MEKANISME PERIFER DARI IRRITABLE BOWEL SYNDROME

Oleh :Eva Indreswari Tandisalla

Pembimbing : Dr. Endah, SpPPEMBIMBING :

Letkol CKM dr. Eny Ambarwati, SpPD, FINASIM

Review ArticlePeripheral Mechanism of Irritable Bowel

SyndromeOctober 25.2012

Michael Camilleri, M.D.From Clinical Enteric Neuroscience Translationaland Epidemiological Research(C.E.N.T.E.R.), College of Medicine, Mayo Clinic,

Rochester,MN

Diagnosis dan Mekanisme Konvensional

MEKANISME KONVENSIONAL

Hipersensitivitas sistem saraf pusat

dan 4,5 disfungsi otak6,

7 ternyata tidak ditemukan pada

pasien dengan IBS

-Cremon C, De Giorgio R,et al. Barbara G, Cremon C, De Giorgio R,dkk. Dalam Mechanisms underlying visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome- Camilleri M, McKinzie S, Busciglio I,Dkk

IBS tidak berarti "all in the head" pada semua pasien

gejala IBS tidak spesifik untuk suatu mekanisme etiologi tunggal tetapi merupakan manifestasi dari beberapa mekanisme perifer

yang mengganggu fungsi motorik dan sensorik

Gejala IBS

25 % dari pasien IBS

Pengangkutan oleh kolon yang lambat

Gejala Konstipasi kronis yang dominan

Gangguan defekasi : sembelit, tegang, perasaan defekasi yang tidak tuntas, kembung, dan sisi kiri perut nyeri dimana dapat

menghilang setelah buang air besarjSeorang pasien dengan gangguan defekasi harus dicurigai saat pasien dengan gejala-gejala tersebut tidak berespon terhadap terapi lini pertama seperti serat14 dan obat pencahar sederhana ( Misal : osmotic)

Seorang pasien dengan gangguan defekasi harus dicurigai saat pasien dengan gejala-gejala tersebut tidak berespon terhadap terapi lini pertama seperti serat 14 dan obat pencahar sederhana ( Misal : osmotic)Seorang pasien dengan gangguan defekasi harus dicurigai saat pasien dengan gejala-gejala tersebut tidak berespon terhadap terapi lini pertama seperti serat 14 dan obat pencahar sederhana ( Misal : osmotic)Seorang pasien dengan gangguan defekasi harus dicurigai saat pasien dengan gejala-gejala tersebut tidak berespon terhadap terapi lini pertama seperti serat 14 dan obat pencahar sederhana ( Misal : osmotic)

Gejala IBS15 sampai 45% pasien IBS

mempunyai transit kolon yang cepat

Gejala Diare Dominan

•

Beberapa gejala seperti diare IBS yang juga menyebabkan cepatnya transit kolon, harus dikesampingkan. seperti alergi

makanan atau intoleransi, kekurangan enzim disakaridase, penyakit seliaka,

intoleransi gluten tanpa penyakit seliaka, kolitis, dan malabsorbsi asam empedu

idiopatik.

Mekanisme yang Terlibat dalam Iritasi Usus

MakananMakanan

500 kcal dari lemak saja

500 kcal dari lemak saja

Peningkatan angkutan ileocolonic

Usus bekerja lebih cepat

DIARE

Pasien dengan diare, dengan kontrol orang sehat

Respon dalam menelan makanan

Mengandung lemak

a. Faktor Luminal

Kandungan lemak dari makanan, daripada kandungan karbohidrat, memiliki peran penting dalam sensasi ketidaknyamanan dan nyeri pada IBS

dorongan, ketidaknyamanan, dan nyeri dalam menanggapi distensi rektum secara signifikan meningkat

b. Malabsorbsi & Maldigesti NutrisiAsam lemak rantai pendek yang mengandung kurang dari

6 atom karbon, ditemukan meningkat pada tinja dari pasien dengan gejala dominan diare .24 Asam lemak rantai

pendek atau asam lemak rantai sedang (yang mengandung 6 sampai 12 atom karbon) mencapai kolon

pada pasien dengan daya serap yang terbatas atau

pengangkutan cepat di usus halus.Dalam penelitian yang melibatkan sukarelawan sehat, 2 sampai 20% pati dari makanan yang

dikonsumsi lolos dalam penyerapan di usus kecil, 25 menyediakan substrat untuk generasi asam lemak

rantai pendek oleh bakteri kolon

Rantai pendek asam lemak reseptor 2 (disebut asam lemak bebas reseptor 2

[FFA2] atau G-protein- berpasangan dengan reseptor 43) diekspresikan oleh sel enteroendokrin dan sel mast mukosa

usus pada tikus .Asam lemak rantai pendek merangsang pengangkutan

kolon dan motilitas melalui pelepasan intraluminal 5-hydroxytryptamine (5-HT) 27 dari enteroendokrin sel28 pada tikus

