Izazovi u prevenciji anemije

Ugrožene skupine treba detektirati i na vrijeme im ponuditi preparate koji pružaju dostatnu dnevnu količinu željeza

"Nedostatak željeza jedan je od vodećih rizičnih čimbenika koji ugrožavaju zdravlje, a od tog poremećaja pati više od dvije milijarde ljudi" - M. B. Zimmermann, R. F. Hurrel, Lancet 2007.

Da anemija nije jednostavan javnozdravstveni problem, govori i prethodni citat iz jednog od vrhunskih medicinskih časopisa - Lancet. Njezina učestalost različita je u različitim dijelovima svijeta, i uglavnom ovisi o socioekonomskom statusu stanovništva. Tako je u pojedinim zemljama Afrike broj oboljelih od anemije veći od 35 posto. Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije, postotak stanovništva s anemijom u Hrvatskoj je za žene u reproduktivnoj dobi oko 23 posto, a za ostale oko 15 posto.

Riječ anemija (lat. anaemia) prevedena sa starogrčkog doslovno znači "bez krvi". Anemiju možemo definirati kao smanjenje broja zdravih crvenih krvnih stanica (eritrocita), ili smanjenje razine hemoglobina, što rezultira smanjenom mogućnošću krvi da prenese kisik stanicama.

Željezo - koliko i zašto

Količina željeza koju svakodnevno treba unositi u ljudski organizam ovisi o dobu i spolu. Tako najveću potrebu za željezom imaju trudnice, adolescenti i sportaši, a najmanju muškarci i žene u menopauzi. Trudnicama je potrebno i do 32 mg/dan, ženama u reproduktivnoj dobi do 16 mg/dan, sportašima do 15 mg/dan, sportašicama naravno i više, adolescentima u dobi od 12 do 18 godina do 13 mg/dan, a ženama u menopauzi i muškarcima do 7 mg/dan.Najveći izvor željeza u namirnicama su životinjska jetra, ribe, sjemenke, žitarice obogaćene željezom koje se objeduju za doručak, grah i tofu. Resorpciju željeza poboljšavaju C vitamin, želučana kiselina, folna kiselina i fosfor, a smanjuju cink, čaj, špinat, gazirana pića, kava, pšenične mekinje i kalcij iz mlijeka.

Velik značaj željeza u organizmu očituje se kroz njegovu nezaobilaznu ulogu u proizvodnji hemoglobina, koji je sastavni dio crvenih krvnih stanica (eritrocita), zadužen za prijenos kisika do stanica. Njegova dovoljna opskrba kisikom preduvjet je nesmetana funkcioniranja organizma. Druga uloga hemoglobina je prenošenje ugljičnog dioksida iz stanica prema plućima, kroz koja se ugljični dioksid odstranjuje iz organizma.

Podjela anemije

Postoji nekoliko vrsta anemije, ali za laike i većinu liječnika najprimjerenija je morfološka podjela prema izgledu i veličini eritrocita. Anemije se tako dijele na:

mikrocitne (smanjena veličina eritrocita) - anemija zbog deficita željeza (daleko najčešća), anemija kronične bolesti, poremećaji globina (talasemije), sideroblastične anemije

normocitne (normalna veličina eritrocita) anemije sa sniženim retikulocitima (mladi eritrociti) - aplastična anemija, anemija koja prati kroničnu bubrežnu insuficijenciju, anemija u endokrinim bolestima

normocitna anemija s povišenim retikulicitima - hemolitičke anemije, akutni gubitak krvi makrocitne - mogu biti megaloblastične (deficit vitamina B12, deficit folne kiseline) i nemegaloblastične

(kronična bolest jetre).

Nespecifična klinička slika

Klinička slika anemije vrlo je nespecifična i ovisi o stupnju tegobe. Većina simptoma je prisutna i kod drugih bolesti, tako da je dijagnozu katkad teško postaviti. Najčešći simptomi su opća slabost, brzo umaranje, smanjena koncentracija, smanjenje intelektualnih sposobnost, pad imuniteta, bljedoća kože i sluznica. Pogoršanjem stupnja anemije dolazi do vrtoglavice, lupanja srca, nemogućnosti toleriranja napora, gubitka apetita i povremenih gubitaka svijesti.

Jednostavna potvrda dijagnoze

Dobra stvar je da se anemija vrlo lako dijagnosticira - određivanjem krvne slike (broj eritrocita, veličina eritrocita, količina hemoglobina, koncentracija hemoglobina u eritrocitu, hematokrit). Tako se najčešća anemija - zbog nedostatka željeza (sideropenična anemija) - može dijagnosticirati i liječiti u ambulanti liječnika obiteljske medicine. Neke osobe koje imaju normalne vrijednosti hemoglobina, ili su vrlo blizu donjoj granici. Stoga trebaju prekontrolirati i količinu željeza u krvi, kao i količinu zaliha željeza i feritina. Ako su količine feritina u serumu snižene, govorimo o latentnoj sideropeničnoj anemiji.

