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Adina Michael-TitusPatricia RevestPeter Shortland

ORGANSYSTEME VERSTEHEN

Integrative Grundlagen und Fälle

Nervensystem

Inhaltsverzeichnis

1 Aufbau des Nervensystems . . . . . . . . . . . . . . . 11.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2 Gehirnanatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.3 Innere Anatomie des Gehirns . . . . . . . . . . . . . . . . 51.4 Ventrikelsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101.5 Großhirn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101.6 Dienzephalon (Zwischenhirn) . . . . . . . . . . . . . . . . 161.7 Peripheres Nervensystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201.8 Zusammenfassung: von der Anatomie zum

Verhalten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

2 Elemente der zellulären und molekularen Neurobiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

2.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312.2 Neurone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312.3 Gliazellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332.4 Neuronale Exzitabilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352.5 Neurotransmitter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402.6 Postsynaptische Ereignisse und Rezeptoren . . . . . 41

3 Klinische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473.2 Aspekte der klinischen Untersuchung . . . . . . . . . 483.3 Weiterführende Untersuchungen . . . . . . . . . . . . . 543.4 Elektrische Aktivität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563.5 Allgemeine Anmerkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

4 Rückenmark . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 594.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 594.2 Funktionelle Organisation des Rückenmarks . . . . 624.3 Zellen des Rückenmarks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644.4 Rezeptive Felder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644.5 Somatosensorische Bahnen . . . . . . . . . . . . . . . . . 644.6 Blutgefäße des Rückenmarks . . . . . . . . . . . . . . . . 714.7 Rückenmarksläsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 714.8 Anmerkungen zum Fallbeispiel . . . . . . . . . . . . . . 78

5 Schmerzen und Analgesie . . . . . . . . . . . . . . . . 795.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 795.2 Nozizeptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 815.3 Schmerzbahnen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 825.4 Wie interpretiert das zentrale Nervensystem

einen Reiz als schmerzhaft? . . . . . . . . . . . . . . . . . 855.5 Physiologie der Schmerzmodulation . . . . . . . . . . 865.6 Schmerzmechanismen nach Gewebeschaden:

periphere und zentrale Sensibilisierung . . . . . . . . 905.7 Neuropathische Schmerzmechanismen . . . . . . . . 925.8 Pharmakologie von Schmerzen . . . . . . . . . . . . . . 95

5.9 Andere Formen des Schmerzmanagements . . . . . 995.10 Allgemeine Anmerkungen zum

Schmerzmanagement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

6 Hirnnerven und Hirnstamm . . . . . . . . . . . . . . . 1056.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1056.2 Anatomische Organisation der Hirnnerven . . . . . 1066.3 Innerer Aufbau des Hirnstamms . . . . . . . . . . . . . . 1066.4 Formatio reticularis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1106.5 Blutgefäße des Hirnstamms . . . . . . . . . . . . . . . . . 1146.6 Hirnstammrefl exe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1146.7 Hirnstammläsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1166.8 Kommentare zum Fallbeispiel . . . . . . . . . . . . . . . 118

7 Das visuelle System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1197.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1197.2 Aufbau des Auges . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1207.3 Visuelle Signalwege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1227.4 Gesichtsfelddefekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1247.5 Lichtreaktion der Pupillen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1257.6 Bündelung des Lichts auf der Retina . . . . . . . . . . 1267.7 Steuerung der Augenbewegungen . . . . . . . . . . . . 1277.8 Aufbau und Funktion der Retina . . . . . . . . . . . . . 1287.9 Verarbeitung visueller Informationen . . . . . . . . . . 1357.10 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

8 Gehör und Gleichgewichtssinn: auditives und vestibuläres System . . . . . . . . . 139

8.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1398.2 Das auditive System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1408.3 Das vestibuläre System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1508.4 Kommentare zum Fallbeispiel . . . . . . . . . . . . . . . 156

9 Motorische Systeme I: absteigende Bahnen und Kleinhirn . . . . . . . . 157

9.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1579.2 Skelettmuskelkontraktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1599.3 Refl exe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1629.4 Absteigende Bahnen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1659.5 Klinische Bedeutung der Refl exe . . . . . . . . . . . . . 1709.6 Das Kleinhirn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173

10 Motorische Systeme II: die Basalganglien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179

10.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17910.2 Die Basalganglien: Struktur und Organisation . . . 18010.3 Parkinson-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18110.4 Chorea Huntington . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

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VIII Inhaltsverzeichnis

11 Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma . . . . . 19711.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19711.2 Physiologische Kontrolle der zerebralen

Durchblutung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19811.3 Zerebrale Durchblutung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19911.4 Venöses System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20311.5 Funktionelle Anatomie der Hirngefäße . . . . . . . . 20411.6 Angiografi e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20411.7 Schlaganfall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20611.8 Schädel-Hirn-Trauma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21611.9 Anmerkungen zum Fallbeispiel . . . . . . . . . . . . . . 223

12 Infektionen des zentralen Nervensystems . . 22512.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22512.2 Arten von Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22612.3 Hirnhäute . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22612.4 Liquorproduktion und Liquorkreislauf . . . . . . . . . 22812.5 Blut-Hirn-Schranke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22912.6 Meningitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23012.7 Diagnostik der Meningitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23112.8 Enzephalitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23312.9 Hirnabszess . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23312.10 Hirninfektionen bei Immunschwäche . . . . . . . . . . 234

13 Epilepsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23513.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23513.2 Allgemeine Beschreibung der Epilepsie . . . . . . . . 23613.3 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23613.4 Epilepsiesyndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23713.5 Diagnostische Untersuchungen . . . . . . . . . . . . . . 23713.6 Anfallsformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24013.7 Neurobiologie der Epilepsie . . . . . . . . . . . . . . . . . 24113.8 Arzneimitteltherapie der Epilepsie . . . . . . . . . . . . 24313.9 Weitere Behandlungsformen bei Epilepsie . . . . . . 24613.10 Behandlung des Status epilepticus . . . . . . . . . . . 24713.11 Soziale Folgen der Epilepsie . . . . . . . . . . . . . . . . . 247

14 Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24914.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24914.2 Ursachen und Diagnostik der Demenz . . . . . . . . . 25014.3 Neurobiologie von Lernen und Gedächtnis . . . . . 25114.4 Alzheimer-Krankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25414.5 Behandlung der Alzheimer-Krankheit . . . . . . . . . . 25914.6 Andere Demenzformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26214.7 Allgemeine Überlegungen beim

Management von Alzheimer-Krankheit und anderen Demenzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264

15 Schizophrenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26515.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26515.2 Schizophrenie: klinische Diagnostik . . . . . . . . . . . 26615.3 Ätiologie der Schizophrenie . . . . . . . . . . . . . . . . . 26815.4 Neurobiologie der Schizophrenie . . . . . . . . . . . . . 26915.5 Behandlung der Schizophrenie . . . . . . . . . . . . . . 27315.6 Anmerkungen zum Management und zur

Langzeitprognose der Schizophrenie . . . . . . . . . . 27615.7 Weitere Psychosen und schizoide Syndrome . . . . 276

16 Depression und Angststörungen . . . . . . . . . . . 27916.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27916.2 Klassifi kation der affektiven Störungen . . . . . . . . 28016.3 Klinische Befunde der affektiven Störungen . . . . 28016.4 Epidemiologie der Depression und natürlicher

Krankheitsverlauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28216.5 Genetik von affektiven Störungen . . . . . . . . . . . . 28316.6 Neurobiologie der Depression . . . . . . . . . . . . . . . 28316.7 Behandlung der Depression . . . . . . . . . . . . . . . . . 28516.8 Die bipolare Störung und ihre Behandlung . . . . . 28816.9 Allgemeine Anmerkungen zu den affektiven

Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29016.10 Bedarf für neue therapeutische Angriffspunkte . . 29116.11 Anmerkungen zum Fallbeispiel . . . . . . . . . . . . . . 29116.12 Angststörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29116.13 Behandlung von Angststörungen . . . . . . . . . . . . . 29216.14 Schlafstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294

17 Suchterkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29717.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29717.2 Abhängigkeit und Drogenmissbrauch:

allgemeine Anmerkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29817.3 Opiate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29917.4 Kokain und Crack . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30017.5 Cannabis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30117.6 Nikotin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30317.7 Alkohol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30417.8 Phencyclidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30517.9 Amphetamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30517.10 Ecstasy – oder der Beginn des Todeskampfes? . . 30617.11 Halluzinogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30717.12 Lösungsmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30817.13 Neurobiologie der Abhängigkeit . . . . . . . . . . . . . 30817.14 Abhängigkeit und Rehabilitation:

allgemeine Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

Register . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311

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KAPITEL

14 Demenz

Lernziele des Kapitels Nach der Lektüre dieses Kapitels sollten Sie in der Lage sein:

1. Die Demenz und ihre Ursachen zu defi nieren und zu klassifi -zieren.

2. Die Mechanismen von Lernen und Gedächtnis zu beschrei-ben und zu erklären, wie sie einer neuronalen Plastizität un-terliegen.

3. Die Alzheimer-Krankheit und ihre Pathophysiologie zu erör-tern.

4. Die Behandlung der Alzheimer-Krankheit zu beschreiben.

14.1 Einleitung

Der Begriff Demenz beschreibt ganz allgemein den progredienten und irreversiblen Verlust der höheren geistigen Funktionen, insbe-sondere des Gedächtnisses. Die kognitive Verschlechterung ist mit anderen deutlichen Veränderungen von Stimmung und Verhalten assoziiert, die zur vollständigen Desintegration der Persönlichkeit führen. Diese Krankheit ist eine beängstigende Erfahrung für Pa-tien ten und Pfl egepersonen, wobei sich die Patienten ihres Zu-stands meistens weniger bewusst sind als die Pfl egepersonen. Be-troff en sind vorwiegend ältere Menschen, die allmählich immer unselbstständiger werden. Die Veränderungen fi nden langsam und

schleichend statt und werden initial oft ignoriert, sodass die De-menz bei Diagnosestellung schon in einem fortgeschrittenen Sta-dium ist. Die Alzheimer-Krankheit ist die häufi gste Form der De-menz bei älteren Menschen (v. a. in Europa und den USA). Es gibt aber noch andere, vor allem zerebrovaskuläre Ursachen der De-menz. Eine Demenz kann auch bei jüngeren Patienten auft reten, z. B. sekundär bei anderen Krankheiten, wie bei der Infektion mit dem Human Immunodefi ciency Virus (HIV). Derzeit leiden mehr als 750.000 Menschen im Vereinigten Königreich und mehr als 4 Millionen US-amerikanische Einwohner unter einer Demenz. In Deutschland leben derzeit etwa 1,6 Millionen Menschen mit einer Demenz.

14.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249

14.2 Ursachen und Diagnostik der Demenz . . . . . . . . 250

14.3 Neurobiologie von Lernen und Gedächtnis . . . . 25114.3.1 Kurz- und Langzeitgedächtnis . . . . . . . . . . . . . . . . . 25214.3.2 Amnesie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25214.3.3 Modelle von Lernen und Gedächtnis . . . . . . . . . . . . 25214.3.4 Lernen in der Amygdala . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254

14.4 Alzheimer-Krankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25414.4.1 Genetik der Alzheimer-Krankheit . . . . . . . . . . . . . . . 25514.4.2 Neuropathologie der Alzheimer-Krankheit . . . . . . . 25614.4.3 Die Amyloidhypothese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25714.4.4 Die Tauhypothese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25814.4.5 Die Rolle von ApoE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25814.4.6 Andere an der Auslösung der Alzheimer-

Krankheit beteiligte Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 258

14.5 Behandlung der Alzheimer-Krankheit . . . . . . . . 25914.5.1 Cholinesterasehemmer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25914.5.2 Glutamaterge Substanzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26114.5.3 Antioxidanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26114.5.4 Nichtsteroidale Antiphlogistika . . . . . . . . . . . . . . . . 26114.5.5 Reduktion von Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 26114.5.6 Antiamyloidstrategien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26214.5.7 Tau-Hyperphosphorylierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

14.6 Andere Demenzformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26214.6.1 Vaskuläre Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26214.6.2 HIV-assoziierte Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26314.6.3 Creutzfeldt-Jakob-Krankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26314.6.4 Demenz mit Lewy-Körpern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264

14.7 Allgemeine Überlegungen beim Management von Alzheimer-Krankheit und anderen Demenzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264

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250 14 Demenz

14

Kasten 14.1 Fallbeispiel

Der 78-jährige Gary P. wird bei seinem Hausarzt vorstellig, weil seine Frau sich Sorgen wegen seines Zustands macht. In den letzten 1–2 Jahren ist er allmählich immer vergesslicher gewor-den. Seine Frau berichtet, dass er sich vor Kurzem beim Einkau-fen verlaufen hat, obwohl sie seit Jahren am selben Ort wohnen. Bei einem kürzlichen Familientreff en erinnerte er sich außer-dem nicht mehr an die Namen von einigen der jüngeren Famili-enmitglieder. Er hatte sich immer um die Haushaltsrechnungen gekümmert, was seit Kurzem seine Frau übernommen hat, da ihm „das alles zu kompliziert geworden ist“. Er klagt darüber, dass er Dinge im Haus nicht wiederfi ndet, weil seine Frau sie immer woanders hinlege, was sie jedoch verneint.

