BAB IPENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG MASALAHBioavailabilitas adalah istilah yang digunakan untuk menyatakan jumlah obat dalam persen terhadap dosis yang mencapai sirkulasi sistemikdalam bentuk aktif/utuh. Sedangkan bioekivalensi atau kesetaraan biologis dapat diartikan sebagai kesetaraan kadar atau jumlah obat bentuk aktifdalam darah dan jaringan antara satu sediaan obat dengan sediaan obat lain yang memiliki zat berkhasiat sama. Dua sediaan obat berekuivalensikimia tetapi tidak berekuivalensi biologik dikatakan bio in ekuivalensi. Perbedaan bioavailabilitas sampai dengan 10% umumnya tidak menimbulkan perbedaan yang berarti dalam efek kliniknya artinya memperlihatkan ekuivalensi (BE) dengan obat inovatornya (obat pendahulu, dan dijadikan referensi untuk sediaan-sediaan obat yang diproduksi berikutnya oleh perusahaan farmasi lain) dapat diklaim sebagai obat yang memiliki kualitas setara dengan obat innovator.Di Indonesia, farmakokinetik mulai dikenal sejak pertengahan tahun 70-an. Sejak itu pengajaran dan penelitian dibidang farmakokinetik mulai bersemi. Dewasa ini ilmu farmakokinetik sudah berkembang demikian pesat, dan telah banyak dimanfaatkan oleh berbagai bidang ilmu, misalnya biofarmasetika untuk pengembangan formula baru, oleh dunia klinik untuk menentukan regimen dosis untuk pasien, oleh dunia industry umunya untuk pengembangan produk yang memenuhi persyaratan bioavailablility, serta dalam pengembangan senyawa obat baru, baik kimia sintetik ataupun dari bahan alam, dalam uji pra klinik. Ilmu Biofarmasetika dan farmokinetika obat dan produk obat bermanfaat untuk memahami hubungan antara sifat sifat fisika kimia dari produk obat dan efek farmakologi atau efek klinik. Studi biofarmasetika membutuhkan penyelidikan berbagai faktor yang mempengaruhi laju dan jumlah obat yang dicapai sirkulasi sistemik. Hal ini berarti biofarmasetika melibatkan faktor-faktor yang mempengaruhi pelepasan obat dari suatu produk obat, laju pelarutan, dan akhirnya bioavailabilitas obat tersebut. Farmakokinetik secara definitif adalah ilmu yang mempelajari kinetika absorbsi obat, distribusi, dan eliminasi (metabolisme dan ekskresi). Setelah obat masuk ke dalam tubuh, molekul obat akan diabsorbsi dari gastrointestinal. Kecepatan absorbsi dan eliminasi menentukan kadar obat dalam darah yang dicapai oleh sirkulasi sistemik, organ, jaringan dan sel. Setelah diabsorbsi, obat akan mengalami metabolisme di dalam hati, dikeluarkan dari hati ke empedu atau mencapai sirkulasi sistemik. Beberapa obat dibuat dan dipasarkan oleh lebih dari satu pabrik farmasi. Dari studi biofarmasetik member fakta yang kuat bahwa metode fabrikasi dan formulasi dengan nyata mempengaruhi bioavailabilitas obat tersebut. Karena kebanyakan produk-produk obat mengandung jumlah bahan obat aktif yang sama, maka dokter, farmasis dan orang lain yang menulis resep, menyalurkan atau membeli obat harus memilih produk yang memberikan efek terapeutik yang ekivalen. Untuk memudahkan mengambil keputusan tersebut, suatu pedoman telah dikembangkan oleh US Food and Drug Administration (FDA). Berdasarkan penjelasan di atas maka pada makalah ini akan dibahas tentang Bioavailabilitas dan Bioekivalensi.

1.2 RUMUSAN MASALAHBerdasarkan dari latar belakang di atas maka rumusan masalah penulisan makalah ini adalah sebagai berikut :1. Apakah yang dimaksud dengan bioavailabilitas ?2. Apakah yang dimaksud dengan bioekivalensi ?3. Bagaimana metode penelitian bioavailabilitas ?4. Apa saja dasar untuk menentukan bioavailabilitas ?5. Bagaimana rancangan penelitian terhadap studi bioekivalensi ?