Spasonosno željezo

Ako se potvrdi dijagnoza sideropenične anemije, liječenje uključuje nadoknadu željeza (za odrasle u tabletama, za djecu u obliku sirupa) zajedno s C vitaminom. Zbog neželjenih popratnih pojava (mučnina, osjećaj težine u želucu), katkad je potrebna parenteralna terapija željezom (intravenozno), što i nije bezazlena terapijska intervencija zbog mogućnosti alergijske reakcije ili oštećenja vene na mjestu davanja preparata.

Prevencija

Zbog svega toga treba razmišljati o prevenciji anemije i ugroženoj skupini stanovništva (adolescenti, osobito oni s problemima u prehrani, trudnice, žene u reproduktivnoj dobi i sportaši) ponuditi preparate koji pružaju dostatnu dnevnu količinu željeza. Osobe koje bi trebale s oprezom uzimati preparate za prevenciju anemije su one s reumatoidnim artritisom, oštećenom bubrežnom funkcijom, endokrinim bolestima i koje su naglo izgubile na tjelesnoj težini. Stoga takve preparate uvijek treba koristiti u dogovoru s farmaceutom i/ili liječnikom obiteljske medicine.

Na hrvatskom tržištu postoji cijeli niz preparata željeza, uglavnom u tekućem obliku. Jedan od takvih je Iron Vital F, čije su prednosti višestruke:

sadrži sve vitamine skupine B, osim folne kiseline sadrži vitamin C koji poboljšava resorpciju željeza sadrži ekstrakte cikle, jabuke i ribizla (koje su naše bake koristile i pripremale sokove, posebice sok od cikle,

jabuke i mrkve) sadrži ekstrakte biljaka koje olakšavaju resorpciju i smanjuju nuspojave željeza: ekstrakt lista ružmarina (koji

olakšava lučenje žuči, olakšava probavu), stolisnika (olakšava probavu, smanjuje grčeve u želucu), matičnjaka (umanjuje probavne probleme, poput grčeva i iritabilnosti probavnog sustava; smanjuje nervozu), kore gorke naranče (stimulira probavu i poboljšava rad jetre), sirištara - lincura (poboljšanje probave)

mogu ga koristiti djeca od četiri i više godina, oboljeli od šećerne bolesti i trudnice ugodna je okusa i mirisa.

Anemije - diferencijalna dijagnoza

  Anemije se po morfologiji dijele na mikrocitne, normocitne i makrocitne, a prema patogenezi na anemije uslijed smanjenog stvaranja i pojačanog propadanja eritrocita. U radu je izložen pristup bolesniku s anemijom i sažetak saznanja o etiologiji, patogenezi, dijagnostici i terapiji pojedinih vrsta anemije koje su najčešće u općoj populaciji.

Uvod

Najtočnija definicija anemije jest smanjenje ukupne količine hemoglobina u krvi (1-5). Budući da je mjerenje ukupne količine ili mase hemoglobina složeno, u praksi se anemijom smatra smanjenje koncentracije hemoglobina u krvi (koncentracija je količina ili masa u jedinici volumena)(6). Količina i koncentracija hemoglobina dobro koreliraju osim u slučajevima poremećaja količine intravaskularne tekućine. Smanjenje količine plazme može proizvesti lažno visoki nalaz koncentracije hemoglobina, kao što je moguće vidjeti kod dehidracije. Visoki volumen plazme, kao u trudnoći, može tako dati lažan nalaz anemije. Nakon masivnog krvarenja anemija ne mora biti očita, sve dok se volumen plazme ne vrati u normalu.

Eritrociti, hemoglobin

Eritrociti ili crvene krvne stanice najbrojnije su stanice u krvi. Eritrociti nastaju u koštanoj srži pod djelovanjem bubrežnog hormona eritropoetina. Nezreli prethodnici u srži koje je moguće prepoznati pod mikroskopom zovu se eritroblasti. Zreli oblici koji izlaze iz srži u cirkulaciju nemaju jezgru, mitohondrije niti ribosome. Mladi eritrociti sadržavaju još ostatke endoplazmatske mrežice, retikuluma, koje je moguće vidjeti bojanjem briljant krezilom. Takve se stanice zovu retikulociti. Eritrociti su oblika diska sa zadebljanim obodom promjera 7?m. Životni vijek eritrocita u cirkulaciji je 120 dana. Retikulociti su nešto veći, oko 9?m. Eritrocit je gotovo potpuno ispunjen hemoglobinom, bjelančevinom koja prenosi kisik po organizmu. Hemoglobin se sastoji od bjelančevine globina, prostetske skupine hema i željeza. Globinski je dio građen od četiri proteinska lanca, a na svaki je vezana po jedna molekula hema u čijoj se sredini nalazi atom željeza. Kisik se prenosi hemoglobinom vezan za željezo. Razgradnjom hema nastaje bilirubin.

