interacciones del tarv con el tratamiento de la hepatitis c (ifn+rbv)/efectos adversos

INTERACCIONES DEL TARV CON EL

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C

(IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS

EFECTO DE LA ADHERENCIA SOBRE LA EFICACIA

75 48

0102030405060708090

100

ADHERENCIAPLENA

<80% DE LADOSIS

65% si continuan en tto

12% si interrupción de tto{% d

e R

VS

Ferenci P et al Hepatology 2001: 34:351A

Reducciones de la d 65interrupciones prema 12

FRECUENCIA DE INTERRUPCIONES O MODIFICACIONES DE DOSIS EN PACIENTES CON PEG-IFN+RBV1,2

Peg-2a IFN -2a Peg-2b IFN -2b + + + +

RBV (%) RBV (%) RBV (%) RBV (%)

InterrupcionesPrematuras 10 11 14 13

Efectos adversos 7 10 12 12

Anomalias de Lab 3 1 2 1

Modif.Dosis 32 27 42 34

1 Fried et al. N Engl J Med, 2003; 347:975-982. 2 Manns MP et al. Lancet 2001; 358:958-965

DOSE REDUCTION

nn Reason Reason week week

Peg-IFN dose reduction Peg-IFN dose reduction 1 Thrombopenia 1 Thrombopenia7th7th

RBV dose reductionRBV dose reduction 2 Hb<10 g/dl 2 Hb<10 g/dl 3rd.3rd.

Peg-IFN and RBV dose reductionPeg-IFN and RBV dose reduction 1 1 BMIBMI 13th13th

RBV interruptionRBV interruption 1 1 GI symptoms GI symptoms 2nd.2nd.

Ballesteros. HUGTiP ( Peg-INTRON+Rebetol)

http://www.icaac.org/

Interrupciones y modificaciones de dosis ( s12)

• Discontinuaciones prematuras 11

• Modificaciones de la dosis de RBV 10

•Modificaciones de la dosis de peg-IFN 5

•Modificaciones de la dosis de RBV o peg-IFN 28

100 pacientes

Estudio IT78052 (PEGAYS+Copegus)

PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS

Neutropenia 5-20% Mialgias 50-56%

Anemia 19-22% Escalofríos 41-48%

Trombocitopenia <1-4 % Insomnio 40-41%

Hipotiroidismo 1-6% Alopecia 32-36%

T.Psiquiátricos 31-34% HIPERLACTATEMIA

Pérdida de peso 20-29%

Cefalea 58-62%

Fatiga 64-60%

Fiebre 33-46%

Fried MW, Hepatology 2002

ANEMIA (1)ANEMIA (1)


• Mecanismo patogenético(1)1,2

x IFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b (Mielosupresión) 1

1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-151

dia 0 dia 1 dia 7 dia 21 (st) dia 21 (peg)

Hb (mg/dl) 15.2 14.6 14.6 13.8 13

EPO (mIU/mL) 3.6 2.8 4.2 6 7.9

Retis (103/µL) 51 42 46 34 43



x IFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b + RBV

Mielosupresión + Anemia hemolítica2

-Alteración de la membrana eritrocitaria

- Destrucción eritrocitaria extravascular

2 De Franceschi et al. Hepatology 2000; 31: 997-1004

Retis (103/µL)


• Manejo de los efectos adversos

3 Dieterich DT et al. Hepayology 2002;493

- Reducción de la dosis de Ribavirina ( STOP si Hb <8.5 g/dl o síntomas)

- Utilización de ERITROPOYETINA (EPO) sc3

Estudio Piloto Aleatorizado de la utilización de EPO (40,000 UI) sc si Hb 12 gr/dl (48p)

•Hb 14.2 gr/dl (EPO) vs 11.2 gr/dl (control) (p<.05)

•96% (EPO) vs 63% (Placebo) mantuvieron la dosis plena de RBV

P=NS

p<0.0005

weeks

gr/dl HaemoglobinHaemoglobin

Ballesteros. HUGTiP .ICAAC 2002

NEUTROPENIA (1)NEUTROPENIA (1)




x IFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b (Mielosupresión)

1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-1512 Soza et al. Hepatology 2002: 361273-1279


Leuc 6 4.8 5.9 3.4 4(103/µL)

PMN 3.6 2.8 3.3 1.6 1.7(103/µL)

NEUTROPENIA (3)NEUTROPENIA (3)• ASOCIACIÓN CON LA PRESENCIA DE BACTERIEMIA 2

x IFN-α 2+RBV2 (119p)

