Investigación y desarrollo de medicamentos: ¿qué obtenemos a cambio de todo ese dinero?

Donald W Light1, Joel R Lexchin2

1 Departamento de Psiquiatría, Universidad de Medicina y Odontología de New Jersey.

2 Escuela de Salud Pública y Gestión de la Universidad de York, Toronto, Ontario, Canadá.

Desde principios de la década de los 2000, los representantes de la industria farmacéutica, estudiosos y políticos han venido afirmando que existe una crisis de la innovación en la investigación farmacéutica. Una portada de investigación publicada en primera página por el Wall Street Journal en el año 2002 comentaba “a lo largo del mundo, los científicos a la caza de nuevos medicamentos están parándose en seco… la industria farmacéutica de los 400mil millones de dólares anuales está, de repente, en serios problemas”1. Cuatro años más tarde, la Oficina de Contabilidad del Gobierno de los EEUU realizó una evaluación del desarrollo de nuevos medicamentos, afirmando que “en los últimos años se ha reconocido ampliamente dentro del sector de la industria farmacéutica que la productividad de su inversión en investigación y desarrollo ha disminuido”2. En 2010, Morgan Stanley informaba de que los altos ejecutivos de la industria sentían que no podían “batir la crisis de la innovación” y proponía que la mejor forma de lidiar con “una década de deprimentes retornos en I+D” era, para las grandes compañías, dejar de investigar nuevos medicamentos y comprar aquellos descubiertos por otros3. Dichos informes perpetúan e incrementan la idea de que la aparición de nuevos medicamentos pronto se agotará y quedaremos a merced de los males que nos sobrevengan4.

El mito de la “crisis de la innovación”.

La publicación constante de informes y artículos acerca de la llamada “crisis de la innovación” descansa en la disminución de nuevas entidades moleculares (definidas como “un ingrediente activo que nunca antes ha sido comercializado… de ninguna forma (farmacéutica)”)5 desde que en 1996 se alcanzará un máximo como resultado de la resolución de solicitudes acumuladas debido a la introducción de unos honorarios por parte de las compañías (figura 1). Este descenso terminó en 2006, cuando la aprobación de nuevas entidades moleculares volvió a los niveles promediados en los últimos 15-25 años (figura 2)6. En el año 2005, un análisis de estos datos llevado a cabo por un equipo investigador de Pfizer concluyó que la crisis de la innovación era un mito que no guardaba relación con las verdaderas cifras de innovación de la industria farmacéutica7. Entonces, ¿por qué no disminuyen las lamentaciones y los cuentos?

Un análisis posterior también concluyó que la crisis de la innovación era un mito, a la vez que añadió unos cuantos matices8. Basándose en datos de la US Food and Drug Administration (FDA), Munos describió que las compañías farmacéuticas “han mantenido una actividad innovadora a una tasa constante durante al menos 60 años”. Los nuevos fármacos biológicos han ido siguiendo un patrón similar “en el cual la aprobación de medicamentos fluctúa en torno a una cifra constante y baja”8.

Estos datos no apoyan las quejas que se escuchan con frecuencia acerca de lo duro que es conseguir que se apruebe un Nuevo medicamento; así mismo, las cifras indican que ni las políticas consideradas como obstáculos para la innovación (como el requerimiento de ensayos clínicos más extensos) ni aquellas vistas como promotoras de la innovación (como las evaluaciones aceleradas) han mostrado suponer grandes diferencias en lo relativo a la generación de innovación. Incluso la “revolución biotecnológica” no cambió la tasa de aprobación de nuevas entidades moleculares, a pesar de que sí cambió las estrategias para el desarrollo de medicamentos9.

Sin embargo, contar historias sobre la “crisis de la innovación” a políticos y prensa sirve como truco o estrategia para conseguir un buen número de medidas gubernamentales de protección frente al libre mercado y la competición de los medicamentos genéricos10,11

La verdadera crisis de la innovación.

