Interazioni Tra Sonno, Ritmi Circadiani e La Malattia Di Alzheimer, Ruolo Dell'Orexina e Melatonina.

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A review about interactions between circadian rhythms, sleep disturbances and their connections to cognitive impairment in elderly, in particular those affected by dementia.

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    Indice

    Introduzionepag. 2

    Capitolo 1: Panoramica sulla malattia di Alzheimer, patogenesi e ruolo della proteina A,

    sintomatologia, diagnostica e terapia...pag. 3

    -ruolo della proteina beta-amiloide (A) nella patogenesi di AD...pag. 3

    -fasi precliniche della malattia di Alzheimer.......pag. 4

    -sintomatologiapag. 6

    -strumentazioni disponibili per la diagnostica.pag. 9

    -terapie farmacologiche e cognitivo-comportamentalipag. 12

    capitolo 2: fisologia del sonno, ritmi circadiani , ruolo dellorexina e melatonina nel ciclo veglia-

    sonno e relazioni con Apag. 14

    -fisiologia del sonno ................................pag. 14

    -il ruolo dellorexina nella veglia pag. 15

    -ritmi circadiani e ruolo della melatonina ...pag. 17

    -effetti della melatonina su A interazioni con lorexina ....pag. 19

    -regolazione della proteina beta-amiloide (A) tramite comportamento veglia-sonno

    ..pag. 20

    Capitolo 3: disturbi del sonno in relazione col morbo di Alzheimer e alterazione dei ritmi

    circadiani.pag. 30

    -alterazioni dellarchitettura del sonno ....pag. 31

    -fisiologia del sonno in corso di AD.....pag. 31

    -alterazione dei ritmi circadiani e della produzione di melatonina in pazienti con AD..

    ..pag. 33

    -disturbi primari del sonno presenti con...pag. 36

    -classificazione e diagnostica dei disturbi del sonno in AD.pag. 37

    -trattamenti farmacologicipag. 38

    -terapie cognitivo-comportamentali e fisiologiche per la cura dei disordini circadiani..

    ..pag. 40

    conclusionipag. 43

    riferimenti bibliografici..pag. 44

  • 2

    Introduzione

    Nel 2014 si calcolato come i costi di cura e mantenimento dei malatti di Alzheimer si ammontato a

    604 miliardi (in dollari americani), questi costi sono stati stimati come l1% del PIL mondiale, la

    maggior parte di questi costi (42%) sostenuto dalle famiglie e non rimborsabile, mentre i costi

    gravanti sulla sanit ammontano solamente al 16% del totale, sebbene non siano la maggior percentuale

    essi sono in rapida crescita, una stima ha concluso come dovrebbero aumentare dell85% dal 2014 al

    2030.

    Queste stime vanno intese per difetto, in quanto solamente il 6% della popolazione di malati di

    Alzheimer risiede attualmente in strutture sanitarie di cura, questo rende difficile stimare il fenomeno

    nella sua interezza.

    Un altro fattore aggravante e preoccupante come ancora non si sia giunti a conoscere esattamente le

    cause eziologiche della malattia, la diagnostica non pu quindi essere certa ma solo probabile, i sintomi

    dellAlzheimer si sovrappongono in grande parte con quelli d altre demenze, e, infine, ad ora i metodi

    terapeutici impiegati e conosciuti sono in fase sperimentale numerose ricerche vengono condotte

    poich non si conosce realmente e in maniera certa come intervenire sul morbo (Prince et al., 2014).

    Partendo da questi dati si comprende come LAlzheimer stia diventando, e sia gi, una pandemia, un

    problema molto serio legato a una popolazione che mediamente ha unaspettativa di vita sempre pi

    alta, questa malattia colpisce in maniera conclamata solamente persone che abbiano pi di 59 anni,

    sebbene, come verr di sotto illustrato, il processo degenerativo possa iniziare sin da prima e in maniera

    subdola (Prince et al., 2014).

    Vista questa diffusione su scala cos ampia ho pensato di dedicare una trattazione al problema

    dellAlzheimer, in modo da dare un quadro informativo sintetico e globale, verranno trattate anche le

    relazioni di tale malattia con i disturbi del sonno, questo seguendo numerose ricerche che evidenziano

    relazioni tra questi due ambiti.

