juga dapat mempengaruhi pembangunan di-trauterine dari komposisi tubuh. Janin lemak ab-dominal tertinggi dengan protein diet rendah ibu; dan lemak midthigh janin tertinggi di antara pro-Tein, tinggi lemak, dan diet rendah karbohidrat (45). Hipotiroidisme ibu dapat menyebabkan intoleransi glukosa dan dapat berkontribusi pada peningkatan risiko diabetes tipe 2 pada keturunannya pada tikus (46). Diabetes gestasional al-ters neonatal lipid plasma metabolisme dan menyebabkan hiper-cholesterolemia pada periode baru lahir (47). Perubahan dalam perkembangan janin dan pertumbuhan telah dikaitkan dengan masalah kesehatan yang merugikan seumur hidup (48). Pembatasan pertumbuhan intrauterin meningkatkan low-density lipoprotein cho-lesterol pada tikus dan diet fruktosa yang digunakan sebagai penambah sindrom metabolik menyebabkan hypertriglyceri-demia dan hiperinsulinemia dan penurunan puasa tingkat glu-cose pada tikus (49). Pada tikus asupan fruktosa ibu selama kehamilan menyebabkan hiperglikemia ibu dan up-mengatur sterol hati regulasi unsur-binding ekspresi protein-1c pada janin dan bendungan; menyebabkan cacat pada metabolisme karbohidrat dan lipid pada anak dewasa (50). Tikus hamil terkena hipoksia setan-didemonstrasikan penurunan janin tubuh dan hati berat dan disarankan bahwa hipoksia prenatal memiliki peran dalam perubahan metabolik yang meningkatkan kerentanan janin untuk penyakit hati berlemak nonalcohol-ic, mungkin melalui sinyal insulin jalan-jalan dan glukosa transporter (51).Hormon juga penting dalam regelation metabolisme energi. Insulin, faktor pertumbuhan dan Mu-roid hormon insulin-seperti memiliki efek anabolik pada serapan hara seluler dan produksi energi; dan leptin memiliki peran dalam pengembangan jaringan janin yang spesifik dan glucocorti-coids menghambat pertumbuhan di dalam rahim (52). Janin terkena berkelanjutan hipoglikemia mungkin telah mempertahankan tindakan insulin hati berbeda dengan janin yang terkena pla-cental insufisiensi (53). Domba janin dengan pembatasan pertumbuhan intrauterin telah meningkat hati glukosa pro-duksi yang tidak ditekan oleh insulin; dan kortisol dan norepinefrin konsentrasi berkorelasi positif dengan tingkat produksi glukosa (54). Ibu energi saya-tabolism mempengaruhi metabolisme energi janin baik dalam jangka pendek dan panjang. Dengan klarifikasi dari metabolisme energi ibu dan janin, dimungkinkan untuk memprediksi dan mencegah beberapa penyakit dari bayi yang baru lahir di masa depan.

Referensi1. Butte NF. Carbohydrate and lipid metabolism in pregnan-cy: normal compared with gestational diabetes mellitus. Am J Clin Nutr 2000;71:1256S61S. 2. Cordero L, Landon MB. Infant of the diabetic mother. Clin Perinatol 1993;20:635-48. 3. Gabbe SG, Quilligan EJ. Fetal carbohydrate metabolism: its clinical importance. Am J Obstet Gynecol 1977;127:92-103. 4. Catalano PM, Tyzbir ED, Roman NM. Longitudinal chang-es in insulin release and insulin resistance in non-obese pregnant women. Am J Obstet Gynecol 1991;165:166772. 5. Catalano PM, Tyzbir ED, Wolfe RR, Roman NM, Amini SB, Sims EAH. Longitudinal changes in basal hepatic glucose production and suppression during insulin infusion in nor-mal pregnant women. Am J Obstet Gynecol 1992;167:9139. 6. Lesser KB, Carpenter MW. Metabolic changes associated with normal pregnancy and pregnancy complicated by diabetes mellitus. Semin Perinatol 1994;18:399406. 7. Khl C. Aetiology of gestational diabetes. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1991;5:27992. 8. Catalano PM, Tyzbir ED, Wolfe RR, et al. Carbohydrate me-tabolism during pregnancy in control subjects and women with gestational diabetes. Am J Physiol 1993;264:E607. 