Eritrocitni indeksi

Različiti poremećaji koji utječu na stanice crvene krvne loze mogu mijenjati ne samo broj eritrocita ili koncentraciju hemoglobina, nego i oblik i veličinu crvenih krvnih stanica. Procjenu tih svojstava omogućuju tzv. eritrocitni indeksi. Krv se sastoji od krvnih stanica i plazme. Više od 99% krvnih stanica čine eritrociti. Hematokrit (Htc) je omjer volumena krvnih stanica i krvi. Klasično se mjeri tako da se centrifugiranjem krvi odvoje stanice i plazma te se izmjeri volumen jedne i druge frakcije. Automatski mjerači, koji se danas rabe, izračunavaju hematokrit iz broja eritrocita i srednjeg staničnog volumena. Vrijednosti hematokrita dobivene suvremenim metodama zbog toga su neznatno manje.

Srednji stanični volumen (MCV od engleskog median cell volume) prosječni je volumen eritrocita. Klasično se izračunavao tako da se volumen eritrocita u krvi, tj. hematokrit, podijeli s brojem eritrocita. Moderni brojači mjere MCV direktno. Ovaj je indeks najvažniji za podjelu anemija.

Srednji stanični hemoglobin (MCH od engleskog median cell hemoglobin) je količina hemoglobina koja se nalazi u prosječnom eritrocitu. Izračunava se tako da se koncentracija hemoglobina podijeli s brojem eritrocita.

Srednja stanična koncentracija hemoglobina (MCHC od engleskog median cell hemoglobin concentration) je koncentracija hemoglobina u prosječnom eritrocitu. Izračunava se tako da se MCH podijeli s MCV, odnosno koncentracija hemoglobina s hematokritom. Suvremeni automatski brojači daju još jedan podatak čija je kratice RDW (od engleskog red cell volume distribution width) odnosno širina raspona volumena crvenih krvnih stanica. Izračunava se tako da se standardna devijacija volumena eritrocita podijeli s MCV. Mjera je anizocitoze, bit će povećan ako u krvi postoji nekoliko populacija eritrocita različita volumena. Normalna reakcija srži na svaku anemiju je pojačano stvaranje mladih krvnih stanica, retikulocita (Rtc). Ako se eritrociti pojačano razaraju (hemoliza), potrebno je stvoriti više retikulocita da bi se održala jednaka količina hemoglobina u krvi.

Retikulocitni indeks je pokušaj da se broj retikulocita korigira za težinu anemije kako bi se otkrilo prekomjereno stvaranje retikulocita znakovito za hemolitičke anemije. Izračunava se prema formuli: RTC indeks = Rtc (%) x Htc bolesnika : Htc normalni : 2

Podjela anemija

Anemije se prema mehanizmu nastanka dijele na anemije uslijed krvarenja, smanjenog stvaranja ili povećanog propadanja eritrocita. Akutno krvarenje ne predstavlja dijagnostički problem, o toj vrsti anemija neće ovdje biti riječi. Kronično krvarenje dovodi do sideropenične anemije. Anemije uslijed povećanog propadanja eritrocita zovu se još i hemolitičke. Razlikuju se od drugih vrsta po povećanom broju retikulocita, odnosno povećanom retikulocitnom indeksu. Prema veličini krvnih stanica odnosno MCV dijelimo anemije na mikrocitne, normocitne i makrocitne. Prema koncentraciji hemoglobina u eritrocitu (MCHC) dijelimo anemije na hipokromne, normokromne i hiperkromne. MCHC kojeg izračunavaju automatski brojači nije pouzdan pa se ova podjela danas sve manje rabi.

Simptomi i znakovi anemije

Simptomi u bolesnika s anemijom su posljedica smanjene opskrbe tkiva kisikom, hiperkinetske cirkulacije ili uzroka anemije.

Simptomi:

umor glavobolje omaglice zaduha angina u naporu intermitentne klaudikacije palpitacije

Znakovi:

blijeda koža, i osobito spojnica oka tahikardija sistolički ejekcijski šum zatajenje srca hladnije okrajine zbog centralizacije krvotoka oslabljeni periferni puls ortostatska hipotenzija

Pristup bolesniku s anemijom

Pri pregledu bolesnika s anemijom najvažnije je procijeniti je li bolesnik akutno životno ugrožen i da li krvari. Znakovi ugroženosti bolesnika uključuju cirkulatornu nestabilnost i teške ishemijske simptome. Takve bolesnike treba prvo liječiti nadoknadom cirkulatornog volumena i eritrocita, a potom tražiti etiološku dijagnozu anemije. Bolesnika s anemijom koji nije akutno ugrožen i ne krvari treba prvo dijagnostički obraditi radi postavljanja etiološke dijagnoze, a tek potom liječiti. Pri uzimanju anamneze treba obratiti pozornost na obiteljsku anamnezu koja je često pozitivna u bolestima uzrokovanim nasljednim poremećajima. Kronične neoplastične, upalne, bubrežne, endokrine i jetrene bolesti mogu dovesti do anemije. Probavne tegobe, crna stolica, obilne menstruacije, trudnoća, dojenje, krvarenja iz drugih

