YU ISSN 0350-6843

Instituta za plućne bolesti i tuberkulozu, Sremska Kamenica —• Novi SadInstitut of Lung Diseases & TB, Sremska Kamenica — Novi Sad

CASOPAS ZA PULMOLOGIJU I SRODNE OBLASTIPERIODICAL OF CHEST DISEASES AND RELATED DOMAINS

VOLUMEN: 29VOLUME: 29

BROJ:NUMBER:

3-4SEPTEMBARDECEMBARSEPTEMBERDECEMBER

1991.

SAOPŠTENJA (COMMUNICATIONS)IZDAVAČ (EDITOR):Institut za plućne bolesti i tuberkulozu, 21204 Sremska Kamenica

ČASOPIS UREĐUJE:Stručni kolegijum Instituta

PRVI GLAVNI UREDNIK I OSNIVAČ:Akad. prof, dr STEVAN GOLDMAN

GLAVNI I ODGOVORNI UREDNIK:Prof, dr ĐORĐE TABORI

ZAMENIK GLAVNOG I ODGOVORNOG UREDNIKA:

Prof, dr RUŽICA BELJANSKI-ČONKIĆDoc. dr SLOBODAN PAVLOVIC

UŽI REDAKCIJSKI ODBOR:Dr Vesna Kume, dr Žita Major-Zoričić, dr Nevena Sečen,

dr Dorđe Považan, dr Nada Žafran

LEKTOR I KOREKTOR:MILICA DAMJANOV-KOROSEC

U TROŠKOVIMA IZDAVANJA UČESTVUJE:Ministarstvo za nauku i tehnologiju Republike Srbije

ŠTAMPA:Institut za plućne bolesti i tuberkulozu, Zavod za rehabilitaciju,Sremska Kamenica

TIRAŽ:600 primeraka

SADRŽAJ — CONTENTS 3-4ORIGINALNI RADOVI — ORIGINAL WORKS

Danica Obradović, Ljilja Mijatov-Ukropina, Nikola Aleksić, AleksandarAleksić: Efekti kontinuirane hipoksije na morfološke odlike mišićne ćelije srcabelog pacova — Effects of continuous hypoxia to the morphological features ofthe muscle cardial cells in white rat — — — — — — — — — — — 121

Dobrivoje Zečević, Ljubomir Stefanović: Naučna i klinička vrednost istovre-menog određivanja kontraktilne sposobnosti miokarda desne i leve komore radio-nuklidnim metodama u bolesnika s kardiopatijama i koronarnom bolešću — Sci-entific and clinical value of the simultaneous determination of the myocardialcontractility of the left and right ventricle of patients with cardiopathy and coro-nary disease using radionucleotid methods — — — — — — — — — — 127

Vučina Šćekić, Gordana Panic, Đurica Stojšić, Nada Draganić: Inhibitoriangiotenzin-konyertirajuceg enzima (ACE inhibitori) u savremenom lečenju zastoj-ne insuficijencije srca u akutnom infarktu miokarda primenom enalapril-maleata— Angiotensin-convverting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) in the contempo-rary treatment of congestive heart failure in acute myocardial infarction by theapplication of enalapnl-maleate — — — — — — — — — — — — — 135

Živka Eri, Jelena Stanić, Biljana Vlatković: Plućne patološke promene uimunodeficijentnim stanjima — Pathologic features of the lung in the immuno-compromised host — — — — — — — — — — — — — — — — 141

Naima Mutavelić-Arslanagić: Celularni i humoralni imunitet kod atopijskogdermatitisa — Cellular and humoral immunity during atopic dermatitis — — — 145

Bojana Cvejin, Dejan Vučković: Patomorfološki suspstrat pneumonija ukarcinomu bronha — Pathomorphological basis of pneumonias in patients withbronchial cancer — — — — — — — — — — — — — — — — 149

Božjdar Anđelić, Slavica Obradović-Anđelić, Đorđe Tabori: Poremećaji pluć-ne funkcije kod akutnih pneumonija — Lung function in patients with acute pneu-monia — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 153

Borislava Lovodić-Sivčev: Uporedno ispitivanje ansamicina i rifampicina naUIT podlozi — Comparative investigation of ansamycin and rifampycine on UITmedium — — — — — — — — — — — — — — — — — — 157

OPSTI PREGLED — GENERAL REVIEWS

Žita Major-Zoričić: Acido-bazno stanje organizma — Acid-Base balance 171

Žita Major-Zoričić: Transport respiracijskih gasova u organizmu — Tran-sport of the respiratory gases in human body — — — — — — — 179

Jelena Stanić, Živka Eri: Plućni intersticijum. Struktura, regulacija fibro-blastne proliferacije i etiološka klasifikacija difuznih intnerstici jalnih bolesti pluća— Pulmonary interstitium. Structure, fibroblastic proliferative regulation andethiologic classification of the diffuse interstitial pulmonary diseases — — — 187

Jelena Stanić, Živka Eri: Sindrom febrilnog pneumonitisa u imunokompro-mitovanih bolesnika — Febrile pneumonitis syndrome in the immunocompromisedhost — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 195

TERAPIJA — THERAPY

Žita Major-Zoričić, Božidar Anđelić, Vjenčeslava Todić, Đorđe Tabori: Almi-trine Bismesylate (Arminal®) u terapiji hipoksemije u bolesnika s hroničnim op-struktivnim plućnim bolestima (HOPB) — Almitrine Bismesylate (Arminal® —Almytrine®) in the treatment of hypoxemia due to chronic obstructive pulmonarydisease (COPD) — — — _ _ — _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

Slobodan Pavlović: Savremeni principi lečenja tuberkuloze — Contempo-rary principles of tuberculous tretmanet — — — — — — — — — — 209

AKTUELNI PROBLEMI — ACTUAL PROBLEMS

Žita Major-Zoričić: Hiperreaktibilitet traheobronhijalnog stabla i nespeci-fični bronhoprovokacijski testovi — Bronchial hyperresponsivnes and nonspecificbronchoprovocational tests — — — — — — — — — — — — — 213

Karoly Horvat-Militiči: Zakasneli (?) pledoaje za rutinsku primenu fiber-bronhoskopije i za redu upotrebu rigidnog bronhoskopa u svakodnevnoj bronho-toškoj praksi — A late (?) pleading for the use of fiberbronchoscopy instead ofrigid bronchoscope in the routine bronchology — — — — — — — — — 221

Originalni radovi — Original works

MEDICINSKI FAKULTET NOVI SADINSTITUT PRETKI.INIČKIH DISCIPLINAZAVOD ZA ANATOMIJUINSTITUT ZA PLUĆNE BOLESTI I TUBERKULOZU, SREMSKA KAMENICAZAVOD ZA PATOLOGIJU I DIJAGNOSTIČKU CITOLOGIJU

EFEKTI KONTINUIRANE HIPOKSIJE NA MORFOLOŠKE ODLIKEMIŠIĆNE ĆELIJE SRCA BELOG PACOVA

EFFECTS OF CONTINUOUS HYPOXIA TO THE MORPHOLOGICALFEATURES OF THE MUSCLE CARDIAL CELLS IN WHITE RAT

Danica Obradović*, Ljilja Mijatov-Ukropina,Nikola Aleksić, Aleksandar Aleksić

SažetakAutori su ispitivali efekte kontinuirane hipoksije na ćelijsku membranu i

histohemijske promene u mišićnih ćelija belog pacova. Životinje su izlagane ekspe-rimentalnim uslovima koji vladaju na 7000 metara nadmorske visine, svakodnev-no, u trajanju od četrnaest dana i podeljene su na grupu životinja koje su žrtvo-vane odmah (prva ogledna grupa), grupu životinja žrtvovanih nakon 24 časa (dru-ga ogledna grupa) i grupu životinja žrtvovanih nakon 7 dana od poslednje ekspo-zicije (treća ogledna grupa). Hipoksični stres kontinuirano primenjen uzrokujevakuolizaoiju srčanih mišićnih vlakana subendokardijalnog i subepikardijalnogsloja miokardijuma koja perzistira, ne smanjuje se po ekstenzitetu i intenzitetu,sem u veličini vakuola u sve tri ogledne grupe životinja. Fuksinoragija je žarišnopredstavljena i njen intenzitet sporo opada u sve tri ogledne grupe životinja. De-poi glikogena i aktivnost sukcinildehidrogenaze su očuvani u sve tri ogledne grupeživotinja. Može se zaključiti da hipoksija kontinuirano primenjena izaziva ishe-mične promene u smislu bogate vakuolizacije mišićnih ćelija koja je u pozitivnojkorelaciji sa fuksinoragijom, dok je broj vakuola i njihova veličina u negativnojkorelaciji sa aktivnošću sukcinildehidrogenaze i depoima glikogena.

Ključne reci: srce, ćelijska membrana, hipoksija, pacov.

Summary

The authors have explored the effects of continuous hypoxia on the cellmembrane and histochemical changes in the muscle cells of the white rats. Theanimals were exposed to experimental conditions characteristic of 7000 m heightabove the sea level in the course of two weeks and later divided in three groups:The first one consisted of animals sacrificed immediately after the final exposi-tion (the first experimental group), in the second one there were animals sacri-ficed 24 hours later (the second experimental group), and the third group consis-ted of animals sacrificed 7 days after the final exposition (the third experimentalgroup). Permanent hypoxic stress caused vacuolization in the cardiac muscle fi-bers of the subendocardial and subepicardial layer which persisted and did notreduce it's intensity and extensity in each group of animals, except in the dimen-sion of their vacuoles. Fuxinorrhagia was focal. The intensity decreased slowly ineach of the three groups. Glycogen pools and the activity of succinatedehydroge-nase were preserved in each group. It could be concluded that constant hypoxiaelicited ishemical changes in the sense of rich vacuolization of the muscle cellsand stood in positive correlation with fuxinorrhagia, while the number of vacuolesand their size were in negative correlation with the activity of succinatedehydrc-genase and glucogen pools.

Key words: heart, cell membrane, hypoxia, rat.

* Doc. dr Danica Obradović, Zavod za anatomiju, Novi Sad, Hajduk Veljkova 3

121

Uvod

U okvirima dosadašnjih, naših istraživanja0 delovanju niskog parcijalnog pritiska kiseoni-ka na organizam (1, 2, 3, 4), tj. hipoksije, kojapredstavlja stresni faktor, utvrdili smo da imasvog odjeka u reaktivnoj morfodinamici mišić-nih ćelija srca u skladu sa funkcionalnom adaptacijom na uslove povećanog kiseoničkogdeficita u eksperimentalno tretiranih životinja.

S druge strane, prema podacima iz literatu-re, veliki broj autora — kliničara (5, 6, 7, 8)svojim nalazima doprinosi rasvetljavanju odno-sa različitih oblika i stepena dejstva stresovau odnosu na oštećenja kardiovaskularnog siste-ma, dok eksperimentalna istraživanja iz ove o-blasti, uslovno rečeno, sporo napreduju, u nedostatku odgovarajućih životinjskih modela ko-ji bi odgovarali kliničkim podacima nastankaoštećenja.

Stoga, navedene činjenice i model kontinu-irane hipoksije predstavljali su podsticaj zakoncipiranje i korišćenje novih mogućnosti tes-ta kiseoničkog deficita u morfološko-histohe-mijskim ispitivanjima karakteristika mišićnihćelija srca s ciljem doprinosa rešavanju na-stanka kardiovaskularnih oštećenja.

Materijal i metode

Istraživanja su obavljena na 24 polno zrelapacova soja Wistar, starosti tri meseca. Za ek-speriment je korišćeno 18 životinja, a 6 za kon-trolnu grupu životinja. Eksperimentalni uslovisu postizani u improvizovanoj baro-komori u-potrebom staklenog zvona, zapremine 8500 ccm1 vodene pumpe. Pritisak u komori je iznosio413 mbar-a, pri parcijalnom pritisku kiseonikaod 84,66 mbar-a, što odgovara uslovima kojivladaju na 7000 metara nadmorske visine.

Ogledna grupa životinja je izlagana dejstvukontinuirane hipoksije svakodnevno u toku če-trnaest dana. Vreme ekspozicije u jednom eksperimentu je iznosilo oko 30—45 minuta.

Životinje su žrtvovane odmah nakon po-slednje ekspozicije (prva ogledna grupa), 24 ča-sa nakon izlaganja hipoksičnim uslovima (dru-ga ogledna grupa) i 7 dana nakon završetkaeksperimenta (treća ogledna grupa). Životinjekontrolne grupe su žrtvovane istovremeno saodgovarajućim životinjama ogledne grupe. Sveživotinje su žrtvovane dekapitacijom (giljotinom).

Isečci za histološku analizu mišićnih ćelijasrca dobij eni su poprečnim presecanjem srcaživotinja oglednih grupa i kontrolne grupe. Do-bijeni uzorci su odmah serijski sečeni u krio-statu (American optical) na rezove debljine od

5—7 mikrona. Fiksiranje je vršeno u apsolut-nom alkoholu u trajanju od jednog minuta.Fiksirani histološki preparati su bojeni histo-loškim metodama: hematoksilm eozin (HE),PAS metodom (PAS), metodom Klinike MAYO(MAYO) i metodom sukcinildehidrogenaze(SDH). Obojeni mikroskopski preparati su ana-lizirani svetlosnim mikroskopom Orthomat--Leitz i fotografisani automatskom kamerom.

Rezultati istraživanja

U preparata životinja kontrolne grupe boje-nih (slika 1):

— HE metodom — u sva tri sloja (suben-dokardijalnom, intermedi jalnom i subepikardi-jalnom) srčanog mišića zapažaju se'srednje ši-roka mišićna vlakna koja imaju očuvanu po-prečnu prugavost i centralno položena, euhro-matična jedra. Samo poneko srčano mišićnovlakno u subendokardijalnom i subepikardijal-nom sloju pokazuje vakuolizaciju sarkoplazme,

— metodom Kliniko MAYO — mišićnavlakna su u sva tri sloja obojena žuto, pikrin-skom kiselinom, odnosno pokazuju potpunu ne-gativnu fuksinoragiju,

— PAS metodom — depoi glikogena su pri-sutni i očuvani u sva tri sloja srčanog mišića, a

— SDH metodom — pokazuju takođe oču-vanost aktivnosti sukcinildehidrogenaze u celojširini srčanog mišića.

Slika 1 — Kontrolna grupa: a) subendokardijal-ni sloj, MAYO; b) subepikardijalni sloj, HE,

uvećanje 25x10

U preparatima životinja prve ogledne grupebojenih:

— HE metodom — u sva tri sloja srčanogmišića zapažaju se mišićna vlakna koja imajuočuvanu poprečnu prugavost; jedra mišićnihćelija su euhromatična; većina srčano-mišić-nih vlakana subendokardijalnog i subepikardi-

122

jalnog sloja pokazuju veliki broj krupnih va-kuola koje su postavljene duž mišićnih vlakana(slika 2);

Slika 2 — Prva ogledna grupa: a) subendokar-dijalni sloj; b) subepikardijalni sloj, HE, uve-ćanje 25x10, vakuolizacija mišićnih vlakana,

V-vakuola

— metodom Klinike MAYO — mišićna vlak-na u subepikardijalnom i subendokardi jalnomsloju pokazuju fokalnu (žarišnu) obojenost sr-čanih mišićnih vlaknana kiselim fuksinom (sli-ka 3);

Slika 3 — Prva ogledna grupa: a) subepikardi-jalni sloj; b) subendokardi jalni sloj, MAYO u-većanje 25 х 10, mrljasto pozitivna fuksinoragija

— PAS metodom — zapaža se očuvanostsadržaja glikogena u sva tri sloja srčanog mi-šića;

— SDH metodom — ukazuje takođe na o-čuvanost aktivnosti sukcinildehidrogenaze dužćele širine srčanog mišića

U preparatima životinja druge ogledne gru-pe bojenih:

— HE metodom — srčana mišićna vlaknau subendokardi jalnom i subepikardijalnom slo-ju miokardijuma su vakuolizirana, ali je brojmišićnih vlakana manje zahvaćen: veličina va-kuola je manja, one su sitnije i nešto rede satendencijom žarišnog skupljanja unutar mišić-nog vlakna (slika 4);

Slika 4 — Druga ogledna grupa: a) subendokar-dijalni sloj; b) subepikardijahii sloj, HE, uve-ćanje 25x10, brojne sitne vakuole unutar mi-

šićnih vlakana, V-vakuola

— metodom Klinike MAYO — zapaža sekao i u prethodnoj grupi fokalna, pozitivna fuk-sinoragija sa nešto slabijim intenzitetom kakou subendokardi jalnom tako i u subepikardijal-nom sloju (slika 5);

Slika 5 — Druga ogledna grupa: a) subendokar-dijalni sloj, MAYO, uvećanje 25x10, pozitivna

fuksinoragija pojedinačnih mišićnih vlakana

— PAS metodom — depoi glikogena su pri-sutni u svim ispitivanim delovima srčanog mi-šića;

— SDH metodom — u svim slojevima sr-čanog mišića aktivnost sukcinildehidrogenazeje očuvana.