1.3 TUJUANTujuan yang ingin dicapai dari penulisan makalah ini adalah :1. Untuk mengetahui definisi bioavailablitas dan bioekivalensi2. Untuk mengetahui metode penelitian bioavailabilitas 3. Untuk mengetahui faktor efek bioavailabilitas4. Untuk mengetahui dasar dan kriteria dari uji bioavailabilitas

1.4 MANFAAT Penulisan makalah ini diharapkan dapat memberikan informasi tentang bioavailabilitas dan bioekivalensi obat, sehingga dapat dilakukan penelitian terhadap efek terapi obat yang terpenuhi. Dengan demikian diharapkan dapat meningkatkan tercapainya kesembuhan dan membantu pemerintah dalam meningkatkan kesehatan masyarakat.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA2.1 PENGERTIAN BIOAVAILABILITAS Bioavailabilitas menunjukan suatu pengukuran laju dan jumlah obat yang aktif terapeutik yang mencapai sirkulasi umum. Studi bioavailabilitas dilakukan baik terhadap bahan obat aktif yang telah disetujui maupun terhadap obat dengan efek terapeutik yang belum telah disetujui oleh FDA untuk dipasarkan. Formulasi baru dari bahan obat aktif atau bagian terapeutik sebelum dipasarkan harus disetujui oleh FDA. FDA dalam menyetujui suatu produk obat untuk dipasarkan harus yakin bahwa obat tersebut aman dan efektif sesuai label indikasi penggunaan. Selain itu, produk obat juga harus memenuhi seluruh standar yang digunakan dalam identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian. Untuk meyakinkan bahwa standar-standar tersebut telah dipenuhi, FDA menghendaki studi bioavailabilitas atau farmakokinetik dan bila perlu persyaratan bioekivalensi suatu produk. Studi bioavailabilitas in-vivo juga dilakukan terhadap formula-formula baru dari bahan obat aktif yang telah mendapat persetujuan NDA dan disetujui untuk dipasarkan. Maksud dari studi ini adalah untuk menentukan bioavailabilitas dan karakterisasi farmakokinetik formulasi, bentuk sediaan, garam atau ester baru terhadap suatu formula pembanding. Setelah bioavailabilitas dan parameter-parameter farmakokinetik dari bahan obat aktif diketahui, aturan dosis dapat diajukan untuk mendukung pemberian label obat. Studi biavailabilitas berguna dalam menetapkan produk obat dalam kaitan pengaruhnya terhadap farmakokinetik obat.

2.2 JENIS BIOAVAILABILITASArea di bawah kurva konsentrasi obat waktu (AUC) berguna sebagai ukuran dari jumlah total obat yang utuh tidah berubah yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC ergantung pada jumlah total obat yang tersedia, FD0 dibagi tetapan laju eliminasi, K, dan volume distribusi, Vd. F adalah fraksi dosis terabsorbsi; setelah pemberian IV, F sama dengan satu, kerena seluruh dosis terdapat dalam sirkulasi sistemik dengan segera. Oleh karena itu, obat dianggap tersedia sempurna setelah pemberian IV. Setelah pemberian obat secara oral F dapat berbeda mulai dari harga F sama dengan nol (tidak ada absorbsi obat) sampai F sama dengan satu (absorbsi obat sempurna).2.2.1 Availabilitas RelatifAvailabilitas relatif adalah ketersediaan dalam sistematik suatu produk obat dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui. Fraksi dosis yang tersedia secara sistematik dari suatu produk oral sukar dipastikan. Availabilitas suatu formula obat dibandingkan terhadap availabilitas formula standar, yang biasanya berupa suatu larutan dari obat murni, dievaluasi dalam studi crossover. Availabilitas relatif dari dua produk obat yang diberikan pada dosis dan rute pemberian yang sama dapat diperoleh dengan persamaan berikut :

Dimana produk obat B sebagai standar pembanding yang telah diketahui. Fraksi tersebut dapat dikalikan 100 untuk memberi prosen availabilitas relatif.Jika dosis yang diberikan berbeda, suatu koreksi untuk dosis dibuat, seperti dalam persamaan berikut :

Data ekskresi obat lewat urin juga dapat digunakan untuk mengukur availabilitas relatif apabila jumlah total obat utuh yang diekskresi dalam urin dikumpulkan. Prosen availabilitas relatif dengan menggunakan data ekskresi urin dapat ditentukan sebagai berikut :

(Du) adalah jumlah total obat yang diekskresi dalam urin.

2.2.2 Availabilitas AbsolutAvailabilitas absolut obat dapat diukur dengan membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan IV. Pengukuran dapat dilakukan sepanjang Vd dan K tidak bergantung pada rute pemberian. Availabilitas absolut dengan menggunakan data plasma dapat ditentukan sebagai berikut :

Availabilitas absolut yang menggunakan data ekskresi obat lewat urin dapat ditentukan sebagai berikut :

Availabilitas absolut juga sama dengan F, fraksi dosis yang dapat tersedia dalam sistemik. Untuk obat-obat yang diberikan secara vaskular seperti injeksi IV bolus, F = 1 oleh karena seluruh obat secara sempurna tersedia dalam sistemik. Untuk semua rute pemberian ekstravaskulas, F 1