1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-1512 Soza et al. Hepatology 2002: 361273-1279

Varible No Infección p Infección

n 97 22

PMN BL 3,171 3,226 .83

Reducción cifra PMN (%) 34.1 33.7 .92

Media de PMN durante tto 2,036 2,103 .72

Nadir de PMN durante tt0 1,392 1,536 .32

Linfocitos BL 2,090 2,020 .63

Reducción cifra linfocitos (%) 33.9 26.3 .03

Media de linfocitos durante tto 1,379 1,477 .41

p=NS

22531900

3468

p<0.0005

/mm3 Absolute Count Absolute Count NeutrophilsNeutrophils

Ballesteros. HUGTiP .ICAAC 2002


• Manejo de la Neutropenia

- AJUSTE DE DOSIS ??

- probablemente a niveles inferiores dado el bajo riesgo de infecciones bacterianas

- FACTORES ESTIMULANTES DE LAS COLONIAS

( GCSF)

- no estudios prospectivos


PLAQUETOPENIA (1)PLAQUETOPENIA (1)



x IFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b (Mielosupresión) 1

(disminución de la producción de trombopoyetina /secuestro capilar de plaquetas)


Plaquetas 218 187 209 146 181(103/uL)

TPO (mIU/mL) 65 80 63 91 101

1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-151

( si disminución brusca sospechar plaquetopenia autoinmune)


• Manejo de la paquetopenia

-AJUSTE DE DOSIS

-PLAQUETOPENIA AUTOINMUNE:

-STOP TRATAMIENTO CON IFN+CORTICOIDES

103/mm3

p=NS

p<0.0005

weeks

PlateletsPlatelets

Ballesteros. HUGTiP . ICAAC 2002

HIPERLACTATEMIA

APRICOT Safety Review BoardFunction and Findings

Stefan Mauss, MDCenter for HIV and Hepatogastroenterology

Düsseldorf, Germany

Symptomatic Hyperlactatemia

Francesca Torriani, MDAssistant Professor of Medicine

University of California, San Diego

Department of Medicine/Division of Infectious DiseasesUCSD Anti-Viral Research Center

San Diego, CA, USA

Methods

• Reviewed of all cases of symptomatic hyperlactatemia reported from the 760760 patients enrolled

• Baseline characteristics of HIV and HCV disease, presentation of symptomatic hyperlactatemia, and outcomes were compared to that published in the literature

Results

• Six of 760 middle-aged subjects (4/6 men) presented with symptomatic hyperlactatemia – Two IFN + ribavirin

– One PEG

– Three PEG ± ribavirin

• Baseline HAI scores 6 (5-9)

• Fibrosis score 2 (1-2)

• 5/6 were infected with genotype 1

• Median HCV RNA was 7 (4-7) log10 IU/mL

• Median ALT and alkaline phosphatase were 92 (15-185) and 105 (59-627) IU/mL, respectively

• All had HIV RNA <50 copies/mL with median CD4 count of 469 (326-741)

• HAART regimens included 6 D4T, 5 DDI, 3 PI, and 3 NNRTI, and were unchanged for 16.2 (4.8-26.5) months prior to trial

• Symptoms (abdominal pain, nausea, paresthesias) developed after 10 (3-18) weeks of HCV treatment initiation

Results-2

• Two required hospitalization and one died

• At presentation of symptomatic hyperlactatemia, all stopped HAART and 4/6 stopped HCV treatment

• One patient restarted HAART, while 4/5 restarted HCV treatment

• At 12 weeks all had responded to HCV treatment with (HCV RNA <600 IU/mL in 3/6)

Result-3

Results-4

• In this trial, symptomatichyperlactatemia occurred at a rate of 6 per 6066 per 606 patient-years of HCV treatment compared to a published rate of 7 per 516 patient-years on HAART

HIPERLACTATEMIA

RBV= ANÀLOGO DE LA PURINA METABOLIZACIÓN INTRACELULAR MEDIANTE LA

FOSFORILIZACIÓN REVERSIBLE

Interacción con los AN incluídos en el TARV

TOXICIDAD MITOCONDRIAL

ASINTOMÁTICA SINTOMÁTICA

INTERACCIONES DE LA RBV Y TARV (1)

in vitro in vivo

ddI1 + -

d4T2 + +

AZT3 + -

3TC + -

ABC ? ?

ADF ? ?

TDF ? ?

