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UNIVERSIDADE ESTADUAL DO SUDOESTE DA BAHIADEPARTAMENTO DE QUÍMICA E EXATAS – DQEDISCIPLINA: FARMACOGNOSIA IDOCENTE: DANIEL DE MELO SILVADISCENTES: AILANA SOARES, BETHÂNIA SANTOS, CAROLINE ROCHA, IGOR RIBEIRO, REBECA CARDOSO E TAMIRES REIS.

Toxicologia de Produtos Naturais

Jequié - BANovembro/ 2014

Toxicologia das plantas

• Uso das plantas Terapia e profilaxia• Segundo o Ministério da Saúde ocorrem cerca de 2.000

casos de intoxicações por plantas no Brasil.

• Dentre os princípios ativos responsáveis pelas intoxicações destacam-se:– Alcalóides– Glicosídeos– Toxalbuminas– Resinas– Fitotoxinas – Oxalatos

Cambará (Lantana camara)•Usos: Diurético, expectoranteFrutos são considerados tóxicos

Mamona ( Ricinus communis L.)•Usos: Purgativo (óleo de ricínio)•A semente é tóxica

Beladona (Atropa belladonna L.)•Usos: Alucinógeno•Folhas tóxicas

Toxicidade• Capacidade que certa substância tem em causar

algum desequilíbrio ao organismo com o qual entra em contato.

• Toda e qualquer substância química pode vir a ser tóxica:– Dose; frequência e duração da exposição;– Condições fisiológicas e/ou patológicas do organismo

exposto.

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Estudos toxicológicos• Objetivam detectar reações inesperadas. – Uso de doses excessivas.– Acúmulo causado pelo desbalanceamento entre a

administração e a eliminação do fármaco no organismo.

• Indicam o grau de confiança a ser depositado em um medicamento a ser administrado a espécie humana.

• Permitem estabelecer relação causa-efeito.

Estudos toxicológicos• Fase pré-clínica– Espécies inferiores à humana;– Etapas sequenciais e definidas.

• Fase clínica– Humanos voluntários;– Produtos que não demonstraram toxicidade

significativa.

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Legislação

• Os estudos são realizados seguindo protocolos aceitos internacionalmente– As exigências legais variam de país para país.

• O Brasil segue a RE 196/96 do CNS para pesquisas em seres humanos.

• RDC 90/04: guia atual específico da área que trata dos estudos de toxicidade pré-clínica .

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Estudos toxicológicos:

• Fatores importante:– Conhecer a substância;• Estrutura e composição química, propriedades físico-

químicas, etc.

– Equipe experiente;– Boas condições do laboratório;–Qualidade dos animais;– Definição clara dos objetivos.

Testes in vitro

• Métodos alternativos para avaliação toxicológica.

• DESAFIO: Capacidade provável para os mesmos efeitos que ocorrem em animais, pelo menos, igual a do método que pretende substituir.

Testes in vivo• Melhores resultados em termos de comparação

aos efeitos em humanos.• Deve ser realizado em três espécies de

mamíferos, uma delas não-roedora.– 10 a 20 ratos ou camundongos (90%).– 6 a 8 cães ou porcos.

Testes in vivo• Princípios éticos do uso de animais de laboratório.

• Escolha da espécie animal– Substância avaliada; – Experimento a ser realizado.

• Rato (Rattus novergicus): principal em estudos de experimentação toxicológica.– Fácil manejo e observação; baixo custo de manutenção;

conhecimentos sobre sua biologia, fundamental na extrapolação para a condição humana, etc.

Testes de Toxicidade Pré-clínica• “Guia para condução de estudos não clínicos de

segurança necessários ao desenvolvimento de medicamentos novos” (ANVISA, 2010)

• Testes toxicológicos pré-clínicos: – Toxicidade de dose única (aguda); toxicidade dose

repetitivas (crônica); mutagenicidade/genotoxicidade; tolerância local; carcinogenicidade; toxicidade reprodutiva; segurança farmacológica e toxicocinética.

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Testes de Toxicidade Aguda Dose única ou doses parceladas/ 24 horas. Duração: 7 a 14 dias. Buscam conhecer a dose ou concentração letal mediana (DL ou CL 50 respectivamente).

Espécie mais sensível

Índice de letalidade

Lesões histopatológicas Órgãos alvos

Sinais que precedem a

morte

Recuperação da ação tóxica

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Testes de Toxicidade Crônica Grupo de 10 animais (5 machos e 5 fêmeas). Administração de várias doses. Duração: 1 a 2 anos.

Margem de segurança

Tempo de latência

A maior dose que não produz

efeito tóxico

Acúmulo de drogas

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Testes de Toxicidade A positividade em testes de embriofetotoxicidade, fertilidade, reprodutivo e carcinogênico, proíbe a utilização irrestrita na espécie humana.

Homem AnimaisDose única Mínimo de 14 dias;

7 dias Mínimo de 30 dias (testes subcrônicos);

30 dias Mínimo de 90 dias (testes crônicos);

Obs.: menos de 30 dias de tratamento: subagudos

Testes de Toxicidade Clínica

• Poucos estudos clínicos são realizados com produtos naturais.– Ausência de padronização e controle de qualidade

dos fitoterápicos usados nesse estudo;– Uso de diferentes dosagens;– Seleção de pacientes não adequados;– Dificuldade na elaboração de placebos devido a

problemas de aroma, sabor.

Ensaio toxicológico de fitoterápico • Estudos feitos no Hospital Universitário Lauro

Wanderley/UFPB/PB por Patrícia Trindade C. Paulo et al.

• Ensaios clínicos toxicológicos, fase I, do produto fitoterápico composto pelas plantas medicinais Schinus terebinthifolius Raddi, Plectranthus amboinicus Lour e Eucalyptus globulus Labill.– 28 seres humanos, 14 homens e 14 mulheres entre 20

e 40 anos de idade, previamente selecionados, devidamente sadios.

Procedimento Experimental

• As amostras foram cedidas pela própria empresa que o produz, e foram utilizados 90 frascos de 500 ml.

– Uma dose de 25 mL do fitoterápico 3 vezes ao dia.– 1º ao 7º dia: avaliação da toxicidades aguda– Do 7º dia até 8ª semana: avalição da toxidade crônica.– No 3º e 7º dia, na 3ª e 6ª semana e 24 horas

após a 8ª semana de ingestão do produto, foram submetidos a avaliação clinica e laboratorial.

Resultados

A ingestão oral do produto fitoterápico em questão até 45 ml ao dia e durante dois meses, foi bem

tolerada, não apresentando alterações clínicas, laboratoriais e nem reações adversas significantes.

Referências• TREVISAN, L.F.A. Estudo toxicológico e investigação da

atividade antilitiásica do extrato de Dianthus Catyophyllus. Patos, PB. 2012.

• PEREIRA, S.S.T.C. Medicamentos fitoterápicos e drogas vegetais industrializadas e oficializada pelo MS no Brasil: Regulamentação sanitária, abrangência e qualidade dos estudos pré-clíncos e clínicos. Rio de Janeiro, RJ. 2013.

• SIMÕES, C. M. O.; SCHENKEL, E. P.; GOSMANN, G.; et al, Farmacognosia: da Planta ao medicamento, Porto Alegre/Florianópolis Ed.Universiadde/UFRGS/Ed. Da UFSC, 1999.

• Rev. bras. farmacogn. vol.19 n.1a João Pessoa Jan./Mar. 2009