2.3 METODE PENILAIAN BIOAVAILABILITASAda beberapa metode langsung dan tidak langsung untuk penilaian bioavailabilitas pada manusia. Pemilihan metode bergantung pada tujuan studi, metode analisis untuk penetapan kadar obat dan sifat produk obat. Parameter-parameter yang berguna dalam penentuan bioavailabilitas suatu obat meliputi :

1. Data plasmaa. Waktu konsentasi plasma (darah) mencapai puncak (tmaks)b. Konsentrasi plasma puncak (Cp maks)c. Area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu (AUC)2. Data Urina. Jumlah kumulatif obat yang dieksresi dalam urin (Du)b. Laju eksresi obat dalam urin (dDu/dt)c. Waktu untuk terjadi eksresi obat maksimum dalam urin (t)3. Efek farmakologi akut4. Pengamatan klinik

Bila obat bebas atau aktif dalam cairan biologik dapat ditentukan secara tepat, maka data plasma dan urin dapat memberi informasi yang paling obyaktif tentang bioavailabilitas.

2.3.1 Data PlasmaTmaks, Waktu konsenstrasi plasma mencapai puncak dapat disamakan dengan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah pemberian obat. Pada tmaks absorpsi obat adalah terbesar, dan laju absorpsi obat sama dengan laju eliminasi obat. Absorpsi masih berjalan setelah tmaks menjadi lebih kecil (berarti sedikit waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma puncak) bila laju absorpsi obat menjadi lebih cepat. Satuan tmaks adalah satuan waktu (misal: jam, menit).Cp,maks. Konsentrasi plasma puncak menunjukkan konsentrasi obat maksimum dalam plasma setelah pemberian obat secara oral. Untuk beberapa obat diperoleh suatu hubungan antara efek farmakologi suatu obat dan konsentrasi obat dalam plasma. Cp maks memberi suatu petunjuk bahwa obat cukup diabsorpsi secara sistemik untuk memberi petunjuk dari kemungkinan adanya kadar toksik obat. Satuan Cp maks adalah satuan konsentrasi (misal g/ml, mg/ml).Area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu adalah suatu ukuran dari jumlah bioavailabilitas suatu obat. AUC mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC adalah area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu dari t = 0 sampai t = , dan sama dengan jumlah obat tidak berubah yang mencapai sirkulasi umum dibagi klirens.

F = fraksi dosis terabsorpsi; D0 = dosis; K = tetapan laju eliminasi; Vd = volume distribusi. AUC dapatditentukan dengan suatu prosedur integrasi numerik, metode rumus trapesium, atau secara langsung dengan menggunakan planimeter. Satuan AUC adalah konsentrasi-waktu (misal : g jam/mL)Untuk beberapa obat AUC berbanding langsung dengan dosis sebagai contoh , suatu dosis tunggal dari suatu obat dinaikan 250 ke 1000 mg, AUC juga naik empat kali.

Kurva kadar obat dalam plasma-waktu setelah pemberian dosis tunggal (a) 250 mg; (b) 500 mg; (c) 1000 mg.

Hubungan linier antara AUC dan dosis

Hubungan antara AUC dan dosis bila metabolisme dapat menjadi jenuh

Dalam beberapa hal, AUC tidak berbanding langsung dengan dosis yang diberikan. Sebagai contoh, bila dosis obat dinaikkan, salah satu jalur eliminasi obat dapat menjadi jenuh. Eliminasi obat meliputi proses metabolisme dan ekskresi. Metabolisme obat adalah proses yang bergantung pada enzim. Untuk beberapa obat (seperti salsilat dan fenitoin) peningkatan dosis dapat menyebabkan penjenuhan salah satu jalur metabolisme dan hal ini dapat memperpanjang waktu-paruh eliminasi. Dengan demikian kenaikan AUC tidak sebanding dengan kenaikan dosis oleh karena jumlah obat yang dieliminasi lebih kecil (lebih banyak obat yang ditahan). Jika AUC tidak berbanding langsung dengan dosis, bioavailabilitas obat sulit untuk dievaluasi

