Offizielles Organ: AGRBM, BRZ, DVR, DGA, DGGEF, DGRM, D·I·R, EFA, OEGRM, SRBM/DGE

Krause & Pachernegg GmbH, Verlag für Medizin und Wirtschaft, A-3003 Gablitz

Journal für

Reproduktionsmedizin und Endokrinologie– Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology –

Andrologie • Embryologie & Biologie • Endokrinologie • Ethik & Recht • Genetik Gynäkologie • Kontrazeption • Psychosomatik • Reproduktionsmedizin • Urologie

Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/Scopus

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Hormonimplantate zur Kontrazeption bei der Frau

Rabe T, Ahrendt HJ, Merkle E, Peters K, Albring C

Bitzer J, Bühling KJ, Egarter C, König K, Ludwig M

Merki G, Mueck AO

J. Reproduktionsmed. Endokrinol 2013; 10 (3), 168-180

Tagungspräsident*innen:Prof. Dr. med. Jean-Pierre Allam, BonnPD Dr. rer. nat. Verena Nordhoff, MünsterProf. Dr. med. Nicole Sänger, Bonn www.dvr-kongress.de

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DVR-KongressDachverband Reproduktionsbiologie und -medizin e.V.

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Gesellschaften und Verbände: AAD, ADE, AGRBM, BRZ, DDG, DGA, DGGEF, DGE, DGRM, DGSMTW, DI R, Ferti PROTEKT, SRBM, SEF

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168 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (3)

Hormonimplantate

Hormonimplantate zur Kontrazeption bei der Frau*

T. Rabe1, H.-J. Ahrendt2, E. Merkle3, K. Peters4 und der Arbeitskreis „Kontrazeption bei der Frau“: C. Albring5,J. Bitzer6, K. J. Bühling7, C. Egarter8, K. König9, M. Ludwig10, G. Merki11, A. O. Mueck12

Hormonimplantate sind Kontrazeptiva, die, subdermal implantiert, über einen längeren Zeitraum eine zuverlässige Kontrazeption bieten. Als Träger werdeninerte oder biologisch abbaubare Stäbchen oder Kapseln verwendet, die das jeweilige Steroid kontinuierlich über einen längeren Zeitraum freisetzen.

Seit 1966 forscht das Population Council in New York an der Langzeitkontrazeption mit subdermalen Hormonimplantaten. Diese bestehen aus einemoder mehreren kleinen, flexiblen Stäbchen oder aus einer Kapsel, die unter die Haut des Oberarmes eingesetzt werden. Sie setzen dort je nach Produkt dieGestagene Megestrolazetat, Norethindron, Norgestrinon oder Etonogestrel über einen Zeitraum von 1–5 Jahren frei.

Norplant® bestand aus 6 Stäbchen. Jedes dieser Stäbchen enthält 36 mg Levonorgestrel. Die Wirkdauer dieser 6 Stäbchen betrug insgesamt 5 Jahre;seit 2008 wird es nicht mehr vermarktet.

Norplant II® (Jadelle®), das Nachfolgeprodukt von Norplant®, besteht aus 2 flexiblen Silikonstäbchen (43 mm × 2,5 mm) mit jeweils 75 mg Levonor-gestrel und hat ebenfalls eine Wirkdauer von 5 Jahren. In China ist das gleiche Produkt unter dem Namen Sinoplant im Handel.

Implanon® ist ein etonogestrelfreisetzendes Hormonimplantat, das im Jahr 2000 von Organon (jetzt MSD) zugelassen wurde. Das Stäbchen von 4 cmLänge und 2 mm Durchmesser besteht aus 40 % Ethylenvinylacetat (EVA) und 60 % 68-mg-Etonogestrel (3-Keto-Desogestrel). Die Wirkdauer beträgt nachsubdermaler Implantation 3 Jahre. Der Pearl-Index liegt nach Herstellerangaben unter 0,1. Insofern zählt es zu den sicheren Verhütungsmethoden. DerWirkspiegel sinkt in Abhängigkeit vom Körpergewicht mit der Zeit ab. Klinische Erfahrungen mit Implanon® bei adipösen Frauen im 3. Jahr der Anwendungsind beschränkt. Eine Voraussetzung für die Zuverlässigkeit ist die korrekte Einlage. Unter Implanon® gibt es Fälle, in denen das Stäbchen nicht korrekteingelegt wurde. Dies kann dazu führen, dass das Verhütungsstäbchen nicht ertastet werden kann und schwer auffindbar ist. Um eine sichere Anwendungzu vereinfachen und die Lokalisation zu erleichtern, wurde mit Implanon NXT® das System weiterentwickelt. Als sehr häufige Nebenwirkungen werdenAkne, Kopfschmerzen, Gewichtszunahme, Mastalgie, vaginale Infektionen und Blutungsstörungen beschrieben. Wechselwirkungen mit Breitband-antibiotika, Johanniskraut, einigen Antiepileptika und Psychopharmaka sind bekannt. Hormonimplantate können auch angewandt werden, wenn Frauenaus bestimmten gesundheitlichen Gründen keine östrogenhaltigen Kontrazeptiva anwenden dürfen oder diese nicht vertragen.

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Implanon® auch gegen starke Dysmenorrhoe wirksam ist. Das Präparat ist dafür jedoch nicht zugelas-sen. Eine Anwendung aus dieser Indikation stellt einen Off-Label-Use dar und schließt eine Kostenübernahme/-erstattung durch die gesetzliche Kranken-kasse meist aus.

Schlüsselwörter: Hormonimplantat, subdermal, Kontrazeption, Einlage, Entfernung, Nebenwirkungen

Hormonal Implants and Female Contraception. Hormonal implants are subdermally inserted contraceptives that provide reliable contraception for alengthy period of time. The matrices are inert or biologically degradable rods or capsules which release the respective steroid continuously over a lengthyperiod of time. The Population Council in New York has studied long-term contraception with subdermal hormonal implants since 1966. The hormoneimplants consist of one or several small flexible rods or a capsule inserted under the skin of the upper arm. Depending on the product, they release theprogestins megestrol acetate, norethindrone, norgestrinone or etonogestrel for a period of 1 year to 5 years.

Norplant® was composed of six rods. Each rod contains 36 mg of levonorgestrel. The total duration of action of these 6 rods was 5 years. The product hasnot been marketed since 2008.

Norplant II® (Jadelle®), Norplant®’s successor product, is composed of two flexible silicone rods (43 mm × 2.5 mm) each containing 75 mg of levonor-gestrel and also has a duration of action of 5 years. The same product is commercially available in China under the name Sinoplant.

Implanon® is an etonogestrel-releasing hormonal implant launched by Organon (now MSD) in 2000. The rod is 4 cm long and 2 mm in diameter and iscomposed of 40% ethylene vinyl acetate (EVA) and 60% (68 mg) etonogestrel (3-keto-desogestrel). The duration of action after subdermal implantation is3 years. The Pearl Index is below 0.1 according to information supplied by the manufacturer, making it a reliable contraceptive method. The concentrationfalls over time at a rate that depends on body weight. Clinical efficacy data with Implanon® in obese women in the third year of use is scarce. Accurateplacement is crucial to the product’s reliability. There are reports of incorrect insertion of the Implanon® rod, possibly making the contraceptive rodimpossible to palpate and difficult to find. To make the product easier to use safely and simpler to locate, the system was upgraded with Implanon NXT®.Very common side effects are acne, headache, weight gain, mastalgia, vaginal infections and bleeding disorders. Interactions with broad-spectrum antibi-otics, St. John’s wort, a number of antiepileptic agents and mood-altering drugs have been documented. Hormonal implants can also be used by womenunable to use estrogen-containing contraceptives for particular health reasons or due to intolerance.

Clinical studies have shown that Implanon® is also effective in treating heavy dysmenorrhea. However, the product is not approved for that purpose. Itsuse in this therapeutic indication is an off-label use and will in most cases not be paid for or reimbursed by statutory health insurance providers.J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (3): 168–80.