123

U preparatima životinja treće ogledne gru-pe bojenih:

— HE metodom — u delu subepikardiju-ma i subendokardijuma zapažaju se grupe mi-šićnih vlakana sa prisutnim vakuolama u sar-koplazmi kao u preparata životinja prethodneogledne grupe; vakuole su sitnije i imaju ten-denciju fokalnog skupljanja unutar vlakna;

— metodom Klinike MAYO — se zapažajuobojena mišićna vlakna sa kiselim fuksinomcrveno, fokalno, u slojevima subendokardijumai subepikardijuma srčanog mišića, ali slabijegintenziteta nego u prethodne grupe (slika 6);

Slika 6 — Treća ogledna grupa: a) subendokar-dijaln sloj; b) subepikardijalni sloj, MAYO, u-većanje 25x10, pozitivna fuksinoragija u pojedi-

načnim vlaknima

— PAS metodom — zapažaju se očuvanidepoi glikogena u sva tri ispitivana dela srča-nog mišića kao i u preparata bojenih;

— SDH metodom — ukazuju na potpunuočuvanost aktivnosti sukcinildehidrogenaze usvim slojevima srčanog mišića.

Diskusija

Kao nespecifičan stresor, kiseonički deficitizaziva poremećaj vitalnih bioloških procesa ućeliji otežavajući više ili manje njeno snabde-vanje energetskim materijalom, remeteći pro-pustljivost ćelijske membrane i enzimske pro-cese u citoplazmi (9, 10). Ustanovljenu sposob-nost organizma da na isti stresor odgovara in-dividualno različito, Klein i saradnici (11) nazi-vaju stresnom osetljivošću, jer ako pri delova-nju hipoksične hipoksije ne dođe do promeneunutrašnje metaboličke homeostaze, ispitivaniorganizam ima veću funkcijsku rezervu ili višiprag osetljivosti i u osnovi veću otpornost nahipoksiju kao stresor (12, 13, 14). Drugim reci-ma, hipoksični stres izaziva odgovor organizma

koji je u datom trenutku srazmeran stepenufunkcijske rezerve, odnosno otpornosti organiz-ma na hipoksiju.

Rezultati naših istraživanja nesumnjivo po-tvrđuju da hipoksija predstavlja efikasan stre-sor koji uzrokuje promene na specifičnom će-li jsko-membranskom sistemu. Naime, kontinui-ran hipoksični stres ima svog efekta na ćelijesrca koji je u svom morfološkom odrazu isto-vetnog karaktera i intenziteta kako u subepi-kardijalnom tako i subendokardijalnom slojusrčanog mišića, u preparatima sve tri oglednegrupe životinja. Morfološka analiza ukazuje davakuolizacija mišićnih ćelija srca po svom in-tenzitetu ne opada znatnije sa dužinom vreme-na od poslednje ekspozicije. Vakuole u prepa-ratima prve ogledne grupe životinja su veomakrupne i brojne, raspoređene duž vlakna, doku preparatima životinja druge i treće oglednegrupe životinja su nešto sitnije i sa tendenci-jom žarišnog raspoređivanja unutar vlakana.

Histološki preparati bojeni metodom Klini-ke MAYO pokazuju žarišnu (fokalnu) fuksino-ragiju mišićnih vlakana u subendokardi jalnomi subepikardijalnom sloju srčanog mišića pre-parata sve tri ogledne grupe životinja. Po inten-zitetu fuksinoragija mišićnih vlakana sporo o-pada u preparata miokardijuma oglednih gru-pa životinja, a potpuno je negativna u histološ-kih preparata miokardijuma životinja kontrol-ne grupe (tabela 1).

Tabela 1

Legenda: + = pozitivno, ± = slabije pozitivno,— = negativno, F = fokalno (žarišno)

Depoi glikogena prikazani PAS-metodombojenja su bili intaktni i nekonzumirani i uonim ćelijama koje su vakuolarno bile izme-njene u sve tri ogledne grupe životinja. Premanekim autorima (15, 16), glikogen opada sraz-merno sa vremenom trajanja ishemije a objaš-

124

njavaju ga posledicom nestašce aerobnog meta-bolizma.

Aktivnost sukcinildehidrogenaze je očuva-na, bez narušenosti njene aktivnosti hipoksič-nim stanjem.

Rezultati ispitivanja efekta kontinuiranoprimenjene hipoksije ukazuju da hipoksičnistres nalazi odjeka na ćelijsko-membranskomsistemu, ali bez jasno vidljivih strukturnih o-štećenja membranskog integriteta uz njegovunarušenu permeabilnost. Može se zaključiti dahipoksija kontinuirano primenjena izaziva ishe-mične promene u smislu bogate vakuolizacijemišićnih vlakana koja je u pozitivnoj korelaciji sa fuksinoragijom mišićnih vlakana dok brojvakuola i njihova veličina je u negativnoj ko-relaciji sa aktivnošću sukcinildehidrogenaze isa depoima glikogena.

LITERATURA

1. Obradović D, Nović M, Mijatov-UkropinaLj, Mihić N, Marinković R. Morfološke odlikevaskularne mreže srca belog pacova u hipoksi-ji. Med. Pregl. 1988, 40:38—40.

2. C-bradović D, Mihalj M, Mihić N, Mijatov--Ukropina Lj, Marinković R. Stereološka anali-za gustine vaskularne mreže srca laboratorij-skog pacova u hipoksiji. Med. Pregl. 1989, 1—2:16—19.

3. Obradovfć D, Mihić N, Aleksić A. Mem-branska oštećenja i histohemijske promene umišićnih ćelija srca belog pacova u hipoksiji.Med. Pregl. 1989, 3—4:121—125.

4. Obradović D, Mijatov-Ukropina Lj. Ef-fects of intermittent hypoxia on the cardiacmuscle cells of the white rat. In: 85 Versam-mlung der Anatomischen Gesellschaft in Miin-chen, 1990. Zbornik radova Minhen, 1990, 223.

5. Kenneth I, Shine M. Ionic events in is-chemia and anoxia. Am. J. Pathol. 1981, 102:256—261.

6. Faber J. et al. The pathogenesis of irre-versible cell injury in ischemia. Am, J. Pathol.1981, 102:271—281.

7. Cobbe SM, Poole-Willson PA. Tissue aci-dosis in myocardial hypoxia. J. Mol. Cei. Саг-diol. 1980, 12:771—778.

8. Fortini R. et al. Intercoronary continuity:an anatomic basis for bidirectional coronaryblood flow distinct from coronary collateralsAm. J. Jour, of Card. 1984, 53:351—352.

9. Ischiharijima et al. Early membrane da-mage during ischemia in rat heart. Exp. andMol. Path. 1986, 44:1—6.

10. Maffered R. et al. Stress responses ascriteria for personel selection: baseline study.Aeros. Med. 1971, 42:42.

11. Klein K, Bruner H, Jovy D. Measuringthe individual stress-sensitivity by means oroxygen want. Proc Fifth Europ Congres AviatMed. London 1960, Pergamon press pp. 445Oxford — London 1962.

12. Bruner H, Jovy D, Klein K. Hypoxia asa stresor. Aerosp. Med. 1961, 32:1009.

13. Bruner H, Klein K, Jovy D. Modifica-tion of individual stress-sensitivity by adapta-tion to oxygen-want in the low-pressure cham-ber. Proc Fifth Europ Congres Aviat. Med. Lon-don 1960. Pergamon Press 1962, 462.

14. Schwaiger M. et al. Metabolic and ultra-structural abnormalities during ishemia in ca-nine myocardium: novinvasive assessment by-positron emission tomography. J. Mol. Cei. Car-diol. 1987, 19:259—269.

15. Shem AC, Jennings RB. Myocardial cal-cium and magnesium in acute ishemic injury.Am. J. Pathol. 1972, 67/3:417—430.

16. Jennings RB, Ganote Ch. Structuralchanges in myocardium during acute ischemia.Circ. Res. Suppl. Ill, 1974, 34/35:156—172.

Rad je primljen jula 1991. godine.

125

MEDICINSKI FAKULTET NOVI SADINSTITUT ZA KARDIOVASKULARNE BOLESTIINSTITUT ZA ONKOLOGIJU

NAUČNA I KLINIČKA VREDNOST ISTOVREMENOG ODREĐIVANJAKONTRAKTILNE SPOSOBNOSTI MIOKARDA DESNE I LEVE

KOMORE RADIONUKLIDNIM METODAMA U BOLESNIKASA KARDIOMIOPATIJAMA I KORONARNOM BOLEŠĆU

SCIENTIFIC AND CLINICAL VALUE OF THE SIMULTANEOUSDETERMINATION OF THE MYOCARDIAL CONTRACTILECAPABILITY OF THE RIGHT AND LEFT VENTRICLE BY

RADIONUCLIDE METHODS IN PATIENTS WITHCARDIOMYOPATHY AND CORONARY ARTERY DISEASE

Dobrivoje Zečevlć* i Ljubomir Stefanovtć

Sažetak

Određivanje kontraktilnosti miokarda obe komore ima veliki značaj. To smovršili određivanjem RVEF sa radioangiokardiografijom, koristeći 99M Tc-perteh-netat (first-pass method) i LVEF nuklidnom ekvilibrijumskom ventrikulografijom.

Ispitano je 10 zdravih osoba i 57 obolelih: miokarditis (MC):6; dilatativ-nom kardiomiopatijom (DCM):19; DCM zbog koronarne arterijske bolesti (DCM/CAD):15; opterećenje desne komore (LRV):15 i drugi uzroci:2 bolesnika.

Dobili smo sledeće nalaze RVEF i LVEF:

ZdraviMCDCMDCM/CADLRV

Drugi uzroci

RVEF

66,50%53,62%32,11%37,45%35,20%

56,25%

LVEF

68,28%54,16%23,31%24,26%68,40%

73,50%

Možemo da zaključimo da miokarditis jednako snižava kontraktilnost obekomore; DCM snižava EF obe ali više leve komore; DCG/CAD takođe snižava EFobe, ali značajno više leve komore. I opterećenje desne komore značajno smanjujeRVEF ali posle trombolize/operativnog lečenja RVEF raste a LVF se normalizuje.

Korišćene metode su vrlo korisne i pouzdane u određivanju kontraktilnostimiokarda obe komore, jer dobro koreliraju sa hemodinamskim parametrima kon-traktilnosti.

Ključne reci: radioangiokardiografija, metod prvog prolaza, istisna frakcija,snaga istiskivanja srca.

Summary

Determination of the myocadial contractility of both ventricle has a highimportance. We performed dettermination of RVEF by radioangiocardiography,using 99M Tc-pertechnetat (first-pass method) and LVEF by radionuclide equili-brium-ventriculography.

We tested 10 healthy persons and 57 patients with: myocarditis (MC): 6 pts;dilatative cardiomyopathy (DCM): 19 pts; DCM because coronary artery disease(DCM/CAD): 15 pts; load (ing) of the right ventricle (LRV): 15 pts and becauseother causes: 2 pts.

We got the next findings of RVEF and LVEF:

127

RVEF LVEF

HealthyMCDCMDCM/CADLRV

66,50%53,62%32,11%37,45%35,20%

68,28%54,16%23,31%24,26%68,40%

Other causes 56,25% 73,50%

We can conclude that MC decreases equally contractility of both ventricle;DCM diminishes both EF, more LVEF; DCM/CAD reduces, also, both EF; but sig-nificantly more LVEF; and in LRV RVEF is significantly lower than LVEF but aftersuccessfully thrombolysis/operative treatment RVEF increases a LVEF normalises.

Thus the applied methods are very useful! and reliable for determination ofcontractility of both ventricle, because they are in good correlation with hemo-dynamic parameters of contractility.

Key words: radioangiocardiography, first pass method, ejection fraction,myo cardial contractility.

Skraćenice:

RVEF — istisna frakcija desne komoreLVEF — istisna frakcija leve komoreRVEDP — pritisak u desnoj komori na kraju dijastoleLVEDP — pritisak u levoj komori na kraju dijastoleMC — miokarditisDCM — dilatativna kardiomiopatijaCAD — koronarna aterijska bolestLRV — opterećenje desne komore

* Prof. dr. med. sci. Dobrivoje Zečević, načelnik odeljenja Instituta za kardiovaskularne bolesti,Sremska KamenicaProf, dr med. sci Ljubomir Stefanović, Institut za onkologiju, Sremska Kamenica

Rad je osivaren zahvaljujući finansiranju od strane Fonda za naučni rad Vojvodine

Najveći broj oboljenja srca i krvnih sudo-va završava se, posle dužeg ili kraćeg uspešnoglečenja osnovne bolesti (kardiomiopatije, mio-karditisi, koronarna bolest, srčane mane, hro-nično plućno srce, akutno plućno srce, oboljenja aorte i plućne arterije, oboljenja perifernihkrvnih sudova sa povećanjem vaskulnog otpo-ra i dr.) srčanom insuficijencijom, fatalnomkomplikacijom koja odnosi bolesnika.

Potrebno je da se promene prate blagovre-meno i egzaktno, radi pravovremenog preduzi-manja adekvatnih mera i zaštite bolesnika. Naj-pouzdaniji način praćenja kontraktilne sposob-nosti jeste praćenje istisne frakcije. Razne me-tode njenog merenja imaju različitu sigurnost

The majority of heart and blood vessel di-seases (cardiomyopathies, myocarditis, corona-ry artery disease, heart malformations, chronicpulmonary and acute pulmonary heart, diseasesof the aorta and pulmonary artery, diseases ofperipheral blood vessels with the increase invascular resistance and other) terminate inheart failure with fatal outcome, after a longeror shorter successful period of treatment of thebasic disease. Changes should be timely andexactly followed up with the view to underta-king adequate measures and protecting the pa-tient. The most reliable way of the evaluationof myocardial contractile capability is the esti-mation of ejection fraction. As for the precisemeasurement, different methods of the estima-tion of ejection fraction have various reliabi-lity. In respect ot polycardiographic and echo-

128

u preciznosti merenja. Nad polikardiografskimi ehokardiografskim neinvazivnim metodamaprednost imaju metode nuklearnog merenja istisne frakcije. Posebna vrednost ovih metodaje u merenju i istisne frakcije desne komore.

Cilj istraživanja

Istraživanje je imalo za oilj da se utvrdemogućnosti, preciznost i prednost ovih metodau proceni kontraktilnosti miokarda, kao i mo-gućnosti da se proceni lokalizacija dominant-nog oštećenja miokarda (leve ili desne komore)ili istovremenog oštećenja obe komore, zatimutvrđivanje oboljenja koja različito štetno de-luju na jednu ili drugu komoru.

Istovremeno ispitivanje kontraktilnosti idesne i leve srčane komore ima posebnu pred-nost u dijagnostici, proceni težine i proceniprognoze bolesti, a posebno u terapiji.

Metodi i metodologija rada

Bolesnici su, posle detaljnog kliničkog ispi-tivanja i ispitivanja neinvazivnim metodima,bili podvrgnuti određivanju istisne frakcije des-ne komore radioangiokardiografijom i u konti-nuitetu se određivala istisna frakcija (globalnai regionalne) leve komore nuklearnom ekvilib-rijumskom ventrikulografijom.