organskih sustava, upotreba lijekova su čimbenici koji mogu ukazivati na etiologiju anemije. Epizode hemolize sa zimicama, tresavicama, prolaznom žuticom i tamnom mokraćom karakteristične su za neke oblike hemolitičkih anemija. Fizikalnim pregledom se mogu uočiti znakovi i procijeniti adaptiranost bolesnika na anemiju. Pri pregledu treba obratiti pozornost na ikterus, petehije po koži, izgled usne šupljine, povećanje limfnih čvorova, jetre ili slezene te znakove kronične jetrene, bubrežne ili upalne bolesti. Treba napraviti i digitorektalni pregled. Transfuzijsko liječenje - za korekciju anemije treba davati transfuziju koncentrata eritrocita, a ne pune krvi. Bolesnik s koncentracijom hemoglobina ispod 70 do 80 g/l treba transfuziju ako ima tegobe. Ako je koncentracija između 80 i 100 g/l, transfuziju treba dati bolesnicima koji imaju izrazite simptome anemije ili koji boluju od drugih bolesti što otežavaju oksigenaciju tkiva ili povećavaju potrebe za kisikom, kao što su ateroskleroza, plućne bolesti ili sepsa. Bolesnicima s koncentracijom hemoglobina iznad 100 g/l u pravilu ne treba transfuzija.

Anemije uslijed smanjenog stvaranja eritrocita

.MIKROCITNE

Mikrocitne anemije (MCV ispod 82 fl) su najčešće od svih anemija. Posljedica su smanjenog stvaranja hemoglobina u eritroblastima. Kako je ugradnja sva tri sastavna dijela hemoglobina sinhronizirana, smanjena dostupnost globinskih lanaca, hema ili željeza uzrokovat će mikrocitnu anemiju. Od svih je daleko najčešća anemija uslijed manjka željeza, sideropenična anemija. Druga po učestalosti je anemija kronične upalne bolesti (vidi normocitne anemije). Osnovna pretraga za razlikovanje ovih vrsta anemija je koncentracija željeza i transferina u krvi.

Sideropenična anemija

Daleko je najčešća od svih vrsta anemija. Javlja se u velikog broja žena generativne dobi i male djece, posebno u nerazvijenim zemljama pa predstavlja priličnu javnozdravstvenu teškoću.

Metabolizam željeza

Željezo je metal koji se prirodno nalazi u hrani kao dvo ili trovaljani kation ili vezan s organskim spojevima u komplekse. Kao i ostali dvovaljani kationi iz probavnog sustava se pretežno apsorbira u duodenumu. Obično se apsorbira svega 10%. Apsorpcija dvovaljanjog (fero) je uspješnija od apsorpcije trovaljanog (feri) željeza pa reduktivna sredstva kao što je vitamin C pomažu ovaj proces. Apsorpcija organskih kompleksa željeza je različita. Željezo vezano za hem se potpuno apsorbira iz probavnog sustava, a kompleks s fitatima, koji se nalaze u nekim vrstama povrća, uopće ne. Kako je hrana životinjskog porijekla i bogatija željezom, sideropenija je češća u vegetarijanaca i osoba koje si ne mogu priuštiti dovoljno mesa u prehrani. Sadržaj željeza u normalnoj prehrani zapadnjaka je 10 do 20 mg. Dnevne potrebe muškarca iznose 1 mg, žene u generativnoj dobi 2 mg, a trudnice 3 mg. Dnevni gubitak željeza je posljedica odumiranja i otpadanja stanica kože i probavnog trakta. U žena je značajniji gubitak krvi menstruacijom, zbog zadovoljavanja potreba čeda tokom trudnoće te dojenjem. Stoga sideropenična anemija češće nastaje u višerotki i žena s obilnim menstruacijama. Smatra se da u razvijenim zemljama oko 10%, a u nerazvijenim i preko 50% žena generativne dobi ima sideropeničnu anemiju.

Klinička slika i dijagnoza

Težina anemije često ne odgovara jačini simptoma. Ovisno o brzini nastanka mogu bolesnici i tešku anemiju podnositi vrlo dobro. Sideropenija uzrokuje i neke simptome neovisne o anemiji. To su glavobolja, parestezije i pečenje jezika. Bolesnici sa sideropenijom često jedu led, a djeca i zemlju ili karton. Osim tipičnih znakova anemije u bolesnika sa sideropeničnom anemijom nalazimo još promjene na jeziku i usnama, a u teškim slučajevima i na noktima. Dijagnoza sideropenične anemije postavlja se na temelju eritrocitnih indeksa, pregleda krvnog razmaza te određivanja koncentracije željeza i transferina ili feritina u krvi (7,8). Za sideropeničnu anemiju je karakterističan nalaz mikrocitne, hipokromne anemije s anizocitozom i anulocitima u krvnom razmazu. U krvnoj slici se češće nalazi trombocitoza. Koncentracija željeza je niska, a UIBC povišen. Omjer koncentracije željeza i TIBC je manji od 15%. Treba naglasiti da je nalaz koncentracije željeza bez TIBC bezvrijedan i da ove dvije pretrage treba uvijek raditi zajedno. Nalaz koncentracije željeza i TIBC je nepouzdan u slučajevima uzimanja preparata željeza, kronične upalne bolesti ili tumora. Korisno je odrediti koncentraciju feritina. Sniženje je najpouzdaniji znak sideropenije. Koncentracija feritina raste u upalama pa to treba imati na umu pri interpretaciji nalaza. Sideropeničnoj anemiji prethode latentna i manifestna sideropenija. U latentnoj sideropeniji nedostaje uskladišteno željezo, feritin je snižen, u koštanoj srži nema ekstrahemoglobinskog željeza dok su TIBC, koncentracija željeza i crvena krvna slika (CKS) uredni. U manifestnoj sideropeniji UIBC je visok, koncentracija željeza niska, a CKS uredna.

