Insulinas y Diabetes Mellitus tipo 1

Dr. Oscar Flores CalocaEndocrinologo Pediatra

CEDIMO 2014

Destrucción autoinmune de las células b del páncreas,

productoras de insulina, producida por Linfocitos T

DM 1

Célula B Célula α

Normal

Diabetes

Historia Natural de la DT1

TIEMPO

MA

SA

CE

LU

LA

S b

DIABETES

“PRE”-DIABETES

PREDISPOSICION

GENETICA

INSULITIS

DAÑO A LAS

CELULAS b

FACTORES

AMBIENTALES

(GATILLO)

AUTOINMUNIDAD CELULAR (CEL. T)

AUTOANTICUERPOS HUMORALES(ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, ZnT8, etc.)

PERDIDA DE LA 1a FASE DE

SECRECION DE INSULINA

(IVGTT)

INTOLERANCIA A LA GLUCOSA(OGTT)

INICIO

CLINICO

0 10 20 30 40 50

Finland

Sardinia

Sweden

Denmark

UK

USA

Australia

Spain

New Zealand

France

Brazil

Germany

Israel

Hong Kong

Japan

Mexico

DT1- Incidencia/100,000/año

La incidencia de DT1 esta aumentando 3-5% por añodebido a factores ambientales

0

10

20

30

40

50

60

70

1950 1960 1970 1980 1990 2000

Finland

Sweden

Colorado

Germany

Incidencia /100,000/ año

en niños de 0-14 años

Tratamiento DM 1

Trasplante de Páncreas

Trasplante de Islotes Pancreáticos

Re-emplazo hormonal

• Terapia con insulina

• Terapia adyuvante con amilina (pramlintide,

Symlin)

INSULINA

• Hormona polipeptídica, 51 aminoácidos

• Producida y secretada por células beta de islotes de

Langerhans del páncreas

• Gen en cromosoma 11p15.5

• Sintetizada y almacenada en forma de hexámero

HISTORIA

• 1869- Paul Langerhans

– Describe islotes pancreáticos

• 1889- Oscar Minkowski– Pancreatectomía en perros: DM

• 1916 Paulescu (Rumania):

– extractos pancreáticos

• 1921: Descubrimiento de la insulina

– Toronto: John Macleod, Frederick Banting, Charles Best, James Collip

– 1923 – Premio Nobel de Medicina (Banting y Best)

HISTORIA

• Enero 11, 1922

Leonard Thompson

(Canadá)

• Agosto 1922

Elizabeth Hughes (USA)

Insulina

• La glucosa, como fuente primaria deenergía de los tejidos, requiere dela unión de la insulina a su receptorcelular; para que esta interacciónocurra es preciso que la insulina seencuentre en su formamonomérica.

• La insulina regular y sus análogos,cuando son administrados en formaintravenosa, se encuentran enforma de monómeros. Pero cuandolas insulinas se administran en eltejido subcutáneo, tienden aasociarse en forma de hexámeros.

Guerci B, Sauvanet JP. Subcutaneous insulin: pharmacokinetic variability and glycemic variability. Diabetes Metab. 2005;31:4S7-

4S24 10

Desayuno Comida Cena Noche

Basal

Pulsátil/Bolos

Pulsátil / bolos basal

70-99 mg/dl

< 140 mg/dl

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Secreción Fisiológica de Insulina

11

Clasificación de las Insulinas

• Origen

– Animal

– Humana Recombinante

– Análogos

• Tiempo de Acción

– Ultrarápida

– Rápida

– Intermedia

– Bifásica (premezclas)

– Prolongada

Tipos de insulina

• Humana

– Regular

– NPH

• Análogos

– Acción Ultrápida

• Lispro

• Aspart

• Glulisina

– Acción Prolongada

• Glargina

• Detemir

• Degludec

• Humana

– Premezcla NPH/regular

(70/30)

• Análogos

– Premezcla

• Lispro-Protamina/Lispro

(75/25)

• Lispro-Protamina/Lispro

(50/50)

• Aspart-Protamina/Aspart

(70/30)

Jeringas y plumas inyectoras

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Horario

Desayuno

Almuerzo

Comida Cena Desayuno

Colación

leche

Qué tipos de insulina existen?