Sebuah studi in vitro pada usus hamster menunjukkan bahwa propionat asam lemak rantai pendek diinduksi ion transepitelial dan transportasi cairan dalam persiapan mukosa dari usus distal dan

meningkatkan ekspresi FFA2, yang ditempatkan dengan chromogranin- sebuah sel enteroendokrin

Oligosakarida terfermentasi, disakarida, monosakarida dan poliol (FODMAPs) mempunyai penyerapan yang kurang baik di usus dan

dapat menginduksi gejala IBS31 melalui produksi asam lemak rantai pendek dan efeknya terhadap motilitas kolon dan sekresi

c. Intoleransi Gluten

Sebuah percobaan acak, dengan kontrol placebo yang melibatkan

pasien yang sebelumnya dilaporkan intoleransi terhadap gluten dan

respon terhadap penarikan menegaskan bahwa gluten dikaitkan

dengan gejala IBS

Dalam percoban control secara acak lain, diet gluten versus diet bebas gluten pada pasien dengan gejala diare yang dominan pada IBS; mereka yang menerima gluten mengalami

peningkatan frekuensi buang air dan permeabilitas usus dan mengurangi pembawa pesan ekspresi

RNA dari thight junction protein di mukosa usus.37

Dalam percoban control secara acak saat ini, diet gluten versus diet bebas gluten pada pasien dengan gejala diare yang dominan pada IBS; mereka yang menerima gluten mengalami peningkatan frekuensi buang air dan permeabilitas usus dan mengurangi pembawa pesan ekspresi RNA dari thight junction protein di mukosa usus.37

Dalam percoban control secara acak saat ini, diet gluten versus diet bebas gluten pada pasien dengan gejala diare yang dominan pada IBS; mereka yang menerima gluten mengalami peningkatan frekuensi buang air dan permeabilitas usus dan mengurangi pembawa pesan ekspresi RNA dari thight junction protein di mukosa usus.37

Pada penelitian lain Pasien IBS tanpa penyakit celiac yang membawa HLADQ2 atau HLA-DQ8 genotipe (yang

memberikan kecenderungan dengan penyakit celiac) adalah lima kali cenderung memiliki respon terhadap

penarikan gluten daripada pasien tanpa genotypes tersebut

Intoleransi terhadap gluten dapat menginduksi IBS

d. Peningkatan Kadar Asam Empedu Intracolon

Sebuah tinjauan sistematis literatur menyarankan bahwa malabsorbsi asam empedu terhitung untuk sekitar 30%

kasus dominan diare IBS

Dalam penelitian lain, sekitar 25% pasien dengan dominan diare IBS memiliki tingkat peningkatan baik

sintesis asam empedu (yang diukur dengan konsentrasi puasa serum 7α-hidroksi-4-cholesten-3-satu [C4, asam

empedu prekursor]) atau 48 jam ekskresi total dari asam empedu.

Sintesis Asam empedu diatur secara homeostatis dengan umpan balik penghambatan hepatosit yang disediakan oleh fibroblast faktor pertumbuhan 19 (FGF19), yang diproduksi oleh enterosit ileum. FGF19 disekresi ke sirkulasi portal dan mengikat faktor pertumbuhan

fibroblast reseptor 4 (FGFR4) dan klotho-β (KLB) reseptor pada membran sel hepatosit, memicu sinyal intraseluler yang menekan sintesis asam empedu

Walters dkk.43 menemukan bahwa produksi FGF19 dari ileum (tercermin dari

kadar plasma hormon ini) adalah berkurang pada pasien dengan diare

kronis yang berhubungan dengan malabsorpsi asam empedu

1.defisiensi sekresi ileum dari FGF192. mutasi transporter asam empedu ileum3. variasi genetik dalam sintesis asam empedu atau G-protein-coupled reseptor asam empedu 1 (GPBAR1), juga dikenal sebagai TGR5 -- Asam empedu berlebih ---- IBS

d. Mikrobiota dan Asam Organik

Bakteri l kolon As. Empedu primer As. Empedu sekunder

Konjugasi

Hidroksilasi

chenodeoxycholic

Asam deoxycholic

Asam empedu

Menginduksi sekresi lapisan epitel usus dan kolon

Tidak

Ya

Konstipasi

Percepatan transit kolon

Menginduksi peradangan kolon

Perubahan konsistensi

Diare

Menginduksi kontraksi beramplitudo tinggi

pada kolon, mengurangi sekresi

kolonMikroba

Tidak mengubah fungsi kolon melalui perubahan

metabolisme asam empedu

Asam empeduDapat memodifikasi

kandungan mikroba usus besar

e. Timbulnya Sinyal enteroendokrin di mukosa

Faktor luminal : amina eksogen,

asam lemak rantai

pendek,as.empedu

Peptida dan amina release oleh sel enteroendokrin

SerotoninGranin :