  • 3

    Lalzheimer una malattia della quale leziologia resta tuttora ignota, non p stato perci possibile

    sviluppare ad oggi metodi di cura certi, verr comunque svolta una breve trattazione delle terapie ad

    oggi pi in uso e gli studi svolti sulla loro efficacia.

    Capitolo 1: Panoramica sulla malattia di Alzheimer;

    patogenesi e ruolo della proteina A, sintomatologia,

    diagnostica e terapia.

    La malattia di Alzheimer, anche detto morbo di alzheimer dal nome dello psichiatra e neuropatologo

    tedesco Alois Alzheimer che per primo la identific nel 1906, secondo una stima del 2007 vi erano

    26,6 milioni di malati in tutto il mondo, si stima che affligger una persona su 85 a livello mondiale

    entro il 2050 ( Prince et al. 2014 ).

    Sebbene il fattore principale sottostante allinsorgenza della malattia sia let, stato visto come la

    progressione delle disfunzioni cognitive, caratteristiche della patologia, sia dovuto a fattori sia genetici

    che ambientali che interagiscono col AD (Alzheimer Desease) stesso (Prince et al., 2014).

    La deposizione della proteina beta-amiloide (A) tra in neuroni, agisce come una sorta di collante,

    formando placche solubili, questo un processo chiave nella patogenesi di AD che viene associato con

    laggregazione della proteina tua in ammassi fibrillari a livello citoplasmatico cellulare, avvolgendone

    poi il nucleo, alle disfunzioni sinaptiche, la perdita neuronale e il decadimento cognitivo (Hardy e

    Selkoe., 2002; Jack et al., 2010).

    Ruolo della proteina beta-amiloide (A) nella patogenesi di AD:

    Depositi di A in forma di fibrille amiloidi sono largamente diffusi in corso di AD, per la maggior

    parte esse si trovano negli spazi extracellulari tra neuroni, ma sono anche presenti nei vasi sanguigni

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    meningei, questo accumulo di placche innesca un processo reattivo infiammatorio mediato

    da astrociti e microglia, attivando una risposta immunitaria richiamando macrofagi e neutrofili, i quali

    produrranno citochine, interleuchine e TNF -alfa che danneggiano irreversibilmente i neuroni.(

    Pappolla et al., 1999 ).

    Diversi studi hanno confermato come le placche amiloidi siano la causa della neurodegenerazione

    neuronale che avviene in AD, studi genetici hanno identificato diverse mutazioni nel gene APP, queste

    mutazioni coincidono con quelle che presentano un gruppo di soggetti affetti da una forma familiare di

    AD, altri studi hanno confermato la neurotossicit di A, e infine stato appurato come la deposizione

    di amiloide preceda sempre i cambiamenti a livello fibrillare (Pappolla et al., 1999).

    Il peptide A prodotto per la maggior parte nel cervello, questo avviene quando la proteina chiamata

    APP (Amyloid Precursor Protein) viene scissa dagli enzimi - e - secretasi in differenti isoformi con

    diversa lunghezza della catena aminoacidica ( Strooper et al., 2010).

    Pi nel dettaglio, la -secretasi taglia la parte finale del peptide A per formare tre tipologie isoformi:

    A38, A40 e A42. Queste sono poi rilasciate nel liquido interstiziale (ISF) tramite esocitosi delle

    vescicole sinpatiche, un processo controllato dallattivit sinpatica (Braak e Braak., 1991).

    Il contributo alla formazione delle placche amiloidi dovuto agli isoformi di A pu variare, ad ora si

    sono per riscontrate propriet particolari di alcuni di essi, laddove A40 prodotto in concentrazioni

    maggiori, cos A42 pi idrofobico, neurotossico e tendente allaggregazione.

    Ulteriori studi hanno scoperto come laggregazione di A in placche sia concentrazione-dipendente,

    ovvero, allaumentare del quantitativo di A presente a livello extracellulare cos aumenta anche la sua

    tendenza ad aggregarsi in placche (Braak e Braak., 1991).