• Insulina regular o rápida

– Producida por tecnología de ADN recombinante

– Igual a la producida por nuestro páncreas

– 1a formulación farmaceútica comercial1982

GLY

ILE

VAL

GLU

GLN

CYSCYS

THRSER

ILE CYSSERLEUTYRGLN

LEUGLU

ASN

TYR

CYS

ASN

86

85

84

83

8281

80797877767574

73

7271

70

69

68

67

66

30

29

28

2726

2524

2322

2120

191817161514131211

109

8

7

6

5

4

3

3

PHE

VAL

ASN

GLN

HIS

LEU

CYSGLY

SERHIS

LEUVALGLUALALEUTYRLEU VAL CYSGLY

GLUARG

GLYPHE

PHETYR

THR

PRO

LYS

THR

1

S

S

S

S

S

S

INSULINA REGULAR (RAPIDA)

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Insulina Regular (R)

REGULAR R-CRISTALINA

Qué tipos de insulina existen?

• Insulina regular tratada para actuar en forma

intermedia

– Insulina NPH

• Suspensión de insulina isofánica o

Neutral-Protamina-Hagedorn

– Insulina Lenta

• Suspensión de insulina zinc

• Insulina regular tratada para actuar en forma

prolongada

– Insulina Ultralenta

• Suspensión de insulina zinc

INTERMEDIA (Humana ADN recombinante)

NPH Neutral-Protamina-Hagedorn

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Insulina NPH (N)

• Análogos de insulina de acción ultrarápida

– Producida por tecnología de ADN

recombinante

– Con modificaciones en diferentes

aminoácidos para aumentar su absorción

Membrana capilar

Insulina regular

Insulina Lispro/Aspart

Pico1 hr

f ff ff

fff ff

ff

f

f

f

f

ff ][10-3 M 10-3 M10-3 M

f ff ff

ff

f ff

ff

f

f

f

f

ff

Pico2–4 hr10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M

Esquema de disociación de las insulinas solubles

22

GLY

ILE

VAL

GLU

GLN

CYSCYS

THRSER

ILE CYSSERLEUTYRGLN

LEUGLU

ASN

TYR

CYS

ASN

PHE

VAL

ASN

GLN

HIS

LEU

CYSGLY

SERHIS

LEUVALGLUALALEUTYRLEU VAL CYSGLY

GLUARG

GLYPHE

PHETYR

THR

LYS

PRO

THR

S

S

S

S

S

S

INSULINA LISPRO (LYSPRO), 1996

Pro(28)/Lis(29)Lis/Pro

β

α

GLY

ILE

VAL

GLU

GLN

CYSCYS

THRSER

ILE CYSSERLEUTYRGLN

LEUGLU

ASN

TYR

CYS

ASN

86

85

84

83

8281

80797877767574

73

7271

70

69

68

67

66

30

29

28

2726

2524

232221

201918171615141312

1110

98

7

6

5

4

3

3

PHE

VAL

ASN

GLN

HIS

LEU

CYSGLY

SERHIS

LEUVALGLUALALEUTYRLEU VAL CYSGLY

GLUARG

GLYPHE

PHETYR

THR

ASP

LYS

THR

1

S

S

S

S

S

S

INSULINA ASPART, 1999

Pro (28)se substituye por ácido aspártico

GLY

ILE

VAL

GLU

GLN

CYSCYS

THRSER

ILE CYSSERLEUTYRGLN

LEUGLU

ASN

TYR

CYS

ASN

86

85

84

83

8281

80797877767574

73

7271

70

69

68

67

66

30

29

28

2726

2524

2322

2120

191817161514131211

109

8

7

6

5

4

3

3

PHE

VAL

LYS

GLN

HIS

LEU

CYSGLY

SERHIS

LEUVALGLUALALEUTYRLEU VAL CYSGLY

GLUARG

GLYPHE

PHETYR

THR

PRO

GLU

THR

1

S

S

S

S

S

S

INSULINA GLULISINA, 2007

Apargina(3) se substituye por lisina y lisina(29) por Glutamina

Qué tipos de insulina existen?