Radioangiokardiografija, korišćenjem 99«Tc-pertehnetata, metodom prvog prolaza, uz i-stovremeno snimanje EKG-a, u »list modu«pruža mogućnost, preko računarskog metoda,za vrlo precizno određivanje istisne frakcije de-sne komore. Ekvilibrijumskom nuklearnomventrikulografijom pomoću dva računarska me-toda (Džons i Ajdoin) određivala se istisna frak-cija leve komore.

cardiographic noninvasive methods predomi-nance is given to the methods of nuclear mea-surement of ejection fraction. Of particular im-portance is the measurement of ejection frac-tion of the right ventricle by radioangiocardio-graphy and left radionuclide ventriculography.

Aim of the work

This paper was aimed at assessing the pos-sibility, precision and advantage of these met-hods in the estimation of myocardial contrac-tility. It was also attempted to estimate the lo-calization of the myocardial dominant damage(left or right ventricle) or the simultaneous da-mage of both ventricles as well as to assess thediseases with the various harmful effect on eit-her ventricle.

Simultaneous investigation of the right andleft ventricular contractility gained a particularadvantage in diagnostic, in the estimation ofseverity and prognosis of disease and especiallyin therapy.

Methods

Following the precise detailed clinical inve-stigation by noninvasive methods, ejectionfraction of the right ventricle of these pa-tients was determined by radionagiocardio-graphy and ejection fraction (global andregional) of the left ventricle was determinedby nuclear equilibrium ventriculography incontinuity. A very precise estimation ofright ventricular ejection fraction was madepossible by radioangiocardiography, by theuse of 99M Tc-pertechnetat, by the first-passmethod in addition to the simultaneous ECGregistration in the »list mode« by the com-puter method. Left ventricular ejection frac-tion, including the speed of ejection, was deter-mined by nuclear ventriculography by the useof two computer methods (after Jones andIdoine).

Bolesnici

Ispitivanja su vršena u bolesnika sa kar-diomiopatijama (dilatativnim) i u bolesnika saishemičnom kardiomiopatijom ali i drugih bo-lesnika (miokarditis, plućna embolija, plućnahipertenzija).

Na osnovu dobijenih podataka cenila se kli-nička i naučna vrednost ovog metoda procenesrčane kontraktilnosti za obe komore. Pri tomese cenilo delovanje različitih etioloških faktora

Patients

The investigation was performed in pati-ents with cardiomyopathy (dilatative on thefirst place), then in patients with ischemicheart disease as well as in other patients (myo-carditis, pulmonary embolia, pulmonary hyper-tension). On the basis of the results obtained,clinical and scientific value of this method u-sed for the estimation of heart contractility ofboth ventricles was estimated. Thereby, the ef-fect of various etiologic factors of heart failure

129

srčane insuficijencije na desnu i levu komoru,odnosno dominaciju lokalizacije.

U studiju je bilo uključeno 10 zdravih oso-ba, radi dobijanja referentne vrednosti i 57 o-soba sa raznim oboljenjima, prikazanih na ta-beli 1, od kojih je 35 kateterizirano.

on the righ and left ventricle, i. e. dominationof the localization, was also estimated.

This study involved 10 healthy personswhich made up a reference group and 57 pa-tients with various diseases presented in Table1. Of this number 35 patients underwent coro-nary angiography.

Table 1Ejection fraction of the right ventricle

by radioangiocardiographyEjekciona frakcija desne komore

Patients:Total number — ukupno: 57

M:F — M:Ž 40:17Age — Starost: 18—72

Diseases:MyocarditisDilatative cardiomyopathyDilatative cardiomiopathybecause of CAD

Load (ing) of the right ventricleOther cause

Pts.6

19

1515

2

Rezultati

U 10 zdravih osoba dobijena je angiokar-diografijom RVEF 66,5±5,8%, kao referentnavrednost. Vrednosti RVEF i LVEF prikazanesu na dijagramima 1, 2, 3, 4, 5, prema vrstamaoboljenja, a sumarno na dijagramu 6.

Results

In 10 healthy persons RVEF of 66.5±5.8%was obtained by radioangiocardiography as areference value. Values of RVEF and LVEFwere presented in Graphs 1, 2, 3, 4 and 5 ac-cording to the kind of disease and they were

Ejection fraction of the right ventricleby radioangiography

PATIENTS

Patients with myocarditis

Diagrame 1

Iz dijagrama se vidi da su RVEF i LVEFgotovo istih vrednosti, mada je RVEF nesigni-fikantno više. U bolesnika sa miokarditisom

summarized in Graph 6. It is obious from thegraph that RVEF and LVEF had almost thesame value, although the value of RVEF was

130

(MC) snižene su vrednosti i RVEF i LVEF aline i znatno različito za obe komore. U bolesni-ka sa dilaitativnom kardiomiopatijom (DCM) sni-

insignificantly higher. Patients with MC haddecreased RVEF and LVEF but without sig-nifican difference. In patients with DCM the

Ejection fraction of the right ventricleby radioangiography

PATIENTS

Dilatative cardiomyopathyDiagrame 2

žene su vrednosti i RVEF i LVEF, ali su zna- values of RVEF and LVEF were dimished, butčajno niže vrednosti istisne frakcije leve komo- the values of left ventricular ejection fractionre. U bolesnika sa DCM zbog koronarne arte- were considerably lower. In patients with DCM

Ejection fraction of the right ventricleby radioangiography

PATIENTS

Dilatative cardiomyopathy because of CAD

Diagrame 3rijske bolesti (CAD), istisne frakcije obe komo- due to CAD ejection fraction of both ventriclesre su značajno snižene, ali su značajnije sniže-ne za levu nego za desnu komoru u odnosu na

was markedly lower, for the left ventriclemore, than for the right ventricle in respect to

Ejection fraction of the right ventricleby radioangiography

PATIENTS

Load (ing) of the right ventricle

Diagrame 4

131

prethodnu grupu. U bolesnika sa opterećenjemdesne komore, u svih opserviranih bolesnika,istisna frakcija desne komore je niža nego le-

the previous group. In patients with right ven-tricular load ejection fraction of the rightventricle was lower than that of the left ven-

Ejection fraction of the right ventricleby radioangiography

DCM DCMCAD LRV (

Diagrame 6

ve, a stepen sniženja zavisi od vrste oboljenja(plućne embolije, stenoza otvora plućne arteri-je, a što se rapidno menja posle liže tromba,odn. posle valvulotomije). I u jednog hiperten-zivnog bolesnika je RVEF bila normalne vred-nosti, dok je LVEF bila izuzetno povišena (efe-kat hipertrofije).

Inače, u svih obolelih osoba RVEF je bila37,6% a LVEF 40,4% (u prošeku), što statistič-ki nije bilo značajno različito (p>0,05). Poslestatističke obrade našli smo sledeće rezultate:U 35 kateteriziranih bolesnika korelacija izme-đu RVEF i RVEDP bila je, očekujuće, negativ-na (r = —0,261), mada stepen nije visok; izme-đu RVEF i LVEDP bila je takođe negativna, alinedovoljno visoka (r = —0,106); između RVEFi LVEF pozitivna (r = +0,362) i, na kraju, iz-među LVEF i LVEDP takođe negativna (r =—0,577). U celoj grupi korelacija između RVEFi LVEF bila je pozitivna (r = +0,470).

Diskusija

Obavili smo ispitivanje kontraktilnosti mio*karda desne komore radioangiokardiografijoma zatim radionuklidnom ventrikulografijom le-ve komore globalne i regionalnih istisnin frak-

tricle and the degree of lowering dependedon the kind of disease (pulmonar embolia,pulmonary artery stenosis which was rapidlychanged after a lysis of the thrombus, i. e. aftervalvulotomy). In one hypertensive patientRVEF was of normal value while the value ofLVEF was markedly increased (hypertrophiceffect).

However, in all patients RVEF and LVEFaccounted for 37.6% and 40.4%, respectively.Statistically, it was not considerably different(p>0.05). After the statistical analysis the fol-lowing results were obtained: in 35 patientswho had undergone coronary angiography thecorrelation between RVEF and RVEDP was ne-gative, as it was expected (r = —0.261), althoughthe degree was not high. The correlation bet-ween RVEF and LVEDP was also negative butinsufficiently high (r = —0.106). The correlationbetween RVEF and LVEF was positive (r =+0.362) and finaly, between LVEF and LVEDPwas also negative (r = —0.577). In the wholegroup the correlation was positive (r = +0.470).

DiscussionWe performed an investigation of myocar-

dial contractility of right ventricle by radioan-giocardiography and afterwards that of the leftventricle by radionuclide equilibrium ventricu-

132

čija leve komore, a prema cilju našeg ispitiva-nja: raznih grupa oboljenja, ali i sa oboljenjemi miokarda (v. rezultate). Prvo smo u 10 zdra-vih osoba odedili RVEF a potom u 57 obolelihKao što se iz prikazanih rezultata jasno vidi,značajno je niža vrednost RVEF i LVEF u obo-lelih nego u zdravih osoba. Međutim, u celoj is-pitanoj grupi postoji korelacija između RVEFi LVEF, što može da znači da promene miokar-da komore povlače promene i druge komore(razlike između RVEF i LVEF nisu statističkiznačajne).

U ispitanih bolesnika sa DCM nađen je padi RVEF i LVEF, što je normalno (proces je istina miokardu obe komore), ali je LVEF značaj-no niži od RVEF. Međutim, u dilatativnoj kar-diomiopatiji usled koronarne arterijske bolesti(CAD) se jasno vidi začajniji pad LVEF negoRVEF, jer CAD više ledira (oštećuje) miokardleve komore. U grupi bolesnika sa optereće-njem desne komore RVEF je manja negoLVEF. To je i razumljivo, jer se opterećenjemdesne komore posle dužeg vremena smanjuje injena kontraktilnost. Međutim, to zavisi od uz-roka opterećenja desne komore. U bolesnika saplućnim embolizmom sniženje RVEF je veće, aLVEF ostaje normalno. Posle lečenja plućneembolije RVEF raste. U bolesnika sa plućnomstenozom RVEF je takođe niska, a LVEF jenormalna. Ali, posle plućne valvulotomijeRVEF počinje da raste. U bolesnika sa pluć-nom hipertenzijom, zbog urođenih i stečenihmana, RVEF je niža nego LVEF, ali posle ope-racije na otvorenom srcu počinje njena norma-lizacija. U 1 bolesnika sa arterijskom hipertenzijom videli smo vrlo visoku LVEF.

Posle statističke obrade našli smo negativ-nu korelaciju između RVEF i RVEDP, ali netako visoku. Između RVEF i LVEDP je takođenegativna, a između RVEF i LVEDP pozitivnakorelacija; i, na kraju, između LVEF i LVDPkorelacija je bila negativna ali prilično visoko.Ovi podaci pokazuju zakonomerne odnose ali,na žalost, stepen značajnost nije uvek tako vi-sok.

Rezultati pokazuju da su ove metode, га-dioangiokardiografija i radionuklidna ventriku-lografija leve komore, vrlo dobre metode u ispi-tivanju kontraktilnosti desne i leve komore i

lography-global and regional ejection fractions.The aim of our work was the investigation ofdifferent groups of diseases with disease ofthe myocard, (see: results). First we determi-ned ejection fraction of right ventricle at 10healthy persons and then in ill persons. Fromthe presented results is clean visible a signifi-cantly lower ejection fraction of a right andleft ventricle in illness than in healthy persons.However, it presents in whole investigatedgroup a correlation between ejection fractionof right and left ventricle what can mean thatchanges of myocardium of one ventricle deve-lop changes of the other ventricle (differencesbetween ejection fractions of both ventriclesare not statisticaly significant).

In investigated patients with dilatative car-diomyopathy were found lowered RVEF andLVEF, what is normal (myocardium of both ven-tricle has the same disease), but the LVEF is sig-nificatly lower than RVEF. However, in dilata-tive cardiomyopathy caused by coronary arterydisease is clear seen a biger decreas of LVEFthan RVEF. That is under standable, as thecoronary artery disease damages more themyocardium of left than of right ventricle.

In the group of patients with load of theright ventricle the RVEF is smaller than LVEF.That is also understandable because overloa-ding of right ventricle, after longer time, de-creases their contractility. However, it dependsfrom causes of the loading of the right ven-tricle. In patients with pulmonary embolismdecreasing of the RVEF is higher and LVEFremains in normal values. After treatment ofthe pulmonary thromboembolism RVEF incre-ases. In patients with pulmonary stenosisRVEF is also small but LVEF is normal. Afterpulmonary valvulotomy RVEF is beginning toincrease. Patients with pulmonary hypertensiondue to congenital or acquired heart defectsRVEF is lower than LVEF, but after succesfulopen-heart surgery, normalisation begins. In 1patient with arterial hypertension we saw avery high LVEF.

After statisticaly elaboration we found anegative correlation between RVEF andRVEDP, but not very high, between RVEF andLVEDP also negative; between RVEF and LVEFpositive correlation, and, finaly, between LVEFand LVEDP correlation was negative, but pret-ty high. This data show lawful relation,but, unfortunately, the grade is not always sohigh.

This shows also that this methods, radio-angiocardiography and radionuclide ventriculo-graphy of left ventricle, are very good methodsin the estimation of right and left ventriculary

133

mogu da pokažu koje promene više oštećujukontraktilnost leve, a koje desne komore. Ovipodaci mogu da pokažu koji je uzrok srčanebolesti. To je dobar put za otkrivanje mnogihsrčanih oboljenja i predstavljaju dobar napre-dak u kardiologiji.

U literaturi postoji mali broj referenci oovoj temi. Naša iskustva nisu tako bogata, alismo ispitivali ovaj problem u interesu za kar-diologiju. Naši nalazi su bili dobar vodič za le-čenje bolesnika. To je naš doprinos razvojukardiologije (1, 2, 3, 4, 5).

Zaključci

Promene na miokardu jedne komore povla-če i promene na miokadu i druge komore.

Stepen tih promena, ako su istovremene,zavisi od vrste oboljenja. Kod miokarditisa terazlike nisu značajne, ali su značajne u drugimoblicima: u DCM opada značajno i RVEF iLVEF, ali više LVEF, do u DCM zbog CAD padLVEF je izrazito veći nego za RVEF. U bolesni-ka sa teškim i naglim opterećenjem desne ko-more postoji izrazit pad RVEF (plućna emboli-ja) ili dugotrajnim opterećenjem desne komore(plućna stenoza), ali posle Hze tromba i plućnevalvulotomije RVEF raste a LVEF opada.

I u bolesnika sa plućnom hipertenzijomzbog urođenih i stečenih mana posle adekvatneoperacije RVEF raste.

U bolesnika sa hipertenzijom, zbog hiper-trofije leve komore a bez dilatacije iste LVEFje vrlo visoka a RVEF je normalna.

Ove citirane metode, vrlo su korisne i pouz-dane za određivanje kontraktilnosti miokardai desne i leve komore.

function and they can show wich lesions moreinjures left and wich right ventricle contrac-tility. This data can show what is the cause ofcardiac disease. This is a good way to detectmany heart diseases and presents a good pro-gress in cardiology.

In literature we have a small number ofreferences about this problem. Our experiencesare not so rich, but we investigated this pro-blem because it's interest for cardiology. Ourfinding was a good guideline for the treatmentof our patients. This is our contribution to thedevelopment of cardiology.

Conclusions

Changes of the myocardium of one ven-tricle introduce changes of myocardium ofother ventricle.

Degree of this simultaneous changes de-pends from the nature of disease.

In myocarditis differences are not sosignificant but they are signifacantly differentin other forms: In patients with dilatative car-diomyopathy decreases significantly RVEF andLVEF, but more LVEF; In patients with dila-tative cardiomyopathy because coronary arterydisease decreasing of LVEF is significantlybiger than RVEF.

In patients with hard and fast loading ofright ventricle a big decreasing of RVEF ispresent but LVEF is normal (pulmonary embo-lism) and because permanent overloading ofright ventricle (pulmonary stenosis). After suc-cessful treatment of pulmonary emboli, andafter pulmonary valvulothomy (in pulmonarystenosis) RVEF increases and LVEF decreases.In patients with pulmonary hypertension, dueto congenital or acquired heart defects afteradequate operation RVEF increases. In patientwith hypertrophy due to hypertension, of theleft ventricule without dilatation, LVEF is veryhigh and RVEF normal.

This, cited methods, are very usefull andreliable for determination of contractility, both,right and left ventricular contractility.