2.3.2 Data UrinData eksresi obat lewat urin dapat dipakai untuk memperkirakan bioavailabilitas. Agar didapat perkiraan yang sahih, obat harus dieksresi dalam jumlah yang bermakna di dalam urin dan cuplikan urin harus dikumpulkan secara lengkap. Du. Jumlah kumulatif obat yang dieksresi dalam urin secara langsung berhubungan dengan jumlah total obat terabsorpsi. Di dalam percobaan cuplikan urin dikumpulkan secara berkala setelah pemberian produk obat. Tiap cuplikan urin ditetapkan kadar obat bebas dengan cara yang spesifik. Kemudian dibuat grafik yang menghubungkan kumulatif obat yang dieksresi terhadap jarak waktu pengumpulan.2.3.3 Efek Farmakologik AkutDalam beberapa hal pengukuran kuantitatif suatu obat tidak dapat dilakukan atau kurang tepat dan/atau tidak memberikan hasil yang sama jika diulang. Efek farmakologik akut seperti efek pada diameter pupil, kecepatan denyut jantung atau tekanan darah dapat digunakan sebagai indeks dari bioavailabilitas obat. Dalam hal ini dibuat suatu kurva efek farmakologik akut-waktu. Untuk mendapatkan suatu perkiraan yang layak dari total area di bawah kurva hendaknya pengukuran efek farmakologik dilakukan dengan frekuensi yang cukup yang tidak kurang dari tiga kali waktu- paruh obat. Penggunaan efek farmakologik akut untuk menentukan bioavailabilitas memerlukan adanya kaitan dosis-respons. Dengan memeriksa kurva dosis-respons maupun total area dari kurva efek farmakologik akut-waktu.2.3.4 Respons KlinikSelama beberapa tahun praktisi kesehatan telah mengamati adanya respons yang kurang (kegagalan terapetik), respon terapetik yang baik, atau adanya toksisitas pada penderita yang mendapatkan produk obat yang sama. Perbedaan dari respons klinik mungkin disebabkan oleh perbedaan farmakokinetik atau farmakodinamik obat antar individu. Produk-produk obat yang bioekivalen harus mempunyai bioavailabilitas sistemik yang sama, sehingga respons obat yang sama dapat diprakirakan. Oleh karena itu perubahan respons klinik antar individu yang tidak dikaitkan dengan bioavailabilitas mungkin disebabkan adanya perbedaan dalam farmakodinamik obat.

Perbedaan farmakodianamik yang menyangkut hubungan antara obat dan reseptor mungkin disebabkan perbedaan kepekaan reseptor terhadap obat. Faktor-faktor yang mempengaruhi perilaku farmakodinamik obat diantaranya adalah umur, toleransi obat dan faktor-faktor patofisiologik yang tidak diketahui.

2.4 PENGERTIAN BIOEKIVALENSIAlasan utama dilakukannya studi bioekivalensi oleh karena produk obat yang dianggap ekivalen farmasetik tidak memberi efek terapetik yang sebanding pada penderita. Rancangan dan evaluasi studi bioekivalensi yang dikendalikan dengan baik memerlukan kerja sama antara ahli farmakokinetik, statistik, farmakologi klinik, bioanalitik kimia dan ahli yang lain.Dalam suatu studi biokivalensi, satu formulasi obat dipilih sebagai standar pembanding dari formulasi obat yang lain. Standar pembanding hendaknya mengandung obat aktif terapetik dalam formulasi yang paling banyak berada dalam sistemik (yakni larutan atau suspensi) dan dalam jumlah yang sama seperti formulasi lain yang dibandingkan. Pembanding hendaknya diberikan dengan rute sama seperti formulasi yang dibandingkan kecuali kalau suatu rute lain atau rute tambahan diperlukan untuk menjawab masalahfarmakokinetik tertentu. Sebagai contoh, jika suatu obat aktif sangat sedikit berada dalam sistemik setelah pemberian oralmaupun intravena. Bila suatu larutan atau suspensi obat tidak tersedia, standar pembanding dapat berupa suatu formulasi yang sedang dipasarkan yang telah diakui oleh NDA yang secara ilmiah mempunyai datakeamanan dan efikasi yang sahih. Produk obat pembanding hendaknya merupakan produk yang diterima oleh profesi kesehatan dan mempunyai sejarah penggunaan klinik yang panjang. Formulasi pembanding biasanya produk innovator atau produk dari pabrik yang pertama memproduksi obat tersebut.Sebagai gambaran, dianggap suatu obat telah disiapkan pada dosis yang sama dalam tiga formulasi, yaitu formulasi A, B, dan C. Formulasi ini diberikan kepada suatu kelompok sukarelawan dengan menggunakan rancangan three way randomized crossover. Dalam rancangan percobaan ini semua subjek menerima tiap formulasi 1 kali. Dari tiap subjek diperoleh data kadar obat dalam plasma dan data ekskresi obat lewat urin. Dengan data ini dapat diamati hubungan antara parameter plasma dan parameter ekskresi urin serta bioavailabilitas obat. Dari keseluruhan laju availabilitas dari formulasi A lebih cepat dari formulasi B, oleh karena tmaks formulasi A lebih pendek.

Gambar yang menunjukkan hubungan konsentrasi dalam plasma dan ekskresi dalam urin

Oleh karena AUC untuk formulasi A sama dengan AUC formulasi B, maka tingkat bioavailabilitas kedua formulasi ini sama Cpmaks juga menjadi lebih tinggi apabila tingkat bioavailabilitas lebih besar seperti padaformulasi A. Laju availabilitas dari formulasi C sama seperti formulasi A, tetapi jumlah obat yang terabsorpsi kecil. Cpmaks formulasi C lebih kecil dari formulasi A. Penurunan Cpmaks formulasi C sebanding dengan penurunan AUC bila dibandingkan data obat dalam plasma dari formulasi A.