Liječenje

Liječenje sideropenične anemije provodi se pripravcima željeza. Koristiti treba lijekove s dvovaljanjim (fero) željezom u dozi od 100 do 200 mg elementarnog željeza dnevno (npr. Orferon tbl. 1-2 dnevno). Veće doze ne dovode do značajno bržeg izliječenja, ali češće uzrokuju nuspojave. Zbog teškoća s apsorpcijom željezo je bolje davati između obroka, a nikako ne s tetraciklinima ili antacidima. Ukoliko bolesnici ne mogu podnijeti željezo natašte, mogu ga uzeti

s mesnim obrokom, no nikako ne s voćem, povrćem ili sokom. Nuspojave su najčešće gastrointestinalne, u vidu grčeva u gornjem abdomenu, češćih crnih kašastih stolica ili opstipacije. Učestalost im je oko 10%, većinom su blage i spontano nestaju usprkos nastavku liječenja. Rijetko je potrebno smanjiti dozu lijeka kroz nekoliko dana, a još rjeđe prekinuti liječenje. Ove nuspojave se koriste za neopravdanu reklamu pripravaka koji otpuštaju željezo u crijevima ili sadrže helate željeza. Pripravci koji otpuštaju željezo tek u crijevima nisu pogodni jer nemaju manju učestalost nuspojava. Naprotiv, kako se željezo apsorbira pretežno u dvanaesniku, manje su djelotvorni od uobičajenih. Drugo, organski kompleksi željeza, tzv. kelati, su skuplji, a obično sadrže manje elementarnog željeza. Liječenje treba provoditi tri tjedna, nakon toga kontrolirati krvnu sliku pa, ako je došlo do poboljšanja, nastaviti do ukupno dva mjeseca. Ukoliko nakon tri tjedna uzimanja željeza nema poboljšanja treba revidirati dijagnozu i redovitost uzimanja lijeka, češće ovo drugo. Kod žena s obilnim menstruacijama se željezo može primjenjivati perimenstrualno. Liječenje, u dozi od 100 mg željeza dnevno, se počinje prvi dan ciklusa i nastavlja 7 dana nakon prestanka krvarenja. Ovaj pristup izgleda prihvatljiv, ali nema dokaza da je djelotvoran. U takvim slučajevima je korisnije riješiti uzrok prekomjernog krvarenja, nego godinama nadoknađivati željezo. Primjena željeza je opravdana samo u liječenju sideropenične anemije. Davanje željeza za jačanje otpornosti, liječenje umora, drugih nespecifičnih tegoba pa čak i kod sideropenije bez anemije je nekorisno, a može biti i štetno. Ako bolesnik uistinu ne podnosi peroralno željezo, a to je rijetko, mogu se primijeniti parenteralni pripravci željeza. Treba koristiti intravenske, a ne intramuskularne pripravke. Osim što su skupi, aplikacija im je često praćena nuspojavama.

Količina željeza potrebna bolesniku može se izračunati iz formule: Doza Fe (mg) = tjelesna težina (kg) x (Hbž-Hbs) x 0,22 + 1000 (muškarci) ili + 500 (žene) gdje je Hbž koncentracija hemoglobina koja se želi postići u g/l, a Hbs bolesnikova koncentracija hemoglobina. Kod sideropenične anemije je vrlo bitno ustanoviti uzrok gubitka željeza. Dok su to u žena generativne dobi najčešće obilne menstruacije i trudnoće, u muškaraca i žena u menopauzi su to obično neprimjetna krvarenja iz gastrointestinalnog trakta. Kad se kod takvih bolesnika postavi dijagnoza sideropenične anemije, a mjesto krvarenja nije očigledno, potrebno im je endoskopski ili radiološki pregledati želudac, dvanaesnik i debelo crijevo. Svrha toga je otkrivanje prekanceroznih adenoma, ranog karcinoma ili vrijeda. Pregled tankog crijeva je potreban samo izuzetno. Žene u menopauzi je dobro pregledati i ginekološki. Vitium artis je bolesnika sa sideropeničnom anemijom nejasnog porijekla liječiti željezom, a ne pretražiti mu probavni sustav! Rjeđi uzroci sideropenične anemije su malapsorpcija, intravaskularna hemoliza, hemodijaliza, hipo i hipertireoza. Ne treba zaboraviti da neki crijevni paraziti, najčešće Ancylostoma duodenale, mogu izazvati sideropeničnu anemiju.

