Introduc)on  to  Structure-­‐based  Drug  Design  with  Schrodinger  Suite  

12/05/2012  

Kwon  Ho  (John)  Hong  

Minnesota  Supercompu)ng  Ins)tute  

hong0207@umn.edu  

Stages  of  Drug  Discovery  and  Development  

Early  Discovery  

Lead  ID  &  Op4miza4on  

Pre-­‐clinical   IND   Phase  

I  Phase  II,  III  &  Registra4on    

Target  ID   Assay  development  HTS  Virtual  screening  Lead  ID  De  novo  design  Medicinal  Chemistry  Combinatorial  Chemistry  SAR  Cheminforma4cs  Structure-­‐based  drug  design  

ADME  Toxicity  In  vivo  efficacy  Synthesis  scale-­‐up  

Efficacy  Determine  Dosage  Safety  assessments  Adverse  reac4on  from  long  term  use  

3D  Structure  of  a  target  •  X-­‐ray  crystallography  •  NMR  spectroscopy  •  homology  modeling  

Ligand  library  

Receptor  grid:  Glide  

Docking  simula)on:  •  Glide  

ADME  filter  •  QikProp  

Ligand  library  prepared  for  a  simula)on:  •  LigPrep  Protein  prepara)on:  

Protein  Prep  Wizard  

Schema)c  View  of  a  Work  Flow  for  Structure-­‐based    Drug  Design  with  Schrodinger  Suite  

Purchase/synthesis  &  Assay   μM  Hits  

William  L.  Jorgensen  Efficient  Drug  Lead  Discovery  and  Op4miza4on.  Accounts  of  Chemical  Research  2009,  42,  724-­‐733.  

3D  Structure  of  a  target  •  X-­‐ray  crystallography  •  NMR  spectroscopy  •  homology  modeling  

Ligand  library  

Receptor  grid:  Glide  

Docking  simula)on:  •  Glide  

ADME  filter  •  QikProp  

Ligand  library  prepared  for  a  simula)on:  •  LigPrep  Protein  prepara)on:  

Protein  Prep  Wizard  

Schema)c  View  of  a  Work  Flow  for  Structure-­‐based    Drug  Design  with  Schrodinger  Suite  

Purchase/synthesis  &  Assay   μM  Hits  

William  L.  Jorgensen  Efficient  Drug  Lead  Discovery  and  Op4miza4on.  Accounts  of  Chemical  Research  2009,  42,  724-­‐733.  

Be  able  to  run  basic  opera4ons  in  the  Maestro  interface  such  as:  •  Build  a  structure.  •  Import  structures  into  Maestro.  •  View  structures  saved  in  the  Project  Table.  •  Save  our  work  in  Maestro.  •  Export  structures.  •  Save  a  view  in  the  screen  in  PNG  format.  Be  able  to  prepare  proteins  using  Protein  Prepara4on  Wizard.  Be  able  to  generate  a  receptor  grid  for  docking  simula4ons  in  Glide.  Be  able  to  prepare  ligands  for  docking  simula4ons.  Be  able  to  set  up  and  run  a  docking  simula4on  in  Glide.  Be  able  to  calculate  physicochemical  proper4es  with  QikProp.  

The  goal  is  to:  

From  a  terminal  window:    module  load  schrodinger    maestro  &  

Opening  Maestro  from  a  Command  Line  

Create  Entry  is  to  generate  a  project  entry.  

The  Table  icon  is  to  show  a  project  entry  in  Project  Table.  

Project  Table  

To  save  a  structure  or  structures,  select  the  structures  in  Project  Tabel  and  then  click  Export.    

Saving  a  Structure  

Saving  a  Structure  

Input  the  name  of  a  file  and  select  a  file  type.  Then,  click  Save.  

Impor)ng  a  PDB  file  from  the  PDB  data  bank  from  maestro  

Click  this  bu\on.  

Type  a  PDB  code  in  this  box.  

Error  message(?)  Just  ignore  this!  

Aaer  you  input  a  PDB  ID  and  click  Download,  you’ll  get  a  message  below.  

Impor)ng  a  PDB  file  from  the  PDB  data  bank  from  maestro  

Impor)ng  a  PDB  file  from  the  PDB  data  bank  from  maestro  

In  order  to  convert  the  structure  to  a  cartoon,  click  on  the  triangle  of  the  icon  with  helix  as  shown  below  and  then  you  will  see  a  list  of  func4ons.  Choose  Show  Ribbons  for  All  Residues.  You  can  try  other  op4ons  for  other  opera4ons.  

Making  a  simple  view  of  the  structure  in  the  workspace  

Now,  you  see  a  ribbon  model  with  a  protein  strcture  (a  line  model)  and  water  molecules  (white  dots).    

Making  a  simple  view  of  the  structure  in  the  workspace  

Hiding  the  line  structure  of  the  protein  (not  dele4ng).    

Making  a  simple  view  of  the  structure  in  the  workspace  

Hiding  water  molecules  (not  dele4ng).  

Making  a  simple  view  of  the  structure  in  the  workspace  

Protein  Prepara)on  

From  Workflows  tab,  choose  Protein  Prepara)on  Wizard.  