Chromograninsecretogranin

-5-HT meningkat pada IBS dengan diare-5 HT menurun pada pasien IBS dengan konstipasi --menstimulasi fungsi motor,sekretorik, sensorik

-Menginduksi butiran sekresi mobile--menstimulasi release hormon peptida lainnya dari sel enteroendokrin--Meningkat pada IBS diare--Merupakan biomarker tidak langsung

. Akibat Iritasi Pada KolonLimfosit T ditemukan di dubur

Faktor terkait : -Alergi susu sapi--infeksi nonspesifik sebelumnya- penyakit atopik - stres-Lemak makanan

Peripheral Mechanism

Pathophysiological Effect

Examples of Factors Involved

Comments and Clinical Correlates

Colonic motility Accelerated or delayed colonic transit due toaltered motility may be a consequence ofaltered secretion

Neuromuscular dysfunction, enteroendocrinecellproducts (e.g., 5-HT, granins), organicacids (bile acids, SCFAs), genetic predispositionto impaired bile acid synthesis(KLB SNP) or enterocyte secretion(GUCY2C mutation)

Affects up to 45% of patients with diarrheapredominantIBS, 25% of patients withconstipation-predominant IBS

Colonic motor and sensory responseto food ingestion

Neurally (e.g., vagally) mediated inductionof colonic HAPCs, increased ileocolonictransit, increased rectal sensitivity

Fat content of meal, high caloric content

Contributes to postprandial pain, urgency,Diarrhea

Sensing and responses in the

smallbowel and colon

Activation of local secretory or motor reflexesand sensory mechanisms

Food stimulation of enteroendocrine-cellproducts, organic acids (bile acids, SCFAs)

Typically associated with diarrhea, bloating,Pain

Rectal evacuation Failure of rectal emptying with reflex inhibitionof colonic motor function

Anismus, pelvic-floor dyssynergia, descendingperineum syndrome

Typical symptoms of constipation-predominantIBS plus incomplete evacuationand straining reversed with pelvic-floorRetraining

Small-bowel mucosal

permeability

Increased permeability, altered expression(mRNA, protein) of tight-junctionproteins

Previous gastroenteritis, atopy, food intolerance(e.g., gluten, FODMAPs), stress

Typically associated with diarrhea-predominantIBS; may increase fluid secretionor activate sensory mechanism

Colonic mucosal permeability

Increased permeability, altered expression(mRNA, protein) of tight-junctionproteins

Malabsorption of carbohydrates or fats,which increases levels of SCFAs; bile acidmalabsorption (in 25% of patients withdiarrhea-predominant IBS); immune activation;genetic predisposition to inflammationor immune activation (e.g., TLR9,TNFSF15) and altered feedback regulationof bile acid synthesis (KLB SNP)

Typically associated with diarrhea-predominantIBS; may increase fluid secretionor activate sensory mechanism

Mucosal immune activation

Increased permeability, activation of submucosalsecretory reflexes and sensorymechanisms

Previous gastroenteritis, mast cells, T lymphocytes,circulating cytokines

Typically associated with diarrhea-predominantIBS and abdominal pain

Colonic microbiome Production of SCFAs, with effects on motor,secretory, and sensory functions

Increased level of firmicutes or ratio of firmicutesto bacteroidetes, modified byantibiotics or probiotics; microbialspecies influenced by bile acids

Associated with abdominal bloating, pain,Diarrhea

Faktor Genetik

Implikasi TerapeutikImplikasi

Terapeutik

Kesimpulan• IBS tidak lagi dianggap sebagai disfungsi usus idiopatik yang berasal dari

stress psikologis atau disfungsi otak. Tapi merupakan suatu manifestasi klinis dari beberapa mekanisme perifer. IBS merupakan interaksi antara host dengan genetik. Beberapa mekanisme yang berpengaruh dalam timbulnya iritasi usus pada IBS adalah :

- Faktor Luminal dan respon dalam menelan makanan- Malabsorbsi atau Maldigesti Nutrisi - Intoleransi Gluten- Peningkatan Kadar Asam Empedu Intracolon - Mikrobiota dan Asam Organik - Faktor genetikAkibat yang ditimbulkan karena mekanisme iritasi pada IBS adalah :- Aktivasi Kekebalan dengan Minimal Peradangan - Peningkatan Permeabilitas mukosa

Penanganan IBS secara spesifik berbeda pada tiap individu, oleh karena itu pemahaman terhadap mekanisme perifer yang terjadi perlu untuk penatalaksanaan secara tepat.

TERIMA KASIH