NORMOCITNE ANEMIJE

Normocitne anemije (MCV između 82 i 96 fl) su posljedica smetnji u diferencijaciji eritrocita u koštanoj srži. Najčešće su posljedica neke kronične bolesti. Bolesniku s normocitnom anemijom koji nema kroničnu upalnu, bubrežnu ili jetrenu bolest treba napraviti punkciju i citološku analizu koštane srži. Ukoliko citološka punkcija pokaže praznu koštanu srž ili ukoliko je nalaz uredan, a postoji sumnja na infiltraciju koštane srži upalnim ili malignim stanicama (mijeloftizična anemija), treba učiniti biopsiju i histološku analizu koštane srži. Naime, stanice koje se normalno ne nalaze u srži su često fokalno raspoređene ili čvrsto vezane za stromu pa ih se ne mora naći u uzorku dobivenom aspiracionom citološkom punkcijom.

Anemija kronične upalne bolesti

U literaturi se nalaze sinonimi: anemija kronične bolesti, anemija upale itd. Ova prilično česta anemija je karakterizirana niskom koncentracijom željeza i TIBC koji je nizak ili na donjoj granici normale. Češće je normocitna, ali može biti i mikrocitna. Suprotno uobičajenom vjerovanju češće je hipokromna, nego normokromna. Nalaz koštane srži je u pravilu uredan (tablica 1.). Javlja se u toku kroničnih upalnih, infektivnih ili neinfektivnih bolesti. Osnovna bolest mora trajati najmanje mjesec dana da bi se počela razvijati ova vrsta anemije. Od infektivnih bolesti najčešće se javljala uz tuberkulozu, subakutni endokarditis i osteomijelitis, a danas i uz sindrom stečenog manjka imunosti (SIDA, AIDS). Nastaje i u sklopu autoimunih upalnih bolesti. Jako je izražena u reumatoidnom artritisu, pa u Crohnovoj bolesti i ulceroznom kolitisu. Nije karakteristična za vaskulitise i sarkoidozu iako se može naći i u tim bolestima. Također se javlja u nekim vrstama raka, pretežno limfomima. Anemija kronične upalne bolesti je posljedica lučenja medijatora upale: interleukina 1, činitelja nekroze tumora i interferona beta (9). Ove tvari inhibiraju sazrijevanje crvenih krvnih stanica i ometaju prijenos željeza iz retikuloendotelnog sustava u eritroidne stanice. Dijagnoza ove vrste anemije se postavlja na temelju anamneze i navedenih nalaza eritrocitnih indeksa. Ako je mikrocitna, diferencijalno dijagnostički je treba razlučiti od sideropenične anemije. U obje vrste anemije je koncentracija željeza snižena, ali je u sideropeničnoj UIBC visok, TIBC normalan ili visok, a koncentracija feritina snižena dok su u anemiji kronične bolesti UIBC i TIBC sniženi, a koncentracija feritina normalna. Pregled koštane srži nije nužan za postavljanje dijagnoze osim u malignim bolestima kad histološkom analizom biopsije treba isključiti infiltraciju koštane srži malignim stanicama. Ne smije se zaboraviti da svaka anemija u bolesnika s kroničnom upalnom bolešću nije anemija kronične upalne bolesti. Učinak medijatora upale koji ometaju eritropoezu se u nekih bolesnika može nadvladati visokim dozama eritropoetina (10). Potrebne doze su veće nego u anemiji kronične bubrežne bolesti pa se zbog skupoće eritropoetin u tu svrhu rjeđe koristi, već se u slučaju potrebe daju transfuzije.

Tablica 1. Diferencijalna dijagnoza sideropenične anemije i anemije kronične upalne bolesti

MANJAK ŽELJEZA

ANEMIJA KRONIČNE UPALNE BOLESTI

MCV smanjen normalan ili smanjen

Fe smanjeno smanjeno

TIBC povišen smanjen

feritin smanjen normalan ili povišen

željezo u koštanoj srži odsutno prisutno

željezo u eritroblastima odsutno prisutno

Anemija bubrežne bolesti

Normocitna normokromna anemija je uobičajen nalaz u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (KZB). Posljedica je smanjenog stvaranja eritropoetina, bubrežnog hormona koji stimulira rast i sazrijevanje stanica crvene krvne loze, i skraćenog vijeka eritrocita zbog djelovanja uremičkih toksina. Anemiji mogu doprinijeti i gubitak željeza, krvi, željeza i folata tokom dijalize ili gubitak transferina u urinu bolesnika s nefrotskim sindromom. Uz isti stupanj KZB anemija je jače izražena u bolesnika s analgetskom ili balkanskom nefropatijom, a manje u onih s policističnim bubrezima. U bolesnika s KZB i normocitnom anemijom nije potrebna posebna dijagnostička obrada. Liječenje se provodi transfuzijama pri čemu valja imati na umu da bolesnici s KZB dobro podnose anemiju, a slabo hipervolemiju. Bolja alternativa je eritropoetin koji je zadnjih godina dokazao svoju djelotvornost. Prednost eritropoetina pred transfuzijama je što ne dolazi do senzibilizacije bolesnika i što ne postoji rizik prijenosa infektivnih bolesti. Nedostatak mu je cijena. Druge nuspojave eritropoetina su hipertenzija koja je vjerojatno posljedica hipervolemije i manifestiranje latentne sideropenije u bolesnika na hemodijalizi. Zbog toga nekim bolesnicima uz eritropoetin treba davati i pripravke željeza. Svakako ga treba koristiti u onih koji čekaju presađivanje bubrega (nema senzibilizacije), a u ostalih ovisno o stanju zdravstvenih fondova (11,12). Kako se folna kiselina gubi dijalizom, u pravilu je treba nadoknađivati bolesnicima na kroničnoj dijalizi.