Protein  Prepara)on  Import  and  Process  tab  

Review  and  Modify  tab  

Protein  Prepara)on  

Protein  Prepara)on  Refine  tab  

H-­‐bond  assignment   Restrained  minimiza4on  

Aaer  the  process  is  done,  a  message  pops  up  as  shown  below.  Click  Incorporate  Now.  

Receptor  Grid  Genera)on  with  Glide  

From  Applica)on  tab,  go  to  Glide,  and  choose  Receptor  Grid  Genera)on.  

Receptor  Grid  Genera)on  with  Glide  

Receptor  tab  

Receptor  Grid  Genera)on  with  Glide  

Receptor  tab:  aaer  you  iden4fy  a  ligand,  the  ligand  is  highlighted  as  show  below.  

Receptor  Grid  Genera)on  with  Glide  Site  tab:  When  you  open  Site  tab,  a  grid  box  is  shown.  

Receptor  Grid  Genera)on  with  Glide  

Aaer  you  click  on  Start,  a  window  is  open.  You  can  edit  the  name  and  4tle  of  the  grid.  

An  example  of  a  name  of  a  grid  

Receptor  Grid  Genera)on  with  Glide  

Monitoring  Jobs  

From  Applica)on,  choose  Monitor  Jobs….  A  window  will  be  open  showing  you  a  job  status  as  shown  below.  When  you  choose  a  job,  you  can  see  the  status  of  the  job.  

Example  of  a  project  table  

Managing  a  Work  in  the  Workspace  from  Project  Table  

You  can  open  the  project  table  by  clicking  this  icon  (Table).  

Extrac)ng  the  Ligand  from  a  PDB  Structure  by  Dele)ng  the  Protein  and  water  molecules  and  ions.    

Managing  a  Work  in  the  Workspace  from  Project  Table  

The  workspace  shows  a  structure  selected  from  the  project  table.  If  you  click  the  box,  a  corresponding  structure  is  displayed  in  the  workspace.  

You  can  edit  values.  To  do  it:  1.  Place  a  cursor  by  

double  clicking  the  cell.  

2.  Edit  the  value.  3.  Hit  “Enter”  on  your  

keyboard.  4.  You  will  see  a  

window  for  a  Tip.  Click  OK.  

5.  The  new  value  is  displayed  in  the  project  table.  

Changing  Values  in  the  Project  Table  

Dele)ng  an  Object  from  Maestro  

From  Delete,  choose  Select….  The  window  below  is  displayed  with  Atom  tab  ac4vated.  Go  to  Molecule  tab.    

Dele)ng  an  Object  from  Maestro  

Aaer  selec4ng  the  molecule  of  interest,  it  is  highlighted.  Click  Add.  

Dele)ng  an  Object  from  Maestro  

Then,  the  molecule  is  added  to  ASL  box.  Click  Invert.  

That  opera4on  inverts  the  selec4on.  Then,  click  OK.  

Dele)ng  an  Object  from  Maestro  

Structure  aaer  bond  orders  are  assigned:  

Assigning  Bond  Orders  (Tools  >>  Assign  Bond  Orders)  Resul4ng  structure  is  displayed  in  the  workspace  as  shown  below.  

Adding  H  atoms  by  double  clicking  Add  H:  

Structure  aaer  H  atoms  are  added:  

Ligand  Prepara)on  with  LigPrep  

From  Applica)ons,  choose  LigPrep.  Then,  LigPrep  window  will  be  displayed.  

Ligand  Prepara)on  with  LigPrep  

Ligand  Prepara)on  with  LigPrep  

Add  a  file  name  in  the  box  below.  

Ligand  Prepara)on  with  LigPrep  

When  a  job  is  done,  the  resul4ng  structure  is  incorporated  into  the  project  table.  

Add  a  file  name  in  the  box  below.  Then,  click  Start.  

Glide  Docking  

Go  to  Applica)ons  >>  Glide  >>  Ligand  Docking  

Ligand  Docking  window  is  shown  below.  

From  Seengs  tab,  browse  a  grid  file  (it  is  a  zip  file.)  

Select  the  op4ons  for  a  docking  simula4on.  

From  Ligands  tab,  indicate  where  you  will  get  the  ligand  from.  

From  Output  tab,  choose  the  op4ons  for  a  docking  simula4on.  Then,  click  Start.  

Aaer  that,  you  will  see  the  window  below  asking  you  a  output  file  name  of  the  docking  simula4on.  Add  the  file  name  and  click  Start.  

Viewing  a  Pose  View  File  from  Maestro.  

Click  Import  and  select  a  file  with  “pv.maegz”.  

A  docking  pose  of  a  ligand  is  displayed  with  the  receptor.  Open  the  project  table  by  clicking  Table.  

Shown  below  is  a  screenshot  of  an  example  of  a  project  table.  By  dragging  the  sliding  bar,  you  will  see  values  from  the  docking  simula4on  you  run.    

ADME  Filter:  QikProp  

From  Applica)on  tab,    open  QikProp.  Iden4fy  the  loca4on  where  structures  and  select  op4ons.  Then,  click  Start.    

In  QikProp  Start  window,  type  the  job  name  and  click  Start.  

Scp  –r  user_id@login.msi.umn.edu:/home/msi/user_is/directory/file_name  .  

Thank  you  !