LITERATURA1. Stefanpvić Lj, Zečević D, Prvulović M,

Perić Z. Pješivac Z. Clinical importance and de-termination of the right ventricule ejectionfraction applying the first-pass technique, Sa-vremena naučna dostignuća u medicini, Zbor-nik radova, Novi sad, 1990, 266—272.

2. Zečević D, Trifunović S, Kovač M. et al.Uporedno određivanje ejekcione frakcije eho-kardiografskim i apekskardiografskim meto-dom, Medicinski pregled, 1982, 5/6:175—179.

3. Zečević D, Tabori Đ, Perović M, Major--Zoričić Z. Estimation of right ventricular con-tractility in patients with chronic pulmonary

heart disease, Zbornik radova kongresa »Inte-reakcija srce i pluća«, Miinchen, 1987.

4. Zečević D, Trifunović S, Stefanović Lj.et al. Mogućnosti procene kontraktilnosti mio-karda neinvazivnim metodama, Med. pregled,1987, 5/6:191—195.

5. Stefanović Lj, Prvulović M, Perić Z. et al.Određivanje istisne frakcije desne komore srcametodom prvog prolaza. Zbornik radova,XXIII Jugoslovenski sastanak za nuklearnu me-dicinu, Zadar, 1989.

Rad je primljen decembra 1991. godine.

134

MEDICINSKI FAKULTET, NOVI SADINSTITUT ZA KARDIOVASKULARNE BOLESTI, SREMSKA KAMENICA

INHIBITORI ANGIOTENZIN-KONVERTIRAJUĆEG ENZIMA (ACEINHIBITORI) U SAVREMENOM LECENJU ZASTOJNE

INSUFICIJENCIJE SRCA U AKUTNOM INFARKTU MIOKARDAPRIMENOM ENALAPRIL-MALEATA

ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS (ACEINHIBITORS) IN THE CONTEMPORARY TREATMENT OFCONGESTIVE HEART FAILURE IN ACUTE MYOCARDIAL

INFARCTION BY THE APPLICATION OF ENALAPRIL-MALEATE

Vučina Šćekić*, Gordana Panic, Đurica Stojšić, Nada Dragani«?

Sažetak

Aktivacija sistema rein-^angiotensin-aldosteron, kao najozbiljnija komplika-cija akutnog infarkta miokarda, ima veoma važnu ulogu u održavanju perfuzio-nog pritiska kod zastojne insuficijencije srca. Vazokonstrikcija usled dejstva an-giotenzina II, kao i retencija natrijuma usled aldosterona mogu, međutim, bitinepoželjne i štetne pojave. U takvim slučajevima dovodi primena inhibitora an-giotenzin konvertirajućeg enzima do poboljšanja hemodinamike povećanjem kar-dijalnog indeksa kao i smanjenjem perifernog otpora. U cilju evaluacije efikasno-sti ACE-inhibitora enalapril-maleata u terapiji srčane insuficijencije primenjen jeovaj farmakon u 62 bolesnika (45 muškaraca i 17 žena). Svi ovi pacijenti su imaliinfarkt miokarda i kliničke manifestacije srčane insuficijencije uprkos primenjeneterapije digitalisom i diureticima. Ejekciona frakcija leve komore je u svih ispita-nika bila ispod 30%, kako je to ustanovljeno ehokardiografijom i nuklearnom ven-trikulografijom. Početna doza leka je bila 5 mg ili manja, dok je rutinska dozaodržavanja iznosila 10—20 mg na dan, podeljena u dve doze, jutarnju i večernju.U 20 bolesnika urađena je kardijalna mikrokateterizacija Swan-Ganz-ovim katete-rom, pri čemu je monitorovan enddijastolni pritisak u levoj komori, kao i sred-nji pritisak u desnoj pretkomori. Srčani output je meren termodilucionim meto-dom i cenjeni su srčani indeks, kao i ejekciona frakcija leve komore srca. Hemo-dinamskim merenjima i praćenjem ovih bolesnika opservirano je poboljšanjestanja i to najmanje za jednu funkcionu klasu Njujorške klasifikacije. U 10 bo-lesnika sa vrlo teškom srčanom insuficdjencijom dalja primena enalapril-maleatase morala prekinuti zbog izrazite hipotenzije. Hipotenzivni efekt je bio izražen ubolesnika sa srčanom insuficijenoijom, a ovi pomenutii pacijenti su pored togaimali popratnu hiponatremiju, visoku reninsku aktivnost plazme, a pre početkaprimene enalapril-maleata su primali visoke doze diuretika. U svih ostalih bolesni-ka sa dobrim terapeutskom reakcijom na lek, nije postojala hiponatriemija, većje nivo natrijuma u krvi bio u normalnim granicama. Isto tako, kod tih bolesnikas dobrim terapeutskim uspehom srednji pritisak u desnoj pretkomori nije u pro-šeku prevazilazio 12 mmHg, a serumski kreatinin je bio ispod 132,0 mmol/Lit.Uspešnost lečenja u naših bolesnika je bio preko 85%, dok je uspeh bio samomali u onih bolesnika, čiji je pritisak u desnoj pretkomori bio preko 12 mmHg, akreatiiiinsku vrednost iznad 132 mmol/lit.

Ključne reci: infarkt miokarda, srčana insuficijencija, ACE-inhibitori.

Summary "<-••

Activation of renin-angiotensin-aldosteron system as the most severecomplication of acute myocafdial infarction has an important role in the mainte-nance of perfusional pressure in congestive heart failure. However, vasoconstric-

135

tion under the influence of angiotensin II and sodium retention induced by aldo-steron may be undersirable. In these tates, application of angiotensin — conver-ting enzyme inhibitors leads to an improvement in hemodynamics due to theaugmentation of cardiac index and reduction in the peripheral resistance. In orderto estimate the value of heart failure therapy by ACE inhibitors enalapril-maleatewas applied in 62 patients (45 males and 17 females). All patients had acute myo-cardial infarction and clinical manifestations of heart failure despite the therapywith digitalis and diuretics. All patients had a left ventricular ejection fractionless than 30% which had been estimated echocardiographicaly and by nuclearventriculography. Initial dose was 5 mg or less and the routine maintenance dosewas 10—20 mg/day divided in two doses and applied in the morning and in theevering. Twenty patients underwent right cardiac microcatheterization withSwang-Ganz catheter wherby left ventricular end-diastolic pressure was monitoredas well as the mean pressure in the right atrium. Cardiac output was assessed bythe thermodilution method and cardiac index and left ventricular ejection fractionwere estimated. By the hemodynamic estimation and follow up of these pati-ents, improvement of one functional class of the New York classification at theleast was observed. In 10 patients with the severe form of heart failure, due tomarked hypotension, further administration of enalapril-maleate was stopped.Hypotensive efect was pronounced in patients with heart failure and these pa-tients also had accompanying hyponatremia, high plasma renin activity and priorto the introduction of enalapril in the therapy them had been administered highdoses of diuretics. In all other patients with good therapeutic response no hypo-natremia was present, blood sodium level was normal. In all our patients with agood effect of treatment, mean pressure in the right atrium was below 12 mmHgon the average, while serum creatinine was below 132.0 mmol/1. Success of treat-ment was attained in more than 85% of our patients while this success was smallin the group of patients where the values both of mean pressure in the rightatrium and serum creatinine were higher than 12 mmHg and 132 mmol/1 respec-tively.

Key words: ACE-inhibitors, heart failure, myocardial infarct.

* Prof. sci. med. dr Vučina Sćekić, Univ. Institut za kardiovaskularne bolesti, Sremska Kamenica

Poslednjih godina srčna insufidjencija jepostala jedan od najvećih zdravstvenih i soci-jalnih problema u oblasti kardiovaskularne me-dicine, koji iziskuje ogromne napore u izučava-nju ovog patološkog stanja pre svega od zdrav-stvenih radnika a i od celog društva. Smatiase da danas oko 15 miliona ljudi u svetu imadijagnozu srčane insuficijencije (5), a ako seuzme u obzir da postoje lakši slučajevi sa mi-nimalnim simptomima, onda je jasno da je tajbroj mnogostruko veći. Po nekim istraživanji-ma, tu dijagnozu ima 1% populacije sa godiš-njom incidencijom od 3/1000 (4). Nove metodelečenja koronarne bolesti su učinile da se smrt-nost od akutnog infarkta miokarda smanji, alise zato iz grupe preživelih regrutuje veliki brojbolesnika sa hroničnom srčanom insuficijenci-jom. Smrtnost od srčane insuficijencije je veli-ka i kreće se od 15 do 60%, a ekonomski efektimorbiditeta su neprocenjivi. Srčana insuficijen-cija je, tako, danas najčešća otpusna bolničkadijagnoza u životnom dobu posle 65-te godine.

Savremena dostignuća u dijagnostici, zahva-ljujući uvođenju novih aparata visoke tehnološ-ke vrednosti, kao i novina u terapiji, omogu-ćila su preciznije razumevanje patofiziologijesrčane insuficijencije u akutnom infarktu mio-karda. Međutim, problem srčane insuficijenci-je, kao komplikacije akutnog infarkta miokar-da, još u svojoj biti nije rešen, jer su mnogi pa-tofiziološki mehanizmi, koji dejstvuju u nje-nom nastanku i razvoju, samo delimično pozna-ti. Ovo proizilazi iz činjenice da iako 90% srča-ne mase čini srčani mišić — miokard — pojamsrčane insuficijencije je širok i obuhvata nesamo nekrozu miokarda već i stanje srčanihfibroznih struktura, valvula, električnog siste-ma i perikarda. Svaka od ovih komponenti uakutnom infarirtu miokarda može da bude pro-menjena bilo pojedinačno ili u kombinaciji sadrugim komponentama i da dovede do srčanemsuficijencije.

Regulacija rada srca kao pumpe se u nor-malnom stanju odvija preko četiri faktora:

136

— prethodnog opterećenja (preload) ili ko-morskog naprezanja na kraju dijastole (pojed-nostavljeno, punjenja komore),

— naknadnog optrećenja (afterload) ili ko-morskog naprezanja na kraju sistole (pojedno-stavljeno, arterijski pritisak),

— kontraktilnost miokarda, i— srčane frekvence (i to kako direktno, ta-

ko i indirektno, jer se povećanjem srčane frek-vence povećava i kontraktilitet, tzv. Bowditch-efekt) (3).

Zdravo srce uvek će moći da ispumpavaonoliko krvi koliko u njega i pristiže. Međutim,u akutnom infarktu miokarda srce može nagloda popusti, tako da, na primer, leva komora nemože da istisne onoliko koliko se plućna cirku-lacija puni iz desne komore, te nastaje akutnainsuficijencija levog srca (plućni edem), ili mo-že da dođe samo do malog disbalansa izmeđukoličine krvi koju ispumpavaju desno i levosrce, što će dovesti samo do manjeg stepenaplućne kongestije. Znači, dve osnovne hemodi-namske karakteristike srčane insuficijencije su:nedovoljan porast minutnog volumena, kao iprekomerni rast komorskog pritiska na krajudijastole. U novije vreme se naročito mnogostudiraju neurohumoralni aspekti srčane insu-ficijencije, i to simpatički sistem, sistem renin--angiotenzin-aldosteron, kao i atrijalni natriure-tični faktor. Aktivacija simpatičkog nervnog si-stema povećava kontraktilnost miokarda, po-većava srčanu frekvenciju, te vrši regionalnupreraspodelu protoka krvi, smanjujući protokkroz bubrege, splanhičku regiju, mišiće i kožu,vrši vensku vazokonstrikciju i brže vraćanjekrvi u srce, a sve da bi se održao krvni priti-sak i protok u srcu i mozgu. iNije jasno šta iu kom momentu u toku prirodne istorije srča-ne insuficijencije aktivira simpatički sistem(arterijalni ili kardiopulmonalni baroreceptori),ali je ustanovljena pozitivna korelacija izmeđuveličine insuficijencije leve komore (i sistolnei dijastolne) sa nivoom noradrenalina u cirku-laciji. Simpatička stimulacija, kao i smanjenirenalni perfuzioni pritisak, stimulativno delujuna produkciju renina, koji pretvara angiotenzinogen u angiotenzin I, a ovaj se pod uticajemangiotenzin-konvertirajućeg enzima transformi-še u angiotenzin II, koji đeluju direktno vazo-konstriktivno, a povećava i lučenje aldosterona,čime se povećava volumen tečnosti i natrijumau cirkulaciji. Sistem renin-angiotenzin-aldoste-ron ima sličan evolutivni smisao, odnosno odr-žavanje pritiska i protoka kroz vitalne organe.On takođe stimuliše lučenje vazopresina, a pu-tem pozitivne povratne sprege i aktivaciju sim-patičkog nervnog sistema.

Smatra se da je novootkriveni atrijalni na-triuretički hormon direktna protivteža rendn--angiotenzin-aldosteronu, a da ga aktivira pove-ćani volumen tečnosti i pritiska u pretkomorama.

Kod zastojne insuficijencije srca, kao naj-teže komplikacije akutnog infarkta miokarda,aktivacija renin-angiotenzin-aldosteron sistemaima značajnu ulogu u održavanju perfuzionogpritiska. Međutim, vazokonstrikcija pod utica-jem angiotenzina II i retencija natrijuma poddejstvom aldosterona mogu biti nepoželjni. Uovim stanjima primena inhdbitora angiotenzinkonvertirajućeg enzima dovodi do poboljšanjahemodinamike povećanjem srčanog indeksa ismanjenjem perifernog otpora.

Ispitanici i metodi

U cilju evaluacije savremenog lečenja za-stojne insuficijencije srca u akutnom infarktumiokarda inhibitorima angiotenzin konvertira-jućeg enzima primenili smo enalapril-maleat unaših 62 bolesnika (45 muškaraca i 17 žena ži-votne dobi 29 do 79 godina). Svi bolesnici leče-ni su od akutnog infarkta miokarda, hiperten-zije i imali su klinički jasno manifestne znakezastojne insuficijencije srca, uprkos terapijedigitalisom i diureticima. Svi ispitanici su imaliejekcionu frakciju leve komore manju od 30%,procenjenu dvodimenzionalnom ehokardiografi-jom i nuklearnom ventrikulografijom.

Početna doza leka bila je 5 mg ili manje, auobičajena doza održavanja 10—20 mg na danpodeljena u dve doze, ujutro i uveče. Pre pii-mene enalapriknaleata svi bolesnici bili su naterapiji kardiotonicima i diureticima, koja sepokazala nedovoljnom u lečenju postojeće za-stojne insuficijencije. Ukoliko su dobijali vazo-dilatatorne lekove, isti su bili isključeni uvođe-njem u terapiju enalapril-maleata.

U 20 bolesnika urađena je desna kateteriza-cija srca Swan-Ganz-ovim mikrokateterom pričemu je monitorisan pritisak punjenja leve ko-more, srednji pritisak u desnoj pretkomori iodređivan minutni volumen metodom termo-dilucije. Svi hemodinamski parametri određiva-ni su pre otpočinjanja leka i u toku davanjaleka u prva tri dana. Hemodinamska merenjavršena su bolesniku u ležećem položaju, u kre-vetu, i ponavljana svaka četiri sata u toku tridana davanja terapije. Svi bolesnici su sve vre-me bili na monitoru uz ostala praćenja neinva-zivnim putem kako elektrokardiografske pro-mene, frekvenca srca i promene krvnog pri-tiska.

137

Rezultati rada

Kod 20 bolesnika koji su tretirani enalapril--rnaleatom došlo je do poboljšanja najmanjeza jednu funkcionalnu klasu njujorške klasifi-kacije (New York Heart Association). Dva bo-lesnika imala su simptome hipotenzije posleprimene prve doze enalaprila, ali u daljem to-ku lečenja krvni pritisak bio je normalan i nijebilo razloga za prekid terapije. Valja napome-nuti da su svi naši bolesnici imali dugogodiš-nju hipertenziju.