Más relevante que el número absoluto de nuevos medicamentos comercializados es el número de medicamentos que representan un avance terapéutico. A pesar de que la industria y sus analistas miden la innovación en términos de nuevas entidades moleculares comercializadas –como sustituto de la superioridad terapéutica de estos nuevos medicamentos-, la mayoría de estos medicamentos han aportado solamente avances terapéuticos menores frente a los medicamentos previamente existentes.

El predominio de medicamentos que no suponen un avance terapéutico data de la “edad dorada2 de la innovación. De los 218 medicamentos aprobados por la FDA entre 1978 y 1989, sólo en 34 (15.6%) de ellos se consideró que suponían un avance terapéutico importante12. Si cogemos un periodo de tiempo similar (1974-1994), el informe Barral sobre nuevos medicamentos comercializados internacionalmente concluyó que tan sólo el 11% de ellos supusieron una innovación farmacológica y terapéutica13. Desde mediados de los años 90, revisores independientes han afirmado que un 85.90% de los nuevos medicamentos han aportado poco o ningún beneficio clínico para los pacientes14-19.

Este pequeño pero constante incremento en la superioridad clínica de los nuevos medicamentos contrasta con la evaluación de la FDA como “prioritaria”, otorgada a un 44% de los medicamentos aprobados entre 2000 y 201020. El porcentaje de medicamentos evaluados con la designación de “prioritacios2 comenzó a incrementarse en 1992, cuando las compañías farmacéuticas comenzaros a financiar el proceso de aprobación de medicamentos por parte de la FDA. Otras agencias de regulación de medicamentos han clasificado muchos menos fármacos como merecedores de tener una evaluación rápida para su aprobación21. Las evaluaciones post-comercialización correspondientes a ese mismo periodo son mucho menos generosos a la hora de considerar avances terapéuticos significativos en los nuevos medicamentos18,21.

Esta es la verdadera crisis de la innovación: la I+D farmacéutica se ha convertido en la obtención de modificaciones menores de fármacos ya existentes y la mayoría de los nuevos medicamentos no son superiores a los anteriores, según variables clínicas.

Aunque el flujo constante de nuevos medicamentos con valor terapéutico añadido ha contribuido a aumentar el arsenal terapéutico del cual millones de personas se benefician, los medicamentos también han producido una epidemia de efectos adversos graves que han de ser añadidos a los costes de los sistemas nacionales de salud22.

¿Cuánto cuesta la investigación y desarrollo?

A pesar del empeño de la industria farmacéutica en resaltar las elevadas cantidades de dinero que destina a descubrir nuevos medicamentos, sólo una pequeña parte de ese dinero va destinada a la investigación básica. Según datos de las propias compañías, de la US National Science Foundation e informes gubernamentales, las compañías farmacéuticas gastan sólo un 1.3% de sus beneficios en investigación básica para descubrir nuevas moléculas, una vez descontados los beneficios fiscales23. Más de 4/5 del total de los fondos para investigación básica destinada al descubrimiento de nuevos medicamentos y vacunas procede de fondos públicos24. Por otro lado, en contra de lo proclamado por la industria farmacéutica cifrando en 1.300 millones de dólares el desarrollo de un nuevo medicamento25; esta cifra, que proviene del Tufts Center, dependiente de la industria farmacéutica26, ha sido criticada intensamente. La mitad de esa cifra corresponde a la estimación de qué beneficio debería obtenerse si el dinero invertido por la industria farmacéutica incrementara su valor a razón de un 11% anual durante 15 años26. Estas estimaciones, utilizadas por los comités financieros para estimar si una aventura empresarial es rentable o no, presumen unos beneficios (mucho mayores que los que cabría esperar de un stock farmacéutico) que no deberían ser tenidos en cuenta a la hora de estimar los costes de investigación y desarrollo. La mitad de los 610 millones de dólares restantes es financiada por los pagadores de impuestos a través de deducciones fiscales a las empresas farmacéuticas, haciendo que la estimación real del coste de la I+D de un medicamento pase de 1.300 millones de dólares a 330 millones de dólares27. Los autores del “estudio Tufts” afirman que sus estimaciones están realizadas para el quintil más caro de los nuevos medicamentos (aquellos desarrollados íntegramente en la empresa en cuestión), los cuales según los autores de dicho estudio son 3.44 veces más costosos que la media; esto reduciría las estimaciones de coste promedio a 90 millones de dólares. La mediana del coste se señaló en dicho estudio como un tercio inferior a la media, esto es, 60 millones de dólares. Desenmarañar estos datos “inflactores” contribuiría a disminuir las estimaciones de los costes del desarrollo de nuevos medicamentos.