In der Vergangenheit hatte er nie ernsthaft e medizinische Probleme, und seine körperliche Untersuchung erbringt keine Auff älligkeiten. Er wirkt gut in Form und nimmt keine Medi-kamente ein. Er spricht fl üssig, macht aber häufi g Fehler, in-dem er falsche Wörter oder selbst ausgedachte Wörter verwen-det. Er kann drei Gegenstände benennen, sich aber später nicht mehr an sie erinnern. Auf die Frage nach dem Namen des Pre-mierministers antwortete er: „Den habe ich nie getroff en.“

Seine Frau ist sehr besorgt und fragt den Arzt, ob ihr Mann eine Alzheimer-Krankheit entwickelt, da seine vor 20 Jahren verstorbene Mutter zum Schluss senil war. Sie möchte wissen, welche Behandlung ihm helfen und den geistigen Abbau ver-langsamen könnte.Dieses Fallbeispiel wirft die folgenden Fragen auf:1. Wie wird eine mentale Krankheit diagnostiziert?2. Ist der Patient an einer Demenz erkrankt?3. Wie werden Erinnerungen gebildet und bewahrt?4. Was ist die Alzheimer-Krankheit und welches sind ihre Ur-

sachen?5. Wie wird eine Demenz behandelt und kann ihr Fortschrei-

ten aufgehalten werden?

14.2 Ursachen und Diagnostik der Demenz

Eine Demenz führt zum allmählichen Verlust der kognitiven Funk-tion, ohne das Bewusstsein zu beeinträchtigen. Sie ist mit der geisti-gen Retardierung durch Gehirnschäden früh im Leben verwandt, aber nicht identisch. Bei letzterer entwickelt sich die Behinderung langsam und in begrenztem Umfang. Die Pseudodemenz ist eine Denkstörung, die bei manchen Patienten mit schwerer Depression auft ritt. Die Demenz wird durch mehrere Kriterien vom akuten Verwirrtheitszustand abgegrenzt (› Tab. 14.1), bei dem der Pati-ent auf manche Reize zielgerichtet reagiert, aber oft desorientiert, schläfrig, unaufmerksam oder agitiert ist (Delir). Oft bestehen auto-nome Störungen (Fieber, Tachykardie und Schwitzen) sowie moto-rische Störungen (Tremor und Myoklonus).

Die Demenz fasst ganz allgemein Krankheiten und Syndrome mit verschiedenen Ursachen zusammen (› Tab. 14.2). Die dege-

nerativen/hereditären Demenzen sind überwiegend irreversibel. Viele der anderen Ursachen sind entweder reversibel oder können durch eine Behandlung zumindest teilweise umgekehrt oder ange-halten werden.

Unabhängig davon, ob eine primäre oder sekundäre Demenz vorliegt, ist die psychologische Testung des Patienten ein Schlüs-selelement der Diagnostik. Zur Überprüfung der höheren geistigen Funktionen werden Sprachfähigkeit und Konzentrationsvermögen beurteilt, wobei manche Aspekte auch ohne Sprache ermittelt wer-den können. Außerdem müssen die Patienten die Anweisungen hö-ren oder lesen können.

Die kognitive Funktion wird initial mit Standardtests, wie dem Mini-Mental-Status-Test , überprüft (› Tab. 14.3). Er liefert eine einfache Methode zur Einstufung der geistigen Leistungsfähigkeit.

Tab. 14.1 Unterschiede zwischen akuter Verwirrtheit und Demenz

Kriterium Akuter Verwirrt-heitszustand

Demenz

Bewusstseinsniveau Gestört Normal

Verlauf Akut/fl uktuierend Chronisch/progredient

Autonome Funktions-störung

Vorhanden Fehlen

Prognose Meist reversibel Immer irreversibel

Tab. 14.2 Ausgewählte Ursachen der Demenz

Degenerativ/hereditär

Alzheimer-KrankheitPick-Krankheit (frontotemporale Demenz)Lewy-Körperchen-DemenzChorea HuntingtonWilson-KrankheitParkinson-KrankheitMultiple Sklerose

Vaskulär Vaskuläre DemenzZerebrale Vaskulitis

Raumforde-rungen

Chronischer HydrozephalusNormaldruckhydrozephalusTumorChronisches subdurales Hämatom

Infektionen HIV-assoziierte DemenzCreutzfeldt-Jakob-KrankheitAbszessSyphilis (inzwischen selten)Nach MeningitisNach Enzephalitis

Traumen Nach Schädel-Hirn-TraumaDementia pugilistica (Boxer-Syndrom)

Toxisch Zerebrale Anoxie (durch Herzstillstand, Ateminsuffi zienz oder Kohlenmonoxidvergiftung)Alkohol und Medikamente (z. B. Barbiturate)Toxinexposition am ArbeitsplatzSchwermetallvergiftung

Metabolische oder nutritive Ursachen

HypothyreoseHypokalzämieVitamin-B12-/FolsäuremangelThiaminmangel (oft bei Alkoholikern), der zu Korsakow-Syndrom und Wernicke-Enzephalopathie führt


25114.3 Neurobiologie von Lernen und Gedächtnis

14

Allerdings kann er geringfügige Einschränkungen nicht erfassen und hängen die Ergebnisse von den initialen kognitiven Fähigkei-ten des Patienten ab. Der Höchstwert beträgt 30 Punkte, ein Wert < 24 Punkten weist auf eine Demenz hin.

Manche Demenzformen gehen zudem mit sehr typischen Ver-haltens- und Persönlichkeitsveränderungen einher (z. B. morali-sche Enthemmung bei frontotemporaler Demenz).

Eine Demenz kann mit einer Gehirnatrophie, vergrößerten Ven-trikeln und einer Verbreiterung der Sulci einhergehen, die in der Computertomografi e (CT) und Magnetresonanztomografi e (MRT) zu erkennen sind (› Abb. 14.1). Mit diesen Verfahren lassen sich auch andere, für die jeweilige Demenzform typische pathologische Veränderungen nachweisen (z. B. spongiforme Veränderungen bei Creutzfeldt-Jakob-Krankheit). Allerdings treten derartige Befunde oft erst im späten Krankheitsverlauf auf (s. u.). Die Blutuntersu-chung weist neben reversiblen Ursachen der Demenz, wie Hypo-thyreose und Vitaminmangel, auch eine HIV-Infektion und erhöh-te Leberwerte (z. B. bei Wilson-Krankheit) nach. Bei der Liquorun-tersuchung zeigen sich Hinweise auf Neurosyphilis und Meningitis. CT und MRT zeigen zudem Tumoren, Hämatome und einen Hy-dro ze pha lus.


Der Gedächtnisverlust ist das vordergründigste Symptom der Alz-heimer-Krankheit und anderer Demenzen . Lernen ist das Einprä-gen neuer Fakten und Verhaltensweisen durch Erfahrung. Das Ge-dächtnis speichert diese Fakten und Verhaltensweisen und ruft sie wieder ab. Um zu lernen, muss das Gehirn sich als Reaktion auf Erfahrung ändern können, also Plastizität zeigen.Lernen lässt sich in zwei Typen unterscheiden:1. Beim deklarativen Lernen werden neue Fakten über die Welt

eingeprägt. Dadurch entstehen zwei Arten von Erinnerungen: das episodische Gedächtnis ( Erinnerungen an Ereignisse, wie die Ferien im letzten Jahr) und das semantische Gedächtnis

Tab. 14.3 Mini-Mental-Status-Test

Test Höchstwert

Orientierung

Welche/s/n Jahr, Monat, Tag, Datum, Jahreszeit haben wir? 5 (1 Punkt/Angabe)

Wo befi nden Sie sich (Land, Bundesland, Stadt, Klinik, Station)? 5 (1 Punkt/Angabe)

Merkfähigkeit

Benennen Sie drei Gegenstände und wiederholen Sie die Bezeichnungen 3 (1 Punkt/Angabe)

Rechnen und Buchstabieren

Addieren Sie fünfmal 7 zu 7 oder buchstabieren Sie das Wort „Katze“ rückwärts 5 (1 Punkt für jede korrekte Addition oder jeden korrekten Buchstaben)

Merkfähigkeit

Benennen Sie die drei Gegenstände von eben 3 (1 Punkt/Angabe)

Sprache

Benennen Sie einen Stift und eine Uhr 2 (1 Punkt/Angabe)

Wiederholen Sie: „Kein Wenn und Aber“ 1

Geben Sie einen dreischrittigen Befehl 3 (1 Punkt/Angabe)

Lesen und befolgen Sie die schriftliche Aufforderung: „Schließen Sie die Augen.“ 1

Schreiben Sie einen sinnvollen Satz mit Subjekt und Verb. 1

Zeichnen Sie zwei überschneidende Pentagons ab. 1

Abb. 14.1 Computertomografi e des Gehirns mit vergrößerten Ventrikeln und verbreiterten Sulci. Dieser Patient leidet an einer Alzheimer-Krankheit ; ein ähnli-ches Bild zeigt sich aber auch bei anderen Krankheiten (aus: Forbes CD, Jackson WF. Colour Atlas and Text of Clinical Medicine, 3. Aufl . Mosby, 2002).


252 14 Demenz

14

( Erinnerungen an Fakten, z. B. dass Ulan-Bator die Hauptstadt der Mongolei ist).

2. Beim prozeduralen (motorischen) Lernen werden komplexe Aktionen erlernt, wie das Fahren eines Fahrrads (oder Gehen).

Durch Patienten mit fokalen Hirnschäden ist bekannt, dass sich das episodische Gedächtnis in bestimmten Bereichen des frontalen Kortex befi ndet, während das semantische Gedächtnis auf mehrere Bereiche verteilt ist, die jeweils bestimmten Teilbereichen der Erin-nerung zugeordnet sind, wie dem Aussehen oder dem Geräusch. Das semantische Wissen verwendet Kategorien, wie Früchte oder Tiere. Dies zeigt sich durch Läsionen, durch die der Patient z. B. kei-ne Fruchtsorten mehr benennen kann.

Das deklarative Lernen ist recht einfach; für viele Erinnerungen ist nur eine einzige Exposition erforderlich. Sie müssen bewusst er-innert werden und werden oft vergessen. Das prozedurale Lernen hingegen dauert länger, weil viele Fähigkeiten wiederholt eingeübt werden müssen. Das Abrufen dieser Erinnerungen erfolgt unbe-wusst und sie werden in der Regel nicht leicht vergessen.

14.3.1 Kurz- und Langzeitgedächtnis

Das Kurzzeitgedächtnis , z. B. das Merken einer neuen Telefonnum-mer, lässt sich leicht stören. Bei der sogenannten Konsolidierung gelangt das Wissen in das Langzeitgedächtnis , wo es dauerhaft ge-speichert wird. Allerdings hängt die Abrufb arkeit aus dem Lang-zeitspeicher z. B. davon ab, wie oft auf die Erinnerung zugegriff en wird. Nur ein kleiner Teil der Kurzzeiterinnerungen wird abhängig von der Wachheit und Aufmerksamkeit konsolidiert, die wiederum von der persönlichen Bedeutung der Information abhängen.

Kurz- und Langzeitgedächtnis sind eigenständige Prozesse, und der Weg ins Langzeitgedächtnis führt nicht über das Kurzzeitge-dächtnis. Dies zeigt sich bei den wenigen Patienten mit einer Schä-digung des Kurzzeitgedächtnisses, die sich aber weiterhin Langzeit-erinnerungen einprägen können.

