Internis(scheSperrzeiten:An(koagulan(enTherapie

georg.delle-karth@wienkav.at

Vorhofflimmern:DiePrävalenzundMortalitätsteigt

Ageadjustedglobalincidence AFrelatedmortality

SumeetS.Chughetal.Circula0on.2014;129:837-847

Vorhofflimmern:EuropaundÖsterreich

•  Prävalenz:–  6MillioneninEuropa–  Österreich130.000–200.000

•  DieHäufigkeitsteigtmitzunehmendemAlterundliegtbeiüber80-Jährigenbei10%.

•  JedervierteErwachseneüber40JahrehatdasRisiko,imLaufeseinesLebenseineVorhofflimmer-Episodezuerleiden.

•  Über20%derSchlaganfällesinddurchVorhofflimmernverursacht.

SchöllbauerVetal.ISPOR14thAnnualEuropeanCongress,5th-8thNovember2011,PCV57HasenohrlN.AustrianJournalofCardiology2013;(1-2):42-43.

CammAJetal.EurHeartJ2010;31:2369–2429GoASetal.JAMA2001;285:2370–2375

NichtvalvuläresVHF ValvuläresVHF*

<65JahreundidiopathischesVHF(auchweiblichePa(enten)

Nein

Bes(mmungdesSchlaganfallrisikos(CHA2DS2-VASc-Score)

0 1 ≥2

Bes(mmungdesBlutungsrisikos(HAS-BLED-Score)BeachtungderWerteundPräferenzendesPaTenten

Keinean(-thrombo(scheTherapie

NOAC**

VKA

Ja

*Einschließlichrheuma(scherHerzklappen-

erkrankungundKlappenprothese

VKA

OraleAn(koagula(on

Cammetal.EurHeartJ2012;

Schlaganfall-Prophylaxe:Warfarinvs.Placebo

HartRG,etal.AnnInternMed2007;146:857-867

Clopidogrelplusaspirinversusoralan(coagula(onforatrialfibrilla(on

PrimaryOutcome Stroke

Lancet2006;367:1903–12

Clopidogrelplusaspirinversusoralan(coagula(onforatrialfibrilla(on

Lancet2006;367:1903–12

Vit.KAntagonisten:Therapeu(scheBreite(!)

20

15

10

5

1

Odd

sRa(

o

1,0 INR2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0

RisikofürintrakranielleBlutungen

RisikofürischämischenSchlaganfall

RisikofürischämischenSchlaganfallRisikofürintrakranielleBlutungen

Fusteretal.Circula>on2011;123:e269–e367.HylekandSinger.AnnInternMed1994;120:897–902.

Odenetal.ThrombRes2006;117:493–9.

Ruff,ESC2015

NOACtrialsforstrokepreventioninatrialfibrillation(SPAF)Patientcharacteristics

SkjøthF,etal.ThrombHaemost2014;111:981-988

3235

33 13

874753

3436

30CHADS2

23-6

0-1

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban*

Studien RE-LY1,2 ROCKET AF3 ARISTOTLE4

ENGAGE AF- TIMI 485

Design PROBE doppelblind, doppel-dummy

Einnahme 2 x tgl.1 Kps 1 x tgl. 1 Tbl 2 x tgl. 1 Tbl 1 x tgl. 1 Tbl

Standarddosis 2x150mg 1x20mg 2x5mg 1x60/30mg Sicherheitsdosis 2x110mg 1x15mg 2x2,5 mg 1x30/15mg

CHADS2-Score (mean) 2,1 3,5 2,1 2,8

TTR (median) 67,3% 57,8% 66,0% 68,4%

Abbrüche mit NOAK höher gleich niedriger gleich

Nachbeobachtung, yrs 2,0 1,9 1,8 2,8

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Firma BoehringerIngelheim Bayer BMS/Pfizer DaiichiSankyo

DirekteHemmungvon FIIa FXa FXa FXa

FixeDosierung 2xtgl. 1xtgl. 2xtgl. 1xtgl.

tmax 1-3h 2-4h 1-3h 1-2h

Halbwertszeit(t½) 12-17h 9-12h 9-14h 10-14h

Bioverfügbarkeit 6,5% 80% ~50% 50%

RenaleEliminaTon 80% 66% 25% 35%

Dialyse Dialysierbar Nichtdialysierbar Nichtempfohlen ?