Hubungan Parameter Kadar dalam Plasma dan Ekskresi Urin dengan Bioavailabilitas Obat

2.5 DASAR PENETAPAN BIOAVAILABILITASMenurut FDA, dasar untuk menetapkan bioavailabilitas meliputi :1. Bioavailabilitas in vivo dari suatu produk obat dilakukan jika laju dan jumlah absorpsi produk, sebagaimana dinyatakan oleh perbandingan parameter-parameter terukur (misal konsentrasi bahan obat aktif dalam darah, laju ekskresi urin dan efek farmakologik), tidak berbeda secara bermakna dengan bahan pembanding.2. Teknik analisis statistik yang dipakai hendaknya cukup peka untuk menemukan perbedaan laju dan jumlah absorpsi yang tidak disebabkan oleh adanya perbedaan subjek.3. Suatu produk obat yang berbeda dari bahan pembanding dalam hal laju absorpsi, tetapi tidak berbeda dalam jumlah absorpsi, dapat dianggap berada dalam sistemik jika perbedaan dalam laju absorpsi disengaja dan dinyatakan dengan tepat dalam label dan/atau laju absorpsi tidak mengganggu keamanan dan efektivitas produk obat.

2.6 PERCOBAAN BIOAVAILABILITAS IN VITROPada produk-produk tertentu bioavailabilitas dapat ditunjukan dengan fakta yang diperoleh in vitro yang dilakukan dalam lingkungan seperti in vivo yang sering disebut sebagai disolusi terbanding. Obat obat ini bioavailabilitasnya terutama bergantung pada obat yang berada dalam keadaan terlarut. Laju disolusi obat dari produk obat tersebut diukur in vitro. Data laju disolusi in vitro harus berhubungan dengan data bioavailabilitas in vivo untuk obat tersebut.Ada beberapa pendekatan untuk menetapkan suatu hubungan antara bioavaibilitas in vivo dan pelarutan produk obat in vitro. Hubungan antara in vitro-in vivo meliputi : hubungan antara prosen kandungan obat yang tertera dalam label yang terlarut dan prosen obat yang terabsorpsi sistemik hubungan dengan laju dan jumlah obat terlarut dan parameter farmakokinetik seperti tmaks, AUC, Cmaks, Ka hubungan antara dengan laju atau dan efek farmakologi akut hubungan antara rerataan waktu dari pelarutan in vitro dan rerataan waktu tinggal obat in vivoAda beberapa kejadian dimana laju pelarutan tidak cupuk untuk menyakinkan bioekivalen in vivo. Sehingga persyaratan bioekivalen in vivo harus dipenuhi

2.7 KRITERIA PERSYARATAN BIOEKIVALENSI2.7.1 Persyaratan bioekivalensi diberlakukan oleh FDAa. Data uji klinik menunjukkan produk obat tidak efek terapetik yang sebandingb. Fakta uji bioavailabilitas yang menunjukkan bahwa produk tersebut tidak bioekivalenc. Produk mengandung bahan aktif dengan indeks terapi sempitd. Data medik menunjukkan kekurangan bioekivalensi akan menyebabkan suatu efek tidak dikehendaki dan berbahayae. Obat dengan bhn aktif memiliki sifat fisiko kimia: Kelarutan rendah dalam air ( dari 5:1 Bahan tambahan mempengaruhi absorpsi bahan aktif obatf. Obat dengan sifat farmakokinetik Bahan aktif obat/prekursor diabsorpsi dalam jumlah besar pada bagian tertentu saluran cerna atau diaborpsi pada tempat terbatas Derajat absorpsi rendah < 50% dibandingkan dengan dosis iv Terjadi metabolisme cepat dari bagian terapetik di dalam dinding usus atau hati selama proses absorpsi Bahan aktif dieliminasi dengan cepat, sehingga diperlukan laju kelarutan dan absorpsi yang cepat Bahan aktif tidak stabil dalam bagian tertentu dalam saluran cerna Bahan aktif memiliki kinetika yang bergantung pada dosis

2.7.2 Kriteria tidak perlunya dilakukan pembuktian bioavailabilitas in vivoa. Larutan sediaan IVb. Preparat sediaan topikalc. Sediaan oral untuk tujuan bukan pemakaian sistemikd. Pruduk inhalasie. Produk oral Larutan oral, eliksir, sirup, tingtura, atau bentuk larutan lainnya Mengandung bahan aktif berkasiat atau bagian berkasiat dalam konsentrasi yang sama seperti produk obat yang disetujui Tidak mengandung bahan inaktif yang diketahui mempengaruhi absorpsi bahan obat aktif atau bagian terapetik secara bermakna

2.8 UNSUR UMUM PENILAIANPenilaian klinik penting dalam mengevaluasi hasil dari studi bioekivalensi. Perbedaan kecil antar produk, sekalipun bermakna secara statistik, dapat menghasilkan perbedaan yang sangat kecil dalam terapetik.