U deset bolesnika koji su bili naklonjenihipotenziji pokušali smo davanje test-doze ena-lapril-maleata, ali hipotenzivni odgovor bio jeprolongiran i odustalo se od daljeg davanjaleka. Hipotenzija se javila u bolesnika sa naj-težom formom srčane insuficijencije koji suimali izraženu hiponatremiju, visoku plazmareninsku aktivnost i koji su pre uvođenja u te-rapiju enalaprila primali velike doze diuretika.Međutim, u 15 bolesnika sa teškom srčanominsuficijencijom uvođenjem minimalnih dozaod dva puta po 5 mg enalaprila na dan u počet-ku lečenja i postepenim povećanjem sve do op-timalne terapijske doze dva puta po 10 mg nadan postignut je zadovoljavajući terapijski efe-kt i bez prisutne hipotenzije, što je omogućiloefikasnost primene leka. Ovi bolesnici prethod-no nisu primali diuretike, nisu imali izraženuhiponatremiju, natiijum u krvi je bio norma-lan, srednji pritisak u desnoj pretkomori u pro-šeku bio je manji od 12 mmHg i serumslJkreatinin manji od 132,0 mmol/1.

Diskusija

Enalapril-maleat je kombinovani (i venski iarteriolarni) vazodilatator sa indirektnim dej-stvom kojim je izbegnut najveći nedostatak os-talih vazodilatatora: da refleksno aktivirajusimpatički sistem i sistem renin-angiotenzin-al-dosteron.

Naprotiv, enalapril-maleat inhibira aktiv-nost tih sistema. On kao inhibitor angioten-zin-konvertirajući enzim identičan je enzi-mu kinasa II, koji kinine razlaže u neaktivnefragmente. Razumljivo je da će neurohumoral-ni efekti inhibicije ACE biti smanjenje stvara-nja angiotenzina II- smanjenje lučenja aldoste-rona, smanjenja noradrenalina i vazopresina, apovećanje angiotenzna I i renina, kao i prosta-glandina. Neurohumoralni efekti će za posledi-cu imati sistemske i regionalne hemodinamskeefekte. Sistemski hemodinamski efekti enalap-ril-maleata u naših bolesnika bili su: smanje-nje sistemske i pulmonalne vaskularne rezisten-

cije, smanjenje arterijskog plućnog, arterijskogi kapilarnog i desnog atrijalnog pritiska, poveća-nje minutnog i udarnog volumena obe komore.Delovanjem na renalnu cirkulaciju enalaprilmaleat dovodi do povećanog protoka, a na veli-činu glomerularne filtracije deluje u zavisnostiod toga da li postoji angiotenzin II indukovanakonstrikcija samo eferentne arteriole (kompen-zatorni mehanizam za očuvanje glomerularnefiltracije kod srednje teških srčanih insuficijen-cija), kada smanjuje glomerularnu filtraciju, ilipostoji izrazita konstrikcija i aferentne i eferen-tne arteriole (kod vrlo teških srčanih insufici-jencija), kada dovodi do povećanja glomerular-ne filtracije (3).

Zapaženo je da efekat lečenja akutne srča-ne insuficijencije u akutnom infarktu miokar-da zavisi od bazične plazma-reninske aktivno-sti (nivoa renina u krvi). I u naših bolesnika bioje bolji hemodinamski efekat ukoliko je ta ak-tivnost bila veća. Međutim, da efekat lečenjaenalapril-maleatom bolesnika koji su imali hro-ničnu srčanu insuficijenciju i hipertenziju, pokazalo se da tok dugotrajnog lečenja nije zavi-sio od bazične reninske aktivnosti plazme, većje povoljan efekt lečenja bio i kod bolesnikasa niskom plazma-reninskom aktivnošću, što u-kazuje na mogućnost da kod tih osoba postojivisok tkivni renin i angiotenzin II. Nedavno jeu CONSESUS-studiji (3) dokazano da hroničnaterapija teške srčane insuficijencije enalaprilomdovodi do značajnog smanjenja mortaliteta odprogresivne srčane insuficijencije, koji je regi-strovan nakon 6, odnosno 12 meseci, i to sma-njenje je za 40 i 31% u poređenju sa kontrol-nom grupom, koja je mesto enalaprila dobijalaplacebo; inače, obe grupe bolesnika dobijale sui konvencionalnu terapiju: digitalis, diuretikei vazodilatator. Ističe se da je povoljan efektlečenja verovatno izazvan perifernim dejstvimaleka, a ne direktnim delovanjem na miokardnućeliju. Studiranje dejstva leka na miokardnućeliju otežano je i činjenicom da je u srčanojinsuficijenciji glavni poremećaj u transformi-ranju hemijske u mehaničku energiju, te daukupna količina intramiocitnog jona kalcijumai energetskih fosfata može sve do terminalnihstadijuma biti sasvim normalna. Našim ispiti-vanjem je pokazano da su prediktori povoljnogdejstva enalapril-maleata u terapiji srčane insu-ficijencije samo srednji desni atrijalni pritisakmanji od 12 mmHg i serumski kreatinin manjiod 132 mmol/lit kada je uspeh lečenja bio uviše od 85°/o bolesnika, dok je u grupi boles-nika u kojoj su obe ove vrednosti bile iznadtih graničnih vrednosti uspeh lečenja bio mali.

138

Jedan od najčešćih neželjenih efekata ena-laprila u lečenju srčane insuficijencije u našihbolesnika je sistemska hipotenzija. Ona se jav-ljala gotovo uvek kod započinjanja davanja le-ka, i to naročito kod bolesnika sa najtežomformom srčane insuficijencije, koji su imali hi-ponatrijemiju, visoku plazma-reninsku aktiv-nost i koji su prethodno primali visoke dozediuretika. Međutim, paradoksalno je da su tobolesnici koji imaju i najviše koristi od leče-nja enalapril-maleatom, te se preporučuje uvo-đenje minimalnih doza u početku da bi se iz-begao hipotenzivni efekat i da bi se postepenopostigle optimalne terapijske doze. Takođe, pre-poručuje se prekid primene diuretka pre uvo-đenja leka.

LITERATURA

1. Dickstein K, Soyland E. et all. Acute andchronic hemodynamic effects of enalapril-maleatin congestive heart failure. Int. J. Cardiol. 1989,445—56.

2. Davies RO, Irvin JD. et all. Enalaprilworldwide experience. Am. J. Med. 1990, 77,(2A):23—35.

3. Chrysant SG, Brown RD, Kern DC, BrownJL. Antihypertensive and metabolic effects of anew converting enzyme inhibitor, enalapril.Clin. Pharmacol. Ther. 1990, 33:741—6.

4. Kjekshus JK, Abrahamsen AM, Grunder-sen T. Acute and long-term response to ena-lapril in congestive failure. Br. J. Clin. Pharma-col. 1984, 18:1695—1745.

5. Cleland JGF, Dargie HJ, Me Alpine H. etall. Severe hypotension after first dose of enal-april in heart failure. Br. Med. J. 1985, 291:1309—12.

6. Fitzpatrick D, Nicholls MG, Ikram H,Espiner EA. Hemodynamic, hormonal and elec-trolyte effects of enalapril in heart failure. Br.Heart J. 1990, 50:163—9.

7. Cody RJ, Covit AB, Schaer G, Largh JH.Evaluation of a long-acting converting enzymeinhibitor (enalapril) for the treatment of con-gestive heart failure in acute myocardii infarc-tion. J. Am. Coll. Cardiol. 1990, 1:1154—9.

Rad je primljen decembra 1992.

139

MEDICINSKI FAKULTET, NOVI SADINSTITUT ZA PLUĆNE BOLESTI I TUBERKBLOZU, SREMSKA KAMENICA

PLUĆNE PATOLOŠKE PROMENE U IMUNODEFICIJENTNIMSTANJIMA*

PATHOLOGIC FEATURES OF THE LUNG IN THEIMMUNOCOMPROMISED HOST*

Živka Eri*, Jelena Stanić, Biljana Vlatković

Sažetak

U ovom radu su prikazane promene u plućima u 109 bolesnika sa sindro-nom imunodeficijencije. U 85 slučajeva se imunodeficijencija razvija zbog malig-nog tumora (najčešće bronhogenog karcinoma, malignih limfoma). Drugu velikugrupu (24/109) čine bolesnici sa opstruktivnom bolesti pluća i dugotrajnom korti-koterapijom. Najčešća histološka promena u plućima je pneumonija u organiza-ciji (71/109) prouzrokovana većinom piogenim stafilokokom, pseudomonasom,hemofilus influencom itd. (prouzrokovači dokazani pregledom sputuma). Druguveću grupu čine intersticijalne pneumonije (16/109), samo u 5 slučajeva prouzro-kovane citostaticima. U 5 bolesnika je nađena difuzna intersticijalna fibroza nakonzračne terapije, i u dva slučaja interstici jalna pneumonija sa penušavim eksuda-tom u alveolama. Granulomi bez nekroze (sarcoid-like) nađeni su u 8 slučajeva. U4 pacijenta je nađena difuzna karcinomatozna limfangioza pluća. »Infarkt-like«pneumonije su nađene u 3 slučaja. Histološke plućne promene su analizirane u ka-teterbioptičkim uzorcima i transbronhijalnoj biopsiji pluća.

Ključne reci: Imunodeficijencija, pneumonije, plućna fibroza.

Summary

Lung changes in 109 patients with immunodefitiency syndrome has beendescribed in this paper. In 85 cases immunodeficiency was developed as a resultof a malignant process (most frequently bronchogenic carcinoma, malignant lymp-homas). The rest (24 of the total of 109) make another group of patients with ob-structive pulmonary disorders submitted to a long-term corticosteroid therapy.Most frequently found histologic changes of the lungs were those of organisingpneumonia (71/109) caused with pyogenie staphyloccocus, pseudomonas, haemo-philus influenzae (isolated in the sputum). Interstitial pneumonias make anotherlarge group (16/109), in only 5 cases the pneumonia was caused by citostatics. In5 patients diffuse interstitial fibrosis was discovered after the application of ra-dio-therapy, while in 2 cases interstitial pneumonia with foamy exudate wasfound. Granulomas without necrosis (sarcoid-like ones) were found in 8 patients,while in 4 cases diffuse carcinomatous lung lymphangiosis was established. In-farct-like pneumonias were discovered in 3 cases. Samples for histologic analysiswere obtained by oateter biopsy or transbronchial biopsy.

Key words: Immunodefficiency, pneumonia, interstitial pumonary fibrosis.

* Doc. dr sci med. 2ivka Eri, patolog-citolog, načelnik Zavoda za patologiju i dijagnostiku citologijuInstituta za plućne bolesti i tbc, Sremska Kamenica, docent Medicinskog fakulteta Novi Sad

Rad je deo teme »Akutne infekcije plućnog parenhima i donjih disajnih puteva« koju je finansiraoFond za naučni rad Vojvodine 1990/1991. godine.

141

Uvod

Sindrom imunodeficijencije koji se razvijazbog različitih bolesti, naročito hematopoetskihi limforetikularnih, nakon transplantacije orga-na ili kao posledica citotoksične i kortikostero-idne terapije, postao je veliki medicinski pro-blem u poslednjih 15 godina. Među brojnim kli-ničkim manifestacijama ovog sindroma, plućnepromene zauzimaju značajno mesto. Zbog o-slabljenog inflamatomog odgovora velikog bro-ja mogućih patogena i brzog širenja, plućna in-fekcija u tome prednjači.

Diferenciranje plućnih infiltrata u imuno-deficijentnih bolesnika (pneumonija, pneumo-nitis, plućna hemoragija, granulomi, tumori,itd.) složen je postupak — u prepoznavanju uz-ročnika, sagledavanju epidemioloških i klinič-kih okolnosti, prirode imunološkog deficita, pa-tohistoloških lezija, stadijuma progresije bole-sti i radiografskih promena, te zahteva timskirad i visokospecijalizovanu ustanovu.

Uzroci pojave plućnih infiltrata u imuno-deficijentnih bolesnika su mnogostruki. Po u-čestalosti su to konvencionalne bakterije, viru-si, gljivice, Pneumocvstis carinii. Međutim, upojavi plućnih promena nameću se kao diferen-cijalno dijagnostički problem brojni neinfektiv-ni agensi kao što su plućna embolizacija, pluć-ni edem, radijacija, lekovi itd.

Materijal i metode

Analizirana grupa obuhvata 90 kateterbioptičkih uzoraka i 19 transbronhijalnih biopsijapluća bolesnika sa klinički dokazanim imuno-deficijentnim sindromom. U 85 slučajeva je do-kazan bronhogeni karcinom ili maligni limfom(4/85), a preostala 24 bolesnika su dugo godinalečena kortikosteroidima zbog hronične opstruktivne bolesti pluća.

Nakon uobičajene pripreme materijala zahistološku analizu u većini slučajeva su rađeneneke od specijalnih metoda bojenja kao što suPAS, Groco, Ziehl-Neelson, a sve radi što preciz-nije etiološke dijagnoze nađenih pato-histoloS-kih promena plućnih promena.

Rezultati

U analiziranom materijalu (tabela 1) naj-češće su nađene promene različite starosti, oddifuznog oštećenja alveola preko pneumonije uorganizaciji do intersticijalne hronične pneumo-nije. Histološki, od edematoznih međualveolar-nih pregrada sa hijalinim membranama i kolap-som alveola, nalazili su se vrlo gusti infiltrati

limfocita i plazma ćelija, proliferacija fibrobla-sta i fibrocita u međualveolarnim pregradamai lumenima alveola. Alveolarni epitel je hiper-plastičan, a često i pločasto metaplastičan. O-vaj tip histoloških promena je nađen u 87 biop-tičkih uzoraka. Etiološki, najčešće se radilo obakterijskoj infekciji (piogeni stafilokok, pseu-domonas, hemofilus influence, ešerihija koli —prouzrokovači dokazani pregledom sputuma).

Tabela 1

Nađene histološke promene u plućima u 109imunokompromitovanih bolesnika

PromeneDifuzno alveolarno oštećenje(pneumonija u organizaciji)intersticijalna hroničnapneumonijaIntersticijalna fibroza plućaIntersticijalna pneumonijasa penušavim eksudatomAkutna pneumonija(»infarkt-like«)Granulomi (bez nekroze)Tumor

Broj

875

2

384

79,84,9

1,8

2,7733,5

U 5 uzoraka je nađena slika difuzne inter-sticijalne fibroze postradijacione etiologije ko-ja podseća na UIP, samo je proliferisano vezi-vo u međualveolarnim pregradama i alveolamabogato fibroblastima i fibrocitima (»svežija« fi-broza) sa hipertrofijom i hiperplazijom alveo-larnog epitela.

Intersticijalna pneumonija sa penušavimeksudatom nađena je u 2 uzorka i identična jehistološkoj slici primarne alveolarne proteinozekoja se nalazi u imunokompetentnih bolesnika

Granulomi bez nekroze, tipa »sarkoid-like«granuloma, nađeni su u 8 uzoraka, najčešće uzdobro diferencirane epidermoidne (6/8) i bron-hioalveolarne karcinome (2/8).

»Infarkt-like« pneumonije su nađene u 3 u-zorka, bez jasne etiologije.

U 4 uzorka je nađena difuzna karcinoma-tozna limfangioza pluća što je radiološki upu-ćivalo na fibrozu pluća. U svim slučajevima seradilo o adenokarcinomu.

Diskusija

Prema Nashu (1) sindrom imunodeficijenci-je može biti osnova za nastanak pet bazičnihpatomorfoloških promena u plućima (tabela 2),ali se odmah na početku može reći da nijednahistološka slika niie tipična za pojedinog prouz-rokovača, već može biti samo manie ili više ir-dikativna, kao i da etiologija uvek mora bitipotvrđena specijalnim metodama bojenja, kul-

142

turelno, serološki i posmatrana u kliničkim o-kolnostima.

Akutna pneumonija bez izražene nekrozeizazivana bakterijama je najčešća plućna pro-mena u imunokompromitovanih bolesnika.Zbog relativno brze i dobre rezolucije, običnose ne rade biopsije pluća.

U cilju postavljanja što specifičnije dija-gnoze u bolesnika sa plućnim infiltracijama,najčešće se koriste transbronhijalna biopsija(TBBP) i otvorena biopsija pluća. Prema poda-cima iz literature, iz transbronhijalne biopsijepluća se u 26—72% slučajeva postavlja specifična dijagnoza (2, 3, 4, 5) a iz otvorene biopsijepluća u granicama od 37—77% (6, 7).

Najčešća specifična dijagnoza u analizira-nim TBBP su bile infekcije (75%) i neoplazme(23%). Najčešći prouzrokovač je bio Pneumo-cystis carinii (7).