14.3.2 Amnesie

Zu einem Gedächtnisverlust kommt es auf zwei Wegen. Der Verlust von kürzlichen Erinnerungen in Kombination mit der Unfähigkeit, neue Erinnerungen zu bilden, wird als anterograde Amnesie be-zeichnet und entspricht einer Störung bei der Speicherung von Er-innerungen. Durch einen Fehler beim Abrufen kann nicht mehr auf zuvor gespeicherte Erinnerungen zurückgegriff en werden (retro-grade Amnesie). Diese Amnesieform kann progredient verlaufen, wobei die jüngsten Erinnerungen als erste verloren gehen. Der Pati-ent behält Erinnerungen, die weiter und weiter in die Vergangen-heit zurückreichen.

14.3.3 Modelle von Lernen und Gedächtnis

Lernen und Gedächtnis wurden in mehreren Modellsystemen un-tersucht. Einfache Wirbellose, wie die Meeresschnecke Aplysia cali-

fornica, wurden zur Klärung möglicher Veränderungen der Ionen-kanalaktivität und der intrazellulären Signalgebung als Basis einfa-cher Lernmuster verwendet. An der Fruchtfl iege, Drosophila mela-nogaster, wurden genetische Aspekte des Lernens untersucht. Bei Säugetieren bildet die Untersuchung der sich ändernden Muster der synaptischen Aktivität in Hippokampus und Kleinhirn die Basis für künft ige Th eorien über das Gedächtnis.

Beteiligung des Hippokampus an der Gedächtnisfunktion

Insbesondere aus klinischen Fällen gibt es viele Belege für eine zen-trale Funktion des Hippokampus bei der Konsolidierung neu er-worbener und insbesondere deklarativer Erinnerungen. Patienten mit zufälligen Läsionen des Hippokampus, nach operativer Entfer-nung des Hippokampus (bei therapierefraktärer Temporallappen-epilepsie) oder nach vorübergehender Hypoxie, deren Dauer für ei-ne Zerstörung des Hippokampus ausgereicht hat, leiden an einer ausgeprägten anterograden Amesie. Ihr Kurzzeitgedächtnis ist aber erhalten, und sie können sich an bereits im Langzeitgedächtnis ge-speicherte Inhalte erinnern. Sie können jedoch keine neuen Erinne-rungen konsolidieren.

Die Gedächtnistheorien basieren auf der Annahme, dass es Lang-zeitveränderungen der synaptischen Verschaltung gibt, indem neue Verbindungen aufgebaut werden oder bereits vorhandene Synapsen verstärkt werden. Diese so genannte Hebb-Regel ist nach Donald Hebb benannt, der ein bahnbrechendes Buch über dieses Th ema ver-fasst hat. Demnach werden bei der gleichzeitigen Exzitation von zwei Neuronen die zwischen ihnen existierenden Synapsen gestärkt. Somit fungieren Hebb-Synapsen als Koinzidenzdetektoren und messen die Korrelation zwischen den prä- und postsynaptischen Entladungen. Diese Eigenschaft wäre eine Voraussetzung für jede Form des asso-ziativen Lernens, bei dem Reiz und Reaktion eng beieinanderliegen.

Langzeitpotenzierung im Hippokampus

Der Hippokampus ist ein Teil des limbischen Systems und liegt im medialen Temporallappen. Er ist mehrschichtig aufgebaut und be-sitzt einen recht einfachen Schaltkreis. Daher lassen sich Verände-rungen in der Verschaltung an in vitro gelagerten dünnen Gewebe-schnitten erkennen. Dazu wird der Input der Neurone in diesen Schnitten stimuliert und wird die Reaktion anderer Neurone auf diese Schaltkreise aufgezeichnet.

Die vom sensorischen Neokortex verarbeitete Information liefert über den entorhinalen Kortex (Brodmann-Areal 28) einen Input zum Hippokampus. Dieses projiziert durch den Perforans-Weg zu den Körnerzellen des Gyrus dentatus (› Abb. 14.2). Die Axone der Körnerzellen (Moosfasern) bilden im CA3-Bereich des Hippokam-pus Synapsen mit den Pyramidenzellen. CA steht für Cornu am-monis, oder Ammonshorn, und leitet sich von der Form dieser Re-gion ab. Die CA3-Neurone bilden zwei Aff erenzen.

Bei der ersten verlassen die Fasern den Hippokampus über den Fornix und ziehen zum Hypothalamus, der sich mit dem Th alamus



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verbindet. Die Ausgangssignale des Nucleus anterior thalami zie-hen zum Gyrus cinguli und zum entorhinalen Kortex. Dieser so ge-nannte Papez-Kreis verbindet den Hippokampus funktionell mit den kortikalen Regionen.

Bei der zweiten bilden die CA3-Axone Fortsätze zu den CA1-Zel-len. Diese Schaff er-Kollateralen bilden Synapsen mit zahlreichen Neuronen der CA1-Region. Einige der CA3-Fasern kreuzen in der vorderen Kommissur des Hippokampus und innervieren den kon-tralateralen Nucleus septalis. Dadurch bilden sie ein hochverschalte-tes Netz. Die Ausgangssignale von CA1 leiten die Ergebnisse der hip-pokampalen Verarbeitung über das Subiculum zurück zum entorhi-nalen Kortex und dem sensorischen Neokortex. Außerdem wird der Hippokampus über den Fornix diff us von mehreren anderen Hirn-regionen innerviert. Wichtig ist dabei bezogen auf die Alzheimer-Krankheit ein cholinerges Eingangssignal vom Nucleus septalis.

Die Stimulation der Schaff er-Kollateralen löst in den CA1-Neu-ronen ein exzitatorisches postsynaptisches Potenzial (EPSP) aus. Das Phänomen der Langzeitpotenzierung bezeichnet die langfris-tige Zunahme der synaptischen Stärke gemessen an der Höhe des EPSP nach Hochfrequenzstimulation der Schaff er-Kollateralen (in der Regel 100 Reize mit 100 Hz). Diese Potenzierung hängt vom Eingangssignal ab. Sie wird nicht an allen Synapsen induziert, son-dern nur an denen mit hochfrequentem Eingangssignal. Außerdem ist sie statusabhängig: Wenn die CA1-Neurone bei der Stimulation bereits depolarisiert sind, ist für die Langzeitpotenzierung bei en-gem zeitlichem Zusammenhang der Aktivität eine geringere Stimu-lation erforderlich. So gesehen weist die Langzeitpotenzierung viele Eigenschaft en auf, die eine Hebb-Synapse benötigt. Außer im Hip-pokampus fi ndet die Langzeitpotenzierung auch in Neokortex, Amygdala und anderen Strukturen statt.

Molekularmechanismen der Langzeitpotenzierung

An den Mechanismen, die dem vermehrten Ansprechen der post-syn aptischen Neurone zugrunde liegen, sind zwei Populationen von Glutamatrezeptoren auf den CA1-Zellen beteiligt: die 4-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure-Rezeptoren (AMPA-

Rezeptoren) und die N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptoren; › Abb. 14.3). AMPA-Rezeptoren öff nen sich als Re-aktion auf die Freisetzung von Glutamat und ermöglichen den Ein-strom von Na+, das die Neurone depolarisiert und ein exzitatorisches postsynaptisches Potenzial erzeugt. Es gibt aber auch NMDA-Re-zeptoren, die beim normalen Ruhemembranpotenzial von Mg2+ blockiert werden. Diese Blockade wird durch eine Depolarisation gelöst, sodass bei hochfrequenten Eingangssignalen oder einem be-reits depolarisierten Neuron sowohl die NMDA-Rezeptoren als auch die AMDA-Rezeptoren aktiviert werden. Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren ermöglicht den Einstrom von Na+ und Ca2+. Der Ca2+-Einstrom ist entscheidend für die Entwicklung der Lang-zeitpotenzierung. Ohne extrazelluläres Ca2+ oder bei Abpuff erung des intrazellulären Ca2+ tritt keine Langzeitpotenzierung auf.

Es scheint zwei Arten der Aufrechterhaltung der Langzeitpoten-zierung zu geben. Sofern das hochfrequente Eingangssignal nur einmal auft ritt, dauert die Langzeitpotenzierung etwa 3 Stunden und zerfällt dann. Diese vorübergehende frühe Langzeitpotenzie-rung hängt nicht von der Proteinsynthese ab, da sie durch Hemm-stoff e der Proteinsynthese nicht verhindert werden kann. Wieder-holt sich das hochfrequente Eingangssignal ein paar Mal, tritt eine späte Langzeitpotenzierung auf, die mindestens 24 Stunden dauert und von der Proteinsynthese abhängt. Für die späte Lang-zeitpotenzierung ist Ca2+ erforderlich, um über den Second Mes-senger zyklisches AMP (cAMP) eine Enzymkaskade zu aktivieren (wie Proteinkinase A), die in der Aktivierung von Genen mündet und die Genaktivität verändert. Auf diese Weise kann die Langzeit-potenzierung längerfristig die Struktur von Synapsen verändern.

Comm

ScCA1

PPDG

mF

CA3

Abb. 14.2 Schaltkreis des Hippokampus . PP = Perforans-Weg, mF = Moosfa-ser, Sc = Schaffer-Kollateralen, Comm = Kommissurenfasern, DG = Gyrus den-tatus. Die gepunkteten Bereiche entsprechen Körnerzellkörpern im Gyrus denta-tus und Pyramidenzellen in CA3 und CA1.

CA3Schaffer-

Kollaterale

Glutamat

AMPA-Rezeptor

NMDA-Rezeptor

Ca2

NOS

Adenylat-zyklase

cAMP

PKAGentranskription

Na

Depolarisation

NO

Abb. 14.3 Molekularmechanismen der Langzeitpotenzierung im Hippokampus. NMDA = N-Methyl-D-Aspartat, AMPA = 4-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isox-azol pro pion säure, NOS = Stickoxidsynthetase, PKA = Proteinkinase A


254 14 Demenz

14

Die fi nalen Schritte wurden jedoch noch nicht entschlüsselt. Es gibt zwei mögliche Erklärungen, die sich gegenseitig nicht aus-schließen und jeweils Fürsprecher haben:• Postsynaptisch steigen bei der frühen Langzeitpotenzierung

Anzahl und Sensitivität der AMPA-Rezeptoren. Bei der späten Langzeitpotenzierung werden neue Synapsen gebildet.

• Präsynaptisch steigt bei der frühen Langzeitpotenzierung die Glutamatfreisetzung. Dazu muss ein chemischer Botenstoff vor-handen sein, ein retrograder Transmitter, der den synaptischen Spalt überquert. Mögliche Kandidaten dafür sind Stickoxid (NO) oder sogar Kohlenmonoxid (CO). Bei der späten Langzeitpoten-zierung erhöht eine zunehmende Anzahl von Freisetzungspunk-ten die Menge des freigesetzten Glutamats.

Langzeitdepression im Kleinhirn

Wenn die Langzeitpotenzierung der einzige Mechanismus zur Codie-rung von Erinnerungen wäre, gäbe es eine nur sehr begrenzte Mög-lichkeit zur Feinabstimmung der Signalstärken im zentralen Nerven-system, da alle aktiven Synapsen irgendwann stark verstärkt wären. Als notwendigen Ausgleich für durch Lernen verstärkte Aktivität gibt es auch eine aktivitätsabhängige Langzeitdepression . Diese lässt sich im Hippokampus beobachten, in dem die exzitatorischen postsyn-aptischen Potenziale durch eine niedrigfrequente, langphasige Stimu-lation (1 Hz, 10–15 Min.) für mehrere Stunden unterdrückt werden. Da Langzeitdepression und Langzeitpotenzierung einander aus-schließen, dürft en sie über ähnliche Mechanismen erfolgen.