2.8.1 Unsur Umum dari Suatu Studi Bioavailabilitasa. Protokol1) Tujuan penelitian2) Rancangan penelitian3) Kriteria pemilihan subjek4) Kriteria pengeluaran subjek5) Macam cuplikan biologik Waktu waktu pengambilan Gambaran cara penanganan cuplikan 6) Kriteria pemasukan dan pengeluaran cuplikan 7) Pertimbangan etik Formulir persetujuan dari subjek Tindakan darurat

b. Data1) Laporan khusus2) Data analisis untuk kesahihan metode penetapan kadar3) Data analisis dari cuplikan biologik

c. Hasil1) Ringkasan data subjek secara individu2) Analisis statistik bersama ringkasan statistiknya Waktu waktu pengambilan cuplikan untuk tiap individu AUC, Cmaks, tetapan laju rekasi, dan tetapan laju eliminasi tmaks dengan metode yang sesuai3) Perbedaan yang dapat dideteksi pada = 0.05 dengan kekuatan = 0.804) Interval kepercayaan simetriis 95%5) Pemakaian rumus 75/75 pada Cmaks dan AUC

d. Ringkasan dan kesimpulan

2.8.2 Unsur Umum Penilaian Biofarmasetika. Pengantarb. Rancangan penelitianc. Tujuan penelitiand. Cara penetapan kadar dan kesahihannyae. Penetapan kadar untuk mencek cuplikan secara individuf. Ringkasan dan analisis data

2.9 RANCANGAN PENELITIAN2.9.1 Rancangandanpelaksanaan uji bioekivalensia. Harus mengikuti Pedoman Cara Uji Klinis yang Baik (CUKB).b. Protokol harus lolos kajian ilmiah dan kajian etik sebelum penelitian dimulai.c. Protokol harus mendapat persetujuan dari BPOM sebelum penelitian dimulai.d. Obat yang harus diuji bioekivalensinya adalah obat oral dengan pelepasan segera, yaitu: Non-linier farmakokinetik. Obat oral yang diberikan untuk kondisi segera. Obat oral dengan indeks terapi sempit. Obat oral dengan sifat fisikokimia tidak menguntungkan.

2.9.2 Uji Bioavailabilitas dan BioekivalensiHal-hal yang perlu diperhatikan dalam uji bioavailabilitas dan bioekivalensi :a. Adanya pemahaman terhadap farmakokinetik obat (adsorbsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi).b. Pemilihan metode analisis yang tepat : hal ini diperlukan untuk mengetahui efek samping, efek toksik, dan penanganan terhadap efek-efek tersebut.c. Stabilitas obat dalam sampel.d. Penyusunan percobaan protocol yang tepat : sebelum dilakukan uji sebaiknya mendapat persetujuan dari BPOM dan dilakukan kajian etik terlebih dahulu. Protokol harus lulus kajian ilmiah.

Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam rancangan percobaan bioavailabilitas dan bioekivalensi :a. Sediaan pembanding.b. Subjek percobaan dan kriteria.c. Jumlah subjek.d. Desain percobaan.e. Interval waktu pemberian.f. Modalitas pengambilan sampel : tunggal, berulang, jumlah dosis, dan lain-lain.g. Senyawa yang akan dianalisis dan metodenya.h. Frekuensi dan waktu pengambilan sampel.i. Jenis sampel yang akan dikumpulkan : darah atau urin.

BAB IIILATIHAN SOAL DAN PEMBAHASAN

3.1 LATIHAN SOAL TEORI1) Apakah yang dimaksud dengan alternatif terapetik ?PembahasanProduk obat yang mengandung bahan aktif yang berbeda yang ditujukan untuk terapetik atau tujuan klinik yang sama. Bahan aktif dalam alternatif terapetik berasal dari kelas farmakologi yang sama dan diharapkan mempunyai efek terapetik sama bila diberikan kepada penderita pada kondisi penggunaan yang sama.2) Jelaskan apa yang dimaksud dengan ekivalen terapetik beserta dengan syarat produk obat yang dapat dianggap ekivalen terapetik !PembahasanProduk produk obat yang mengandung obat aktif terapeutik yang sama dan memberi efek in vivo yang sama. Produk produk obat yang dinyatakan terapetik ekivalen harus memberikan efek terapetik yang sama dan mempunyai kesamaan kekuatan untuk menimbulkan efek terapetik yang sama sesuai dengan kondisi yang tertera pada label produk obat tersebut.Produk obat yang dapat dianggap jika : Ekivalen farmasetik Bioekivalen Berlabel yang cukup Difabrikasi memenuhi ketentuan GMP fabrikasi yang baik3) Jelaskan bagaimana penggantian obat generik pada resep yang tertulis !PembahasanPemberian suatu merk yang berbeda atau produk yang tanpa merk sebagai pengganti produk obat yang ditulis dalam resep. Obat pengganti mengandung bahan aktif atau bagian terapetik yang sama dengan bentuk garam atau ester yang sama dalam bentuk sediaan yang sama, tetapi dibuat oleh pabrik yang berbeda. Sebagai contoh, resep untuk obat paten rufen dari ibuprofen jika penggantian generik diizinkan dan diinginkan oleh dokter.4) Tuliskan persamaan yang digunakan untuk menghitung nilai availabilitas relatif !PembahasanAvailabilitas relatif dari dua produk obat yang diberikan pada dosis dan rute pemberian yang sama dapat diperoleh dengan persamaan berikut :