    S anche visto come le alterazioni neuropatologiche causate dalle placche amiloidi extracellulari, cos

    come gli accumuli fibrillari intracellulari, sembrino accumularsi procedendo secondo una sequenza

    anatomica definita: prima nella corteccia entorinale, poi nellippocampo e infine nel lobo mediale

    temporale (Braak e Braak, 1991).

    La comprensione dei processi patogenetici riguardanti la proteina amiloide ancora incompleta,

    attualmente si pensa che tutto inizi con processi malfunzionanti nella formazione di APP o alterazioni

    nello smaltimento metabolico di A, tuttavia sono solo ipotesi, ancora non si sa se il peptide A che

    verr successivamente incorporato nelle placche derivi realmente da un processo di produzione

    anormale .

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    Lunica ipotesi generalmente accettata che alla base della formazione fibrillare vi sia un cambiamento

    strutturale di A, la formazione dei cosiddetti foglietti- (sequenza peptidica di aminoacidi che si

    dispone linearmente ed in grado di formare legami ad idrogeno) (Braak e Braal., 1991).

    Fasi precliniche della malattia di Alzheimer

    Alcuni soggetti affetti dai processi fisiopatologici del morbo di Alzheimer non diventano mai

    sintomatologici, questa scoperta ha portato a una ricerca verso una migliore definizione dei

    biomarcatori e dei profili cognitivi che possano meglio predire la progressione della patologia AD dagli

    stadi preclinici e asintomaticie quelli conclamati e clinici (Sparlin et al., 2011).

    Al momento, il rischio medio di sviluppare la patologia AD per una persona di 65 anni intorno al

    10,5%, studi recenti suggeriscono che controlli con strumenti provvisti di marcatori specifici per i

    processi patofisiologici in AD potrebbero aiutare la diagnostica in fase preclinica e ritardare la

    progressione della malattia fino al 50%, riducendo cos il rischio di arrivare alle fasi conclamate di AD

    al 5,7% (Sparlin et al., 2011).

    Infatti studi con modelli animali hanno evidenziato come terapie mirate alla modifica o prevenzione dei

    processi di accumulo delle placche abbiano efficacia alquanto limitata una volta che il processo

    neurodegenerativo sia gi in atto, da qui la necessit di cercare strumenti per agire sulle fasi precoci, le

    fasi presintomatiche e precliniche dove AD pu essere trattato in maniera ottimal (McKhann et al.,

    2011 ).

    Varie ricerche hanno inoltre scoperto come, tra linizio delle deposizioni anomale di amiloide e i primi

    sintomi di declino cognitivo possano intercorrere anche pi di dieci anni (McKhann et al., 2011).

    Le ricerche si sono concentrate sul fatto che laccumulo di A potrebbe essere un fattore necessario ma

    non sufficiente per produrre manifestazioni cliniche, possibile che queste manifestazioni si producano

    solo se a tale accumulo si sommano altri fattori concorrenti quali: disfunzioni sinaptiche,

    neurodegenerazione, perdita neuronale e accumuli di filamenti elicoidali intracellulari, il tutto insieme

    alla conpresenza di problematiche cognitive legate allet dei soggetti (Sparlin et al., 2011).

    Questi studi hanno proposto un modello che spieghi come mai alcuni soggetti dalle fasi precliniche non

    arrivino mai alla patologia conclamata mentre altri s, questo stato riscontrato anche da reperti

    autoptici che non corrispondono, nel grado di degenerazione istologica riscontrata, al grado di

    funzionamento cognitivo che era stato valutato sui soggetti ancora in vita.

    Da qui nato il concetto di riserva sia cognitiva che cerebrale (anatomico) che corrisponde alla

    capacit del cervello di tollerare insulti e processi patologici senza darne un corrispondente riscorntro a

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    livello sintomatologico, ci pu essere dovuto a molti fattori, sia anatomici, come maggiore densit

    sinaptica, sia sociali, come ad esempio il coinvolgimento in attivit cognitive stimolanti (Sparlin et al.,

    2011).