Key words: hormonal implants, subdermal, contraception, placement, displacement, adverse reaction

* Dieser Beitrag ist Bestandteil der Leitlinie „Empfängnisverhütung“ aus: T. Rabe et al. Seminar in Gynäkologischer Endokrinologie; 2012 (s. www.seminarbuch-gyn-endo.de).

Alle Links zuletzt gesehen: 15. März 2013.

Eingegangen: 28.01.2013; akzeptiert nach Revision: 08.03.2013Aus: 1Universitäts-Frauenklinik Heidelberg; 2Praxis für Frauenheilkunde, Klinische Forschung und Weiterbildung, Magdeburg; 3Bad Reichenhall; 4Hamburg; 5Berufsverband derFrauenärzte e.V., Hannover; 6Basel; 7Hormonsprechstunde, Klinik und Poliklinik für Gynäkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf; 8Universitäts-Frauenklinik Wien,Österreich; 9Berufsverband der Frauenärzte, Steinbach; 10amedes, Zentrum für Endokrinologie – Kinderwunsch – Pränatale Medizin im Barkhof, Hamburg; 11UniversitätsspitalZürich, Schweiz; 12Universitäts-Frauenklinik TübingenKorrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult. Thomas Rabe, Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin, Universitäts-Frauenklinik Heidel-berg, D-69120 Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 440; E-Mail: thomas_rabe@yahoo.de

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Hormonimplantate

J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (3) 169

Einleitung

Von Juni 2000 bis 2011 gab es in Deutsch-land das subdermale Implantat Implanon®,seit 2010 gibt es das Implanon NXT®

zur Langzeitkontrazeption. Es setzt über3 Jahre kontinuierlich Etonogestrel(3-Keto-Desogestrel, ENG) frei.

Entwicklung

Seit 1966 forscht das Population Coun-cil in New York an der Langzeitkontra-zeption mit subdermalen Hormon-implantaten. Diese bestehen aus einemoder mehreren kleinen, flexiblen Stäb-chen oder aus einer Kapsel, die unter dieHaut des Oberarmes eingesetzt werden.Sie setzen dort je nach Produkt dieGestagene Megestrolazetat, Norethin-dron, Norgestrinon oder Etonogestrelüber einen Zeitraum von 1–5 Jahren frei[1, 2].

1986 wurde mit Norplant® in Finnlanddas erste subdermale Implantat zugelas-sen. Inzwischen wenden weltweit mehrals 11 Millionen Frauen subdermale Im-plantate zur Schwangerschaftsverhü-tung an [3]. Norplant® besteht aus 6Stäbchen. Jedes dieser Stäbchen enthält36 mg Levonorgestrel. Die Wirkdauerdieser 6 Stäbchen beträgt insgesamt 5Jahre (Tab. 1; Abb. 1).

Norplant II® (Jadelle®) besteht aus2 flexiblen Silikonstäbchen (43 mm ×2,5 mm) mit jeweils 75 mg Levonor-gestrel und hat ebenfalls eine Wirkdauervon 5 Jahren. Es ist das Nachfolge-produkt von Norplant® [4, 5] (Tab. 1;Abb. 1).

Beide Implantate unterscheiden sich bei5-jähriger Anwendung nicht wesentlichin der Medikamentenfreisetzung, in derSchwangerschaftsrate und in den Ne-benwirkungen.

Desogestrelhaltige Hor-

monimplantate

Implanon® ist ein subdermales Langzeit-kontrazeptivum mit einer Wirkdauer von3 Jahren. Das Stäbchen von 4 cm Längeund 2 mm Durchmesser besteht aus 40 %Ethylenvinylacetat (EVA) und 60 %68 mg Etonogestrel (3-Keto-Desoges-trel). Unter Implanon® gibt es Fälle, indenen das Stäbchen nicht korrekt einge-legt wurde. Dies kann dazu führen, dass

das Verhütungsstäbchen nicht ertastetwerden kann und schwer auffindbar ist.Um eine sichere Anwendung zu vereinfa-chen und die Lokalisation zu erleichtern,wurde mit Implanon NXT® das Systemweiterentwickelt (Tab. 1; Abb. 1, 2).

Implanon NXT® hat als subkutanesLangzeitkontrazeptivum eine Wirkdauer

von 3 Jahren. Das Verhütungsstäbchenhat die gleiche Farbe und Maße (4 cmLänge und 2 mm Durchmesser) undInhaltsstoffe (37 % Ethylenvinylacetat[EVA] Copolymer, 60 % kristallines dis-perses Etonogestrel [68 mg 3-Keto-Desogestrel]) wie Implanon®, enthältaber zusätzlich 3 % Bariumsulfat. Damitist das Stäbchen röntgenologisch dar-

Tabelle 1: Hormonimplantate im Vergleich. In Deutschland sind nur Implanon®

und Implanon NXT® (MSD) zugelassen.

Implanon NXT® Jadelle® Sino-implant (II)

Hersteller MSD Bayer HealthCare Shanghai Dahua, Pharma-ceutical, China

Formulation 1 Stäbchen mit 2 Stäbchen mit je 2 Stäbchen mit je68 mg Etonogestrel 75 mg Levonorgestrel 75 mg Levonorgestrel

Wirkdauer nach 3 Jahre 5 Jahre 4 JahreProduktinforma-tionTrokare Einmalartikel; bereits Einmalartikel; auto- Einmalartikel

vorgeladener Inserter klavierbar

Abbildung 1: Hormonimplantate. (a) Norplant (Pfizer, früher Wyeth Pharmaceuticals, USA; 1991–2002 auf demMarkt); (b) Norplant II, identisch mit Jadelle (Pfizer, früher Wyeth Pharmaceuticals, USA); (c) Implanon NXT® (©MSD); (d) Sino-Implant II (© Shanghai Dahua Pharmaceutical Co. Ltd.). Alle Abbildungen: Nachdruck mit freundli-cher Genehmigung.

A B

C D

170 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (3)

Hormonimplantate

stellbar. Zusätzlich wurde ein neuer Ein-wegapplikator entwickelt, der ein zu tie-fes Einlegen des Implantates weitgehendverhindert.

Implanon NXT® setzt wie Implanon® inden ersten Wochen täglich 60–70 µg/TagEtonogestrel (ENG) frei [6]. Am Endedes ersten Jahres sinkt die Freisetzungs-rate auf ca. 35–45 µg/Tag, bis zum Endedes zweiten Jahres auf 30–40 µg/Tagund bis zum Ende des dritten Jahres auf25–30 µg/Tag.

WirkungsweiseDie kontrazeptive Wirkung des Implan-tats wird durch die zentrale Hemmungder Ovulation und die periphere Beein-flussung des Zervixschleims erzielt.Etonogestrel ist der aktive Metabolitdes Desogestrels und besitzt bei höhe-ren Dosierungen eine schwache andro-gene Partialwirkung. Es besteht eineschnelle Reversibilität, 100 Stundennach Entfernung des Implantates istENG im Serum nicht mehr nachweisbar(Abb. 3).

Kontrazeptive SicherheitImplanon® hat eine kontrazeptive Si-cherheit von mehr als 99 %. In klini-schen Studien wurden nie Schwanger-schaften beobachtet [7]. Der ermitteltePearl-Index von Implanon® beträgt so-mit 0,00 (95 %-CI: 0,00–0,14), basie-rend auf 35.057 Zyklen [8].

Pearl-Index von Implanon NXTR®:0,031 (0,00–0,14), basierend auf Post-Marketing-Erfahrungen über 9 Jahre.Pearl-Index im 1. Jahr: 0,021, im 2. Jahr0,034 und im 3. Jahr 0,054 [7]. Reviewvon 11 Studien von 1998–2007 bei24.100 Zyklen. Es ist jedoch festzustel-len, dass in der Praxis keine Methodeeine 100%ige Wirksamkeit aufweist.

Nebenwirkungen (nach Fach-information)Sehr häufig (> 10 %): Brustspannenund -schmerzen, Infektionen der Vagina,irreguläre Blutungen, Akne, Kopf-schmerzen, Gewichtszunahme.