Un oculto modelo de negocio.

¿Cómo hemos llegado a la situación en la cual parece que gastamos mucho en investigación y desarrollo pero sólo 1 de cada 10 nuevos medicamentos aprobados aporta beneficios sustanciales a los pacientes? Las bajas exigencias de superioridad frente a placebo, el uso de variables subrogadas frente a otros resultados clínicos más consistentes o exigir simplemente estudios de no-inferioridad frente a un comparador, permitir la aprobación de medicamentos menos efectivos o menos seguros que los previamente existentes,… Existen ejemplos notables tales como rofecoxib (Vioxx), rosiglitazone (Avandia), gatifloxacino (Tequin) y drotecogin alfa (Xigris).

A pesar de que los grandes departamentos de relaciones públicas de la industria y sus asociaciones comerciales generan un gran volumen de relatos acerca de la llamada crisis de la

innovación, el papel fundamental de sus medicamentos grandes generadores de ventas y la crisis creada por “el acantilado de las pacientes”28, el modelo de negocio oculto de las farmacéuticas se centra en sacar rendimiento de variaciones menores, algunas de las cuales pueden convertirse en éxitos de ventas. En una serie de artículos de Kalman Applbaum se describe como las compañías utilizan “las administraciones que controlan los ensayos clínicos, las publicaciones científicas, los lobbies reguladores, la formación de médicos y pacientes, el precio de los medicamentos, los anuncios y la promoción en los puntos de venta” para crear diferentes perfiles de márketing y de fidelidad a la marca para sus medicamentos terapéuticamente similares29. Las ventas procedentes de estos medicamentos generan beneficios constantes a través de la entrada en vigencia y la finalización de las patentes. Por ejemplo, a pesar de que Pfizer perdió la exclusividad de comercialización para atorvastatina, venlafaxina y otros medicamentos exitosos en el año 2011, los beneficios se mantuvieron constantes comparados con 2010 y los ingresos netos incluso aumentaron un 21%30.

Applbaum afirma que el marketing se ha convertido en “el enemigo de la innovación (real)”31. Esta perspectiva que acabamos de explicar muestra por qué las compañías piensan que merece la pena pagar no sólo por que la gente pruebe sus medicamentos, sino también por la realización de miles de ensayos clínicos de medicamentos ya comercializados con el solo objetivo de conseguir la aprobación de nuevas indicaciones para dichos medicamentos y así poder expandir el mercado32. Estas estrategias funcionan porque los departamentos de márketing y las enormes redes de clínicos líderes de opinión patrocinados por la industria tienen éxito a la hora de persuadir a los médicos para que prescriban los nuevos productos33. Un análisis del gasto farmacéutico en Canadá encontró que un 80% del aumento del presupuesto farmacéutico se gastaba en nuevos medicamentos que ofrecían pocos nuevos beneficios16. Estos medicamentos son nuevos antihipertensivos, medicamentos gastrointestinales, hipocolesterolemiantes –incluyendo atorvastatina, la quinta estatina en el mercado canadiense-.

El mito de la insostenibilidad de la investigación y desarrollo.