9. Buchanan TA, Metzger BE, Freinkel N. Insulin sensitivity and B-cell responsiveness to glucose during late preg-nancy in lean and moderately obese women with normal glucose tolerance or gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1990;162:100814. 10. Ryan EA, OSullivan MJ, Skyler JS. Insulin action during pregnancy: studies with euglycemic clamp technique. Diabetes 1985;34:3809. 11. Boden G. Fuel metabolism in pregnancy and in gesta-tional diabetes mellitus. Obstet Gynecol Clin North Am 1996;23:1-10. 12. Assel B, Rossi K, Kalhan S. Glucose metabolism during fasting through human pregnancy: comparison of trac-er method with respiratory calorimetry. Am J Physiol 1993;265:E3516. 13. Phelps RL, Metzger BE, Freinkel N. Carbohydrate metabo-lism in pregnancy. XVII. Diurnal profiles of plasma glu-cose, insulin, free fatty acids, triglycerides, cholesterol, and individual amino acids in late normal pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1981;140:730-6. 14. Battaglia FC, Meschia G. Principal substrates of fetal me-tabolism. Physol Rev 1978;58:499-527. 15. Fowden AL, Silver M. Glucose and oxygen metabolism. Eur J Gen Med 2014;11(4): 299-304 in the fetal foal during late gestation. Am J Physiol 1995;269:R1455-61.16. Hay WW Jr. Placental transport of nutrients to the fetus. Horm Res 1994;42:215-22. 17. Cowett RM, Farrag HM. Selected principles of perinatal-neonatal glucose metabolism. Semin Neonatol 2004;9:37 47. 18. Bell GI, Burant CF, Takeda J, Gould GW. Structure and function of mammalian facilitative sugar transporters. J Biol Chem 1993;268:19161-4. 19. Widdas, W. F. Transport mechanisms in the foetus. Brit Med BUZZ1961; 17: 107-11. 20. Hay WW, Jr. Placental-fetal glucose exchange and fe-tal glucose metabolism. Trans Am Clin Climatol Assoc 2006;117:32139. 21. Simmons RE. Cell glucose transport and glucose handling during fetal and neonatal development. In: Polin RA, Fox WW, editors. Fetal and Neonatal Physiology. Philadelphia: Saunders; 2011: 5608. 22. Oakley NW, Beard RW, Turner RC. Effect of sustained ma-ternal hyperglycemia on the fetus in normal and diabetic pregnancies. Br Med J 1972;1:4669. 23. Rao PN, Shashidhar A, Ashok C. In utero fuel homeosta-sis: Lessons for a clinician. Indian J Endocrinol Metab 2013;17:60-8. 24. Fowden AL, Forhead AJ, Silver M, MacDonald AA. Glucose, lactate and oxygen metabolism in the fetal pig during late gestation. Exp Physiol 1997;82:171-82. 25. Sinclair JC. Metabolic rate and temperature control in the newborn. In: Goodwin JW, Gooden LO, Chance GW, editors. Perinatal Medicine. Baltimore: Williams and Wilkins; 1976: 55877. 26. Fowden AL, Hay WW Jr. The effects of pancreatectomy on the rates of glucose utilization, oxidation and production in the sheep fetus. Q J Exp Physiol 1988;73:973-84. 27. Forhead AJ, Fowden AL The hungry fetus? Role of leptin as a nutritional signal before birth.J Physiol. 2009;587:1145-52. 28. Blackburn ST. Carbohydrate, fat and protein metabolism. In: Blackburn ST, editor. Maternal, fetal, and neonatal physiology. 2nd ed. St Louis: Saunders; 2003: 599629. 29. Kalhan S, Parimi P. Gluconeogeneis in the fetus and neo-nate. Semin Perinatol 2000;24:94106. 30. Salameh WA, Mastrogiannis DS. Maternal hyperlipidemia in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 1994;37:66-77. 31. Desoye G, Schweditsch MO, Pfeiffer KP, Zechner R, Kostner GM. Correlation of hormones with lipid and lipo-protein levels during normal pregnancy and postpartum. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:704-12. 32. Larque E, Ruiz-Palacios M, Koletzko B. Placental regula-tion of fetal nutrient suply. Curr Opin Clin Nutr Matab Care 2013;16(3):292-7. 