Mi smo analizirali uglavnom kateterbioptič-ki materijal u kome uvek imamo dovoljno re-

prezentativni komadić alveolarnog tkiva pluća,te na taj način zamenjuje TBBP. Najčešće na-đena patološka promena odgovara pneumonijiu organizaciji (hroničnoj intersticijalnoj pneu-moniji).

Lista mogućih prouzrokovača ovih plućnihpromena je jako duga i obuhvata kako infektiv-ne (bakterije, virusi, gljivice, protozoe) tako ineinfektivne agense (edem, lekovi, zračenje, leu-koaglutininska reakcija, oksigenoterapija itd.).

U pregledanim uzorcima alveolarnog tkivapluća nismo imali nijedan slučaj virusnih, pro-tozoalnih i gljivičnih pneumonija koje često nalazimo u resektatima pluća i obdukcionom ma-terijalu u imunodeficijentnim stanjima.

Na kraju, može se reći da biopsija plućaima isti značaj kao i biopsija u imunonekom-promitovanih bolesnika, a nađene patološkepromene u plućima su brojne, šarolike i etio-loški uglavnom nespecifične.

Tabela 2

143

LITERATURA

1. Nash G. Pathologic features of the lungin the immunocompromised host. Hum. PathoL1982, 13:841.

2. Feldman NT, Pennington JE, Ehrie MG.Transbronchial lung biopsy m the compromisedhost. JAMA, 1977, 238—1377.

3. Jaffe JP, Maki DG. Lung biopsy in im-munocompromised patients: One institution'sexperience and an approach to management ofpulmonary disease in the compromised host.Cancer, 1981, 48:1144.

4. Katzenstein ALA, Askin FB. Interpreta-tion and significance of pathologic findings in

transbronchial lung biopsy. Am. J. Surg. Pathol.1980, 4:223.

5. Mitthay RA, Farmer WC, Odero D. Diag-nostic fibreoptic bronchoscopy in the immuno-compromised host with pulmonary infiltrates.Thorax, 1977, 32:539.

6. Hiatt JR, Gong H, Mulder DG. et al. Thevalue of open lung biopsy in the immunosup-pressed patient. Surgery, 1982, 82—825.

7. Toledo-Pereyra LH, DeMeester TR,Kinealey A. et al. The benefits of ODen lungbiopsy in patients with previous nondiagnostictransbronchial lung biopsy: A guide to appro-priate therapy. Chest 1980, 77:647.

Rad je primljen oktobra 1991. godine.

144

MEDICINSKI FAKULTET, SARAJEVODERMATOVENEROLOŠKA KLINIKA

CELULARNI I HUMORALNI IMUNITET KOD ATOPIJSKOGDERMATITISA

CELLULAR AND HUMORAL IMMUNITY DURING ATOPICDERMATITIS

Naima Mutevellć-Arslanagić*

Sažetak

Analizirani su in vitro testovi celularnog i humoralnog imuniteta: T i B lim-fociti, T-4 i T-8 limfociti, test blastične transformacije limfocita sa nespecifičnimmitogenom-fitohemaglutinom, C-3 i C-4 komponente komplementa i cirkulirajućiimuni kompleksi kod pacijenata, uzrasta od 6 do 54 godine starosti, koji su bolo-vali od atopijskog dermatitisa bez drugih kliničkih simptoma atopije (tzv. »čisti«atopijski dermatitis). Parametri celularnog i humoramog imuniteta analizirani suu fazi egzacerbacije bolesti i u fazi remisije. Dobiveni rezultati statistički su obra-đeni Student »t« testom i upoređeni sa rezultatima kontrolne grupe. U fazi egza-cerbacije bolesti statistički signifikantno su bili povećani serumski IgE, dok ostaliparametri humoralnog i celularnog imuniteta nisu statistički signifikantno odstu-pali u odnosu na kontrolnu grupu. U određenom procentu u fazi egzacerbacije bo-lesti nađene su snižene vrijednosti serumskog IgA, C-3 komponente komplementa,bioja T-8 limfocita i testa transformacije limfocita, kao i povećanje cirkulirajućihimunih kompleksa IgG, IgM i B-limfocita. Sve laboratorijske pretrage ponovljenesu u fazi remisije bolesti kada oboljeli nisu imali nikakve promjene na koži utrajanju od najmanje mjesec dana. Nađeno je da su se povećane vrijednosti se-rumskog IgE normalizovale u remisiji oboljenja. Defekt celularnog i humoralnogimuniteta, sem povećanog serumskog IgE u fazi egzacerbacije bolesti, nije bilomoguće utvrditi testovima in vitro kod »čistog« atopijskog dermatitisa.

Ključne riječi: atopijski dermatitis, celularni imunitet, humoralni imunitet.

SummaryIn vitro tests of cellular and humoral immunity were analysed by: T andB

lymphocytes, T-4 and T-8 lympocite subsets, lymphocyte blast transformation testwith unspecified mitogenom-phytohemaglumtinin, C-3 and C-4 components of com-plement and circulating immune complexes at patients from 6 to 54 years of agewho suffered from atopic dermatitis without any other clinical symptoms of ato-py (so called »pure« atopic dermatitis). Parameters of cellular and humoral im-munity were analysed in active phase of illnes and in quiescent phase. So obtainedresults were statistically analysed by Student's »t« test and were compared toresults of the control group. In active phase of illness serum IgE-level was sta-tistically significantly increased, but cellular immunity did statistically not signi-ficantly differ compared to the control group. In certain percentage in the activephase of illness decreased values of serum IgA, C-3 component of complement,number T-8 lymphocyts and lymphocyte transformation test were found as wellas an increase of circulating immune complexes IgG, IgM and B-lymphocyte. Alllaboratory researches were repeated in the remission of the disease when patientshad not any changes on the skin during a period of one month at least. It was foundthat the increased values of serum IgE were normalised in quiescent phase ofillness. Cellular and humoral defect, besides increased IgE was not possible tofind by tests in vitro at »pure« atopic dermatitis.

Key words: atopic dermatitis, cellular immunity, humoral immunity.

* Prof, dr med. sci Naima Mutevelić-Arslanagić, Medicinski fakultet Sarajevo,Dermatovenerološka klinika

145

Uvod

Atopijski dermatitis je alergijsko, upalnooboljenje koje može da počne u ranom djetinj-stvu ili u odraslih osoba sa pozitivnom porodičnom ili ličnom anamnezom atopije (astma, ato-pijski rinitis ili, rjeđe, urtikarija) ili bez pozitiv-ne atopijske anamneze. Veoma je izražen sub-jektivni osjećaj svrbeža, dok klinička slika va-rira u ekstenzitetu, što u većini slučajeva ovisi0 dobnom uzrastu. U ranom djetinjstvu obolje-nje je najčešće generalizovano, dok u starijemuzrastu pokazuje tendenciju lokalizacije, naro-čito u kubitalnim i poplitealnim fosama. Obo-ljenje ima hronično-recidivirajući tok. U alergijskom odgovoru na atopene i nastanku atopijskog dermatitisa igraju ulogu i celularni i hu-moralni mehanizmi odbrane. 0 njihovom učeš-ću nerijetko susrećemo kontroverzne izvještaje(1, 2, 3). Pretpostavili smo da je kontroverznostrezultata posljedica aktivnosti samog oboljenja1 faze oboljenja u kojoj su ti parametri anali-zirani. Zato nam je cilj u ovom radu bio longi-tudinalno praćenje parametara celularnog i hu-moralnog imuniteta atopijskog dermatitisa ufazi egzacerbacije i u fazi remisije oboljenja,kao i njihova komparacija sa kontrolnom, zdra-vom grupom.

Materijal i metođ rada

Ispitivanje smo proveli kod 44 pacijenta saatopijskim dermatitisom (25 muškaraca i 19 že-na) uzrasta od 6 do 54 godine starosti. Dijagno-za atopijskog dermatitisa postavljena je premakriterijumima koje su predložili Hanifin iRajka (4), a aktivnost oboljenja metodom poClendenning-u i sar. (5). Svakom pacijentu pre-gledane su stolice na parazite. Oni kod kojih jepostojala crijevna parazitoza liječeni su i nisubili uključeni u ovo ispitivanje. Kontrolnu gru-pu sačinjavala su 34 zdrava ispitanika (19 muškaraca i 15 žena) istog dobnog uzrasta, kao igrupu bolesnika, sa negativnom ličnom i poro-dičnom atopijskom anamnezom. Ispitivali smoslijedeće parametre humoralnog i celularnogimuniteta: serumske imunoglobuline (IgG, IgE,IgA, IgM) C-3 i C-4 komponentu komplementa,cirkulirajuće imune komplekse (CIK), T i Blimfočite,' T-4 i T-8 limfocite i test blastičnetransformacije limfočita (TTL) sa nespecifič-nom mitogenom —• fitohemaglutinom. Sve pa-rametre kod oboljele grupe ispitivali smo u fa-zi egzacerbacije bolesti : i • u stabilnoj fazi, od-nosno u fazi remisije oboljenja kada su paci-jenti bili i bez sistemske i bez lokalne terapi-je. Kako se svi pacijenti nisu javili na kontrol-

ni pregled, ispitivanje u fazi remisije sprovede-no je kod 32 bolesnika (18 muškaraca i 14 žena)

Serumski imunoglobulini određivani su me-todom radijalne imunodifuzije po Manciniju(6). Serumske C-3 i C-4 komponente komple-menta određivane su imunodifuzionom meto-dom po Manciniju na partigen pločama. CIKsu određivani ELISA testom. U tom testu sukorišteni diskovi obilježeni Clq komponentomkomplementa, serum bolesnika sa imunimkompleksima, anti-IgG i anti IgM (antihumanakozija antitijela) obilježena enzimom, alkalnomfosfatazom, te supstrat P-nitro-fenilfosfat. Zaprocenu celularnog imuniteta služili su slijede-ći parametri: identifikacija T-limfocita formira-njem spontanih rozeta sa ovčijim eritrocitimai određivanje B-limfočita, takođe tehnikom for-miranja rozeta, metodom po Jondalu (7), odre-đivanje pomoćnih i supresornih T-limfocita(T-4 i T-8) direktnom imunofluorescentnom teh-nikom za monoklonalno određivanje T-subpo-pulaoija, zatim TTL. Dobiveni rezultati su pri-kazani tabelarno, a statistička obrada dobivenihpodataka izvršena je Student »t« testom.

Rezultati

Parametri celularnog i humoralnog imuni-teta u fazi egzacerbacije oboljenja prikazani suna tabeli 1. Serumski IgE je statistički signifi-kantno veći u bolesnoj grupi u odnosu na kon-trolnu grupu. Uočena je pozitivna korelacija iz-među raširenosti promjena na koži oboljelihod atopijskog dermatitisa i vrijednosti seram-skih IgE. Naročito visoke vrijednosti serum-skog IgE nađene su kod bolesnika čiji su jedanili oba roditelja imali neko atopijsko oboljenje.Ostali parametri celularnog i humoralnog imu-niteta nisu statistički signifikantno odstupali ubolesnoj grupi u odnosu na kontrolnu grupu.Interesantna su opažanja prilikom obrade pa-rametara celularnog i humoralnog imunitetabolesne grupe u fazi egzacerbacije. PovećaniIgG nađen je kod 18,3% i IgM kod 11,3% ispi-tanika. Snižen IgA nađen je kod 9% ispitanika.Kod 11% ispitanika nađen je smanjen broj T-8Mmfocita, a kod 14% povećan broj B-limfocita.Snižena C-3 komponenta komplementa nađenaje kod 27,6% ispitanika, a povećani CIK kod22,4% bolesnika. TTL je bio snižen kod 19,6%bolesnika. Svi bolesnici kod kojih su uočeneove promjene navedenih parametara pripadalisu bolesnicima koji su u porodičnoj anamneziimali prisutnu bronhijalnu astmu kod jednog,a naročito kod onih čija su oba roditelja biliastmatičari. U fazi remisije oboljenja serumskiIgE, kao i ostali parametri celularnog i humo-

Tabela 1

Parametri celularnog i humoralnog imuniteta u fazi egzacerbacijeatopijskog dermatitisa

Analiza

IgGIgEIaAIgMT-lyT-4—lyT-8—lyВ—lyTTLC-3C-4CIK

BolesnaN =

X

64,1191,1117,261,11

4742251551,160,2120,1814

grupa= 44

SD59,0185,1411,981,09

28,636,431,79Д

48,770,0121,04

6,02

KontrolnaN =

X

60,0950,1719,291,01

5641241173,350,1121,0210,03

grupa

SD63,1427,3910,380,99

19,234,932,112,726,778,120,2411,21

Student»t« test

0,262,590,731,530,140,110,121,480,930,540,161,81

Signifikantnost

R.N.S. p>0,05R.S. p<0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05

Legenda: R.N.S. = razlika nije signifikantnaR.S. = razlika signifikantna

Tabela 2

Parametri celularnog i humoralnog imuniteta u fazi remisijeatopijskog dermatitisa

Analiza

IgGIsjEIgAIgM

т-1уT-4—lyT-8—lyB—lyTTLC-3C-4CIK

BolesnaN :

X

52,1845,0120,03

0,896330291265,167,1019,189,89

=grupa

SD71,0242,26

8,991,11

11,838,627,112,234,862,3122,1613,99

KontrolnaN =

X

60,0950,1719,29

1,01564124U73,350,1121,0210,03

grupa34SD63,1427,3910,380,99

19,234,932,112,726,778,120,2411,21

Student»t« test

0,510,65

озз0,521,191,310,720,350,171,030,380,049

Signifikantnost

R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05R.N.S. p>0,05

Legenda: R.N.S. = razlika nije signifikantna

ralnog imuniteta, nisu statistički signifikantnoodstupali u odnosu na kontrolnu grupu. Statis-tička analiza pokazatelja celularnog i humoral-nog imuniteta prikazana je na tabeli 2.

Diskusija

U nastanku atopijskog dermatitisa važnifaktori su hereditet, faktori okoline, emocional-ni stres, oštećenja farmakološke i imunološkereaktivnosti. Postoje sasvim kontradiktorni iz-vještaji o stanju celularnog i humoralnog imu-niteta kod oboljelih od atopijskog dermatitisa.a oni su dobrim dijelom uslovljeni i samomvrstom izabranog uzorka za ispitivanje. Ovim

ispitivanjem nađeno je signifikantno povećanjeserumskog IgE kod oboljelih od atopijskog der-matitisa, ali samo u fazi egzacerbacije obolje-nja. Naročito visoke vrijednosti serumskog IgEnađene su kod teških oblika atopijskog derma-titisa koji su bili rašireni na veće površine kožei kod kojih se atopijski dermatitis javio u do-bi prije druge godine i neprestano trajao doposmatranog perioda kao i kod oboljelih sa po-zitivnom atopijskom anamnezom kod jednogili oba roditelja, a naročito ako se to odnosilona alergijsku astmu. U fazi remisije promjenana koži nivo serumskih IgE je opadao do pot-pune normalizacije. Iz ovoga se može izvući

147

pretpostavka da seramski IgE nema direktnuulogu u izazivanju atopijskog dermatitisa, od-nosno da nivo serumskog IgE ne može biti di-jagnostički pokazatelj atopijskog dermatitisa.Do sličnih rezultata našim rezutatima došli suStone i sar. (8). Naime, oni su našli da su paci-jenti sa atopijskim dermatitisom koji su godinu dana bili bez kliničkih manifestacija bolestiimali normalne vrijednosti serumskih IgE. Naosnovu svega, može se zaključiti da serumskiIgE ne može biti od dijagnostičkog značaja unejasnim slučajevima.

Serumski IgG, IgA, IgM, C-3, C-4 i CIK ni-su se statistički signifikantno razlikovali u gru-pi bolesnika sa atopijskim dermatitisom u od-nosu na kontrolnu grupu. Za razliku od našihrezultata, neki autori su našli povećane vrijed-nosti IgG, IgM, CIK, a snižene vrijednosti IgAi C-3 komponente komplementa (9). U toj grupibolesnika samo 40% bolesnika su imali »čisti«atopijski dermatitis sa pozitivnom porodičnomanamnezom atopije, a 60% su bili bolesnici ko-ji su pored atopijskog dermatitisa imali pridru-ženu i neku drugu atopijsku bolest, najčešćeastmu. Isti autori su u grupi bolesnika sa »čis-tim« atopijskim dermatitisom došli do rezulta-ta koji su slični našim rezultatima.