Häufig (< 1/10, ≥≥≥≥≥ 1/100): Schwindel,depressive Zustände, emotionale Labili-tät, Nervosität, verminderte Libido,Appetitzunahme, abdominale Schmer-zen, Ovarialzysten, Nausea, Flatulenz,Gewichtsabnahme, Dysmenorrhoe, grip-peähnliche Symptome, Schmerzen,Müdigkeit, Hitzewallungen, Alopezie,Schmerzen oder Reizung an der Injek-tionsstelle.

Gelegentlich (< 1/100, ≥≥≥≥≥ 1/1000): Ana-phylaktische Reaktionen, Pharyngitis,Rhinitis, Arthralgien, Schlafstörungen,Schläfrigkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Ob-stipation, Dysurie, Harnwegsinfektio-nen, Leukorrhoe, vaginale Beschwer-den, Pruritus, genitaler Pruritus, Haut-ausschlag, Hypertrichosis, Angioödem,Migräne, Angstzustände, Brustvergrö-ßerung, Galactorrhoe, Rückenschmer-zen, Fieber, Ödeme, Myalgien, Gelenk-und Knochenschmerzen, Hypertonie.

Die Einlage oder das Entfernen vonImplanon® kann Hämatome, leichte lo-kale Infektionen, Schmerz oder Juckenhervorrufen. Es können Fibrosen oderNarbenbildung an der Implantationsstel-le vorkommen.

Gegenanzeigen– Aktive venöse thromboembolische

Erkrankungen (nach Fachinforma-tion von Implanon NXT®). Bei Auf-

Abbildung 2: Implanon NXT® (MSD). (a): Aufbau von Implanon NXT®; (b): Implanon NXT® Inserter. Nachdruck mitfreundlicher Genehmigung von MSD.

A

B

Abbildung 3: Steroidspiegel im Serum nach Insertioneines Implanons bzw. nach Entfernung des Implantats.Quelle: http://www.drugs.com/pro/implanon.html.Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von MSD.

Hormonimplantate

J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (3) 171

treten einer Thrombose sollte das Prä-parat entfernt werden.

– Schwere Lebererkrankungen bis zurNormalisierung der Leberfunktions-werte, Lebertumoren (benigne odermaligne),

– Sexualhormonabhängige Tumoren(auch Brustkrebs in der Anamnese)

– Vorliegen oder Verdacht auf eineSchwangerschaft

– Nicht abgeklärte vaginale Blutungen– Überempfindlichkeit gegen einen Be-

standteil.

Wechselwirkungen mit anderen Arznei-mitteln, insbesondere solchen, die hepati-sche Cytochrom-P450-Enzyme induzie-ren, können zu erhöhter Clearance vonSexualhormonen führen. Zwischenblu-tungen und/oder Versagen des Konzep-tionsschutzes können die Folge sein. Da-zu gehören u. a. Phenytoin, Phenobarbi-tal, Primidon, Carbamazepin, Rifampicinund Arzneimitteln zur HIV-Therapie (z. B.Ritonavir, Nelfinavir, Nevirapin, Efavi-renz) und möglicherweise auch Oxcarba-zepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvinund das pflanzliche Arzneimittel Johan-niskraut. Die Anwendung einer nicht-hor-monellen Verhütungsmethode soll wäh-rend der gesamten Dauer und 28 Tagenach Ende der Behandlung erfolgen.

Vorteile von Implanon® undImplanon NXT®

– Langzeitkontrazeption über 3 Jahre– Vermeidung von östrogenbedingten

Nebenwirkungen– Reduzierung zyklusabhängiger Symp-

tome– Möglichkeit der Anwendung bei

Kontraindikationen für Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparate

– hohe kontrazeptive Sicherheit– niedrige und gleichmäßige Gestagen-

dosierung– deutliche Linderung zyklusbedingter

Beschwerden (zyklische Migräne,Dysmenorrhoe, u. a.)

– sonstige Vorteile der herkömmlichenöstrogenfreien Pille (z. B. Anwen-dung während der Stillzeit)

– schnelle Reversibilität– Compliance-Unabhängigkeit.

Nachteile– Nichtvorhersagbarkeit von Spottings

und Durchbruchblutungen– Verschlechterung einer bestehenden

Akne ist möglich.

Die Beratung der Patientin

Die klinische Praxis von 10 Jahren Er-fahrung hat gezeigt, dass die vorberei-tende Beratung der Patientin entschei-dend für die Compliance und Liege-dauer des Implantates ist [9].

Folgende Faktoren sind in die Entschei-dung des Legens eines Implantates miteinzubeziehen:– Ausschluss gynäkologischer Erkran-

kungen– Ausschluss von irregulären Blutun-

gen und submukösen Myomen– Beurteilung des Menstruationszyklus

mit und ohne hormonale Kontrazep-tiva: Blutungsstärke, Blutungsdauer,Zusatzblutungen

– Beurteilung des Hautbildes mit undohne hormonale Kontrazeptiva

– Implanon NXT® ist für die subkutanhormonale Kontrazeption zugelassenund sollte ausschließlich für diese In-dikation eingesetzt werden

– Implanon NXT® ist nicht indiziert beiFrauen mit irregulären Blutungen inder Anamnese

– Implanon NXT® hat im Gegensatzzum LNG-Intrauterinsystem keineZusatzindikation zur therapeuti-schen Anwendung bei Frauen mitHypermenorrhoen und Zusatzblu-tungen.

Eine 3-monatige Anwendung der östro-genfreien Pille oder Minipille vor Ein-setzen des Implanon® scheint sich vor-teilhaft auf mögliche spätere Zusatz-blutungen auszuwirken.

Einlage von Implanon

NXT® (nach Fach-

information)

VoraussetzungFür eine erfolgreiche Anwendung undspätere Entfernung von Implanon NXT®

ist eine gemäß den Anweisungen korrektund sorgfältig durchgeführte Einlagedes Implantats unter die Haut, in denweniger beanspruchten Arm, erforder-lich. Die Implantation sollte daher nurvon Ärzten durchgeführt werden, die mitder Technik des Einlegens und Entfer-nens von Implanon NXT® vertraut sind.Sowohl der Arzt als auch die Anwen-derin sollten nach Einlage das Implantatunter der Haut der Anwenderin fühlenkönnen.

EinlageortDas Implantat sollte subkutan direkt un-ter die Haut auf der Innenseite des weni-ger beanspruchten Oberarms eingelegtwerden. Wird das Implantat zu tief ein-gelegt, könnte es zu Nerven- oder Ge-fäßverletzungen kommen. Zu tiefe oderinkorrekte Einlagen sind verbunden mitParästhesien (durch Nervenschädigung)und Wanderungen des Implantats (durchEinlage in den Muskel oder die Faszie)sowie in seltenen Fällen mit Einlage ineinem Blutgefäß. Darüber hinaus könntedas Implantat nicht tastbar sein, wenn eszu tief eingelegt wurde, und die Lokali-sation und/oder die Entfernung könn-te(n) Schwierigkeiten bereiten.

Die Einlage von Implanon NXT® sollunter aseptischen Bedingungen und aus-schließlich von einem mit dieser Tech-nik vertrauten qualifizierten Arzt durch-geführt werden. Die Einlage des Implan-tats darf nur mit dem vorgeladenen Ap-plikator durchgeführt werden.

Es wird empfohlen, dass der Arzt währenddes gesamten Einlageverfahrens sitzt.

Bei der Einlage sollte sich die Anwen-derin mit dem Rücken auf die Unter-suchungsliege legen und den wenigerbeanspruchten Arm am Ellenbogen nachaußen abwinkeln, sodass ihr Handge-lenk parallel zum Ohr oder ihre Handnahe am Kopf liegt (Abb. 4a).

Die Insertionsstelle sollte an der Innen-seite des weniger beanspruchten Ober-arms, ca. 8–10 cm (3–4 Inches) oberhalbdes medialen Epikondylus des Oberarm-knochens liegen.

Setzen von 2 Markierungen mit einemsterilen Marker: Zuerst wird der Punktmarkiert, an dem das Implantat eingelegtwird, dann folgt eine weitere Markierungeinige Zentimeter proximal von der ers-ten Markierung (Abb. 4b). Diese zweiteMarkierung dient später als Orientie-rungshilfe beim Einlegen.