MAKROCITNE ANEMIJE

Megaloblastične anemije, anemije jetrene bolesti i anemija uslije hipotireoze su redovito makrocitne (MCV preko 96 fl), a takve mogu biti i anemije kod bolesti matične stanice ili mijeloftizične anemije. Zbog toga je pregled koštane srži dio obrade nejasne makrocitne anemije (13).

Megaloblastične anemije

Megaloblastične anemije su posljedica zastoja u sintezi deoksiribonukleinske kiseline (DNK). Sazrijevanje jezgre eritroblasta traje duže pa se u citoplazmi nakupi više hemoglobina nego što je uobičajeno. Obično su uzrokovane manjkom vitamina B12 ili folne kiseline. Folna kiselina i B12 su kofaktori u sintezi nukleotida, građevnih elemenata za DNK. Manjak B12 i folne kiseline pogađa sve stanice koje se dijele. Stanice koštane srži se dijele najbrže pa se manjak ovih vitamina prvo očituje poremećajima hematopoeze, a tek potom na drugim organskim sustavima, npr. probavnom. Osim smanjenog stvaranja eritrocita anemiji doprinose i neefikasna eritropoeza u koštanoj srži (propadanje eritrocita tokom sazrijevanja) i smanjen vijek eritrocita u krvi. MCV iznad 110 fl je dijagnostički za megaloblastične anemije. U krvnom razmazu se nalaze velike ovalne stanice, tzv. megalociti. Može postojati blaga granulocitopenija i trombocitopenija. Granulociti su veliki, hipersegmentiranih jezgara. U koštanoj srži nalaze se tipične morfološke promjene, tzv. megaloblastična transformacija. Zbog neefikasne eritropoeze i povećanog razaranja eritrocita na periferiji povećana je koncentracija LDH, a ponekad i indirektnog bilirubina. Najbolje je dijagnozu postaviti na temelju koncentracije vitamina B12 i folne kiseline u serumu. Nažalost, ove pretrage su kod nas rijetko dostupne.

Anemija uslijed manjka folne kiseline

Manjak folne kiseline uzrokuju neodgovarajuća prehrana, malapsorpcija ili povećana potrošnja. Zalihe folne kiseline u organizmu su male i kraće razdoblje neodgovarajuće prehrane može dovesti do manjka ovog vitamina. Osim bolesnika s malnutricijom, manjak folata se češće javlja u alkoholičara i vegetarijanaca. Povećana potreba za folatima javlja se u trudnoći, hemolitičkim anemijama i eksfolijativnom dermatitisu. Davanje folne kiseline bolesnicima s manjkom B12 će dovesti do djelomičnog oporavka hematopoeze, ali će neurološke smetnje napredovati. Zbog toga je prije liječenja bolesnika s megaloblastičnom anemijom folnom kiselinom nužno isključiti manjak B12. Za dijagnozu, ako se ne može mjeriti razina folata u krvi, trebaju biti ispunjeni sljedeći uvjeti: 1) u anamnezi postoje okolnosti koje mogu dovesti do manjka ovog vitamina, 2) nema neuroloških smetnji tipičnih za manjak B12, 3) prisutna je tipična megaloblastična

anemija i 4) liječenje folnom kiselinom dovodi do potpunog hematološkog oporavka. Liječenje se provodi folnom kiselinom u dozi od 1 do 5 mg dnevno. Ova je doza dovoljna i u bolesnika s malapsorpcijom.