Dimana produk obat B sebagai standar pembanding yang telah diketahui. Fraksi tersebut dapat dikalikan 100 untuk memberi prosen availabilitas relatif.Jika dosis yang diberikan berbeda, suatu koreksi untuk dosis dibuat, seperti dalam persamaan berikut :

5) Berikan definisi istilah persyaratan bioekivalensi. Mengapa FDA memerlukan suatu persyaratan bioekivalensi untuk pembuatan suatu produk obat generik ?PembahasanSuatu persyaratan yang dibuat oleh FDA untuk uji in vitro dan in vivo produk produk obat tertentu yang persyaratan tersebut harus dipenuhi sebagai kondisi untuk pemasaran. Karena persyaratan tersebut digunakan dalam membandingkan bioavailabilitas suatu obat dari berbagai produk obat. Apabila produk obat dinyatakan bioekivalen, maka efikasi produk obat ini dianggap sama dengan pembandingnya.Persyaratan bioekivalensi diberlakukan oleh FDA Data uji klinik menunjukkan produk obat tidak efek terapetik yang sebanding Fakta uji bioavailabilitas yang menunjukkan bahwa produk tersebut tidak bioekivalen Produk mengandung bahan aktif dengan indeks terapi sempit Data medik menunjukkan kekurangan bioekivalensi akan menyebabkan suatu efek tidak dikehendaki dan berbahaya

3.2 LATIHAN SOAL PERHITUNGAN1) Bioavailabilitas suatu obat yang baru diteliti, dipelajari pada delapan sukarelawan. Tiap sukarelawan menerima satu tablet oral mengandung 200 mg obat, 5 ml larutan air murni mengandung 200 mg obat, atau injeksi IV bolus tunggal mengandung 50 mg obat. Cuplikan plasma diperoleh secara berkala sampai 48 jam setelah pemberian obat, kemudian ditetapkan konsentrasinya. AUC rata rata (0-48 jam) dinyatakan dalam tabel di bawah. Dari data ini hitung (1) bioavailabilitas relatif tablet dibandingkan larutan oral dan (2) bioavailabilitas absolut tablet.

Produk ObatDosis(mg)AUC(g jam/ml)Simpangan baku

Tablet oral20089,519,7

Larutan oral20086,118,1

Injeksi IV bolus5037,85,7

PembahasanBioavailabilitas relatif tablet diperhitungkan dengan menggunakan persamaan :

Bioavailabilitas relatif tablet adalah 1,04 atau 104 % dibandingkan terhadap larutan. Perbedaan bioavailabilitas antara tablet dan larutan ini secara statistik tidak bermakna.Bioavailabilitas absolut tablet dihitung dengan menggunakan persamaan penyesuaian dosis

Oleh karena F, fraksi obat dosis terabsorbsi dari tablet, kurang dari 1, secara sistemik obat tidak terabsorbsi dengan sempurna. Bioavailabilitas relatif tablet kurang lebih 100% bila dibandingkan terhadap larutan oral. Sering hasil studi bioekivalensi menunjukkan bioavailabilitas yang sama untuk berbagai produk obat oral. Tetapi, hasil studi bioekivalensi ini hendaknya tidak disalahtafsirkan untuk menyatakan bioavailabilitas absolut produk oral yang juga 100%, kecuali kalau formulasi oral tersebut telah dibandingkan terhadap suatu obat injeksi IV.