U našem ispitivanju broj T-limfocita, T-4,T-8, B-limfocita i TTL se nisu statistički signi-fikantno razlikovali između dvije ispitivanegrupe, mada su u određenom procentu bila pri-sutna odstupanja samo kod onih bolesnika ko-ji su imali pozitivnu porodičnu anamnezu bron-halne astme jednog, a mnogo češće, oba rodi-telja. Chiarelli i sar. (9) našli su da su ti para-metri statistički signifikantno odstupali u od-nosu na kontrolnu grupu, uglavnom u fazi eg-zacerbacije oboljenja, samo kod 60% bolesnikasa pridruženim znacima atopijskog oboljenjarespiratornih puteva. Naši rezultati slažu se sarezultatima nekih drugih autora (10, 11). Činje-nica je, međutim, da neki pacijenti sa atopij-skim dermatitisom imaju sniženu reaktivnostna kontaktne alergene i mikrobijalne antigene,a imaju povećanu incidenciju generalizovaneherpes simpleks infekcije i vakcinije. To sumomenti koji ukazuju na defekt celularnog i-muniteta koji se, izgleda, ne može potvrditi tes-tovima in vitro. Otuda i pretpostavka da je tofenomen koji je prisutan samo lokalno, u koži

(И).Iz našeg ispitivanja se vidi da su odstupa-

nja pojedinih parametara celularnog i humo-ralnog imuniteta, sem C-4 komponente komple-menta, češća kod bolesnika koji pored atopij-

skog dermatitisa imaju pozitivnu porodičnu a-namnezu roditelja na neko atopijsko oboljenje,a najčešće astmu. Ako su simptomi atopije pri-sutni samo od strane kože, svi parametri ćelularnog i humoralnog imuniteta, sem serumskihIgE, u granicama su normalnog. Takođe je važ-no da li se ispitivanje sprovodi u fazi egzacer-bacije oboljenja ili u fazi remisije. U fazi re-misije oboljenja normalizuju se i povišene vri-jednosti serumskog IgE, sem u slučajevima o-nih bolesnika koji su u porodičnoj anamnezinaveli atopijsko oboljenje, najčešće bronhalnuastmu, jednog ili oba roditelja. Uglavnom su tobile mlađe osobe, do petnaest godina starosti.Možemo pretpostaviti da je kod takvih bolesni-ka atopijsko oboljenje u latentnoj fazi.

Dalji cilj istraživanja jeste praćenje ovakvih bolesnika da bi se utvrdio hoće li se kod o-vih bolesnika razviti neko atopijsko obljenje.

LITERATURA

1. Rogge JL, Hanifin JM. Immunodeficienoies in severe atopic dermatitis. Arch. Dermatol.1976, 112:1391—1395.

2. Ferguson AC, Salinas FA. Elevated IgGimmune complexes in children with atopiceczema. J. Allergy Clin. Immunol. 1984, 74:513—517.

3. Rachelefsky GS, Opely G, Mickey MR. De-fective T-cell function in atopic dermatitis. J.Allergy Clin. Immunol. 1976, 57:569—572.

4. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic featuresof atopic dematitis. Acta Derm. Venereol. 1980,92:44-47.

5. Clendenning WE, Clac WE, Ogawa M,Ishizaka K. Serum IgE studies in atopic der-matitis. J. Invest. Dermatol. 1973, 61:233—235.

6. Mancini G, Carbonara AO and HeremansJF. Immunochemical quantitation of antigensby single radial immuno-diffusion. Immunoche-mistry. 1965, 2:235—254.

7. Jondal M, Holm G, Wigel H. Surface mar-kers on human T and B lymphocytes formingnonimmune rosetts with sheep red blood cells.J. Exp. Med. 1972, 136:207—209.

8. Stone SP, Gleich GJ, Muller SA. Atopicdermatitis and IgE. Relationship between chan-ges in IgE levels and severity of disease. Arch.Dermatol. 1976, 112:1254—1259.

9. Chiarelli F, Canfora G, Verrotti A,Amerio PA. and Morgese G. Humoral and eellular immunity in children with active and qu-iescent atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 1987116:651—660.

10. Grove DI, Reid JG. and Forbes IJ. Hu-moral and cellular immunity in atopic eczema.Br. J. Dermatol. 1975, 92:611—618.

11. Elliott ST, Hanifin JM. Delayed cuta-neous hypersensitivity and lymphocyte trans-formation. Dissociation in atopic dermatitis.Arch. Dermatol. 1979, 115:36—39.

Rad je primljen u septembru 1991. godine.

148

MEDICINSKI FAKULTET. NOVI SADINSTITUT ZA PLUĆNE BOLESTI I TUBERKULOZU, SREMSKA KAMENICA

PATOMORFOLOŠKI SUPSTRAT PNEUMONIJA U KARCINOMUBRONHA*

MORPHOLOGY OF PNEUMONIA ASSOCIATED WITH BRONCHIALCARCINOMA*

Bojana Cvejln*, Dejan Vučković

Sažetak

U 41 hirurškom i 8 autopsijskih slučajeva s karcinomom bronha istražilismo vrstu, učestalost, lokalizaciju i rasprostranjenost inflamatornih reakcija uplućima. U grupi operisanih pacijenata prema redu učestalosti zastupljeni su bilisledeći tipovi reakcija: opstruktivna pneumonija (78,04%), akutna pneumonija(29,28%), različite kombinacije ovih međusobno i s fokalnim obliterativnim bron-hiolitisom (26,82%), kao i sam fokalni bronhiolitis s pneumonijom u organizaciji(9,75%). Upoređenjem nađenih vrsta pneumonija s tipovima reakcije u plućimaimunodeficijentnih osoba ističe se nepostojanje u našoj seriji difuznog alveolarnog oštećenja, uobičajena interstici jalna pneumonija i inter stici jalna pneumonijas penušavim eksudatom.

Ključne reci: karcinom bronha, inflamatorne reakcije pluća, opstruktivnapneumonija.

Summary

We have analysed different types of inflammatory reactions in the lung ofpatients with bronchial carcinoma. Material consists of 41 surgical and 8 necrop-sied cases. Pneumonias were classified in 5 groups: 1) obstructive pneumonia(78,04%); 2) acute pneumonia with and without necrosis (29,28%; 3) obliterativebronchiolitis and organizing pneumonia (9,75%); 4) chronic interstitial pneumonia(2,44%) and 5) various combinations of previous groups (26,82%). There were noone case of diffuse alveolar damage, nor usual interstitial pneumonia, well knownpathologic reaction patterns in immunocompromised patients.

Key words: Bronchial carcinoma, inflammatory reactions of the lungs,obstructive pneumonia.

* Doc. dr sci med. Bojana Cvejin, patolog, šef Odseka za kardiopatologiju Zavoda za patologiju i di-jagnostčku citologiju, Instituta za plućne bolesti i tuberkulozu, Sremska Kamenica, docent Medicin-skog fakulteta u Novom Sadu

Rad je deo teme »Akutne infekcije plućnog parenhima i donjih disajnih puteva«, koju finasira Fondza nautni rad Vojvodine 1990/1991. godine.

Uvod

Pretpostavljen mehanizam nastanka infla-matorne lezije u plućima s karcinomom bron-ha, prema opšteprihvaćenim shvatanjima, u-slovljen je pored mehaničkih i drugim faktori-ma koji narušavaju prirodni mehanizam odbra-ne od infekcije, kako lokalno tako i uopšte,izazivajući stanje imunodeficijentnosti određe-nog stepena (1, 2, 3, 4).

Direktno širenje tumora put lumena, s de-limičnim ili potpunim ispunjavanjem, pritisakspolja od strane uvećanih limfnih čvorova ilisame tumorske mase, ili »amputacija« lumenamanjih ogranaka bronha, dobro su poznati me-hanizmi putem kojih centralni i periferni kar-cinomi dovode do opstrukcije bronha, te sekarcinom smatra najčešćim uzrokom opstruk-tivne pneumonije (endogena lipoidna, opstruk-tivni pneumonitis) (3, 4).

149

S druge strane, poznata je činjenica da subakterijske pneumonije češće u bolesnika s većpostojećim, u prvom redu plućnim bolestimameđu kojima karcinom zauzima značajno me-sto (5, 6).

Mehanizam kojim karcinom bronha dovodido promenjenih uslova mikrookoline i opštegimunološkog stanja u smislu deficijencije mno-go je rede predmet izučavanja nego što je toslučaj s hematološkim malignim ili nekim vi-rusnim oboljenjima, kod kojih se ne samo mehanizmi (infekcija, radijacija, lekovi) nego i ti-povi patološke reakcije u plućima (difuzno al-veolarno oštećenje, uobičajena intersticijalnapneumonija s penušavim eksudatom, akutnapneumonija, granulomatozna reakcija) boljepoznaju (3, 4).

Cilj ovog istraživanja je utvrđivanje tipainflamatorne reakcije u plućima s karcinomombronha, svrstavanjem u postojeće klasifikacijepneumonija i korelacija s dobro poznatim tipo-vima kod imunokompromitovanih, te određivanje njihove učestalosti, lokalizacije i rasprostra-njenosti.

Materijal i metod

Proučavani materijal obuhvata 41 hirurškii 8 autopsijskih slučajeva operisanih i umrlihpacijenata s karcinomom bronha i pneumoni-jom u Institutu za plućne bolesti i tuberkulozuu toku 1990. godine. U navedenom periodu od102 operisana pacijenta zbog karcinoma bron-ha, pneumoniju je imalo 41, to jest 40,18%.Polna i dobna struktura ispitanih slučajeva pri-kazana je u tabelama l/A i 1/B.17 —

Tabela l/A

Polna i dobna struktura hirurških slučajevas karcinomom i pneumonijom

Dobna grupa

30—3940—4950—5960—6970—79

Žene(N = 3)

01020

Muškarci(N = 39)

16

16132

Isečci tkiva za histološku analizu obrađenisu rutinskim metodama kalupljenja u parafinu,a rezovi debljine oko 5« bojeni hematoksilineo-zinom, a po potrebi i specijalnim metodama(Alcina Blau, PAS, Mallorv).

Patogeni uzročnici kultivisani su iz brisevapluća uzetih u toku obdukcije.

Tabela 1/B

Polna i dobna struktura obdukovanih slučajevas karcinomom i pneumonijom

Dobna grupa

40—4950—5960—6970—79

Žene(N = 0)

0000

Muškarci

1511

Rezultati istraživanja

Inflamatorne lezi je u hirurškim resektatima pluća s karcinomom bronha svrstane u petgrupa, prema tipu patološke reakcije, prikaza-ne su u tabeli 2.

Tabela 2Inflamatorne lezi je u plućima s

(N = 49)

Tip patološke lezijeOpstruktivna pneumonijaAkutna pneumonija

— bez nekroze— s nekrozom— aspiraciona

Fokalni obliterantnibronhiolitis s pneumo-nijom u organizacijiHronična intersticijalnapneumonija (pneumo-nija u organizaciji)KombinovanoUkupno

Brojhiruršk!

205

(2)(2)

(1)

4

11141

karcinomom

slučajevai obdukovani

15(2)(3)

0

118

Kod najvećeg broja hirurških slučajeva(78,04%) se u bližoj ili daljoj okolini tumoranalazila slika opstruktivne pneumonije (endo-gena lipoidna, opstruktivni pneumonitis); izolo-vano u 20, uz istovremeno prisutnu akutnupneumoniju u 7, i fokalni obliterativni bronhio-litis s pneumonijom u organizaciji u preostalih5 slučajeva. Njena rasprostranjenost, direktnozavisna od mesta i stepena suženja lumenabroha, prikazana je u tabeli 3, posebno za cen-tralne i periferne karcinome.

Tabela 3

Rasprostranjenost opstruktivne pneumoniiekod perifernih i centralnih karcinoma hirurških

slučajeva (N = 32)

Centralni karcinomPeriferni karcinom

Oko

lina

tum

ora

a 5L 6

1Mo

00

114

Lob

us

50

Viš

elo

busa

10

Uku

pno

2210

150

Lokalizacija karcinoma i opstruktivnepneumonije po stranama i režnjevima pluća jeprikazana u tabeli 4.

Tabela 4

Lokalizacija karcinoma i opstraktivnihpneumonija po stranama i režnjevima pluća

hirurških slučajeva (N = 32)

Uobičajena histološka slika nalaza saćastihmakrofaga u lumenima alveola nalazila se u 10slučajeva, dok je kod preostalih postojala i fi-broza interalveolarnih septi lakog do srednjegstepena s infiltratima limfocita različite gusti-ne, često gustim folikuloidnim nakupinama,skleroza krvnih sudova, to jest slika hroničnogpneumonitisa uz upadljivo odsustvo intraalveo-larne organizacije. U 3 slučaja se histološka sli-ka postopstruktivnog pneumonitisa nije moglarazlikovati od idiopatske fibroze pluća.

Akutna pneumonija nalazila se u 12 hirur-ških slučajeva (29,28%), u 5 izolovano, a u 7 uzistovremeno prisutnu opstruktivnu pneumoni-ju. Lokalizacija po stranama i režnjevima plućaprikazana je u tabeli 5. U svim slučajevima ra-dilo se o akutnoj fibrinozno-gnojnoj lobularnojpneumonijii različite masivnosti; u 2 je bilaapscedirajuća, u jednom s izraženom nekrozominteralveolarnih septi, nalik na infarkt. Istovre-meno prisutni bronhiolitis, bronhiektazije ilihemoragični infarkti nalazili su se u 5 slučaje-va s akutnom pneumonijom.

Tabela 5

Lokalizacija akutne pneumonije po stranamai režnjevima pluća hirurških slučajeva ( N= 12)

Fokalni obliterativni bronhiolitis s pneumo-nijom u organizaciji nađen je u ukolini karci-noma u 9 hirurških slučajeva, u 4 izolovano, u

preostalih 5 kombinovano s opstruktivnom iliakutnom pneumonijom. U jednom slučaju pro-mena je bila rasprostranjena u većem delu od-govarajućeg režnja.

Slika hronične intersticijalne pneumonijenalazila se u jednom hirurškom slučaju.

U grupi obdukovanih slučajeva u 6 je po-stojala akutna pneumonija, u 3 apscedirajuća,tabela 2. U 4 se radilo o masivnoj fibrinozno-gnojnoj pneumonji koja je istovremeno bila iuzrok smrti. Bakteriološki nalaz brisa pluća u-zetog na obdukciji bio je pozitivan u 3 slučaja(Streptococcus a haemolyticus, Diplococcuspneumoniae i Pseudomonas).

U po jednom slučaju iz grupe obdukovanihpostojala je opstruktivna pneumonija i hronič-na intersticijalna pneumonija.

Diskusija

Jedan ili više nađenih tipova inflamatornereakcije u plućima pacijenata operisanih zbogkarcinoma bronha nađen je u 40,18% ispitanihslučajeva, pri čemu je najčešće zastupljen tipreakcije bila opstruktivna pneumonija (78,04%),a zatim prema učestalosti slede akutna pneu-monija (29,28%) i različite kombinacije (26,82%).

Upoređenjem zastupljenosti pojedinih vrstapneumonija s tipovima inflamatornih reakcijau plućima imunodeficijentnih osoba ističe senepostojanje u našoj istraženoj seriji difuznogalveolarnog oštećenja (bilo u akutnoj ili hro-ničnoj fazi), uobičajene intersticijalne pneumo-nije, kao i intersticijalne pneumonije s penuša-vim eksudatom (3, 4).

Rasprostranjenost opstruktivne pneumonijeograničena je kod centralnih karcinoma, iz ra-zumljivih razloga češće na segmente i režnjevepluća, dok se kod perifernih nalazi u vidu užegili šireg ruba u okolnom parenhimu.

Ni u jednom slučaju opstruktivne pneumonije histološki nisu postojali znaci intraalveo-larne organizacije što je u skladu s navodimaiz literature, o čemu uprkos upotpunjenim saz-nanjima o prirodi lipidnog materijala u alveo-lama ne nalazimo objašnjenje (3).