Reinigen der Insertionsstelle mit einemDesinfektionsmittel.

Betäuben der Fläche rund um die Inser-tionsstelle (z. B. mit 2 ml Lidocain [1 %],das direkt unter die Haut entlang desvorgesehenen Insertionskanals gespritztwird).

172 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (3)

Hormonimplantate

Entnehmen des sterilen, vorgeladenenImplanon NXT® Einmalapplikators, derdas Implantat enthält, aus der Blister-packung.

Der Applikator wird genau oberhalb derNadel an der strukturierten Oberflächeangefasst. Danach wird die transparenteSchutzkappe von der Nadel, die das Imp-

lantat enthält, entfernt (Abb. 4e). Solltesich die Schutzkappe nicht mühelos ent-fernen lassen, sollte der Applikator nichtverwendet werden. Bei einem Blick in dieNadelspitze kann man jetzt das weiße Im-plantat sehen. Der lila Schieber darf nichtberührt werden, bis die Nadel gänzlichunter die Haut eingeführt wurde, da die-ser die Nadel zurückzieht und das Imp-lantat aus dem Applikator freisetzt.

Anspannen der Haut um die Insertions-stelle mit dem Daumen und Zeigefingerder freien Hand (Abb. 4d).

Durchstechen der Haut mit der Nadel-spitze in einem Winkel von ca. 30°(Abb. 4e).

Senken des Applikators in eine horizonta-le Position. Während mit der Nadelspitzedie Haut angehoben wird, führt man dieNadel in ihrer gesamten Länge ein.Hierbei kann man einen leichten Wider-stand spüren, jedoch sollte kein überhöh-ter Kraftaufwand angewandt werden(Abb. 4f). Wenn die Nadel nicht in ihrervollen Länge eingeführt wird, wird dasImplantat nicht richtig eingelegt.

Während der Applikator in seiner Posi-tion gehalten wird und die Nadel in ihrervollen Länge eingeführt bleibt, entriegeltman den lila Schieber durch einen leich-ten Druck nach unten. Der Schieber wirdbis zum Anschlag nach hinten geschoben,wodurch das Implantat nun in der endgül-tigen subkutanen Position verbleibt unddie Nadel in den Hohlraum des Applika-tors eingeschlossen wird (Abb. 4g). Ver-bleibt der Applikator nicht in seiner Posi-tion oder wird der Schieber nicht gänzlichzum Anschlag zurückgeschoben, wirddas Implantat nicht richtig eingelegt. DerApplikator kann nun entfernt werden.

Unmittelbar nach Einlage wird durchTasten überprüft, ob sich das Implantatim Arm der Anwenderin befindet. DurchTasten der beiden Enden des Implantatssollte es möglich sein, zu bestätigen,dass das 4 cm lange Stäbchen vorhandenist (Abb. 4h). Solange nicht bestätigtwerden kann, dass das Implantat vorhan-den ist, soll eine Barriere-Verhütungs-methode verwendet werden.

Ein Pflasterverband wird über die Inser-tionsstelle angebracht. Anschließendsoll die Anwenderin gefordert werden,das Implantat selber zu tasten.

Abbildung 4: Einlage eines Implanon NXT® (nach Fachinformation). (a): Oberarminnenseite des nicht-dominantenArms; (b): Implantationstelle, ca. 8–10 cm oberhalb des Ellenbogengelenks an der Oberarminnenseite; (c): Vorbe-reiten des Implanon NXT®; (d): Anspannen der Haut an der geplanten Insertionsstelle; (e): Einführen der Insertions-nadel im Winkel von 30 Grad; (f): Senkung des Applikators in eine horizontale Position. Während der Inserter vor-geschoben wird, wird die Haut angehoben; (g): Einführen der Nadel in ihrer gesamten Länge; (h): Entriegeln des lilaSchiebers durch leichten Druck nach unten; (i) Bewegen des lila Schiebers bis zum Anschlag nach hinten, dabeiwird der Applikator (falls notwendig) mit der freien Hand) festgehalten; (j): Rückziehen des Applikators und Tastendes Implantats. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von MSD.

Hormonimplantate

J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (3) 173

Mit steriler Gaze wird ein Druckverbandangelegt, um Blutergüsse zu vermeiden.Die Anwenderin kann den Druckver-band nach 24 Stunden und den kleinenVerband nach 3–5 Tagen entfernen.

KostenDie Kosten der Hormonimplantate ein-schließlich der Einlage liegen zwischen€ 300,– und € 350,–. Eine Kosten-übernahme/Erstattung steht gesetzlichkrankenversicherten Frauen in Deutsch-land nach § 24 SGB V bis zum vollende-ten 20. Lebensjahr zu. Sofern die Liege-zeit des Implantats den Zeitraum biszum 20. Geburtstag überschreitet, wirdvon der Gesetzlichen Krankenkasse nuranteilig bezahlt (Einlage komplett;Materialkosten teilweise). In diesem FallPrivatrezept und teilweise Erstattungdurch KK vor Einlage. Bei sozialhilfe-berechtigten Frauen zahlt nach § 49SGB XII der zuständige Sozialhilfeträ-ger. Die Kostenübernahme wird jedochnach dem GKV-Modernisierungsgesetzoft nicht mehr gewährt.

Vorgehen bei nicht tast-

barem Implantat nach der

Einlage

Wenn man das Implantat nicht fühlen kannoder man daran zweifelt, dass es vorhan-den ist, sollte man wie folgt vorgehen:

Überprüfen des ApplikatorsDie Nadel sollte vollständig eingezogenund nur die lila Spitze des Obturatorssichtbar sein.

Diagnostische MethodenFolgende diagnostische Methoden sindgeeignet, um zu bestätigen, dass das Im-plantat vorhanden ist:– Ultraschalluntersuchung (US) mit

einem hochfrequenten Linear-Array-Schallkopf (10 MHz oder höher)

– Zweidimensionales Röntgen– Röntgencomputertomographie (CT-

Scan)– Kernspintomographie (MRT).

Ist das Implantat unmittelbar nach der„Einlage“ nicht palpabel oder mit ande-ren Methoden auffindbar, muss eineMeldung an den örtlichen Vertreiber er-folgen. Bis zu einer entsprechenden Klä-rung ist eine nicht-hormonelle Verhü-tungsmethode anzuwenden.

Techniken zur Lokalisation

von Implanon NXT®

Im Normalfall ist das Implantat mit denFingerkuppen zu ertasten. Sollte diesnicht möglich sein, gibt es eine Reiheweiterer Techniken, um das Verhütungs-stäbchen zu lokalisieren. Vorrangigkommt zunächst die Sonographie als

nicht-invasive Methode zur Lokalisationdes Implantats in Frage. Ultraschall istfür das Auffinden des Stäbchens die ge-eignete Methode und es wird verhindert,dass die Anwenderin Röntgenstrahlungausgesetzt wird. Außerdem kann mittelsSonographie die genaue Lage in 3D be-stimmt und das Implantat unter Ultra-schallkontrolle entfernt werden. Auf denfolgenden Seiten werden alle verfüg-baren Methoden zur Lokalisation desImplantats beschrieben.

PalpationDas Ertasten ist die erste und wichtigsteMethode, um sich zu vergewissern,dass das Implantat korrekt eingelegtwurde. Das Ertasten des Implantatsmuss stets als Teil der korrekten Im-plantationstechnik durchgeführt wer-den. Dabei sind beide Enden des Im-plantats eindeutig und ohne großenDruckaufwand mit den Fingerkuppenzu ertasten. Falls das Implantat nichtertastet werden kann und die Nadelnach Betätigung des Schiebers voll-ständig in das Gehäuse des Applikatorszurückgezogen wurde, sollte eine ande-re Lokalisationstechnik verwendet wer-den. Die Lokalisation des Implantats istein wichtiger Aspekt sowohl bei derImplantation als auch beim Entfernenvon Implanon NXT®. Eine Lokalisationist stets unmittelbar nach der Implanta-

Abbildung 5: Ultraschallbild (transversale Darstellung) eines Implantats. (a): Kor-rekt eingelegtes Implantat: verwendet wurde ein 12,5-MHz-Schallkopf. Beachtungder oberflächlichen Position des Implantats und der klar abgrenzbaren akustischenSchatten. 1: Hautoberfläche – 2: Implantat – 3: Akustischer Schatten – 4: Fokus – 5:Muskelfaszie; (b): Implantat, das in den Bizepsmuskel eingelegt wurde: verwendetwurde ein 12,5-MHz-Schallkopf ohne SonoCT-Technik. 1: Hautoberfläche – 2: Imp-lantat – 3: Akustischer Schatten – 4: Fokus – 5: Muskelfaszie; (c): Ultraschallbild(longitudinale Darstellung) der vollen Länge eines Implantats, das in den Bizeps-muskel eingelegt wurde: verwendet wurde ein 12,5-MHz-Schallkopf. 1: Hautober-fläche – 2: Implantat – 3: Akustischer Schatten – 4: Fokus – 5: Muskelfaszie.Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von MSD.