Eine völlig andere Form der Langzeitdepression fi ndet sich in dem Bereich des Kleinhirns, der am prozeduralen (motorischen) Lernen beteiligt ist. Purkinje-Zellen im Kleinhirn erhalten Ein-gangssignale von den Kletterfasern und den Parallelfasern. Die Ent-ladungen der Parallelfasern aktivieren die AMPA-Rezeptoren und die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluRs) auf den Purkinje-Zellen. Diese Rezeptoren sind mit Phospholipase C und der Pro-duktion der Second Messenger Inositol-1,4,5-Trisphosphat und Diacylglycerol und dem anschließenden Anstieg des intrazellulären Ca2+ verbunden. Die Kletterfasern aktivieren AMPA-Rezeptoren, deren Depolarisierung zur Öff nung der spannungsabhängigen Ca2+-Kanäle und einem starken Anstieg des intrazellulären Ca2+ führt. Das Endergebnis der gleichzeitigen Aktivierung der Kletter- und Parallelfasern ist eine Kaskade aus zyklischem GMP und meh-reren Proteinkinasen sowie möglicherweise NO. Dadurch sinken schließlich die Ansprechbarkeit der AMPA-Rezeptoren und die Entladungen der Purkinje-Zellen.

14.3.4 Lernen in der Amygdala

Am aversiven Lernen, bei dem ein widerlicher Reiz (nicht konditi-onierter Reiz) mit einem neutralen Reiz (konditionierten Reiz) ver-knüpft wird, bis der neutrale Reiz dieselbe Reaktion (konditionierte Reaktion) als normale Reaktion (nicht konditionierte Reaktion) auf den schädlichen Reiz hervorruft , sind Neuronen der Amygdala be-teiligt. Die Entladungsmuster der Neuronen in der Amygdala kor-

relieren mit der Entwicklung der konditionierten Reaktion. Läsio-nen der Amygdala verhindern diesen Ablauf und die Expression der erworbenen Reaktionen. Die Amygdala aktiviert Signalwege, die an der Reaktion des sympathischen Nervensystems auf Stress beteiligt sind: die Kampf-oder-Flucht-Reaktion.

14.4 Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit manifestiert sich mit einem progredien-ten Verlust des Gedächtnisses, insbesondere der kürzlichen Erinne-rungen, und anderer kognitiver Funktionen. In den Endstadien der Krankheit sind die Patienten rund um die Uhr pfl egebedürft ig, was eine erhebliche Belastung für die Pfl egepersonen darstellt. Halluzi-nationen und Verwirrtheit sind häufi g, bei manchen Patienten tre-ten auch Aggression, Depression und Parkinsonismus auf. Die Krankheit führt unweigerlich innerhalb von 3–15 Jahren zum Tod. Weltweit sind mehr als 12 Millionen Menschen betroff en. Der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung einer Alzheimer-Krankheit ist das Alter. Daher ist in allen Ländern mit alternden Bevölkerungen ein Pfl egenotstand zu erwarten, wenn keine Mög-lichkeit zum Schutz vor dieser Krankheit oder ein Medikament ge-funden wird, das ihr Fortschreiten verzögern oder aufh alten kann.

Die Alzheimer-Krankheit betrifft vor allem alte Menschen. Die Prävalenz der senilen Alzheimer-Krankheit beträgt bei 70-Jährigen etwa 5 % und bei über 80-Jährigen etwa 20 %. Sie kommt jedoch auch bei jüngeren Menschen vor, gelegentlich sogar vor einem Al-ter von 30 Jahren. Diese präsenile Alzheimer-Krankheit ist für we-niger als 5 % der Fälle von Alzheimer-Krankheit verantwortlich.

Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit gehört eine genetische Prädisposition (d. h. ein erhöhtes Risiko bei bekannten Fällen von Alzheimer-Krankheit in der Fami-lie). Auch Umweltfaktoren spielen eine wichtige Rolle. So besteht ein deutlicher Zusammenhang zwischen schweren akuten Schädel-Hirn-Traumen und einer späteren Erkrankung an der Alzheimer-Krankheit. Auf ähnliche Weise besteht eine Assoziation zwischen wiederholten subchronischen Schäden bei Boxern durch häufi ge Schläge und der Entwicklung einer Dementia pugilistica ( Boxer-Syndrom), einer Form der Alzheimer-Krankheit (› Tab. 14.2).

Bei der Diagnostik der Alzheimer-Krankheit müssen etwaige be-handelbare Ursachen der Demenz ausgeschlossen werden (› Tab. 14.2).

Großes Interesse besteht an einer Frühdiagnostik der Alzheimer-Krankheit. Vermutlich ließe sich der pathogenetische Prozess ein-facher verlangsamen, wenn mit der Behandlung in einem sehr frü-hen Krankheitsstadium begonnen wird. Ein derartiges Stadium könnte die leichte kognitive Störung sein (› Kasten 14.2).

Kasten 14.2 Leichte kognitive Störung – ein Prodrom der Alzheimer-Krankheit?

Die leichte kognitive Störung ist ein altersbedingtes Syndrom, das möglicherweise ein Vorläufer der Alzheimer-Krankheit ist. Typisch für die leichte kognitive Störung ist eine deutliche Ge-



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dächtnisstörung ohne Demenz. Die Gedächtnisleistung liegt mindestens 1,5 Standardabweichungen unter der mittleren Ge-dächtnisleistung der Allgemeinbevölkerung. Wichtig ist das Er-fassen einer Störung des verbalen Gedächtnisses, da dies einer der primären Ausfälle bei Patienten ist, die später eine Alzhei-mer-Krankheit entwickeln. Auch eine Einschränkung des verzö-gerten Abrufens von Erinnerungen ist ein guter Vorhersagefak-tor für eine Progredienz zur Alzheimer-Krankheit. Vermutlich ist das Krankheitsbild der leichten kognitiven Störung klinisch sehr heterogen: Manche Patienten mit leichter kognitiver Stö-rung erkranken sehr früh an einer Alzheimer-Krankheit, andere hingegen nie. In vielen Fällen ist die leichte kognitive Störung ein Übergangsstadium zwischen dem normalen Altern und der Alz-heimer-Krankheit. Die jährliche Konversionsrate erreicht 15 %. Wichtig ist zu erkennen, welche Patienten mit leichter kognitiver Störung eine Alzheimer-Krankheit entwickeln werden, wofür aber derzeit kein zuverlässiges klinisches Verfahren zur Verfü-gung steht. In der Zukunft könnten bestimmte Biomarker der Alzheimer-Krankheit (› Kasten 14.5) zur Identifi kation derar-tiger Patienten beitragen. Patienten mit leichter kognitiver Stö-rung sind die vielversprechendste Gruppe, bei denen mit einer prophylaktischen Behandlung begonnen werden kann, um das Auft reten der Alzheimer-Krankheit hinauszuzögern.

14.4.1 Genetik der Alzheimer-Krankheit

Zur Entstehung der Alzheimer-Krankheit tragen mit hoher Wahr-scheinlichkeit mehrere Faktoren bei, die vermutlich gemeinsam zur schlussendlichen neuropathologischen Veränderung führen. Die meisten Fälle von Alzheimer-Krankheit treten sporadisch und im höheren Alter (> 60 Jahre) auf, manche jedoch auch früher (< 60 Jahre) und wiederholt in derselben Familie. Die Genetik der senilen Alzheimer-Krankheit wurde bislang noch nicht geklärt. Die Analy-se der familiären präsenilen Fälle lieferte aber einige Hinweise auf die mit der Alzheimer-Krankheit assoziierten Gene. Außerdem muss erwähnt werden, dass die senile Alzheimer-Krankheit auch in Familien auft reten kann, in denen einige Mitglieder an der präseni-len Form erkrankt sind.

Amyloid-Precursor-Protein

Die Alzheimer-Krankheit kann insbesondere bei Patienten mit Down-Syndrom bereits sehr früh auft reten (30–40 Jahre). Fast alle Patienten mit Down-Syndrom, die älter als 30 Jahre werden, zeigen Symptome der Alzheimer-Krankheit. Schon weitaus früher fi nden sich im Gehirn neuritische Plaques. Da das Down-Syndrom durch das Vorhandensein eines überschüssigen Chromosoms 21 entsteht (daher die Bezeichnung als Trisomie 21), dürft e ein Zusammen-hang zwischen Chromosom 21 und der Alzheimer-Krankheit beste-hen. Das Amyloidpeptid, das an der Neuropathologie der Alzhei-mer-Krankheit beteiligt ist (› Kap. 14.4.2), entsteht aus dem Amyloid-Precursor-Protein (APP). Da inzwischen entdeckt wurde,

dass das für APP codierende Gen auf Chromosom 21 liegt, könnte beim Down-Syndrom ein APP-Exzess zur Alzheimer-Krankheit führen. Mutationen des APP-Gens sind mit mehreren seltenen prä-senilen familiären Formen der Alzheimer-Krankheit assoziiert.

Preseniline und präsenile Alzheimer-Krankheit

Es besteht ein Zusammenhang zwischen den Genen auf den Chro-mosomen 14 und 1 und der präsenilen familiären Alzheimer-Krankheit. Inzwischen wurden die beiden beteiligten Gene, die für die Proteine Presenilin-1 (PS-1) und Presenilin-2 (PS-2) codieren, lokalisiert und sequenziert und wurde festgestellt, dass sie für ho-mologe Proteine codieren. Das PS-1-Gen ist mit etwa 2 % der Fälle von Alzheimer-Krankheit (und 30–40 % aller präsenilen Fälle) as-soziiert, während das PS-2-Gen mit der Entwicklung dieser Krank-heit in Familien von Wolgadeutschen (etwa 1 % der präsenilen Fäl-le) assoziiert ist. Das PS-1-Gen zeigt eine vollständige und das PS-2-Gene eine unvollständige Penetranz, da die Betroff enen sehr alt werden können, ohne jemals Symptome der Krankheit zu zeigen. Die Proteine PS-1 und PS-2 sind am Enzymkomplex der γ-Sekretase beteiligt (› Kap. 14.4.3).

Das APOE-Gen und die senile Alzheimer-Krankheit

Es gibt zwar keinen Zusammenhang zwischen einer einzelnen Gen-mutation und der senilen Alzheimer-Krankheit, aber eine deutliche Assoziation zwischen der Suszeptibilität für eine Alzheimer-Krank-heit und einer bestimmten allelischen Variante des für Apolipopro-tein E (apoE) codierenden Gens am APOE-Genlocus auf Chromo-som 19. ApoE ist an Speicherung, Transport und Stoff wechsel von Cholesterin beteiligt. Der APOE-Locus hat drei Allele: ε2, ε3 und ε4. Die Suszeptibilität für die Alzheimer-Krankheit hängt von der Kombination der von beiden Eltern weitergegebenen Allele ab und nicht von bestimmten Genmutationen. Das Risiko für die Entwick-lung einer Alzheimer-Krankheit steigt und das mittlere Erkran-kungsalter sinkt mit jeder Kopie des geerbten ε4-Allels. Die Verer-bung des ε2-Allels wiederum reduziert das Risiko und erhöht das mittlere Erkrankungsalter, was für eine Schutzfunktion dieses Al-lels spricht (› Tab. 14.4). Das Vorhandensein des ε4-Allels führt nicht zur Alzheimer-Krankheit, erhöht aber die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung der Krankheit im frühen Alter.

Tab. 14.4 Die APOE-Genotypen verändern das mittlere Alter bei der Erkrankung an Alzheimer-Krankheit

APOE-Genotyp Mittleres Erkrankungsalter an Alzheimer-Krankheit (Jahre)

2/2 ? (seltener Genotyp)

2/3 > 90

2/4 80–90

3/3 80–90

3/4 70–80

4/4 < 70


256 14 Demenz

14

Diese Korrelation gilt nicht nur für die sporadische senile Form der Alzheimer-Krankheit, sondern auch für die präsenilen familiä-ren Fälle. Schätzungen zufolge dürft en 60–90 % aller Erkrankungen an Alzheimer-Krankheit mit dem APOE-Genotyp zusammenhän-gen. Die exakten Allelfrequenzen unterscheiden sich abhängig von der ethnischen Zugehörigkeit. Das in der US-amerikanischen Po-pulation häufi gste Allel ist ε3 (≈ 74 %), gefolgt von ε4 (≈ 16 %) und ε2 (≈ 10 %). Daraus folgt, dass ε2/ε2 die seltenste Kombination ist, die sich bei <1 % der Bevölkerung fi ndet. Die ungünstigste Kombi-nation, ε4/ε4, weisen etwa 2,5 % der Bevölkerung auf. Beim Ver-gleich der APOE-Genotypen zwischen 176 Patienten mit Alzhei-mer-Krankheit und 91 Kontrollen ohne Alzheimer-Krankheit in den USA wiesen 17 % der Patienten mit Alzheimer-Krankheit und 2 % der Kontrollen den ε4/ε4-Genotyp auf. Auch die Prävalenz des ε3/ε4-Genotyps war bei den Patienten mit Alzheimer-Krankheit mit 43 % höher als bei den Kontrollen (21 %). Zu ähnlichen Ergeb-nissen kam eine japanische Studie an Patienten mit Alzheimer-Krankheit, wobei die Frequenz des ε4-Allels niedriger ist (≈ 9 %). Dadurch fi nden sich in der japanischen Population weniger Men-schen mit den Genotypen ε4/ε4 und ε3/ε4, ist die Prävalenz der Alzheimer-Krankheit in Japan geringer und tritt die Krankheit in einem höheren Alter auf.