ArzneimiielinterakTonen

P-glycoproteininvolviert ja ja ja ja

CYP3A4involviert nein ja ja nein

AFstudies:doseadjustmentstomaintainconstantexposureCriteriafordoseadjustmentisadifferenceinstudydesign

RE-LY1 ARISTOTLE3 ENGAGE-AF4

• 60→30mgQDfor:–  crea(nine

clearance30–50mL/min

–  bodyweight≤60kg

–  useofquinidine,verapamilordronedarone

• Basedonover-exposureinrenalandDDIstudies

• 5→2.5mgBIDforANYTWOof:–  age

≥80years–  bodyweight

≤60kg–  serumcrea(nine

≥1.5mg/dL

• Toreduceincreasedbleedingriskinthissubpopula(on

• None

ROCKET-AF2

• 20→15mgQDfor:–  crea(nine

clearance<30–49mL/min

• Basedonrenalstudyduetoover-exposure

StrokeorSEE

Secondaryefficacyoutcomes

Majorbleeding

Secondarysafetyoutcomes

L.AT.MKT.09.2015.2917

0,8 0,7

1,92,1

0,4

0,9

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Stroke/SE Allstrokes

Death Majorbleeding

ICH GIbleeding

XANTUS

Xarelto

CHADS2 Prior stroke#

ROCKET AF1 3.5 55%

XANTUS2 2.0 19%

#Includesprior stroke, SE or TIA;Eventsper100paTent-years

1.  PatelMRetal,NEnglJMed2011;365:883–891;2.CammAJetal,EurHeartJ2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv466

Even

ts/100paT

entyears

1,7 1,71,9

3,6

0,5

2,0

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Stroke/SE Allstrokes Death Majorbleeding

ICH GIbleeding

ROCKETAF

Xarelto

Even

ts/100paT

entyears

GegenüberstellungXANTUSundROCKETAF

Edoxaban

Edoxaban

NOAKTalspiegelundklinischeEndpunkte

CHA2DS2VASC=1

ChaoT-F.etal.JACC2015;65(7):635-642

AVERROES

ConnollySJ,etal.NEnglJMed2011

P=0.57

Valvulär•  Ableicht-bismiielgradige

Mitralstenose•  MechanischeKlappen•  ViTen,dieknappvorOP

stehen•  BiologischeKlappen,die

OAKbenöTgen(3MoOAK)

Nicht-valvulär•  LeichtgradigeViTen

Grauzonen•  SignifikantenochnichtoperaTonsbedürqigeViTen

•  ViTenimrechtenHerzen

ValvulärvsNicht-valvulär

Elderlypa(entsCumula(vehazardrates(Overall)

<65years65-74years≥75years

CumulaT

vehazard

AdjustedHR:<65vs.≥75:1.38(1.11,1.72)<65vs.65-74:1.13(0.93,1.38)

Stroke/SEE0.10

0.08

0.06

0.04

0.02

0.000 256 512 768 1024 1280

P<0.001

4%

Days

<65years65-74years≥75years

CumulaT

vehazard

AdjustedHR:<65vs.≥75:2.18(1.76,2.69)<65vs.65-74:1.56(1.28,1.89)

ISTHmajorbleeding

0.10

0.08

0.06

0.04

0.02

0.000 256 512 768 1024 1280

0.14

0.12 P<0.0018%

DaysAdjustedforweight,gender,hypertension,dyslipidaemia,diabetesmellitus,smoking,priorpercutaneouscoronaryintervenTon,priorstrokeortransientischaemicaiack,congesTveheartfailure,treatmentarms,typeofatrialfibrillaTon,creaTnineclearance,race,region,historyofincreasedriskoffalling,historyofneuropsychiatric,anddosereducTon;

KatoETetal.PresentedatAmericanHeartAssociaTonScienTficSessions,November,2014Chicago,USA

-300

-250

-200

-150

-100

-50

0

50

-5

-93

-144

Primarynetclinicaloutcome:Stroke/SEE,majorbleeding,ordeathfromanycause

Absoluteriskreduc(oncomparedtowarfarin

<65 65-74 ≥75Warfarin(events/10,000yr)

485 732

1,118

Age(yr)

Absoluteriskre

ducTon

(events/10,000pt-yrs)

KatoETetal.PresentedatAmericanHeartAssociaTonScienTficSessions,November,2014Chicago,USA

*IncludespaTent-specificdosereducTonto30mgQDSEE=systemicembolicevent

Edoxaban60mg*

Noevidenceofeffectmodifica(on

Edoxaban60mg*vs.warfarinHR,95%CI Edoxaban60mg* Warfarin

Eventrate(%/pt-yr)Stroke/SEE <65yr

65-74yr≥75yr

1.11.61.9

1.11.82.3

Ischaemic <65yr65-74yr≥75yr

0.91.31.5

0.91.11.7

Majorbleeding <65yr65-74yr≥75yr

1.52.54.0

1.83.34.8

ICH <65yr65-74yr≥75yr

0.30.40.5

0.30.961.2

FavoursEdoxaban FavoursWarfarin

0.1 0.5 1.0 5.0

Anticoagulants and antiplatelets

•  5-10%derPCI-Pa(entenhabenVorhofflimmern•  Op(maleKombina(onderPläzchenhemmungund

HemmungderGerinnungskaskadeunklar

ThromboembolicandbleedingoutcomesfollowingMIorPCIinAFpa(ents

LambertsMetal.Circula>on2012;126:1185-1193

Fatalandnon-fatalbleeding

LambertsMetal.Circula>on2012;126:1185-1193

Apixabanwithan(platelettherapya{eracutecoronarysyndrome

NEnglJMed2011;365:699–708.