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C

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174 J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (3)

Hormonimplantate

tion bzw. vor der Entfernung des Im-plantats mittels Palpation notwendig.Bis zur Bestätigung der Implantationsollte der Anwenderin geraten werden,eine andere (Barriere-)Methode derKontrazeption anzuwenden.

Ultraschalluntersuchung (US)Implanon® sowie Implanon NXT® kön-nen mittels Ultraschall anhand desSchallschattens idealerweise unter Ver-wendung von hochfrequenten Schall-köpfen, hochfrequenten Linear-Array-Schallköpfen (z. B. 12,5 MHz) undhochfrequenten Kompakt-Linear-Schall-köpfen (15,7 MHz) dargestellt werden.Das Implantat selbst wird als kleine, je-doch klar abgrenzbare echogene Stelle(4 cm lang und 2 mm im Durchmesser)sichtbar (Abb. 5).

Die Untersuchungen zum Auffinden undfür eine exakte Lokalisation von „LostImplanons“ (Abb. 6) wurden hier miteinem Gerät der Firma General Elecricvom Typ E8 durchgeführt. Als Sondediente eine Matrix-Mammasonde (ML6-15-D), die mit einer Frequenz von 13 MHz

arbeitet. Bei der Einstellung ist es wich-tig, dass alle sogenannten Enhancer-Programme (hier XBeam genannt) aus-geschaltet werden, da sonst der Schatten,den das Implanon erzeugt, elektronischgelöscht würde. Es ist auch wichtig, denFokus so nahe wie möglich an die Ober-fläche zu setzen. Es wurde ein ver-hältnismäßig hoher Kontrast gewählt.Die entsprechende Einstellung kann aufdem o. g. Ultraschallgerät als „Preset“unter z. B. „Implanon®“ abgespeichertwerden [Peters, persönliche Mitteilung,2013] (Abb. 6).

Hinweise zur Ultraschallunter-suchung?1. Die Untersuchung wird in einem 90°-

Winkel quer zur vermuteten Längs-richtung des Implantats begonnen.Hierbei kann die oft sichtbare Inser-tionsstelle als Ausgangspunkt heran-gezogen werden. Zunächst sollte vonhier beginnend nach proximal ge-schallt werden. Sollte das Implantatnicht gefunden werden, empfiehltsich ein Schall lateral und distal derInsertionsstelle.

2. Beginn mit einer oberflächlichenFokussierung (Fokus dicht unter dieHaut legen). Wird das Implantat indieser Einstellung nicht gefunden,wird der Fokus sukzessive immer tie-fer gebracht.

3. Wenn der akustische Schatten des Im-plantats identifiziert ist, wird nach demtatsächlichen Implantat gesucht. Die-ser ist als heller (echogener) Punktoberhalb des akustischen Schattens zusehen. Der Schallkopf wird nun um 90°gedreht, um zu versuchen, eine Längs-darstellung des Implantats zu erhalten.Dann kann die Richtung des Implan-tats markiert werden. Falls eine Längs-darstellung des Implantats nicht mög-lich ist, wird die Haut an der Stelle, ander der Schallschatten in der transver-salen Darstellung auftaucht und ver-schwindet, markiert. Das Stäbchen istdaran zu erkennen, dass es sich übereine Strecke von 40 mm verfolgen lässt.

4. Die Haut wird an beiden Enden desImplantats markiert.

Durch eine Ultraschalluntersuchung kanndas Implantat normalerweise sehr gut

Abbildung 6: Ultraschallbilder eines Implanon® bzw. Implanon NXT®. (a): Links: Implanon® längs mit Schallschatten (gelbe Pfeile), Rechts: Implanon® längs im Muskel(gelbe Pfeile); (b) Links: Implanon® quer mit Schallschatten (gelber Pfeil), Rechts: Implanon® quer mit Schallschatten (gelber Pfeil). Nachdruck mit freundlicher Genehmigungvon K. Peters/Hamburg).

A

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J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (3) 175

identifiziert und lokalisiert werden.Implanon® und Implanon NXT® sind je-weils auch bei Frauen mit nicht korrekteingelegten Implantaten deutlich erkenn-bar, wie Abbildung 5 zeigt. Da Ultra-schallgeräte allgemein verfügbar sindund es sich hierbei um eine nicht-inva-sive Untersuchung handelt, ist die Ultra-schalluntersuchung die Methode derWahl zur Lokalisation nicht ertastbarerImplantate.

Ultraschalldiagnostik bei

normaler Lage bzw. beim

„lost“ Implanon®

Entfernung von Implanon® undImplanon NXT®

Ein Implantat kann nur dann entferntwerden, wenn es zweifelsfrei lokalisiertwerden kann.

Lokalisation des Implantats: Bevormit der Entfernung begonnen wird, soll-

te sich der Arzt anhand der Besitzerkartevergewissern, in welchem Arm sich dasImplantat befindet. Durch Tasten wirddie genaue Lage des Implantats im Armfestgestellt.

Ein nicht tastbares Implantat muss vorEntfernung immer lokalisiert werden.Von explorativen Eingriffen bei Un-kenntnis der genauen Lage des Implan-tats wird dringend abgeraten.

Praktisches Vorgehen– Reinigung und Desinfektion der Inzi-

sionsstelle. Lokalisieren des Implan-tats durch Palpation und Markierendes distalen Endes (das dem Ellbogenam nächsten gelegene Ende), zumBeispiel mit einem sterilen Marker(Abb. 7).

– Örtliche Betäubung z. B. mit 0,5–1 mlLidocain (1 %) an der markierten In-zisionsstelle (Abb. 7). Hierbei solltedas Lokalanästhetikum unterhalb des

Implantats appliziert werden, damitdas Implantat nahe der Hautoberflä-che verbleibt.

– Das proximale Ende des Implantatswird jetzt nach unten gedrückt, um eszu stabilisieren (Abb. 7b); es kanneine Wölbung erscheinen, die das dis-tale Ende des Implantats markiert.Beginnend an der distalen Spitze desImplantats, wird ein Längsschnitt von2 mm auf das Implantat zu gesetzt.

– Das Implantat wird vorsichtig zur In-zisionsstelle geschoben, bis seine Spit-ze sichtbar ist. Fassen des Implantatsmit einer Klemme (möglichst gebo-gene „Mosquito-Klemme“) und Her-ausziehen des Implantats (Abb. 7c, d).

– Sofern das Implantat eingekapselt ist,muss die Gewebehülle aufgeschnittenwerden, bevor das Implantat mit derKlemme herausgezogen werden kann(Abb. 7e, f).

– Falls die Spitze des Implantats nichtbei der Inzision zu sehen ist, wird eine

Abbildung 7: Entfernung eines Implanon NXT® (nach Fachinformation). (a): Tasten der beiden Implantatenden; (b): Lokalanästhesie mit 1 % Lidocain unter dem getastetendistalen Ende des Implantats; (c): Anlegen eines kleinen (0,2 cm langen Hautschnitts längs zum Implantat) und knapp unterhalb vom Implantatende, um das Implantat nicht zubeschädigen; (d): Eingehen mit einer Klemme („Mosquito-Klemme“). Zunächst Spreizen der Haut und danach Fassen des Implantants; (e): Spaltung der Implantatkapsel; (f):Weiteres Herausziehen des Implantats mit einer Klemme und Fixieren der Kapsel mit der Pinzette; (g): Wenn das Implantat nicht einfach gefasst werden kann, Eingehen mitder Klemme, Spreizen und Versuch, das Implantat zu fassen und vorzuluxieren; (h): Bein Vorluxieren schwenkartige Bewegungen, um die Implantkapsel zu lockern; (i): Entfer-nen des Implantats mit der Klemme und Sichern mit einer weiteren Fasszange. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von MSD.