14.4.2 Neuropathologie der Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit ist mit einer komplexen neuronalen De-generation assoziiert. Es besteht eine Gehirnatrophie mit dem Un-tergang von Neuronen und Synapsen in den kortikalen und subkor-tikalen Regionen. Besonders signifi kant ist der Verlust der Neuro-nen im Hippokampus, im frontalen, parietalen und anterioren temporalen Lappen, in der Amygdala und im olfaktorischen Sys-tem. Das Gehirngewicht kann um 30–40 % reduziert sein und das MRT zeigt extrem vergrößerte Ventrikel und verbreiterte Sulci (› Abb. 14.1). Das Ausmaß des Zelluntergangs variiert stark zwi-schen den Patienten. In vielen Fällen ist der Marker für cholinerge Neurone, die Cholinacetyltransferase ( CAT), infolge des Verlusts von Neuronen in den basalen cholinergen Kerngebieten des Vor-derhirns stark reduziert.

Auch in anderen Neurotransmittersystemen, wie dem norad-renergen (z. B. Verluste im Locus coeruleus), serotonergen und glut amatergen System, gibt es deutliche Verluste. Insbesondere die glutamatergen Aff erenzen und Eff erenzen des Hippokampus gehen verloren. Dadurch kommt es zur funktionellen Isolation des Hippo-kampus, die vermutlich dazu beiträgt, dass keine Langzeiterinne-rungen mehr gespeichert werden können, wie es typisch für die Alzheimer-Krankheit ist.

Die Verteilung des neuronalen Untergangs unterscheidet sich zwischen den Patienten. Auf zellulärer Ebene zeigt das Gehirn zwei typische Merkmale der Alzheimer-Krankheit: neuritische Plaques und neurofi brilläre Bündel (› Abb. 14.4). Der derzeit einzige Weg zur Bestätigung der Verdachtsdiagnose einer Alzheimer-Krankheit ist die postmortale Untersuchung des Gehirns auf diese

Veränderungen. Der Patient im Fallbeispiel in › Kasten 14.1 leidet vermutlich unter dem Frühstadium einer Alzheimer-Krankheit, die sich allerdings nur postmortal bestätigen lässt.

Neuritische Plaques

Neuritische Plaques sind extrazelluläre Strukturen, die überwie-gend aus nicht löslichen Ablagerungen von β-Amyloidpeptid (Aβ) bestehen; daher auch die Bezeichnung Amyloidplaques. Mit den Plaques sind jedoch noch viele andere Proteine assoziiert, wie apoE, Komplementfaktoren und Zytokine. Der Plaquekern ist von dystro-phen Neuriten, reaktiver Astroglia und Mikroglia umgeben. Wäh-rend sich neuritische Plaques bei der Alzheimer-Krankheit beson-ders häufi g in den Gehirnbereichen mit deutlichem Neuronen-untergang fi nden, lassen sich auch bei normalen älteren Menschen ohne Alzheimer-Krankheit, wenn auch seltener, neuritische Plaques nachweisen. Somit hängt die Anzahl der Plaques nicht zwangsläufi g mit der Alzheimer-Krankheit zusammen, da es auch normale ältere Menschen mit vielen Plaques gibt und manche Pa-tien ten mit Alzheimer-Krankheit wenige bis gar keine Plaques auf-weisen.

A

B

Abb. 14.4 (A) Neuritische Plaques , angefärbt auf Aβ-Protein. (B) Neurofi brillä-re Bündel, angefärbt auf Tau-Protein (T) (aus: Stevens A, Lowe J. Pathology, 2nd edn, 2000)



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Neurofi brilläre Bündel

Neurofi brilläre Bündel (NFTs) sind dichte Aggregate aus langen, unverzweigten Filamenten, die im Zytoplasma der Neuronen und insbesondere der kortikalen Pyramidenzellen vorkommen. Elektro-nenmikroskopisch bestehen sie aus zwei 10-nm-Filamenten, die zu einer Helix mit einer Periode von etwa 160 nm gewunden sind und Paired Helical Filaments ( PHFs) bilden. Diese Filamente bestehen aus dem mit Mikrotubuli assoziierten Protein Tau in einer anormal phosphorylierten Form, das sich selbst zu PHFs organisiert. Neuro-fi brilläre Bündel fi nden sich war auch bei anderen neurodegenerati-ven Krankheiten, ihre Anzahl korreliert aber mit der Schwere der Demenz. Überreste der toten Zellen, die neurofi brilläre Bündel ent-halten, bilden extrazelluläre Geisterbündel. Bei der Alzheimer-Krankheit enthalten die Neurone im entorhinalen Kortex oft beson-ders viele Bündel.

Aus Studien mit den Hauptkomponenten der Plaques und Bün-del wurden mögliche Biomarker der Alzheimer-Krankheit abgelei-tet (› Kasten 14.3), die zur Aufstellung von zwei Th eorien zur Ätiologie der Alzheimer-Krankheit geführt haben:1. der β-Amyloid-Hypothese, die auf der abormalen Ablagerung

von Aβ in Plaques basiert.2. der Tau-und-Bündel-Hypothese, deren Schlüsselereignis die Bil-

dung von Paired Helical Filaments und Bündeln ist.

Kasten 14.3 Biomarker der Alzheimer-Krankheit

Es wird immer wichtiger, mögliche Biomarker für die Alzhei-mer-Krankheit zu defi nieren, da diese die Diagnose sichern und eine Kontrolle des Krankheitsverlaufs und des Behand-lungserfolgs ermöglichen würden.

Zwei mögliche Biomarker im Liquor von Patienten mit Alz-heimer-Krankheit sind die Form des Aβ-Amyloidpeptids aus 42 Aminosäuren (Aβ1–42) und das phosphorylierte Tau-Pro-tein. Im Liquor von Patienten mit Alzheimer-Krankheit ist die Konzentration von Aβ1–42 reduziert. Es besteht ein signifi kan-ter Zusammenhang zwischen dem Abfall der Aβ1–42-Konzen-tration und der erhöhten Anzahl von Amyloidplaques in Berei-chen wie Neokortex und Hippokampus.

Der Spiegel des löslichen Tau-Proteins im frontalen Kortex ist eine starker Vorhersagefaktor für das Ausmaß der kogniti-ven Beeinträchtigung. Studien haben belegt, dass der Liquor-spiegel des löslichen Tau-Proteins bei der Alzheimer-Krankheit erhöht ist. Da es eine Überschneidung von 20 % zwischen den Liquorspiegeln bei normalen Kontrollen und Patienten mit Alzheimer-Krankheit gibt, ist dieser Test jedoch nicht spezi-fi sch genug. Auch der Spiegel des phosphorylierten Tau-Pro-teins ist im Liquor von Patienten mit Alzheimer-Krankheit deutlich erhöht. Dies spiegelt die Hyperphosphorylierung des Proteins im Gehirnparenchym wider und ist vermutlich ein spezifi scherer Test auf die Alzheimer-Krankheit.

Die neuroradiologische Bildgebung kann ebenfalls als Bio-marker verwendet werden. Die Computertomografi e (CT) und die Magnetresonanztomografi e (MRT) erhöhen bei bestimm-ten Subtypen der Demenz die Spezifi tät der Diagnose. Gleich-zeitig zeigen diese Verfahren eine deutliche Überschneidung zwischen den Demenzen: Die Alzheimer-Krankheit kann mit Läsionen der weißen Substanz einhergehen, die sich mittels MRT darstellen lassen, während die vaskuläre Demenz mit ei-ner Temporallappenatrophie in CT und MRT einhergeht. Die funktionelle MRT ist ein neueres Verfahren, das Informationen über die Durchblutung und den Stoff wechsel des Gehirns lie-fert. Sie liefert bessere Identifi kationsraten als die MRT und er-möglicht in Kombination mit der psychologischen Testung die Lokalisation von Hirnfunktionen, das Monitoring von Defek-ten und die Beobachtung der Behandlungseff ekte.

14.4.3 Die Amyloidhypothese

Die Hauptkomponente der neuritischen Plaques, Aβ, ist ein Peptid aus 39–42 Aminosäuren. Aβ wird von Proteasen vom Amyloid-Precursor-Protein (APP) abgespalten, das ein integrales Mem-branprotein mit einem Transmembransegment, einer C-termina-len zytoplasmatischen Domäne und einer N-terminalen extrazellu-lären Domäne, ist. APP wird von mindestens drei Proteasen verar-beitet, den α-, β- und γ-Sekretasen (› Abb. 14.5).

Die α-Sekretase spaltet das membranassoziierte APP an einer Stelle (Rest 687) direkt außerhalb der Membran. Das N-terminale Fragment wird sezerniert (sAPPα), sodass ein C-terminales Frag-

7706721711–4N C

687

700 723

-Sekretase -Sekretase

sAPP 10 kDa1 687 688 770

p3688 711–4

-Sekretase

sAPP 12 kDa1 671 672 770

A672 711–4

Extrazellulär Intrazellulär

-Sekretase

Abb. 14.5 Struktur des Amyloid-Precursor-Proteins ( APP) und seine Verarbei-tung durch α-, β- und γ-Sekretasen. Aβ steht für die Amyloidpeptide.


258 14 Demenz

14

ment aus 83 Aminosäuren zurückbleibt, das von Sekretasen zu ei-nem kleineren Peptid, dem p3, gespalten wird. APP kann auch von der β-Sekretase an Rest 671 gespalten werden. Dadurch entsteht ein kleineres Fragment, sAPPβ. Das andere Fragment aus 99 Ami-nosäuren wird von γ-Sekretasen in Region 711–714 weiter gespal-ten, sodass das Aβ-Peptid (672–711 bis 714) entsteht. Aβ kommt in verschiedenen Längen vor, von denen manche, insbesondere die längeren, besser Plaques bilden können. Da die α- und β-Sekretasen denselben Vorläufer an verschiedenen Stellen spalten, führt die Spaltung von APP über den α-Weg nicht zu Aβ; das p3-Peptid scheint keine Plaques zu bilden. Somit scheint der Metabolismus von APP über den α-Sekretase-Weg nicht an der Alzheimer-Krank-heit beteiligt zu sein. Der Abbau über den alternativen Weg scheint jedoch beteiligt zu sein. Vermutlich führt der vermehrte Abbau über den β-Sekretase-Weg zur übermäßigen Produktion von Aβ und zur Plaquebildung.

Normalerweise ist das sezernierte Aβ-Peptid löslich und wirkt sich nicht negativ auf die Zellen aus. Bei der Alzheimer-Krankheit entstehen jedoch Peptidaggregate der nicht löslichen β-gefalteten Blätter des fi brillären Aβ-Proteins (daher die Bezeichnung β-Amy-loid). Die Konformationsänderung von der löslichen zur fi bril lä ren Form scheint spontan stattzufi nden; ein Auslöser ist nicht bekannt. Da die Fibrillisierung bei höheren Konzentrationen und längeren Formen von Aβ, insbesondere Aβ1–42, erhöht ist, führen jede Pro-duktion größerer Mengen von Aβ als normal sowie die Produktion größerer, weniger gut löslicher Formen von Aβ zur vermehrten Plaque bildung. Sobald die Bildung einer Aβ-Plaque begonnen hat, interagieren andere Moleküle mit der wachsenden Plaque, bis schließlich eine reife Plaque mit assoziierten Bereichen mit abge-storbenen Zellen entsteht.