PrimaryOutcome Bleeding

SummaryofdatafromATLASACSTIMI46:phaseIItrialofrivaroxabaninACS

0

1

2

3

4

Placebo 5mg 10mg 15mg 20mgRivaroxaban

TIM

I maj

or b

leed

ing

(%)

5.5%

3.9%

HR=0.69 (0.50–0.96); p=0.03

Rivaroxaban (combined)

Placebo

Dea

th, M

I or s

trok

e (%

)

Time from randomization (days) 0 30 60 90 120 150 180

6

2

4

0

Mega et al, 2009

0.1

0.7

1.5 1.8 1.8

Useofclopidogrelwithorwithoutaspirininpa(entstakingoralan(coagulanttherapyandundergoingpercutaneous

coronaryinterven(on:anopen-label,randomised,controlledtrial

DeWildeetal.Lancet2013;381:1107–15

Anybleeding

Useofclopidogrelwithorwithoutaspirininpa(entstakingoralan(coagulanttherapyandundergoingpercutaneous

coronaryinterven(on:anopen-label,randomised,controlledtrial

DeWildeetal.Lancet2013;381:1107–15

KMrateofbleedingofedoxabanandwarfarinbyAPTuse

XuHetal.PresentedatAmericanHeartAssociaTonScienTficSessions,November18,2014,Chicago,USA

ESC-Empfehlungen–ManagementvonBlutungenbeiPa(entenunterNOAC

Adap>ertnachCammetal.EurHeartJ2012;E-Publika>onimAugust2012,doi:10.1093/eurheartj/ehs253.

Pa(entenmitBlutungenunterNOAC

KontrolledeshämodynamischenStatus,AbschätzungderGerinnungshemmungmiteinfachenGerinnungstests(z.B.aPTTbeiDabigatran,PToderAnT-Xa-AkTvitätbeiRivaroxaban),KontrollederNierenfunkTonusw.

Schwach

Mäßigbisstark

Sehrstark

MitdernächstenDosiswartenoderdieBehandlungabsetzen

Symptoma(sche/suppor(veTherapieMechanischeKompressionFlüssigkeitsersatzBluzransfusionOraleGabevonAk(vkohle,wenndieEinnahmenurkurzeZeitzurückliegta

rFVIIaoderPPSBinBetrachtziehenHämoperfusionüberAk(vkohlea/Hämodialysea

aBeiDabigatran38

SchwereBlutungenmitTodesfolge:ApixabanvsVKA

Hyleketal.JAmCollCardiol2014;63:2141–7

50%wenigerTodesfälleunterApixabanvsWarfarin

innerhalbvon30TagennachAuqreteneiner

schwerenBlutung!

Vit.-Kantagonists:BridgingRiskofthromboembolicevents

BMJ2015;351.H2391

BMJ2015;351.H2391

Vit.-Kantagonists:BridgingRiskofbleedingevents

NOACS:preopera(vemanagement

BMJ2015;351.H2391

HinweisefürdasAbsetzenvonApixabanvorOpera(onenoderinvasivenEingriffen

Elektive Eingriffe Notfallmäßige Eingriffe

Niedriges Blutungsrisiko* Mäßiges oder hohes Blutungsrisiko**

Mindestens 24 Stunden vor der Operation oder dem

Eingriff absetzen*

Mindestens 48 Stunden vor der Operation oder dem

Eingriff absetzen**

Unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos sollten

entsprechende Vorsichts-maßnahmen ergriffen werden.

Das Blutungsrisiko sollte gegen die Dringlichkeit des Eingriffs

abgewogen werden.

Fachinforma>onELIQUIS®inderaktuellenFassung.

*DiesschließtEingriffeein,fürdiejeglichemöglicheBlutungalsminimaleingeschätztwird,derenLokalisa>onunkri>schistoderdieleichtzukontrollierenist.

**DiesschließtEingriffeein,fürdieeinklinischrelevantesBlutungsrisikonichtausgeschlossenwerdenkannoderfürdieeinBlutungsrisikonichtakzeptabelist.