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Hormonimplantate

Klemme in die Inzision eingeführt.Fassen des Implantats. Übernehmender Klemme mit der anderen Hand(Abb. 7e, g, h). Mit einer zweitenKlemme wird vorsichtig das Gewebeum das Implantat gespalten und an-schließend das Implantat gefasst(Abb. 7f, i). Dann kann das Implantatherausgezogen werden.

– Überprüfung der kompletten Entfer-nung des 4 cm langen Stäbchensdurch Längenmessung.

– Falls eine Fortsetzung der ImplanonNXT®-Anwendung erwünscht ist,kann unmittelbar nach Entfernungdes alten Implantats durch die gleicheInzision ein neues Implantat einge-legt werden.

– Nach Entfernung des Implantats Ver-schließen der Inzision mit einemSteri-Strip und Anlegen eines Pflas-terverbandes.

Dokumentation der Aufklärung und derEinlage und Entfernung [9]– Aufklärungsgespräch über Wirkung,

mögliche Nebenwirkungen und Risi-ken sowie Alternativen und Einwilli-gung zur Einlage des Implantats mitDokumentation

– Aufklärungsgespräch und Einwilli-gung zur Entfernung des Implantatsmit Dokumentation

– Einlageprotokoll– Entfernungsprotokoll– Unmittelbar nach der Einlage sollten

sich sowohl der Arzt/Ärztin als auchdie Patientin durch Palpation vomkorrekt gelegten Implantat überzeu-gen (Dokumentation!).

Management von Neben-

wirkungen bei liegendem

Implanon®

Lost Implanon®

Eine „Wanderung“ eines Implantatsvom Einlageort weg ist nur dann mög-lich, wenn dieses in nicht korrekter Wei-se unterhalb der Muskelfaszie appliziertwurde. Dies kann gelegentlich dann ein-treten, wenn bei der Insertion die Ein-legeanweisungen missachtet wurden.Hinweise zur Lokalisation eines nichtpalpablen Implanon® durch Ultraschallund MRT finden sich bei Merki et al.(www.implanonlocalization.com/files/Merki-Feld%202001.pdf).

Zur Verbesserung der Auffindbarkeit tiefliegender Implantate erfolgte 2010 die

Markteinführung des weiterentwickeltenImplantats, des Implanon NXT®. Diesesenthält 3 % Bariumsulfat und ist dadurchröntgenologisch darstellbar. Um Fehlein-lagen zu reduzieren, wurde gleichzeitigein neuer Applikator entwickelt [9–13].

Vorgehen bei nicht tastbaremImplantatVersuch der Lokalisation des Implantatsmit folgender Technik:– Eine Ultraschalluntersuchung (US)

mit einem hochfrequenten Linear-Array-Schallkopf (10 MHz oder hö-her) ist in jeder Praxis unmittelbarausführbar.

– Intramuskuläre Einlage: Die Ultra-schallbilder Abbildung 5b und czeigen Bilder eines Implantats (trans-versale bzw. longitudinale Darstel-lung), das in den Bizepsmuskel einge-legt wurde; verwendet wurde ein12,5-MHz-Schallkopf ohne SonoCT-Technik.

– Röntgenuntersuchung: ImplanonNXT®, das 3 % Bariumsulfat enthält,kann im Gegensatz zu Implanon® imRöntgen dargestellt werden. So kannes auf Röntgenaufnahmen als hellesStäbchen lokalisiert werden. Das Bildkann in Abhängigkeit vom Einfalls-winkel der Röntgenstrahlen variieren.Bereits im eindimensionalen Rönt-genbild kann das Vorhandensein desröntgendichten Implantats im Arm

nachgewiesen werden. Jedoch ist zubeachten, dass dann zwar die Lagedes Stäbchens in Bezug auf die Höhedes Oberarmknochens (proximal –zentral – distal) gut ermittelt, aber dieTiefe der Einlage nicht eindeutig fest-gestellt werden kann. Beispiele: DieRöntgenbilder zeigen ein richtig ge-legtes, subkutanes Implantat. Je nachProjektionswinkel hat es den An-schein, als ob sich das Implantat imMuskel (Abb. 8a, b) oder am/im Kno-chen (Abb. 8c) befindet.

– Die Röntgenaufnahme als einzigepräoperative Maßnahme bei nichttastbarem Implanon NXT® ist nichtzu empfehlen. Ultraschall bringt zu-sätzliche entscheidende Informatio-nen über die Tiefe und genaue Lokali-sation des Implantats. Dies ist Voraus-setzung für eine erfolgreiche Entfer-nung.

– Computertomographie (CT): Impla-non NXT® kann im Gegensatz zuImplanon® auch mithilfe der Compu-tertomographie dargestellt werden.CT ist eine nicht-invasive Technik, je-doch im Vergleich zur Ultraschall-untersuchung wesentlich aufwendi-ger, die Anwenderin wird Strahlen-belastung ausgesetzt. Die Methodeder Wahl sollte die Ultraschallunter-suchung sein. Im CT stellt sich dasImplantat echoreich dar. Das Stäb-chen ist daran zu erkennen, dass es

Abbildung 8: Röntgen-Lokalisation von Implanon NXT®. Die Röntgenbilder zeigen ein richtig gelegtes, subkutanesImplantat. Je nach Projektionswinkel hat es den Anschein, als ob sich das Implantat im Muskel (a) und (b) oder am/im Knochen (c) befindet. Die Unterschiede kommen durch die unterschiedlichen Einfallswinkel der Röntgenstrah-len zustande. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von MSD.

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sich über eine Strecke von 4 cm in denBildern verfolgen lässt.

– Kernspintomographie (MRT): Beinicht darstellbaren Implantaten kanneine Lokalisation mittels MRT erfol-gen (Abb. 9). Bevor mit ImplanonNXT® ein röntgendichtes Implantateingeführt wurde, stellte die Kern-spintomographie die einzige weiter-führende bildgebende Maßnahmedar. Mit Implanon NXT® bringt dieComputertomographie die gleichenInformationen wie die Kernspin-tomographie. Weiterhin gilt aber, dasszuvor eine Ultraschalluntersuchungdurch einen erfahrenen Arzt durchge-führt werden sollte. Nähere Einzel-heiten zur MRT-Lokalisation vonImplanon NXT® siehe die Broschürevon MSD zur Lokalisation und Ent-fernung von Implanon® und Impla-non NXT®, die über die Hotline vonMSD angefordert werden kann. (Tel.der Hotline 0800 673 58 38, Mo–Dovon 8–18 Uhr, Fr von 8–17 Uhr).

– Bestimmung von Etonogestrel: Soll-ten Tasten und bildgebende Verfahrenzu keiner Klärung führen, kann eineEtonogestrel-Bestimmung dem Nach-weis des Vorhandenseins des Impla-non® dienen. Die entsprechenden la-borchemischen Untersuchungen wer-den von MSD durchgeführt.

– Ein nicht palpables, aber mittels So-nographie, Röntgen oder MRT lokali-siertes Implantat sollte dem pharma-zeutischen Unternehmen gemeldetwerden. Das Entfernen nicht korrekteingesetzter Implantate kann er-schwert sein. Im Fall einer subfazia-len oder intramuskulären Position desImplantats sollte die Patientin an ei-nen mit der Entfernung von nicht kor-

rekt gelegten Implantaten vertrautenFrauenarzt überwiesen werden.