Der Mechanismus, über den die Plaquebildung zum Zelltod führt, ist zwar unbekannt, aber Aβ-Aggregate stören die Ca2+-Ho-möostase in den Neuronen. Schon eine relativ geringfügige Reduk-tion der Fähigkeit der Zellen, die intrazelluläre Ca2+-Konzentration zu steuern, macht sie anfällig für Schäden durch Exzitotoxizität, Isch ämie und freie Radikale.

14.4.4 Die Tauhypothese

Der Amyloidhypothese wird von manchen Autoren eine zentrale Rolle bei der Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit zugespro-chen. Gemäß einer konkurrierenden Hypothese sind die Bildung der fi brillären Bündel und die anschließende Störung des axonalen Transports die pathologischen Schlüsselereignisse und der Grund für den Zelltod. Diese Idee wird durch die gute Korrelation zwi-schen der Schwere der Demenz und der Häufi gkeit der Bündel un-termauert.

Die Bündel enthalten viele verschiedene Proteine. Ihr Kern besteht aus Tau-Protein. Physiologisch bindet das Tau-Protein an Mikro-tubuli und bildet zwischen ihnen stabilisierende Querbrücken, wel-che die Polymerisierung von Tubulin und die Bündelung von Mikro-tubuli fördern, die essenziell für die Elongation und den Erhalt der Axone sind. Da Tau ein Phosphoprotein ist, wird die Bindungsfähig-keit von Tau an die Mikrotubuli durch Phosphorylierung reduziert.

Das aus den Paired Helical Filaments isolierte Tau-Protein ist im Vergleich zum normalen Tau-Protein hyperphosphoryliert (Tau-HP), wodurch seine Bindungsfähigkeit an Mikrotubuli stark herabge-setzt wird. Die Phosphorylierung scheint die Tau-Tau- und die Tau-Tubulin-Bindung zu hemmen, die an der durch die Phosphorylie-rung maskierten Stelle auft ritt. Anhand von In-vitro-Experimenten wurde gezeigt, dass nur normales Tau-Protein sich selbst aggregieren kann, indem es eine dafür erforderliche Konformationsänderung durchläuft . Es handelt sich um ein autokatalytisches Ereignis, bei dem das Vorhandensein von verändertem Tau-Protein die Verände-rung anderer Tau-Moleküle bewirken kann. Dieser Mechanismus ähnelt demjenigen des Prion-Proteins, bei dem die normale α-helikale Form in Anwesenheit der β-Form, die den Umbau induziert, in die pathogene β-Faltblatt-Form umgewandelt wird (› Kap. 14.6.3).

Diese Überlegungen erklären nicht, warum PHFs nicht im nor-malen Gehirn akkumulieren, wenn keine anormalen Veränderun-gen vorliegen, die für die Tau-Aggregation erforderlich sind. Auch das Vorhandensein von Tau-HP in PHFs wird dadurch nicht er-klärt. Es fehlen noch weitere Faktoren, um das Paradoxon vollstän-dig zu klären.

14.4.5 Die Rolle von ApoE

Das ApoE-Protein ist bei Reparatur und Umbau von Membranen am Recycling von Cholesterin beteiligt und bindet sowohl Lipopro-teine als auch den Rezeptor von Low-Density-Lipoprotein (LDL). Die Bindungsaffi nität für verschiedene Lipoproteintypen und den LDL-Rezeptor variiert abhängig von der ApoE-Isoform (ε1–4). Die Bedeutung dieser unterschiedlichen Interaktionen ist jedoch unbe-kannt. Vermutlich ist die ε4-Isoform bei der Reparatur des Mem-branschadens weniger eff ektiv als ε2 und ε3. Die Neurone reagieren oft besonders empfi ndlich auf eine Abnahme der Eff ektivität von ApoE, da die anderen Apolipoproteine, ApoB und ApoA1, nicht im Gehirn vorkommen.

Zudem wurde gezeigt, dass das ApoE-Protein in vivo und in vitro an Aβ- und Tau-Protein bindet. Nach einer langen Inkubationspha-se (Tage) bilden ApoE und Aβ Fibrillen, die jedoch nicht mit denen identisch sind, die durch Aβ alleine oder in In-vivo-Plaques entste-hen. Die Bindung von ApoE an Plaques erfolgt extrazellulär. Es ge-langt aber auch in das neuronale Zytoplasma, eine notwendige Ei-genschaft , wenn es in vivo mit Tau-Proteinen interagieren soll.

14.4.6 Andere an der Auslösung der Alzheimer-Krankheit beteiligte Faktoren

Wie bereits dargestellt, sind an der Pathophysiologie der Alzhei-mer-Krankheit mehrere verschiedene Prozesse beteiligt. Traditio-nell vertreten die Amyloidhypothese und die Tau-Hypothese zwei separate Phänomene als Ursachen der Pathologie. Neuere Belege lassen aber vermuten, dass diese beiden Wege miteinander verbun-den sind. Ein Beispiel für einen möglichen Zusammenhang ist das Enzym Glykogenkinase-3 (GSK-3), welches das Tau-Protein phos-


25914.5 Behandlung der Alzheimer-Krankheit

14

phoryliert. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung dieses Proteins die Produktion von Aβ-Peptiden reduziert.

Trotz intensiver Forschungen zur Bedeutung von Aβ-, Tau- und ApoE-Proteinen bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit gibt es noch weitere Faktoren, die eine entscheidende Rolle bei der Ent-wicklung der Alzheimer-Krankheit spielen. Zwei Beispiele dafür werden nachfolgend besprochen.

Neuroinfl ammatorische Komponente

In den Läsionen der Alzheimer-Krankheit ist Mikroglia aktiviert und proliferiert lokal. Dadurch produziert die Mikroglia Zytokine und freie Radikale, die eine chronische Entzündungsreaktion hervorrufen können. Beim Schädel-Hirn-Trauma und bei Ischämie wird sehr rasch die Mikroglia aktiviert und die APP-Expression erhöht. Aβ ak-tiviert die Mikroglia. Ob aktivierte Mikroglia Aβ produziert oder nicht, ist umstritten. Der Komplementrezeptor, C1q, bindet an Aβ und löst die Komplementkaskade aus. Auf diesem Weg wird der Ent-zündungsprozess durch Aβ ausgelöst und verstärkt. Vermutlich spie-len proinfl ammatorische Zytokine eine wichtige Rolle bei der Alzhei-mer-Krankheit. Interessant ist, dass die chronische Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) das Risiko für eine Alz-heimer-Krankheit zu senken scheint (› Kap. 14.5.4).

Anormale Proteinglykierung

Mit zunehmendem Alter akkumulieren anormal glykierte Proteine, die Advanced Glycosylation End-Products (AGEs), und erhöhen die Produktion freier Radikale im Sinne von persistierendem oxida-tivem Stress. Durch den im Alter verlangsamten Umbau von Prote-inen kommt es zur vermehrten Akkumulation von beschädigten Proteinen und Lipiden. Mehrere Beobachtungen sprechen dafür, dass diese Mechanismen bei der Alzheimer-Krankheit verstärkt sind, sodass es zur anormalen Modifi kation von Proteinen, wie Aβ und Tau, kommt, die deren Aggregation stimuliert. Es wurde ge-zeigt, dass AGE-modifi ziertes Aβ-Protein als Schablone für die wei-tere Ablagerung von löslichem Aβ wirkt. Das Tau-Protein aus Gehir-nen mit Alzheimer-Krankheit, nicht aber das aus normalen Gehir-nen ist ebenfalls AGE-modifi ziert und durchläuft eine durch Oxida-tion induzierte Quervernetzung. Warum jedoch manche Menschen in hohem Alter eine Alzheimer-Krankheit entwickeln und andere nicht, ist unbekannt. Da jedoch ApoE4 geschädigte Neurone deut-lich schlechter reparieren kann, könnte dies den oxidativen Stress erhöhen und zu einer Alzheimer-Krankheit führen. Bei verletzungs-bedingter Alzheimer-Krankheit kann der Anstieg des oxidativen Stresses infolge der ausgeprägten akuten oder chronischen Zellschä-digung die Entwicklung einer Alzheimer-Krankheit auslösen.


Nach der integrierten Sicht der Ätiopathogenese der Alzheimer-Krankheit beginnt die Krankheit früh im Leben und wird durch ge-netische Faktoren und verschiedene Umweltfaktoren ausgelöst. Unabhängig von der Hauptursache wird eine Kaskade irreversibler Ereignisse, wie die Neurotransmission, ausgelöst, die zum Zelltod und zum umfassenden Untergang von Synapsen führen.

Die verfügbaren Behandlungsansätze der Alzheimer-Krankheit stören die Neurotransmission, wie nachfolgend ausführlicher be-sprochen wird. Neuere Th erapien greifen an den primären Krank-heitsursachen an, um die Symptome umzukehren und den Krank-heitsfortschritt zu beeinfl ussen (› Tab. 14.5).

14.5.1 Cholinesterasehemmer

Bei der Alzheimer-Krankheit gehen in großen Mengen die choliner-gen Projektionsneurone im Vorderhirn zugrunde und damit ein wichtiger Teil der cholinergen zentralnervösen Neurone (› Kasten 14.4). Die Bedeutung von Acetylcholin (ACh) bei der Kognition ist in experimentellen Modellen gut etabliert. Daher beeinträchtigen Ant agonisten der cholinergen Rezeptoren, wie der muskarinerge Ant agonist Scopolamin, Lernen und Gedächtnis. Somit beruhen die kognitiven Defi zite bei der Alzheimer-Krankheit zumindest teilwei-se auf einem Acetylcholinmangel. Für eine unzureichende choliner-ge Übertragung spricht auch die signifi kante Abnahme der Acetyl-cholintransferase-Aktivität in Kortex und Hippokampus von Pa-tien ten mit Alzheimer-Krankheit. Es besteht eine Korrelation zwi-schen dem Untergang der kortikalen cholinergen Synapsen und dem kognitiven Abbau sowie dem Verlust der cholinergen Rezepto-ren.

Tab. 14.5 Ausgewählte Therapieansätze bei der Alzheimer-Krankheit

Angriffspunkte Therapeutische Substanzen

Cholinerg Cholinesterasehemmer

Glutamaterg Memantin

Antioxidanzien Vitamin E

Selegilin

Antiinfl ammatorisch Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Reduktion der Risikofaktoren Statine

Vitamin B6 und B12

Folsäure

Antiamyloid Sekretasehemmer

Impfung

Tau-Hyperphosphorylierung Kinasehemmer


260 14 Demenz

14

Kasten 14.4 Das cholinerge System des Vorderhirns

Acetylcholin (ACh) ist ein Neurotransmitter, der sich in mehre-ren großen Clustern von Projektionsneuronen im zentralen Ner-vensystem (› Abb. 14.6) sowie in zahlreichen Interneuronen fi ndet. Zu den humanen cholinergen Systemen im basalen Vor-derhirn gehören Neurone des septalen und diagonalen Komple-xes sowie des Nucleus basalis Meynert. Es gibt mehrere Untergruppen:• Die Gruppe Ch1 des Nucleus septalis medialis macht 10 % der

Zellen in diesem Bereich aus.• Zur Stria diagonalis gehören die Gruppen Ch2 und Ch3.• Die größte Gruppe der cholinergen Zellen im basalen Vorder-

hirn (etwa 90 %), Ch4, fi ndet sich im Nucleus basalis Meynert. Die Anzahl der cholinergen Zellen in Ch4 beträgt etwa 210.000 pro Hemisphäre.

Die Gruppen Ch1 und Ch2 leiten cholinerge Eingangssignale zum Hippokampus, die Ch3-Zellen innervieren die olfaktori-schen Bereiche und die Ch4-Zellen innervieren Kortex und Amygdala. Alle cholinergen Zellen im basalen Vorderhirn expri-mieren hoch- und niedrigaffi ne Rezeptoren für das Neurotrophin Nerve Growth Factor (NGF). Daher dürft e dieses Neurotrophin entscheidend für ihr Überleben sein. Der therapeutische Einsatz von Nerve Growth Factor bei der Alzheimer-Krankheit war bis-lang jedoch nicht sehr erfolgreich.

Acetylcholin wird aus Acetyl-CoA und Cholin synthetisiert. Cholin fi ndet sich in der Extrazellulärfl üssigkeit und wird über ein aktives System in die Endigung aufgenommen. Mit der Sup-plementierung von Cholin wurde versucht, die sinkenden Acetyl-cholinspiegel im Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Krankheit zu erhöhen, allerdings mit begrenztem Erfolg.