    Diverse ricerche hanno anche provato ad elaborare una scala di indicatori preclinici suggerenti processi

    fisiopatologici in corso, che potrebbero poi eventualmente sfociare nella patologia AD.

    Questi indicatori sono una triade, che comprende biomarker positivi per laccumulo di A negli spazi

    extracellulari, insieme a inizi di processi neurodegenerativi e segni subdoli di declino cognitivo

    (McKhann et al., 2011).

    Sintomatologia

    La malattia accompagnata da una forte diminuzione di acetilcolina nel cervello (si tratta di

    un neurotrasmettitore, ovvero di una molecola fondamentale per la comunicazione tra neuroni, e

    dunque per la memoria e ogni altra facolt intellettiva). La conseguenza di queste modificazioni

    cerebrali l'impossibilit per il neurone di trasmettere gli impulsi nervosi, e quindi la morte dello

    stesso, con conseguente atrofia progressiva del cervello nel suo complesso.

    A livello neurologico macroscopico la mallatia caratterizzata da una diminuzione nel peso e nel

    volume del cervello, dovuta ad atrofia corticale, visibile anche in un allargamento dei solchi cerebrali e

    corrispondente appiattimento delle circonvoluzioni.

    In particolare, l'ippocampo una struttura encefalica che svolge un ruolo fondamentale

    nell'apprendimento e nei processi di memorizzazione; perci la distruzione dei neuroni di queste zone

    ritenuta essere la causa principale della perdita di memoria dei malati.

    Il decorso della malattia pu essere diverso, nei tempi e nelle modalit sintomatologiche, per ogni

    singolo paziente; esistono comunque una serie di sintomi comuni che si trovano frequentemente

    associati nelle varie fasi con cui, clinicamente, si suddivide per convenzione il decorso della malattia. A

    una prima fase lieve, fa seguito la fase intermedia, e quindi la fase avanzata/severa; il tempo di

    permanenza in ciascuna di queste fasi variabile da soggetto a soggetto, e pu in certi casi durare

    anche diversi anni (Smallet al., 1997 ).

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    Fasi della malattia di Alzheimer

    -Effetti del normale invecchiamento sulla memoria ma senza AD

    dimenticanze occasionali

    distrazioni

    -Primo stadio AD

    perdite di memoria a brevet ermine

    lievi cambiamenti comportamentali e cognitive

    -Stadio intermedio AD

    difficolt a ricordare informazioni acquisite recentemente

    maggiore aggressivit o passivit

    stadi confusionali ripetuti

    possibili perdite di autoconsapevolezza

    -Stadio avanzato di AD

    difficolt di parola

    debilitanti deficit cognitive

    atteggiamenti ansiosi, violenti o paranoici

    La malattia viene spesso anticipata dal cosiddetto mild cognitive impairment (MCI), un leggero calo di

    prestazioni in diverse funzioni cognitive, in particolare legate alla memoria, all'orientamento o alle

    capacit verbali. Tale calo cognitivo, che comunque frequente nella popolazione anziana, non

    necessariamente indicativo di demenza incipiente.

    La malattia caratterizzata dai deficit cognitive di tipo mnemonico, il deficit di memoria prima

    circoscritto a sporadici episodi nella vita quotidiana, ovvero disturbi di quella che viene chiamata on-

    going memory (ricordarsi cosa si mangiato a pranzo, cosa si fatto durante il giorno) e della memoria

    prospettica (che riguarda l'organizzazione del futuro prossimo, come ricordarsi di andare a un

    appuntamento); poi man mano il deficit aumenta e la perdita della memoria arriva a colpire anche la

    memoria episodica retrograda (riguardante fatti della propria vita o eventi pubblici del passato) e la

    memoria semantica (le conoscenze acquisite), mentre la memoria procedurale (che riguarda

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    l'esecuzione automatica di azioni) viene relativamente risparmiata fino alle fasi intermedio-avanzate

    della malattia (Small et al., 1997 ).

    A partire dalle fasi lievi e intermedie possono poi manifestarsi crescenti difficolt di produzione del

    linguaggio, con incapacit nella definizione di nomi di persone od oggetti, difficolt nel ricordare e

    produr...

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