Operative Entfernung einessubfaszialen Implanon®

Durchführung des Eingriffs in Lokal-anästhesie zusammen mit einem oderdurch einen auf dem Gebiet der Hand-chirurgie versierten Chirurgen. Als Lo-kalanästhesie wird eine 1 % Meaverin-lösung (ohne Adrenalin) verwendet. Dieentsprechenden operativen Schritte sindin Abbildung 10 darstellt. Bei Implanta-ten, die unter der Faszie liegen, ist eswichtig, diese nicht mit dem N. media-nus zu verwechseln. Die vorsichtige Fas-zienspaltung erfolgt immer längs. BeimWundverschluss wird für die Fettge-websadaptierung Vicryl 5-0 (Ethicon)verwendet. Die Hautnaht erfolgt mit 3-0Prolene [Peters, persönliche Mitteilung,2013].

Management von Blutungs-störungen unter Implanon®

und Implanon NXT®

Wie bei allen reinen Gestagenpräparatenzur hormonalen Kontrazeption, die kon-tinuierlich ohne jede Pause angewendetwerden, ist auch beim subdermalen Imp-lantat mit nicht planbaren Zusatzblutun-gen, insbesondere in den ersten 3 Mona-ten der Anwendung, zu rechnen. Diesekönnen nicht selten auch zu einem Be-handlungsabbruch führen [14, 15].

Häufigkeit von Blutungs-

störungen

Entsprechend der Empfehlung der WHOwerden die Blutungsmuster insbeson-dere die Häufigkeit von Blutungsereig-nissen bei Gestagen-Monopräparaten in-

nerhalb von 90-Tage-Referenz-Periodenbeurteilt [16, 17].

Da im ersten Monat der Anwendung beiallen hormonalen Kontrazeptiva gehäuftZusatzblutungen auftreten, wird zusätz-lich eine „verschobene Referenzperio-de“ (RP 1, Tag 29 bis Tag 118) einge-schoben. Die Beurteilung erfolgt dannwie folgt: Amenorrhoe, seltene Blutun-gen/Spottings: 1 oder 2 B/S Episoden,weniger häufige: 3–5 B/S Episoden,häufige: 6 oder mehr B/S Episoden.

In einem Review werteten Mansour et al.11 Studien mit Implanon® in Europa, Chi-le, den USA und Südafrika hinsichtlichdes Blutungsgeschehens aus. Die mittlereZahl von Blutungen und Spottings betrug13 bis 16 Tage pro Referenzperiode imZeitraum von 3 Jahren [10].

In der verschobenen Referenzperiode(RP 1.1) wurde folgende Häufigkeit anBlutungsepisoden (Blutungen/Spot-tings) (entsprechend WHO) ermittelt:0–14 Tage: 38 %15–28 Tage: 22 %29–49 Tage: 21 %≥ 50 Tage: 20 %

In einer Postmarketingstudie fandenEdwards und Moore [18] bei mehr als50 % der Frauen irreguläre Blutungen in-nerhalb der ersten 3 Monate. Diese Häu-figkeit sank nach 6 Monaten auf 30 % ab.Bei etwa 30 % der Frauen treten unterImplanon® aber auch Amenorrhoen überunterschiedlich lange Zeiträume auf [18].

In den Studien von Affandi [19] undZeng et al. [20] traten unter Implanon®

im Vergleich zu Norplant® häufigerAmenorrhoen auf. Dagegen war dieZahl der Zusatzblutungen in beiden Im-plantatsystemen gleich groß.

Ursachen für irreguläre Blutun-gen unter Implanon® undImplanon NXT®

Die Ursachen für irreguläre Blutungenunter Implanon® sind bisher noch nichthinreichend bekannt. Sie scheinen dasErgebnis der Fluktuation der ovariellenÖstradiolsekretion und der kontinuierli-chen Einwirkung des Gestagens auf dieendometrialen Drüsen, das Stroma unddas Gefäßsystem zu sein [11, 21, 22].

Durchbruchblutungen entstehen durchabnorme endometriale Blutgefäße, ein-

Abbildung 9: MRT-Bilder von Implanon®, das subdermal in den Sulcus bicipitalis des Oberarms eingesetzt wurde;transversale (a) und longitudinale Ebene (b). Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von MSD.

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Hormonimplantate

gebettet in einem abnormalen endo-metrialen Umfeld. Obwohl im normalenMenstruationszyklus die Blutungen vonSpiralarterien stammen, kommen dieDurchbruchblutungen während der kon-tinuierlichen Gestagen-Anwendung voneinem dichten Netzwerk von kleinen,dünnwandigen, dilatierten superfizialenVenen und Kapillaren. Dies führt zueiner gestörten endometrialen Angioge-nese mit fragilen, dünnwandigen Blut-gefäßen, einem Mangel an Perizyten,

einer fehlerhaften Basalmembran, einererhöhten Freisetzung von Zytokinen undMatrixmetalloproteinasen (MMP) sowieerhöhten Leukozytenzahlen im Endo-metrium. Dies bedingt einen Verlust derextrazellulären Matrix [21–23].

Implanon®-Anwenderinnen haben letzt-lich nach 1–2 Jahren der Anwendungein schmales und inaktives Endometri-um von meist weniger als 4 mm Dicke[24].

Die Immunhistologie für Progesteron-Rezeptoren (PR), für Östrogen-Rezepto-ren (ER) und vaskuläre endothelialeWachstumsfaktoren (VEGF) zeigt in En-dometriumbiopsien bei Anwenderinnenvon Implanon® eine Reduktion in denglandulären VEGF ohne eine Änderungder Endothelzelldichte und einen An-stieg des PR in den Drüsen [25].

Behandlung von Blutungsstö-rungen unter Implanon® undImplanon NXT®

Um Zusatzblutungen von vornherein zuminimieren, ist die richtige Auswahl derImplanon®-Patientin wichtig. Patientin-nen mit Hypermenorrhoen und Zusatz-blutungen in der Anamnese sollten keinImplanon® erhalten. Zur Downregulie-rung des Endometriums hat sich aucheine 3-monatige vorherige Gabe vonCerazette® bzw. Generika in der Praxisbewährt [Ahrendt 2013; pers. Mittei-lung]. Vaginalsonographisch sollten in-trauterine Prozesse, die Zusatzblutungenbedingen können, ausgeschlossen wer-den [15].

Über Behandlungsoptionen irregulärerBlutungen unter dem Etonogestrel abge-benden Implantat Implanon® liegen nur2 Studien vor [14, 26]. Die Behandlun-gen zielen dabei auf [15]– ein Anheben der vaskulären Stabili-

tät,– eine Reduktion der vaskulär destabili-

sierenden Substanzen sowie auf– ein Verbessern der epithelialen Inte-

grität ab.

Weisberg und Kollegen haben 2006 ineiner Pilotstudie [26] und 2009 in derHauptstudie [14] die Effektivität ver-schiedener Präparate und Wirkstoffkom-binationen zur Behandlung von irregulä-ren Blutungen unter dem Etonogestrelabgebenden subdermalen Implantat Im-planon® überprüft.

In der Hauptstudie 2009 wurden 5 Grup-pen gebildet [14]:– Gruppe 1: Doxycyclin 100 mg über

5 Tage– Gruppe 2: Doxycyclin 100 mg + EE

20 µg über 5 Tage– Gruppe 3: Placebo über 5 Tage– Gruppe 4: Mifepriston 25mg 1 Tag,

danach EE 20 µg 4 Tage– Gruppe 5: Mifepriston 25 mg + 1 Tag

Doxycyclin 200 mg, danach Doxy-cylin 100 mg 4 Tage.

Abbildung 10: Entfernung eines nicht exakt eingelegten Implanon®. (a): Links: Nach dem Längsspalten derMuskelfaszie sieht man den N. medianus durchschimmern; Rechts: Zeigt wie man operativ neben dem N. medianusin die Tiefe des Muskels vorpräpariert, um das Implantat freizulegen; (b): Links: Hier erkennt man, wie bei der Prä-paration das Implantat im Muskel auftaucht; Rechts: Das Implantat wird in der Mitte gefasst; (c): Links: Frei-präparation des Implantatendes; Rechts: Extraktion des Implantats; (d): Links: Wundverschluss mit Prolene 3-0,nachdem die Faszie und das Fettgewebe mit Vicryl 5-0 adaptiert wurden; Rechts: Hautverschluss durch Rückstich-naht mit Prolene 3-0. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von Dr. K. Peters und Dr. R. Klein, Hamburg.