Anemija uslijed manjka B12

Za razliku od folne kiseline manjak B12 je praktički uvijek uzrokovan poremećenom apsorpcijom, a tek rijetko neodgovarajućom prehranom. B12 iz hrane se u želucu veže za unutrašnji čimbenik (intrinsic factor) kojeg luče parijetalne stanice. Taj kompleks se potom apsorbira u distalnom ileumu. Poremećenu apsorpciju B12 mogu uzrokovati manjak unutrašnjeg čimbenika, egzokrina insuficijencija gušterače, bolesti ileuma ili povećana potrošnja B12 od intestinalne flore (sindrom slijepe vijuge) ili parazita. Manjak unutrašnjeg čimbenika nastaje ili kao posljedica stvaranja protutijela na parijetalne stanice želuca u autoimunoj bolesti poznatijoj kao perniciozna anemija ili kao posljedica kirurških zahvata na želucu (resekcija). Uzrok malapsorpcije B12 može se otkriti Schillingovim testom. Manjak B12 uzrokuje i neurološke poremećaje. Demijelinizacijska bolest koja prvo zahvaća živce donjih udova, a zatim i leđnu moždinu naziva se funikularna mijeloza. Javljaju se i smetnje središnjeg živčanog sustava: demencija ili psihoza. Ove promjene nisu uvijek praćene anemijom! U većini stanja koja uzrokuju manjak B12 treba nadoknadu provoditi doživotno. Daje se 100 mikro grama intramuskularno dnevno prvi tjedan do dva, zatim se može smanjiti doza, s ciljem da se u prvih 6 tjedana dade 2000 mikro grama, a potom se prelazi na dozu održavanja koja iznosi 100 mikro grama jednom mjesečno doživotno. Ako postoje neurološke smetnje, doze treba povećati. Dobar odgovor na terapiju karakteriziran je pojavom velikog broja retikulocita (retikulocitna kriza) 3-7 dana nakon početka liječenja.

Tablica 2: Anemije uslijed smanjenog stvaranja eritrocita

nizak MCV normalan MCV visok MCV

nedostatak željeza

kronična upalna bolest

bolest matične hematopoetske stanice

kronična upalna bolest

kronično zatajenje bubrega

bolest matične hematopoetse stanice

nedostatak B12 ili folata

bolest jetre

hipotireoza

bolest matične hematopoetske stanice

HEMOLITIČKE ANEMIJE

Hemolitičke su anemije uzrokovane povećanom destrukcijom crvenih krvnih stanica. Vijek trajanja eritrocita je oko 120 dana, no u hemolitičkim anemijama on je značajno skraćen. Nema definitivnog objašnjenja zašto se eritrociti uklanjaju iz cirkulacije na kraju životnog vijeka. Razlaganje normalnih eritrocita odvija se u makrofazima koštane srži, jetri i slezeni. Dijagnostika i terapija bolesnika s hemolitičkom anemijom pripada prvenstveno u djelokrug interniste-hematologa, te stoga prelazi okvire ovog prikaza. Tako ćemo samo prikazati osnovne patofiziološke mehanizme, i nećemo govoriti o pojedinostima svake hemolitičke anemije.

Tablica 3. Podjela hemolitičkih anemija

KORPUSKULARNE EKSTRAKORPUSKULARNE

-izazvane promjenama unutar eritrocita-mogu biti stečene ili prirođene

-izazvane promjenama izvan eritrocita-u pravilu stečene

zbog poremećaja membrane eritrocita:sfericitoza, eliptocitoza, ovalocitoza;

zbog enzimskih poremećaja:manjak G6PDH,poremećaji enzima glikolize;

zbog poremećaja u sintezi globina-talasemija (minor i major)

imunološki uzrokovane

-autoimuna HA uzrokovana toplim protutijelima

-autoimuna HA uzrokovana hladnim protutijelima

-autoimune HA urokovane lijekovima

mehanički uzrokovane anemije

anemije uzokovane fizikalnim, kemijskim i biološkim agensima

Posljedice hemolize

Skraćenje preživljenja eritrocita ne uzrokuje uvijek anemiju zahvaljujući kompenzatornom povećanju produkcije eritrocita od strane koštane srži. Ukoliko je gubitak crvenih krvnih stanica toliki da ga koštana srž povećanom produkcijom može nadoknaditi, hemolitičko stanje može postojati bez da izazove anemiju (kompenzitrana hemolitička bolest). Koštana srž može povećati produkciju za šest do osam puta povećavajući udio stanica u eritropoezi (eritroidna hiperplazija) i povećavajući volumen aktivne srži. Dodatno, nezreli eritrociti (retikulociti) se otpuštaju prerano, što se može vidjeti kao povećani broj retikulocita ili povećanje retikulocitnog indeksa.

Mjesta hemolize

Ekstravaskularna hemoliza

U većini hemolitičkih stanja destrukcija crvenih krvnih stanica je ekstravaskularna. Eritrociti se uklanjaju iz cirkulacije od strane makrofaga, osobito u slezeni.

Intravaskularna hemoliza

Hemolitičke krize, napadaji intravaskularne hemolize, praćeni su tresavicama, vrućicom, bolovima u trbuhu, žuticom i tamnom mokraćom od urobilinogena ili hemoglobina

Dijagnoza hemolize

Povećana razgradnja eritrocita dovodi do:

povišenog bilirubina (nekonjugiranog) smanjenog plazmatskog haptoglobina povišene serumsea laktat-de-hidrogenaze (LDH) methemalbuminemije ukoliko je hemoliza jača može se dokazati i slobodni hemoglobin u krvi

Povećana produkcija eritrocita dovodi do:

retikulocitoze (povećani retikulocitni indeks) eritroidne hiperplazije koštane srži

U nekih hemolitičkih anemija mogu se naći abnormanle stanice u krvnom razmazu:

sferociti srpasti eritrociti fragmenti crvenih krvnih stanica