33. Herrera E, Amusquivar E. Lipid metabolism in the fetus and the newborn. Diabetes Metab Res Rev 2000;16:20210. 34. Crawford MA, Hassam AG, Williams G. Essential fatty ac-ids and fetal brain growth. Lancet. 1976;1:452-3. 35. de Groot RH, Hornstra G, van Houwelingen AC, Rumen F. Effect of linolenic acid supplementation during preg-nancy on maternal and neonatal polyunsaturated fat-ty acid status and pregnancy outcome. Am J Clin Nutr 2004;79:2516036. Hendrickse W, Stammers JP, Hull D. The transfer of free fatty acids across the human placenta. Br J Obstet Gynaecol 1985;92:94553. 37. Symonds ME, Stephenson T. Maternal nutrient restriction and endocrine programming of fetal adipose tissue devel-opment. Biochem Soc Trans 1999;27:97103. 38. Ramadan WS, Alshiraihi I, Al-karim S. Effect of maternal low protein diet during pregnancy on the fetal liver of rats. Ann Anat 2013;195:68-76. 39. Cetin I, Marconi AM, Corbetta C, et al. Fetal amino ac-ids in normal pregnancies and in pregnancies compli-cated by intrauterine growth retardation. Early Human Development 1992;29:1836. 40. Brer S. Adaptation of plasma membrane amino acid transport mechanisms to physiological demands. Pflugers Arch 2002;444:45766. 41. Verrey F. System L. hHeteromeric exchangers of large, neutral amino acids involved in directional transport. Pflugers Arch 2003;445:52933. 42. Wilkening RB, Boyle DW, Teng C, Meschia G, Battaglia FC. Amino acid uptake by the fetal ovine hindlimb under nor-mal and euglycemic hyperinsulinemic states. Am J Physiol 1994;266:E728. 43. Johnson JD, Dunham T, Skipper BJ, Loftfield RB. Protein turnover in diseases of the rat fetus following maternal starvation. Pediatr Res 1986;20:12527. 44. Lukaszewski MA, Eberl D, Vieau D, Breton C. Nutritional manipulations in the perinatal period program adipose tissue in offspring. Am J Physiol Endocrinol Metab 2013 Sep 17. [Epub ahead of print] 45. Blumfield ML, Hure AJ, MacDonald-Wicks LK, et al. Dietary balance during pregnancy is associated with fetal adipos-ity and fat distribution. Am J Clin Nutr 2012;96:1032-41. 46. Karbalaei N, Ghasemi A, Faraji F, Zahediasl S. Comparison of the effect of maternal hypothyroidism on carbohy-drate metabolism in young and aged male offspring in rats. Scand J Clin Lab Invest 2013;73:87-94. 47. Eslamian L, Akbari S, Marsoosi V, Jamal A. Association between fetal overgrowth and metabolic parameters in cord blood of newborns of women with GDM. Minerva Med 2013;104:317-24. 48. Lager S, Powell TL. Regulation of nutrient transport across the placenta. Pregnancy 2012;2012:179827. 49. Malo E, Saukko M, Santaniemi M, et al. Plasma lipid levels and body weight altered by intrauterine growth restric-tion and postnatal fructose diet in adult rats. Pediatr Res 2013;73:155-62. 50. Mukai Y, Kumazawa M, Sato S. Fructose intake during pregnancy up-regulates the expression of maternal and fetal hepatic sterol regulatory element-binding protein-1c in rats. Endocrine 2013;44:79-86. 52. Cao L, Mao C, Li S, et al. Hepatic insulin signaling chang-es: possible mechanism in prenatal hypoxia-increased susceptibility of fatty liver in adulthood. Endocrinology 2012;153:4955-65. 53. Fowden AL, Forhead AJ Endocrine interactions in the control of fetal growth. Nestle Nutr Inst Workshop Ser 2013;74:91-102. 54. Thorn SR, Sekar SM, Lavezzi JR, et al. A physiological in-crease in insulin suppresses gluconeogenic gene activa-tion in fetal sheep with sustained hypoglycemia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2012;303:R861-9. 54. Thorn SR, Brown LD, Rozance PJ, Hay WW Jr, Friedman JE. Increased hepatic glucose production in fetal sheep with intrauterine growth restriction is not suppressed by insulin. Diabetes 2013;62:65-73.