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Die Behandlungsphase verlief über eine90-Tage-Referenzperiode:– Beginn der Behandlung: 2. Blutungs-

tag– erneute Behandlung: 28.–32.Tag– erneute Behandlung: 56.–60.Tag.

In dieser Studie waren die Behandlungenmit Mifepriston plus Ethinylestradiol(EE) (Gruppe 4) und Mifepriston plusDoxycyclin 100 mg (Gruppe 5) am effek-tivsten. Unter der Therapie mitMifepristion plus EE trat nach durch-schnittlich 4 Tagen ein Stoppen der Blu-tungen ein. Nach 8 Tagen waren 100 %dieser Patientinnen blutungsfrei. In derGruppe mit Mifepriston plus Doxycyclinsistierten die Blutungen nach durch-schnittlich 4,4 Tagen, nach 8 Tagen waren97 % der Patientinnen blutungsfrei.

Darüber hinaus wurden folgende prä-ventive und therapeutische Optionen beiZusatzblutungen unter Norplant® undImplanon® geprüft [27]:1. Östrogene2. Gestagene3. Östrogen-Gestagen-Kombinations-

präparate (KOK)4. Antigestagene5. Nicht-Steroidale Antirheumatika

(NSAR)6. Prostaglandin-Synthese-Hemmer7. Selektive Östrogen-Rezeptor-Modu-

latoren (SERMs)8. Antifibrinolytika9. Matrixmetalloprotease- (MMP-)

Hemmer

Da Mifepriston in Deutschland für dieseTherapie nicht zur Verfügung steht, kön-nen folgende Optionen zur Behandlungvon Zusatzblutungen unter Implanon®

für die klinische Praxis empfohlen wer-den [15]:– Bei hohem Endometrium (≥ 8 mm):

1 Tabl. Chlormadinonacetat (2 mg)über 10 Tage zusätzlich

– Bei niedrigem Endometrium (< 8 mm):• Option 1: Estradiol 2 mg 1 × 1 Tabl.

über 21 Tage (ausschließlich beiBlutungen innerhalb der ersten 3Monate)

• Option 2: Tranexamsäure (Cyklo-kapron®, Deutschland, Österreich)2 × 1 Tabl. über 5 Tage

• Option 3: Mefenaminsäure 500 mg(Ponstan®, Schweiz; Parkemed®

Österreich) 2 × 1 Tabl. über 5 Tage• Option 4: Oral Ibuprofen 800 mg

3 × 1 Tabl. über 5 Tage

• Option 5: Kombination von Doxy-cyclin 100 1 × 1 Tabl. über 10 Tageplus Estradiol 2 mg 1 × 1 Tabl.über 21 Tage

• Option 6: Kombination von 100 mgDoxycyclin 1 × 1 Tabl. über 10 Ta-ge plus Tranexamsäure (Cyklo-kapron®, Deutschland, Österreich),2 × 1 Tabl. über 5 Tage

• Option 7: Kombination von 100 mgDoxycyclin 1 × 1 Tabl. über 10 Ta-ge plus Mefenaminsäure 500 mg(Ponstan®, Schweiz; Parkemed®

Österreich) 2 × 1 Tabl. über 5 Tage

Die Patientinnen sind darüber aufzuklä-ren, dass die Präparate für diese Indika-tion nicht zugelassen sind (off label).

Trends

In China wird derzeit ein Levonorges-trel-freisetzendes Implantat Sinoimplant(II) (vergleichbar mit Jadelle) (Inhalt:150 mg Levonorgestrel, Wirkdauer 4Jahre im Vergleich zu Jadelle 5 Jahre)klinisch geprüft [28].

Neue Hormonimplantate zur Kontrazep-tion wie Uniplant® oder Surplant® (einStäbchen, Wirkdauer 1 Jahr), das Nome-gestrolazetat freisetzt, sowie ein weite-res Implantat mit Elcometrin (1 Kapsel,Wirkdauer 6 Monate, bzw. 1 Stäbchen,Wirkdauer 2 Jahre) befinden sich in Ent-wicklung, bzw. sind in einigen Ländernder Welt bereits auf dem Markt.

Neue biologisch abbaubare Implantate(Kapseln oder Stäbchen) sowie Implan-tate mit neuen Steroiden werden schonseit mehreren Jahren getestet.

Wichtige Internetlinks

National– Homepage des Herstellers:

www.msd.de/produkte/home.html?request_url=/produkte/secure/pdf/implanon.pdf(Hotline für Fragen zu Implanon®:Tel. 0800 673 58 38)

– Rote Liste: www.roteliste.de (Pass-wort über DocCheck erforderlich)

– Fachinformation: www.fachinfo.de(Passwort über DocCheck erforderlich)

– Bundeszentrale für gesundheitlicheAufklärung: „Allgemeine MaterialienFamilienplanung“ www.bzga.de/

infomaterialien/familienplanung/?addinfo=1

– ProFamilia:Verhütung:www.profamilia.de/erwachsene/verhuetung.htmlHormonimplantat:www.profamilia.de/erwachsene/verhuetung/hormonimplantat.html

– Selbsthilfegruppen: keine

International (Wichtigste Leit-linien)– WHO Reproductive Library:

apps. who.int/rhl/fertility/contracep-tion/CD001326_bahamondesl_com/en/index.html

– Amerikanische Fachinformationen:RxList (The Internet Drug Index forprescription drugs, medications)www.rxlist.com

– Population Reports (John HopkinsUniversity Baltimore):http://www.k4health.org/

– Royal College of Obstetricians andGynaecologists (UK):www.rcog.org.uk

– Leitlinien: www.rcog.org.uk/womens-health/clinical-guidance

– The Cochrane Library: Subdermalimplantable contraceptives versusother forms of reversible contracep-tives or other implants as effectivemethods of preventing pregnancy:onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ 14651858.CD001326.pub2/abstract

– WHO Reproductive Health Library:Subdermal implantable contracep-tives versus other forms of reversiblecontraceptives or other implants aseffective methods of preventingpregnancy [2008]:apps.who.int/rhl/fertility/contracep-tion/CD001326_bahamondesl_com/en/index.html

– MSD (Merck) international:www.implanon.com/index.asp

Interessenkonflikt

H.-J. Ahrendt hält Vorträge für folgendeFirmen: Jenaphram, Bayer-ScheringPharma, HRA, MSD, Gedeon Richterund Pfizer.

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Hormonimplantate

C. Albring hat keinen Interessenkonflikt.

J. Bitzer war Mitglied in Advisory Boardsund eingeladener Redner sowie Empfän-ger von Forschungsgeldern von BayerHealth Care, MSD, Lilly, Abbott, Pfizer,Gedeon Richter.

K. Bühling ist als Referent für MSD tätig.

C. Egarter erhielt von MSD und Bayer/Schering Honorare für Studien, Vorträgesowie Expertentreffen.

K. König hat keinen Interessenkonflikt.

M. Ludwig hat keinen Interessenkonflikt.

G. Merki war während der vergangenen5 Jahre u. a. als Lektor, Mitglied desAdvisory Boards und/oder Gutachter fürBayer-Schering Pharma, Merck Sharpand Dohme und Amgen AG tätig.

E. Merkle erhielt in den letzten JahrenVortragshonorare und Reisekosten vonder Firma MSD sowie von OmegaPharma; Mitglied in Advisory Boardsder Fa. MSD.

A. O. Mueck war Advisor und erhieltHonorare und Reisekosten für Meetingsund Vorträge sowie auch Forschungs-gelder von Abbott, Bayer, Hexal, HRA,Jenapharm, MSD und Novartis.

K. Peters hat Vorträge für Bayer, Jena-pharm, GSK, MSD und Preglem gehal-ten.

T. Rabe hat von Bayer AG, HRA Pharma,MSD und Teva für nationale und inter-nationale Vorträge, Advisory Boards undBeratung Rednerhonorare und Erstat-tung von Reisekosten erhalten.

Literatur:

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