PERBANDINGAN KADAR ANTIBIOTIK DALAM PLASMA, SEBAGAI HUBUNGAN BENTUK SEDIAAN DAN WAKTU

Waktu sesudah pemberian (jam)Konsentrasi plasma (g/ml)

Larutan IV (2 mg/kg)Larutan Oral (10 mg/kg)Tablet Oral (10 mg/kg)Kapsul Oral (10 mg/kg)

0,55,9423,413,218,7

1,05,3026,618,021,3

1,54,7225,219,020,1

2,04,2122,818,318,2

3,03,3418,215,414,6

4,02,6614,512,511,6

6,01,689,147,927,31

8,01,065,775,004,61

10,00,673,643,162,91

12,o0,422,301,991,83

AUC (g/ml jam)29,0145,0116,0116,0

2) Data dalam tabel diatas menyatakan kadar rata-rata antibiotik dalam cuplikan plasma dari 10 orang (berat rata-rata 70 kg) disusun dalam suatu rancangan four-way crossover.a. Manakah dari empat produk obat dalam tabel yang dipilih sebagai standar pembanding untuk studi bioekivalensi? Mengapa?b. Produk oral manakah yang diabsorbsi lebih cepat?c. Berapakah bioavaibilitas absolut obat dari larutan oral?d. Berapakah bioavaibilitas relatif tablet oral dibandingkan terhadap standar pembanding?

Pembahasana. Larutan oral. Obatdalambentuk paling bioavailabelb. Larutan oral. Obatdalambentuk paling bioavailabelc. Bioavailabilitas absolute = = = 1,0d. Bioavailabilitas relative = = = 0,80

3) Dari data dalam tabel diatas. Tentukan :a. Vdb. t1/2

Pembahasana. Cp = = 6,67 g/mlVd = = 300 ml/kgb. t = = 3,01 jam

4) Empat produk obat berbeda yang mengandung antibiotik sama di berikan kepada 12 sukarelawan pria dewasa (umur 19-28 tahun, berat rata-rata 73 kg) dengan rancangan four way crossover. Sukarelawan dipuasakan 12 jam sebelum pemberian produk obat. Cuplikan urin dikumpulkan sampai 72 jam setelah pemberian obat untuk memperoleh ekskresi yang maksimum Du. Diperoleh data sebagai berikut :

Produk ObatDosis(mg/kg)Ekskresi obat dalam urin kumulatif (Du) 0-72 jam

Larutan IV0,220

Larutan Oral4380

Tablet Oral4340

Kapsul Oral4360

a. Berapakah bioavaibilitas absolut tablet?b. Berapakah bioavaibilitas relatif kapsul dibandingkan larutan oral?

Pembahasana. Bioavailabilit asabsolut = = = 0,85atau 85%

b. Bioavailabilitas relative = = = 0,947 atau 94,7%

5) Menurut informasi yang ditulis untuk Simetidine (Tagmet SKF Lab Co) : Setelah pemberian IV dan IM, 75% obat didapat kembali dalam urin setelah 24 jam sebagai senyawa induk. Setelah dosis oral tunggal 48% obat didapat kembali dalam urin setelah 24 jam sebagai senyawa induk. Dari informasi ini berapa fraksi obat terabsorbsi secara sistemik dari dosis oral setelah 24 jam?

Pembahasan Fraksi obat yang terabsorbsi secara sistemik merupakan bioavailabilitas absolut Fraksi obat terabsorbsi = = = 0,64

BAB. IVPENUTUP

Bioavailabilitas adalah istilah yang digunakan untuk menyatakan jumlah obat dalam persen terhadap dosis yang mencapai sirkulasi sistemikdalam bentuk aktif atau utuh. Sedangkan bioekivalensi atau kesetaraan biologis dapat diartikan sebagai kesetaraan kadar atau jumlah obat bentuk aktifdalam darah dan jaringan antara satu sediaan obat dengan sediaan obat lain yang memiliki zat berkhasiat sama.Sediaan obat yang dinyatakan lulus uji bioavailabilitas dan uji bioekivalensi terhadap produk inovator berarti memiliki kualitas yang sama dengan produk inovator dan produk inilah yang dapat dijadikan alternatif selain produk inovator.1. Tipe-tipe bioavailabilitas diantaranya availabilitas relative dan availabilitas absolute2. Metode penilaian Bioavailabilitas Data plasma Data Urin Efek farmakologi akut Pengamatan klinik3. Beberapa metode langsung dan tidak langsung digunakan untuk menghitung bioavailabilitas pada manusia. Pemilihan metode tergantung pada tujuan, metode analisis untuk menetapkan kadar obat dan sifat produk obat.

DAFTAR PUSTAKA

Aiache, J.M. 1993. Farmasetika 2 Biofarmasi edisi 2. Airlangga University Press : Surabaya.Devissaguet dan Hermann G., 1993, Biofarmasi Edisi Kedua, Airlangga University Press, Surabaya.Hakim, Lukman. 2002.Farmakokinetika.Bursa Buku : Yogyakarta.Setiawati, Arini., F.D Suryatna., Gan, Sulistia., 2007, Pengantar Farmakologi dalam Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Departemen Farmakologik dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. Shargel, Leon., Yu, Andrew B. C., 2005, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Edisi Kedua. Airlangga University Press. Surabaya.Voight, R., 1995, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.

26