Complementando la gran cantidad de artículos sobre la crisis de la innovación podemos encontrar otros acerca de que los costes de la I+D la hacen “insostenible” para el pequeño número de nuevos medicamentos aprobados. Ambos argumentos sirven para justificar grandes apoyos gubernamentales en forma de protecciones frente a la competencia de los genéricos, tales como extensión de la exclusividad de comercialización o incremento en los subsidios públicos. Sin embargo, a pesar de que los costes de I+D aumentaron sustancialmente entre 1995 y 2010 –unos 34.200 millones de dólares-, los beneficios aumentaron seis veces más rápidos –hasta los 200.400 millones de dólares25. Las compañías exageran los costes del desarrollo de nuevos medicamentos centrándose en los aumentos de gasto llevados a cabo por ellas mismas, sin mencionar la extraordinaria cifra de beneficios obtenida. Los beneficios netos, descontados los impuestos, se mantienen consistentemente superiores a los beneficios conseguidos por el resto de las compañías del Fortune50034.

Este modelo de negocio farmacéutico para la investigación, las ventas y los beneficios ha dependido menos de los éxitos en la I+D promulgados por los ejecutivos que de la explotación intensiva de las patentes y otras protecciones del estado frente al libre comercio y la libre

competencia. Las compañías están encantadas cuando un éxito investigador tiene lugar, pero en realidad no dependen de ello; El 1.3% de los beneficios destinados al descubrimiento de nuevas moléculas23 contrasta con el 25% que, según análisis independientes, se destina a promoción35, dando una ratio investigación básica / márketing de 1:19.

Hacia unos medicamentos más costo-efectivos y seguros.

¿Qué puede hacerse para cambiar el modelo de negocio de la industria farmacéutica haciendo que se centre en la obtención de medicamentos más costo-efectivos y seguros? El primer paso debería ser dejar de aprobar tantos medicamentos nuevos con poco valor terapéutico. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) hace un flaco favor a Europa aprobando el 74% de todas las nuevas solicitudes, basadas en estudios diseñados por las propias compañías farmacéuticas, mientras continúan guardando en secreto datos acerca de la seguridad y eficacia36,37. El 29% de los nuevos fármacos biológicos aprobados por la EMA reciben advertencias de seguridad en los primeros 10 años de comercialización38; esto cobra relevancia si tenemos en cuenta que medicamentos terapéuticamente similares por definición no tienen ventajas clínicas pero sin embargo aumenta el riesgo de efectos adversos desconocidos previamente39. Necesitamos revivir la cláusula noruega de “necesidad clínica” (“médical need”) que limitaba la aprobación de nuevos medicamentos a aquellos que ofrecieran un avance terapéutico frente a otros productos previamente existentes. Este abordaje hizo que Noruega tuviera 7 antiinflamatorios no esteroideos comparado con los 22 comercializados en Holanda40. La cláusula “medical need” noruega fue eliminada en 1996 cuando tuvo que armonizar su proceso de aprobación de medicamentos con el existente en la Unión Europea (UE). Los países de la UE están gastando miles de millones de dólares más de lo necesario en medicamentos que aportan mínimas ganancias en salud pero cuyos precios no están fijados en función de su valor clínico-terapéutico.

Otras de las cosas que deberían llevarse a cabo es una financiación de la EMA y otras agencias reguladoras con fondos exclusivamente públicos, en vez de depender de la financiación de la industria, con el objetivo de terminar con este “secuestro” de las agencias reguladoras. Por último, deberían considerarse nuevos mecanismos de incentivar y recompensar la innovación, tales como el pago directo contemplado en la US Senate Bill 11,37, en vez de recompensar a través de los altos precios de medicamentos fijados gracias a las protecciones de las patentes41. La US Senate Bill propone la captación de miles de millones de dólares de todos los programas de seguro y reembolso federales y no federales, y utilizar este dinero para que un comité recompensara a los nuevos medicamentos en función de los resultados clínicos y beneficios terapéuticos obtenidos en la realidad. Al no existir patentes, una vez recompensada la obtención de los nuevos medicamentos, estos estarían abiertos a la producción de genéricos desde el primer momento, bajando los precios e incentivándose la rápida producción de actividad innovadora nuevamente. Este abordaje podría ahorrar miles de millones en gasto sanitario y producir beneficios reales en la salud de la población.

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