Acetylcholin bindet an nikotinerge und muskarinerge Rezep-toren und aktiviert sie. Die nikotinergen Rezeptoren sind ligan-denabhängige Ionenkanäle und die muskarinergen Rezeptoren sind metabotrop. Die Positronen-Emissionstomografi e (PET) zeigt, dass es bei der Alzheimer-Krankheit bereits früh zu einem Mangel an nikotinergen Rezeptoren kommt. Interessanterweise wurde belegt, dass Aβ-Peptide die Interaktion der nikotinergen Agonisten mit ihren Rezeptoren blockieren können, was einen direkten Zusammenhang zwischen der Amyloidpathologie und der Neurotransmission nahelegt.

Die muskarinergen Rezeptoren, M1 bis M5, sind über den ge-samten Körper verstreut. M1 und M2 sowie in geringerem Um-fang M5 fi nden sich im zentralen Nervensystem. M1-Rezeptoren vermitteln exzitatorische Eff ekte, während M2-Rezeptoren über-wiegend inhibitorisch wirken und sich vor allem präsynaptisch befi nden. PET-Studien mit nicht selektiven muskarinergen Li-ganden haben gezeigt, dass Alter und Alzheimer-Krankheit die Bindung an muskarinerge Rezeptoren im Kortex reduzieren. M1-Agonisten reduzieren die Spiegel von Aβ-Amyloid. Somit dürft e eine Th erapie mit muskarinergen Agonisten nicht nur die Kognition verbessern, sondern auch krankheitsmodifi zierend wirken, indem sie die Plaquebildung stören.

Nuclei septales

KortexNucleus basalis

Meynert

Hippokampus

PontomesenzephalotegmentalerKomplex

Abb. 14.6 Das cholinerge System im Vorderhirn

Die Hemmung der Aktivität der Cholinesterase, die Acetylcholin inaktiviert, würde das versagende cholinerge Signal verstärken. Es gibt zwei Formen der Cholinesterase: Acetylcholinesterase (AChE) und Butyrylcholinesterase (BuChE). Die beiden Enzyme sind struk-turell verwandt, unterscheiden sich aber in ihrer Verteilung im Körper, ihrer Substratspezifi tät und ihrer funktionellen Rolle. Die Acetylcholinesterase fi ndet sich im Gehirn. Ihre Hauptfunktion ist die Hydrolyse des freigesetzten Acetylcholins. Die Butyrylcholines-terase kommt ebenfalls im Gehirn vor, aber auch in Haut, Gastroin-testinaltrakt, Leber und Plasma und hat eine breitere Substratspezi-fi tät als die Acetylcholinesterase. Tacrin war der erste Cholineste-

rasehemmer, der am Anfang der 1990er-Jahre zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen wurde. Er hemmt beide Cholines-terasen und bessert den Punktwert des Mini-Mental-Status-Tests, führt aber oft zu gastrointestinalen Nebenwirkungen, wie Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, und wirkt bei manchen Patienten hepato-toxisch. Seine Pharmakokinetik ist eher ungünstig; es muss auf-grund seiner kurzen Halbwertszeit viermal täglich gegeben werden.

Donepezil ist ein nichtkompetitiver, nichtselektiver, reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase, der aufgrund seiner langen Halbwertszeit nur einmal täglich verabreicht werden muss. In klini-schen Studien wurde gezeigt, dass die Gabe von Donepezil bei Pa-



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tien ten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit die Kognition und die Alltagsfunktionen im Vergleich zu Placebo ver-bessert. Nach dem Absetzen der Behandlung verschlechtern sich alle Messwerte sofort und schneller als sonst. Nachdem die Sub-stanz vollständig aus dem Blut verschwunden ist, gleichen sich die Scores der Patienten, die Donepezil erhalten hatten, denjenigen der Placebo-Patienten an. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Cholin-esterasehemmer den Krankheitsprozess auch nur geringfügig mo-difi zieren.

Rivastigmin ist ein weiterer Cholinesterasehemmer. Es ist ein pseudoirreversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase und wird nicht von den Mikrosomen der Leber metabolisiert. Es soll weniger unerwünschte Wirkungen haben als Tacrin und Donepezil.

Galantamin ist nicht nur ein Cholinesterasehemmer, sondern auch ein positiver allosterischer Modulator der nikotinergen Rezep-toren. Die letztgenannte Eigenschaft verleiht ihm Vorteile gegen-über den anderen Inhibitoren, da es das von den nikotinergen Re-zeptoren vermittelte Signal verstärkt. Es scheint weniger und leich-tere Nebenwirkungen zu haben als andere Inhibitoren und es be-steht eine geringere Toleranz gegenüber seinen Eff ekten.

Insgesamt sind Cholinesterasehemmer recht gut verträglich. Die meisten verursachen unerwünschte gastrointestinale Wirkungen, die im ersten Behandlungsjahr besonders stark sind. Die Inhibito-ren verbessern die allgemeine kognitive Leistungsfähigkeit, wobei das Ansprechen von Patient zu Patient verschieden ist. Es ist wei-terhin unklar, wie nützlich diese Substanzen bei schweren Formen der Erkrankung sind. Ein frühzeitiger Th erapiebeginn erhöht die Wahrscheinlichkeit eines besseren Ergebnisses und kann den Um-zug in ein Pfl egeheim deutlich hinauszögern. Es gibt keine hinrei-chenden Belege für die Überlegenheit einer Substanz.

Auf demselben Prinzip, der reduzierten cholinergen Signalge-bung bei der Alzheimer-Krankheit, werden auch muskarinerge und nikotinerge Rezeptoragonisten sowie allosterische Modulatoren (wie Galantamin) aktiv untersucht und haben möglicherweise be-stimmte Vorteile, wie eine Reduktion der Toxizität im Vergleich zu den vorgenannten Cholinesterasehemmern.

14.5.2 Glutamaterge Substanzen

Glutamat ist in den kortiko-subkortikalen Projektionen und den kortikokortikalen Fasern ein sehr wichtiger exzitatorischer Trans-mitter. Vermutlich gehört eine exzitatorische Komponente zur Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit, die auf einer dysregu-lierten glutamatergen Transmission beruht. Außerdem wird die Glutamattoxizität durch Amyloidpeptide verstärkt und erhöht die Aktivierung der glutamatergen Transmission durch die NMDA-Rezeptoren die Produktion von phosphoryliertem Tau-Protein.

Memantin ist ein nicht kompetitiver NMDA-Rezeptor-Antago-nist mit relativ starker Spannungsabhängigkeit und einer raschen entblockenden Kinetik. Die Interaktion von Memantin mit dem NMDA-Rezeptor-Kanal erinnert an die Wirkung von Mg2+, das den Kanal im Ruhezustand blockiert. Aufgrund der Spannungsabhän-gigkeit und der raschen Kinetik dürft e Memantin nicht die normale

glutamaterge Transmission stören, sondern die bei chronischen Krankheiten vermehrte Transmission blockieren. Es wurde gezeigt, dass Memantin die kognitive und funktionelle Verschlechterung deutlich verlangsamt und positiv synergistisch mit Cholinesterase-hemmern, wie Donepezil, wirkt, ohne deren unerwünschte Wir-kungen zu verstärken.

14.5.3 Antioxidanzien

Ebenso wie andere neurodegenerative Krankheiten wurde auch die Alzheimer-Krankheit mit einem erhöhten oxidativen Stressniveau und einem durch freie Radikale induzierten Schaden assoziiert. So-wohl Selegilin, ein Inhibitor der Monoaminooxidase Typ B (MAOB), als auch Vitamin E haben einen schwachen günstigen Ef-fekt bei der Alzheimer-Krankheit. Auch der Pfl anzenextrakt von Ginkgo biloba sorgt für eine gewisse Neuroprotektion. Dieser Ex-trakt ist zwar in manchen Ländern zur Behandlung der Demenz zugelassen, seine Eff ektivität wird aber weiterhin kontrovers beur-teilt.

14.5.4 Nichtsteroidale Antiphlogistika

Epidemiologische Belege zeigen, dass der Einsatz von NSAIDs, wie Ibuprofen, das Risiko für die Entwicklung einer Alzheimer-Krank-heit reduziert. Klinische Studien, in denen derartige Beobachtun-gen bestätigt und weiter abgeklärt werden sollten, konnten jedoch keine signifi kante neuroprotektive Wirkung der NSAIDs nachwei-sen. Da aber an der Pathopysiologie der Alzheimer-Krankheit zwei-felsfrei eine infl ammatorische Komponente beteiligt ist, könnte ein besseres Verständnis dieser Komponente dazu beitragen, die ge-naue Rolle der Antiphlogistika bei der prophylaktischen Behand-lung der Alzheimer-Krankheit zu klären.

14.5.5 Reduktion von Risikofaktoren

Es besteht ein möglicher Zusammenhang zwischen Cholesterin und Alzheimer-Krankheit. Mehrere epidemiologische Studien haben gezeigt, dass der Einsatz von Statinen, welche die Cholesterinpro-duktion senken, das Risiko für die Entwicklung einer Alzheimer-Krankheit reduziert. Die Reduktion von Cholesterin senkt die Akti-vität der β-Sekretase sowie vermutlich auch der γ-Sekretase und erhöht die Aktivität der α-Sekretase. Zur Bestätigung dieser Beob-achtungen sowie der Rolle von Cholesterin in den mittleren und späten Krankheitsstadien sind noch groß angelegte prospektive Studien erforderlich.

Auf ähnliche Weise besteht vermutlich ein Zusammenhang zwi-schen einem erhöhten Serumspiegel von Homocystein und der Alzheimer-Krankheit. In Studien wird eine mögliche neuroprotek-tive Rolle der Kombination aus Vitamin B6, Vitamin B12 und Fol-säure durch Senkung des Homocysteinspiegels untersucht.


262 14 Demenz

14

14.5.6 Antiamyloidstrategien

Hemmung von Sekretasen

Die Amyloidkaskade beginnt mit der Produktion von Amyloidpep-tiden, insbesondere der Aβ1–42-Form, durch die von Sekretasen ver-mittelte Proteolyse des Amyloid-Precursor-Proteins (APP). Die Hemmung der β- oder γ-Sekretase könnte die Produktion der Amy-loidpeptide und damit das Risiko von deren Aggregation und der nachfolgenden Plaquebildung reduzieren.

Impfstoffe gegen Amyloidpeptide

Große Hoff nung kam auf, als die Plaque-Last bei transgenen Mäu-sen, die vermehrt Amyloidpeptide exprimieren, durch eine Imp-fung mit Aβ1–42 reduziert werden konnte. Dieser günstige Eff ekt ließ sich auch durch die direkte Gabe von Antiamyloidantikörpern erzielen. Dieser Eff ekt beruht auf zwei Mechanismen: (1) Die Anti-körper binden an die Plaque und aktivieren die umgebende Mikro-glia, sodass sie den Plaque phagozytiert. (2) Die Antikörper fungie-ren als peripherer „Abfl uss“ und ziehen die Peptide aus dem Gehirn in den Kreislauf, wo die Peptide abgebaut werden. Studien mit Aβ-Impfungen bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit wurden wegen des Auft retens von Gehirnentzündungen bei mehreren Patienten abgebrochen. Es sind noch weitere Studien erforderlich, damit die-ser Ansatz sicher bei den Patienten eingesetzt werden kann; er er-scheint aber vielversprechend. Dieses Prinzip lässt sich nicht nur bei der Alzheimer-Krankheit anwenden, sondern auch bei anderen Demenzformen, wie den Prionkrankheiten (› Kasten 14.5).

Kasten 14.5 Immunisierung gegen Neurodegeneration – eine Hoff-nung für die Zukunft?

Der Einsatz von Impfungen in der Medizin wird historisch mit der Behandlung von Infektionskrankheiten in Verbindung ge-bracht. Daher wurde ihre mögliche Relevanz bei neurodegene-rativen Krankheiten für lange Zeit ignoriert. Außerdem ging man davon aus, dass im zentralen Nervensystem keine primäre Immunreaktion auft ritt. Jede Beteiligung des zentralen Ner-vensystems an Immunreaktionen wurde sogar als schädlich eingestuft .