43

Spyropoulos,ACBlood2012

Stratifizierung des Blutungsrisikos vor Eingriffen

HeidbuchelHetal.Europace2013;15:625–51

Majorbleedinginpa(entsundergoingsurgicalproceduresinRE-LY®

HealeyJSetal.Circula>on2012;126:343–8

Majorbleedingriskby(mingofpreopera(veOACdiscon(nua(oninRE-LY®

HealeyJSetal.Circula>on2012;126:343–8

Teststoassessan(coagula(oninNOACS

HeidbuchelHetal.Europace2013;15:625–51

300

500 600 700400100 200 3000Apixaban-Konzentra(on(ng/ml)

250

200

150

100

50

0

–50

Veränd

erun

ggegenü

berB

aseline(%

)

GerinnungstestswerdennichtzurBeurteilungderpharmakodynamischenAuswirkungenvonApixabanempfohlen

1.Fachinforma>onELIQUIS®StandApril2014.2.Frostetal.JThrombHaemost2007;5(Suppl1):P-M-664.

§  Als Folge der FXa-Hemmung verlängert/erhöht Apixaban Gerinnungsparameter wie PT, INR und aPTT.1

§  Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind die beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel.1

§  Die Gerinnungsparameter PT, INR und aPTT werden NICHT zur Feststellung/Beurteilung der pharmakodynamischen Auswirkungen von Apixaban empfohlen!1

StudiemitMehrfachdosierungbei48gesundenProbanden2

PT: ProthrombinzeitmPT: modifizierteProthrombinzeitINR: InternaTonalNormalizedRaToaPTT: akTvierteparTelleThromboplasTnzeit

50

ChromogenerAn(-Faktor-Xa-Test

1.Fachinforma>onELIQUIS®StandApril2014

§  Das Ausmaß der gerinnungshemmenden Wirkung, gemessen anhand der Anti-FXa-Aktivität steht in enger direkter linearer Beziehung zur Plasmakonzentration von Apixaban.1

§  Ein kalibrierter quantitativer Anti-Faktor-Xa-Test kann in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn die Kenntnis der Apixaban-Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein könnte, z. B. bei Überdosierungen und Notfalloperationen.1

§  Zu erwarteten Apixaban-Spiegeln und Anti-Faktor Xa-Aktivität s. Fachinformation1

ErwarteteApixaban-SpiegelundAn(-FaktorXa-Ak(vitätimSteadyState1

BehandlungvonBlutungskomplika(onen:Prothrombinkomplexkonzentrate

•  Prothrombinkomplexkonzentrate(PPSB)enthaltenimAllgemeinendreiodervierderGerinnungsfaktorenII,VII,IX,X.1

•  EinerIn-vitro-StudiezufolgehobPPSBoderak(viertesPPSBdieblutgerinnungshemmendeWirkungvonApixabanauf.2

•  BishergibteskeineStudienzuApixabanmitPPSBoderak(viertemPPSBbeimMenschen.

•  StudienbeimTierweisenaufeinengüns(genEffektvonPPSBzurBeendigungvonBlutungenunterRivaroxabanhin.1

•  BeigesundenProbandenwurdedergerinnungshemmendeEffektvonRivaroxabandurchPPSBsofortundvollständigaufgehoben.1

1.Eerenbergetal.Circula>on124:1573-9.2.Escolaretal.ThrombRes2012;130(Suppl1):S113,abstractno.C0122.

PPSB=Prothrombinkomplexkonzentrat

52

An(dots

IdarucizumabforDabigatranReversalTimeCourseoftheDiluteThrombinTime

NEnglJMed2015;373:511-20.

Ptswithseriousbleeding. Ptswithurgentprocedure

TimeCoursesofAn(–FactorXaAc(vitybeforeanda{erAdministra(onofAndexanet.

NEnglJMed2015;373:2413-24.

DankefürdieAufmerksamkeit

georg.delle-karth@wienkav.at

Mechanismus Dabigatran(Pradaxa)

Rivaroxaban(Xarelto)

Apixaban(Eliquis)

Azol-anTmyokoTkaz.B.Ketoconazol StarkeInhibitoren

vonCYP3A4undP-GP

KeineKombi!HIVz.BRitonavir

Carbamazepine,Phenytoin,PhenobarbitalJohanniskraut

StarkeInduktorenvonCYP3A4undP-

GPVorsicht,ehervermeiden

Dronedarone MäßigeCYP3A4undstarkerP-GPInhibitor

KeineKombi! ?

Verapamil MäßigeCYP3A4

und/oderP-GPInhibitoren

Dosis-reduk(on

KeineAnpassungDilTazem,Amiodarone Engmaschige

Kontrolle

Clarithomycin StarkeInhibitorenvonP-GP

Vorsicht KeineAnpassung ?

Ciclosporin,Tacrolimus KeineKombi! Vorsicht ?

Medikamenteninterak(onen*