• Análogos de insulina de acción prolongada

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Insulina GlarginaInsulina DetemirInsulina Degludec

GLY

ILE

VAL

GLU

GLN

CYSCYS

THRSER

ILE CYSSERLEUTYRGLN

LEUGLU

ASN

TYR

CYS

GLY

PHE

VAL

ASN

GLN

HIS

LEU

CYSGLY

SERHIS

LEUVALGLUALALEUTYRLEU VAL CYSGLY

GLUARG

GLYPHE

PHETYR

THR

PRD

LYS

THR

S

S

S

S

S

S

INSULINA GLARGINA, 2000

ARG

ARG

Se agregan 2 argininas en región C terminal cadena B y Se substituye arginina por glicina (21) cadena a

Insulina Glargina: dura 24 hrs

Precipitación

Tejido subcutáneo, pH 7.4

Disolución

dímeros

10–5

M 10-8M

monómeros

10–3

M

pH 4.0

Membrana capilar

Sangre capilar

INSULINA DETEMIR

GLY

ILE

VAL

GLU

GLN

CYSCYS GLU

ASN

TYR

CYS

ASN

86

85

8470

69

68

67

66

S

S

THRSER

ILE CYSSERLEUTYRGLN

LEU 83

8281

80797877767574

73

7271

29

28

2726

2524

2322

2120

191817161514131211

109

8

7

6

5

4

3

3

PHE

VAL

ASN

GLN

HIS

LEU

CYSGLY

SERHIS

LEUVALGLUALALEUTYRLEU VAL

CYSGLYGLU

ARGGLY

PHEPHE

TYRTHR

PRO

LYS

1

S

S

S

S

ac. mirístico 14C

- FDA 2005 (uso en > 6 años)- México, 2007 - FDA 2012 (uso en > 2 años y en embarazo)- Se agrega A. Graso (29)B y este se une a albumina

Heise et al. Diabetes 2004;53:1614–20

Perfiles de tiempo-accion y variabilidad intra-paciente

NPH IGlar IDet

Variabilidad intra-paciente

CV

(%

)

GIR

(m

g/k

g/m

in)

Tiempo (horas)

Insulina NPH (0.4 U/kg)

Insulina glargina (0.4 U/kg)

Insulina detemir (0.4 U/kg)

INSULINA DEGLUDEC, 2012-2013

Aprobada para su uso en > 18 años

GLY

ILE

VAL

GLU

GLN

CYSCYS GLU

ASN

TYR

CYS

ASN

86

85

8470

69

68

67

66

S

S

THRSER

ILE CYSSERLEUTYRGLN

LEU 83

8281

80797877767574

73

7271

29

28

2726

2524

2322

2120

191817161514131211

109

8

7

6

5

4

3

3

PHE

VAL

ASN

GLN

HIS

LEU

CYSGLY

SERHIS

LEUVALGLUALALEUTYRLEU VAL

CYSGLYGLU

ARGGLY

PHEPHE

TYRTHR

PRO

LYS

1

S

S

S

S

ac. graso 16C

GLU

Diseño de Degludec: estructura

Jonassen I et al. Pharm Res. 2012;29(8):2104-2114

En solución insulina degludec se encuentra en forma de di-

hexámeros

Formándose largas cadenas de multi-hexámeros

[ Phenol; Zn2+]

Insulina degludec: al momento de la aplicación

Al aplicarse la insulina degludec, el fenol del vehículo

difunde rápidamente, y los di-hexámeros de degludec se

enlazan a través de las cadenas laterales de ácidos

grasos

Insulina degludec: después de la aplicación

[Zn2+ ]