1 Klein M B et al AIDS 2003 17:1001-8; 2 Salmon Ceron D. CID 2003 36; 3 Hoggard PG AACH 1995

RBV- AZT: Inhibición de la fosforilización del AZT

RBV-d4T: Inhibición de la fosforilización del d4T

Aumento de la producción de desoxitimidina TP (dT-TP)

disminución de la actividad de la timidina kinasa

RBV-ddI: Incremento de la fosforilización del ddI

Aumento de las concentraciones de inosina monofosfato

AN Y DNA POLIMERASA

DNA POLIMERASA

- FUNCIONES :

1. Catalizar la síntesis de nuevas cadenas de DNA a partir cada una de las cadenas de DNA preexistente

2. Intervenir en el proceso de convertir una única cadena de RNA viral (VIH) en la doble cadena de DNA (RETROTRANSCRIPTASA)

3. Regular la replicación del DNA Mitocondrial (DNAmt)

d-NTP

dd-NTP

dd-NTP: 2’ 3’ dideoxy análogos de Nucleósidos trifosforilados; ddI ; d4t; AZT; 3tc ; ADF

CH2

OH

PO3 - CH2

base

OH

PO3 - CH2

base

base

CH2

O

O-P=O - O CH2

base

base

O

O-P=O - O CH2 base

REPLICACIÓN DEL DNA

FINAL DE LA CADENA

*

* Sustratos de la DNA Polimerasa: Nucleósidos trifosforilados

INHIBICIÓN DE LA DNA POLIMERASA- DNA MITOCONDRIAL

INTERFERENCIA EN LA REPLICACIÓN Y FUNCIONALISMO

- Alteración de la fosforilización Oxidativa ( ATP)

Desplazamiento de lactato/piruvato Mayor producción de Lactato

Alteración del ciclo de Krebs

CUADRO CLÍNICO DE LA HIPERLACTATEMIA SINTOMÁTICA

Neurològicos Neuropatia P, Encefalopatia, ....

Miopatia Miocardiopatia, debilidad,intolerancia al ejercicio..

Endocrinológico Diabetes mellitus

Intestinal Pancreatitis, esteatosis hepática

Nefrológico Disfunción tubular proximal

Hematológico Anemia, trombocitopenia, pancitopenia

Psiquiatricos Depresión

ESTUDIO FUNCIONAL DE LA CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALPACIENTES QUE RECIBEN peg-IFN+RBV

Y TARV

HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL/ lABORATORI DE PATOLOGIA MUSCULAR HCIP

0 3 6 9 120.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Time (months)

mtD

NA

co

nte

nt

(ND

2/1

8s

rRN

A)

0 3 6 9 120.000

0.003

0.006

0.009

0.012

0.015

Time (months)

mtD

NA

con

tent

(N

D2/

18s

rRN

A/C

S)

Per cell Per organello

P=NS P<0.01

0 3 6 9 120

50

100

150

Time (months)

Com

plex

III a

ctiv

ity (

nmol

/min

/mg

min

)

0 3 6 9 120

10

20

30

40

50

Time (months)

Com

plex

II a

ctiv

ity (

nmol

/min

/mg

prot

ein)

0 3 6 9 120

25

50

75

100

Time (months)

Com

plex

IV a

ctiv

ity (

nmol

/min

/mg

min

)0 3 6 9 12

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

Time (months)

Com

plex

II /

Citr

ate

synt

hase

0 3 6 9 120.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Time (months)

Com

plex

III /

Citr

ate

synt

hase

0 3 6 9 120.00

0.25

0.50

0.75

Time (months)

Com

plex

IV /

Citr

ate

synt

hase

Per cell

Per organello

P=NSP=NS P=NS

P=NS P=NS P<0.05

C II C III C IV

0 3 6 9 120

100

200

300

400

Time (months)

Citr

ate

synt

hase

act

ivity

(nm

ol/m

in/m

g pr

otei

n)

0 3 6 9 120

10

20

30

40

50

Time (months)

G3P

deh

ydro

gena

se a

ctiv

ity(n

mol

/min

/mg

prot

ein)

Citrate synthase (Krebs cycle) Glycerol-3-phosphate dehydrogenase(glycolysis)

P=NS P=NS

-Hiperlactatemia sintomática es poco frecuente

-Hiperlactemia puede ser mortal

-No existen marcadores pronóstico en la clínica diaria

-Asociado a ddI y/o d4T y a algo más???? (factores no conocidos)

- En general es reversible

interacciones del tarv con el tratamiento de la hepatitis c (ifn+rbv)/efectos adversos

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