Im Jahr 1999 zeigten Schenk und Mitarbeiter, dass eine Im-munisierung mit Aβ-Peptid die Amyloidlast reduzieren kann. Dies richtete die Aufmerksamkeit der Öff entlichkeit und der Wissenschaft auf eine Impfung als Behandlungsansatz bei Neu-rodegeneration. Auf diesen Bericht folgte die Beobachtung, dass auch die Gabe von Antikörpern die Amyloidkomponente reduzieren könnte. Es wurde gezeigt, dass Antikörper die Amy-loidplaques im Gehirn umhüllen und eine klassische Immun-reaktion auslösen, die in der Entfernung der markierten Plaques durch aktivierte Mikroglia mündet. Die Immunisie-rung könnte die kognitive Einschränkung umkehren, was in zwei transgenen Mausmodellen bestätigt werden konnte.

Diese Studien stellten fest, dass die kognitive Einschränkung vermutlich auf einer Reduktion des nicht abgelagerten Aβ-Pools beruht, der wohl in einer oligomeren Form vorliegt, da die Re-duktion nur in diff usen Ablagerungen zu beobachten war, nicht aber in fi brillären. Nachfolgende Arbeiten führten zu der Hypo-these, dass der Nutzen der Immunisierung nicht zwangsläufi g mit dem Eindringen von Antikörpern in das zen tra le Nerven-system assoziiert ist. Nach der passiven Immunisierung wurde ein massiver Anstieg des Plasmaspiegels von Aβ beobachtet. So-mit könnte der Antikörper als eine Art „Abfl uss“ wirken, der den Ausstrom von Amyloid aus dem zentralen Nervensystem bewirkt und so das Hirnparenchym indirekt reinigt.

Eine dritte Möglichkeit ist, dass die Antikörper die Bildung von Oligomeren und Protofi brillen verhindern und schluss-endlich vor der Entwicklung großer, unlöslicher Plaques schüt-zen. Unabhängig von den Mechanismen, die an den Eff ekten der Impfung beteiligt sind, entwickelten mehrere Patienten nach dem Transfer der Ergebnisse aus experimentellen Studien auf den klinischen Bereich eine Hirnentzündung, sodass die Studie abgebrochen wurde. Diese Reaktion beruhte vermutlich auf einer Stimulation der T-Zell-vermittelten Immunität. Es steht zu hoff en, dass sich die T-Zell-Aktivierung mit ihren potenziell tödlichen Folgen durch leichte Modifi kationen der Immunisierungsstrategie verhindern lässt.

Durch ein besseres Verständnis der an der Antikörper-asso-ziierten Beseitigung des anormalen Proteins beteiligten Mecha-nismen könnte diese Strategie auch auf andere neurodegenerati-ve Krankheiten übertragen werden, wie die Chorea Huntington.

14.5.7 Tau-Hyperphosphorylierung

Die Aktivität der Kinasen, die das Tau-Protein hyperphosphorylie-ren, lässt sich durch verschiedene Substanzen hemmen, wie Lithi-um und Natriumvalproat, deren starker inhibitorischer Eff ekt auf Kinasen wie GSK-3β recht überraschend war. Da Lithium im trans-genen Mausmodell die Spiegel von Amyloidpeptid senken kann, hat dieser Ansatz ein erhebliches Potenzial.

14.6 Andere Demenzformen

14.6.1 Vaskuläre Demenz

Die vaskuläre Demenz ist nach der Alzheimer-Krankheit die zweit-häufi gste Demenz bei alten Menschen. Sie entsteht durch rezidivie-rende Th romboembolien aus extrakraniellen Quellen oder häufi -ger aus kleinen Gehirngefäßen. Im Gegensatz zur Alzheimer-Krankheit beginnt diese Demenzform rasch und schreitet schritt-weise mit fokalen neurologischen Ausfällen als Zeichen multipler kleiner Infarkte fort (› Abb. 14.7). Diese Infarkte sind gelegentlich von kurzen Phasen mit eingeschränktem Bewusstsein sowie mit vi-suellen und sensorischen Ausfällen verbunden. Oft bestehen Zei-chen einer Gefäßkrankheit, wie der koronaren Herzkrankheit und


26314.6 Andere Demenzformen

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der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit. Die Progredienz der Krankheit lässt sich aufh alten, wenn weitere Schlaganfälle ver-hindert werden. Somit ist die Behandlung begrenzt auf die Redukti-on der kardiovaskulären Risikofaktoren. Da der Anstieg der Le-benserwartung mit einer Zunahme des Schlaganfallrisikos einher-geht, ist in der Zukunft mit einem vermehrten Auft reten dieser Neuropathologie zu rechnen.

14.6.2 HIV-assoziierte Demenz

Die HIV-Infektion führt oft zu einer kognitiven und motorischen Funktionsstörung. Vor der Einführung der eff ektiven retroviralen Th erapien entwickelten zahlreiche infi zierte Erwachsene (ein Drit-tel) und sogar noch mehr Kinder (die Hälft e) eine HIV-1-assoziierte Demenz (HAD). Bei Menschen unter 40 Jahren ist die HIV-assozi-ierte Demenz die weltweit häufi gste Demenzform. HIV gelangt mit infi zierten Monozyten in das zentrale Nervensystem. Da viele der zur Behandlung der HIV-Infektion eingesetzten Substanzen kaum ins Gehirn gelangen, bilden infi zierte Makrophagen und Monozy-ten im Gehirn ein Reservoir, gegen das die periphere Behandlung nichts ausrichten kann. Patienten mit fortgeschrittener HIV-asso-ziierter Demenz haben eine zerebrale Atrophie mit einem Verlust von bis zu 30 % der neokortikalen Neurone. Die Neurone können auch direkt durch HIV-Proteine geschädigt oder durch von den in-

fi zierten Zellen freigesetzte Substanzen abgetötet werden. Die Neu-rone selbst sind nicht mit HIV infi ziert. Die infi zierten Makropha-gen und Mikroglia setzen neurotoxische Substanzen wie Glutamat, das eine Exzitotoxizität auslösen kann (› Kap. 11.7.2), sowie in-fl ammatorische Zytokine frei. Die vielen apoptotischen Neurone und der Umstand, dass große Neurone empfänglicher als kleine sind, unterstützen die Th eorie, dass die Produktion freier Radikale, metabolische Einschränkungen und oxidativer Stress am neurona-len Tod beteiligt sind.

14.6.3 Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) ist eine seltene Krankheit mit rasch fortschreitender Demenz, Myokloni und Ataxie. Die Elektro enzephalografi e zeigt bei diesen Patienten ein typisches Muster und es fi ndet sich ein breitfl ächiger neuronaler Untergang. Das Auft reten von Vakuolen im Gehirn verleiht der Krankheit ei-nen weiteren Namen: subakute spongiforme Enzephalopathie (› Abb. 14.8). Der Überträger dieser Krankheit ist ein Prionprote-in (› Kap. 12.2). Prione vermehren sich jahrelang latent im Wirt. Sie besitzen keine Nukleinsäuren. Für das Prionprotein (PrP) co-diert ein Gen, das in gleichem Umfang in den Zellen von normalen und betroff enen Menschen vorkommt und exprimiert wird. Die Funktionen der normalen Variante von PrP (PrPc) sind unbekannt. Prione bestehen aus einer anormalen, proteaseresistenten PrP-Form, dem PrPSc, das sich durch seine β-Faltblatt-Struktur (im Ge-gensatz zu den α-Helices von PrPc) von PrPc unterscheidet. Durch das vermehrte Vorhandensein der β-Faltblatt-Struktur werden Fi-brillen gebildet, die im Gehirn abgelagert werden. Es ist unbekannt,

Abb. 14.7 Computertomografi e bei Multiinfarktdemenz . Die Ventrikel sind normal groß. In der weißen Substanz fi nden sich jedoch fl eckige Aufhellungen. Sie entsprechen demyelinisierten Flecken, die durch viele kleine Hirninfarkte ent-stehen. (Aus: Forbes CD, Jackson WF. Colour Atlas and Text of Clinical Medi cine, 3. Aufl . Mosby, 2002. Mit frdl. Genehmigung von Mosby International Ltd.)

Abb. 14.8 Schnitt durch den zerebralen Kortex mit großen Vakuolen im Sinne einer spongiformen Enzephalopathie (aus: Stevens A, Lowe J. Pathology, 2. Aufl . Mosby 2000)


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wie PrPc in PrPSc konvertiert (eventuell spontan) und wie die fi bril-lären Ablagerungen zur generalisierten Neurodegeneration beitra-gen. Derzeit gibt es keine Behandlung für diese Krankheit.

14.6.4 Demenz mit Lewy-Körpern

Lewy-Körper sind intraneuronale proteinartige Strukturen mit aus-strahlenden Filamenten. Das in den Lewy-Körpern nachgewiesene Protein ist α-Synuklein, das dort in aggregierter Form vorliegt (› Kap. 10). Außerdem fi nden sich Lewy-Körper auch im Gehirn von Patienten mit Parkinson-Syndrom, wo sie vor allem in den ni-grostriatalen Neuronen liegen. Bei der Demenz mit Lewy-Körpern sind sie aber breitfl ächiger verteilt. Patienten mit dieser Demenz-form haben optische Halluzinationen, Fluktuationen der kogniti-ven Funktion und Zeichen eines Parkinsonismus. Paradoxerweise verschlechtert sich ihr Zustand durch die Gabe selbst kleiner Men-gen von Antiparkinsonmedikamenten. Die reine Alzheimer-Krank-heit geht per defi nitionem nicht mit Lewy-Körpern einher, sensitive Techniken zeigen aber, dass auch bei dieser Krankheit Lewy-Körper vorhanden sind. Da in den Lewy-Körpern Synuklein vorhanden ist, wird vermutet, dass die Demenz mit Lewy-Körpern und das Par-kinson-Syndrom jeweils Synukleinopathien sind . Daher könnten neue Behandlungsstrategien, die an dieser gemeinsamen Pathoge-nese angreifen, gegen diese beiden Krankheiten gleichermaßen wirksam sein.

14.7 Allgemeine Überlegungen beim Management von Alzheimer-Krankheit und anderen Demenzen

Die medikamentöse und nichtmedikamentöse Behandlung der De-menz ist aus mehreren Gründen schwierig. Die Patienten und ihre Pfl egepersonen leiden nicht nur unter den kognitiven Verlusten, sondern auch unter allen anderen Symptomen, die im Rahmen ei-

ner Demenz auft reten, wie Psychosen, Aggressivität oder Depres-sion und allgemeine Persönlichkeitsveränderungen. Derartige neu-ropsychiatrische Störungen treten bei bis zu 90 % der De menz pa-tien ten auf und sind einer der wichtigsten Gründe für eine stationä-re Einweisung.

Die Depression bei Demenz ist wegen der schwierigen diff eren-zialdiagnostischen Unterscheidung zwischen einem depressiven Syndrom und den Frühstadien (oder Prodromalstadien) der De-menz sehr gut untersucht. Oft ist die Depression initial reaktiv (in-folge der psychischen Auswirkungen der Diagnose). Später wird sie immer schwerer und beruht auf Veränderungen des kortikolimbi-schen Schaltkreises. Die Behandlung erfolgt vor allem mit selekti-ven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, da sie allgemein besser vertragen werden als andere Antidepressiva und keine anticho-linergen Eff ekte haben, welche die kognitive Verschlechterung ver-stärken würden.

Die Psychose wird mit Neuroleptika behandelt. Wegen der redu-zierten anticholinergen Komponente und der besseren allgemeinen Verträglichkeit werden neuere Neuroleptika, wie Risperidon und Quetiapin, bevorzugt.

Wichtig ist, dass Schmerzen und Infektionen sowie andere Be-schwerden kontrolliert werden und der Patient in ein stützendes Umfeld gebracht wird.

Auch die lange vernachlässigten Pfl egestrategien müssen be-dacht werden: Die Pfl ege eines Patienten mit Demenz kann zu Er-krankungen der Pfl egepersonen führen. Daher müssen für die Pfl egepersonen präventive Gesundheitsstrategien entwickelt und müssen mehr Plätze in der Kurzzeitpfl ege zur Verfügung gestellt werden. Der Umzug vom Zuhause in ein Pfl egeheim muss besser geplant werden und sollte nicht nur als Reaktion auf eine Krise oder wegen eines Burn-outs der Pfl egeperson erfolgen.


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