Multi-hexámeros de insulina degludec

El zinc difunde lentamente, provocando que los hexámeros individuales se

desensamblen, liberando

monómeros

Tejido celular subcutáneo

Los monómeros se absorben desde el depósito a la

circulación

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Lispro, aspart, glulisina

Insulina rápida o regular

Insulina NPH

Insulina GlarginaInsulina Detemir

35

Resumen: Diferencias Moleculares

36

24 hrsNo tiene pico1.5 hrs

ACCIÓN PROLONGADA

Glargina- Determir

10-14 hrs8-10 hrs2-4 hrsINTERMEDIA

NPH

4-6 hrs2-3 hrs30-45 minREGULAR

R-CRISTALINA

3-4 hrs30-75 min5-15 minULTRARÁPIDAS: Lispro-Aspart-Glulisina

DuraciónMáximoInicioInsulina

Tiempos de Acción de las Insulinas

37

Perfil fisiológico.- Insulina

Pre-mezclas, perfil más fisiológico

Qué tipos de insulina existen?

• Premezclas

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Funciona como Insulina NPH + Insulina Regular La insulina 70/30 tiene 70% de NPH y 30% de RegularPor cada 10 UI, hay 7 UI de N y 3 UI de R

Premezclas

Insulina 70/30

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Funciona como Insulina NPH + Insulina LisproLa insulina tiene 75% de NPL y 25% de LisproPor cada 10 UI hay 7.5 UI de N y 2.5 UI de H

Premezclas

Insulina 75/25

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Funciona como Insulina NPH + Insulina LisproLa insulina tiene 50% de NPL y 50% de LisproPor cada 10 UI hay 5 UI de N y 5 UI de H

Premezclas

Insulina 50/50

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Insulina NPA + Insulina Aspart

La Insulina 70/30 tiene 70% de NPA y 30% de Aspart

Por cada 10 UI hay 7 UI de N y 3 UI de A

Premezclas

70/30 Aspart

Esquemas, Cual ?

• Convencional

• Intensivo = DCCT

– Multiples Dosis de Insulina (MDI, Basal-Bolo)

– Infusión Continua Subcutánea de Insulina

(ICSI)

43

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Insulina NPH + Lispro o Aspart

dos veces al día

Convencional

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

NPH + Regular dos veces al día

44

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Insulina NPL + Insulina Lispro (75/25)

Insulina NPA + Insulina Aspart (70/30)

Premezclas

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Insulina 70/30

45

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Insulina Glargina

Insulina Detemir

Insulina Degludec

Bolo-Basal

46

+ Análogo Acción Ultrárapida

Bolo - Basal

• Basal: Dosis y relación Basal:Bolo

• Bolos:

1. Esquema

2. Conteo de CHONs + factor de corrección

3. Ajustes según glucometrias

8:005:002:00

8:0023:00

20:0017:00

14:0011:00

Microinfusora

48

Análogo Acción Ultrárapida:- Aspart- Lispro- Glulisina

¿Cómo es una microinfusora de insulina?

Microinfusora:

Dispositivo electromecánico del tamaño de un radio localizador (108gr. Incluyendo reservorio).

Suministra de manera constante y programada Insulina

Reservorio:

Depósito para 180 o 300 unidades de insulina, cantidad necesaria para 3 días de infusión dependiendo de los requerimientos del paciente

Set de Infusión:

Vía por la cual la insulina es suministrada desde la microinfusora hasta un catéter subcutáneo que se coloca en abdomen, brazos, glúteos o muslos

Catéter

Grasa

Insulina

Piel

Cateter

• Después de abrir un frasco su tiempo deacción dura al 100 % un mes

= Cartuchos de 3 ml

• Si se mantiene cerrado y de maneraadecuada dura hasta su fecha de caducidadestablecida

Mantenimiento

Mantener en refrigeración entre 2 y 8 °C( parte inferior de la puerta del refrigerador)

Consérvese fuera del alcance de la luz directa

No se congele

Graciasoscarcaloca@hotmail.comCentro Médico Zambrano HellionConsul: 8888 0707 y 06Cel: 8180 7799 60