Klasifikaciju akutnih pneumonija prema e-tiološkim faktorima nismo bili u mogućnostida izvršimo pošto je bakteriološki nalaz brisa(uzet samo u 5 od 18 slučajeva) bio pozitivan u3. U jednom slučaju akutne pneumonije radilose o aspiracionoj pneumoniji izazvanoj aspira-cijom delova nekrotičnog visokodiferentovanogepidermoidnog karcinoma posle zračenja, s is-tovremeno prisutnim postradijacionim pneu-monitisom.

151

Obliterativni bronhiolitis s pneumonijom uorganizaciji poznat je kao fokalna reakcija uzdruge lezije u plućima, kao što su apscesi ilitumori (3, 4), mada je u dva naša slučaja ovomvrstom upalne reakcije bilo zahvaćeno alveolar-no tkivo praktično celog režnja.

LITERATURA

1. Spencer H. Pathology of the lung. 4-thEd. 1985. Pergamon Press.

2. Symmers WStC. Systemic pathology. IIEd. Vol. 1. Churchill Livingstone, Edinburgh,London, New York, 1976.

3. Dunnil SM. Pulmonary pathology. II Ed.Churchill. Livingstone, Edinburgh, London, Mel-bourne, New York 1987.

4. Thurlbeck MW. Pathology of the lung.Thieme medical publishers Inc. New York,Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York,1988.

5. Eri Ž, Petrovac M, Đulizibarić J, Major--Zoričić Z. Akutne bakterijske pneumonije naodeljenju Intenzivne terapije (patološko-ana-tomski nalaz). Saopštenja, 1988, 1—2:A—20.

6. Petrović M, Eri Ž, Major-Zoričić Z,Đulizibarić J. Pneumonias with lethal outco-mes at the department of intensive care unit.Europ. Resp. J. 1988, 1 (Suppl. 2):360.

Rad je prmljen oktobra 1991. godine

152

MEDICINSKI FAKULTET, NOVI SADINSTITUT ZA PLUĆNE BOLESTI I TUBERKULOZU, SREMSKA KAMENICA

POREMEĆAJ PLUĆNE FUNKCIJE KOD AKUTNIH PNEUMONIJA

Božidar Anđellć*, Slavica Obradović-Anđelić, Đorđe Tabori

Sažetak

U ovom radu su prikazani rezultati pregleda plućne funkcije, gasne analizearterijske krvi u mirovanju (РаОг, РаСОг, ваОг), kapacitete difuzije (TLCO) i de-sno-levi šant (Qs) kod osoba obolelih i lečenih od akutne pneumonije. Ispitivanjeje izvršeno na 43 bolesnika hospitalizovanih u Institutu za plućne bolesti i tuber-kulozu u Sremskoj Kamenici tokom 1990/91. godine. Nađen je pretežno restriktiv-ni poremećaj ventilacije koji je na kraju lečenja iščezao. Takođe se arterijska hi-poksemija na kraju terapije poboljšala, ali se ipak nije sasvim izgubila. Primećenoje smanjenje kapaciteta difuzije (TLCO) kao i povećanje desno-levog santa (Qs)kod obolelih od akutnih pneumonija. Vrednosti TLCO i Qs su se posle terapije unašoj grupi ispitanika sasvim normalizovale. Svi pomenuti rezultati su prikazanitabelarno i grafički.

Ključne reci: akutne pneumonije, plućna funkcija, parcijalni pritisci gasova(РаОг, РаСОг) u arterijskoj krvi, kapacitet difuzije TLCO, desno-levi šant (Qs).

Summary

Results of pulmonary function tests, arterial blood gas studies at rest (PaOs,PaCO2, SaOa), diffusing capacity (TLCO) and righ-left shunt (Qs) in patients withacute pneumona are presented in this tudy. The investigation has been conduc-ted on 43 patients hospitalized at the Institute of Pulmonary Diseases and Tuber-culosis in Sremska Kamenica during 1990/91. A disorder in ventilation, mostlyrestrictive, was found, that disappeared at the end of the treatment. Arterialhypoxemia improved as well, but not totally. The diffusing capacity de-crease (TLCO), as well as an increase of the right-left shunt (Qs) were noticed inpatients with acute pneumonia. TLCO and Qs values regained to normal in thegroup of the examined patients after the therapy had been completed. All gainedresults are tabled and graphically presented.

Key words: Acute pneumonia, pulmonary function, partial gas pressures(PaOs, PaCOa) in arterial blood, diffusing capacity — TLCO, righ-left shunt (Qs).

* Mr. sci med. dr Božidar Anđelić, specijalista pneumoftiziolog, asistent Medicinskog fakulteta, nacehnikZavoda za kliničku fiziologiju disanja

Rad je ostvaren zahvaljujući finansiranju od tsrane Fonda za naučni rad Vojvodine.

Uvod

Poznato je iz relevantne literature (1, 2) dapneumonije mogu, a ne moraju da remeteplućnu funkciju. Nas je intresovalo stanje pluć-ne funkcije kod naših bolesnika lečenih od pne-umonije. Pri tome se mora naglasiti da je pluć-na funkcija analizirana kod svih pneumonijazajedno bez obzira na etiologiju i proširenostoboljenja.

Materijal i metode

Ovaj rad predstavlja analizu stanja funkci-je respiratornog trakta u bolesnika lečenih odpneumonija krajem 1990. i tokom 1991. godine.Ukupno je bilo 43 ispitanika. U 603% ispitiva-nih (26) pored pneumonije postojale su i drugebolesti (hronični opstruktivni bronhitis, bron-hiektazije, miokardiopatije, dijabetes), dok je»čistih« pneumonija bilo 39,7% (17). Plućna

153

funkcija je urađena kod svih bolesnika. Od to-ga broj bilo je 52% muškaraca (22), a 48% žena(21). Njihove vrednosti plućne funkcije su po-sebno analizirane i prikazane. Najveći broj o-bolelih muškaraca je bio između 40 i 60 godina,a žena između 50 i 70 godina starosti.

Tabela 1

Prosečna dužina trajanja hospitalizacije jeiznosila 24 dana. Pretrage plućne funkcije suurađene tokom prve nedelje hospitalizacije, akontrole pri kraju lečenja. Telesna pletizmogra-fija i gasne analize urađene su kod svih ispita-nika. Kapacitet difuzije (TLCO) meren meto-dom single breath urađen je kod 30 ispitanika(70%), odnosno kod 15 žena i 15 muškaraca.Izračunavanje totalnog desno-levog santa kiseo-ničkom metodom načinjeno je kod 7 žena i 8muškaraca. Zbog malog broja ispitanika primerenju santa vrednosti po polu nisu posebnoizdvojene. Ispitivani su parametri VC (vitalnikapacitet), FEVi (forsirani ekspirijumski volu-men u prvoj sekundi), 100 FEVi/VC, ITGV(intratorakalni gasni volumen), Raw-Rt (totalniotpor), SRaw-Rt (specifični otpor); TLCO (me-tod jednog udaha, Qs (totalni desno-levi šant).

Ispitivanje je vršeno na aparatima Vitalo-graf, Pneumoskop, Body-pletizmograf, odnosnoMaster-Lab, firme Jaeger. Gasne analize su ra-đene na aparatima AVL-945. Dobijeni rezultatisu bili izraženi u procentima u odnosu na nor-me Evropske zajednice za ugalj i čelik (CECA— П).

VC i FEVi su izraženi u % teoretske vred-nosti (CECA) a, Tiffeneau indeks 100 FEVi/VC

u %. Otpor disajnih puteva je izražen ukPa/l/s-1, a vrednosti ITGV-a u litrima. Parci-jalni pritisak gasova izražen je u kilo-Paskali-ma, a vrednost Qs su izražene u %. Dobijenevrednosti navedenih parametara su posebnoprikazane za muškarce i za žene na grafikonu1, 2 i tabelama 2, 3, 4, 5, kao i kapacitet difuzijekoji je prikazan na tabeli 5.

VftEDNOSTI VC.FEV, i f ' * KOD ŽENAI00 * LEĆENIH 00 PNEUMONIJA TOKOM t99O/9i.

Grafikon 2

Tabela 2Vrednosti otpora disajnih puteva i ITGV-a

kod bolesnika od pneumonije

Tabela 3Respiratorni gasovi, SaO2 i pH u arterijskoj

krvi u pneumonija

Tabela 4Šant kod obolelih od pneumonija (N = 15)

Grafikon 1

154

Tabela 5Transfer CO kod pneumonija

TLCO (N =

% norme

mmol/min/kPa

б (N30 I

71,23±11,32

= 15)II

82,34±10,10

f (N69,45

±15,1081,23±7,4S

Iz priloženih rezultata se vidi da na početku postoji restriktivni poremećaj ventilacije ko-ji se na kraju znatno poboljšava i postiže nor-malne vrednosti. Vrednosti Tiff, indeksa senisu bitnije menjale pre i posle terapije doksu se otpori disajnih puteva lako smanjivali isveli na normalne vrednosti. ITGV se nakon te-rapije nešto malo povećao. Kapacitet difuzijeje u početku bio ispod granice normi i govorioje za postojanje lakog poremećaja difuzije, doksu se nakon terapije vrednosti kapaciteta difuzije normalizovale. Takođe je postojao i lakdesno-levi šant 11% (na početku) koji se na kra-ju lečenja sveo na normalne vrednosti. Gasoviu arterijskoj krvi pokazivali su laku arterijskuhipoksemiju koja se nakon terapije poboljšala

Diskusija

Prikazana je grupa bolesnika u koje je utoku pneumonija urađeno kompletno ispitiva-nje plućne funkcije, gasne analize arterijskekrvi, izmeren ukupni desno-levi šant i kapacitetdifuzije za CO na početku i kraju hospitaliza-cije. Srednje vrednosti VC su se povećale nakraju lečenja do granica normalnih pa i prekonjih. Ovo govori za postojanje restriktivne lezi-je za vreme pneumonije što je u skladu sa re-zultatima i drugih autora (3). Srednja vrednostFEVi se naročito povećala u muškaraca što ideu prilog postojanja i opstruktivnog poremećajaventilacije. Vrednosti 100 FEVi/VC se nisu bit-nije menjale u obe grupe. Bates (4) tvrdi da seITGV za vreme pneumonije smanjuje kao i vred-nosti VC što je u skladu i sa našim rezultatimaispitivanja. Verificiran lak opstruktivni pore-mećaj ventilacije u naših ispitanika najverovat-nije je uzrokovan postojanjem već primarnogopstruktivnog oboljenja kod bolesnika i pre na-stanka pneumonije. Međutim, vrednosti otporasu se nakon terapije lako smanjile, pa čak inormalizovale, ova razlika je nesignifikantna.Kod svih ispitanika urađena je gasna analizaarterijske krvi i u mirovanju. Postojanje ar-terijske hipoksemije je u korelaciji sa nalazimadrugih autora (2, 3, 4), a veličina hipoksemijeprema nekim autorima zavisi i od masivnostipneumonije. Hipoksemija je posledica poreme

čaja V'/Q' odnosa, odnosno nastanka desno-le-vog santa kao i smanjenja kapaciteta difuzije,Sve ovo je potvrđeno i u našim ispitivanjima iu skladu je sa rezultatima drugih autora (2, 3,4,5).

Vrednosti parcijalnog pritiska COa se nisubitnije menjale, ali zbog postojanja hiperventi-ladje kod nekih pacijenata je zapažena laka hi-pokapnija. Smanjenja SaOž je u skladu sa vred-nostima PaOa. Bates je u lobarnih pneumonijanašao znatno smanjenje SaO2. On smatra daje to posledica očuvane perfuzije aficiranog rež-nja (ili malo smanjenje), dok je ventilacija višesmanjena ((poremećaj V/Q' odnosa). Hiperkap-nija se javlja obično samo u nepovoljnoj, ter-minalnoj fazi bolesti (2). Poremećaj kapacitetadifuzije, odnosno njegovo smanjenje je posledi-ca alveolokapilarnog bloka koji se nalazi kodsvih formi inter stici jalnih fibroza i in terstici jal-nih pneumonija.

Određena grupa oboljenja kod kojih pato-loški supstrat ispunjava alveole vodi smanje-nju difuzione površine. To se prvenstveno deša-va kod edema pluća, pneumonija i akutnog al-veolitisa, otuda je kod tih oboljenja i smanjenkapacitet difuzije (3). Naročito virusne pneumo-nije smanjuju kapacitet difuzije i uzrokuju ar-terijsku hipoksemiju. Smanjenje kapaciteta difuzije može ostati i nakon izlečenja pneumo-nija, šant se gubi, odnosno vraća se u fiziološkegranice (4, 5).

Zaključak

Izneti su rezultati pregleda plućne funkcije,gasne analize arterijske krvi, TLCO i Qs, nači-njeni u 43 bolesnika lečenih od pneumonija tokom '90/91. godine u Institutu za plućne bole-sti i tuberkulozu u Sremskoj Kamenici. Nađe-ne vrednosi su prikazane tabelarno i grafički iupoređene su sa rezultatima drugih autora.Konstatuje se da postoji pretežno restriktivniporemećaj ventilacije sa arterijskom hipokse-mijom koja se pri kraju lečenja poboljšava, alise ipak ne gubi. Takođe je primećeno i smanje-nje kapaciteta difuzije kod obolelih osoba, kaoi povećana vrednost ukupnog đesno-levog san-ta. Vrednosti TLCO i Qs su se nakon terapijeu našoj grupi ispitanika normalizovale. Bolesni-ke od pneumonije zbog zadržavanja lake arte-rijske hipoksemije i nakon izlečenja trebalo biduže pratiti i kontrolisati.

LITERATURA1. Areus PJ. Pneumonie in der Praxis.

Atem.-Lungenkrakh. 1991, 17, 1:18—20.2. Worth H. Komplikationen bei Pneumo-

nien. Atem.-Lungenkrakh. 1990, 16, 6:230—233.6:230—233.

155

3. Ferlinz R. In: Diagnostik in der Pneumo-logie. Georg Thieme Verlag Stuttgart — NewYork, 1986.

4. Bates DV, Macklem RT, Christie RVRespiratory Function in Disease. II ed. Phila-delphia, Saunders, 1971.

5. Miličević B, Tabori Đ, Anđelić B, TodićV, Major-Zoričić Z, Marković Z. Merenje total-nog desno-levog santa, njegovih komponenti i

određivanje nivoa postignute arterijalizacije ki-seoničnim metodom. U: Savremena naučna do-stignuća u medicini. Zbornik radova. Medicin-ski fakultet, Novi Sad, 1990.

6. Morgenroth K, Nolte D. In: Atlas derPneumologie. Pharmazeutische Verlagsgesell-schaft, 1982.

Rad je primljen septembra 1991. godine.

156

MEDICINSKI FAKULTET, NOVI SADINSTITUT ZA PLUĆNE BOLESTI I TUBERKULOZU, SREMSKA KAMENICA

UPOREDNO ISPITIVANJE ANSAMICINA I RIFAMPICINANA UIT PODLOZI

COMPARATIVE INVESTIGATION OF ANSAMYCIN AND RIFAMPICINON UIT MEDIUM

Microbiological and Clinical Investigations of Rifabutin (LM-427)Part. 1

Borislava Lovodić-Sivčev*

Sažetak

Novi lek 4-N-isobutyl-spiro-piperidyl-rifamycin S, nazvan ANSAMYCIN (LM427), po svojim osobinama dejstva na mikobakterije sličan je rifampicinu. Proiz-vođač leka (Farmitalia, Carlo Erba Research Laboratory, Milan, Italy), kao i nekiod istraživača, pripisuju mu čak i bolje osobine delovanja na mikobakterije odrifampicina. Do sada nijedno ispitivanje ovog leka nije vršeno na Loewenstein--Jensenovoj (Loe-J) podlozi. Ovo ispitivanje je rađeno u dogovoru sa proizvođa-čem leka. Pošto se u našoj laboratoriji ispitivanja mikobakterija vrše na UIT pod-lozi — modifikacija Loe-J podloge — ispitivanje ovog leka je prilagođeno našimuslovima rada. Svrha rada je bilo uporedno ispitivanje delovanja ansamicina irifampicina, ugrađenih u UIT podlogu. U prvom delu rada određena je minimalnainhibitorna koncentracija (MIC) i minimalna baktericidna koncentracija (MBC)ansamicina (LM-427) za standardni laboratorijski soj H37RV. U drugom delu radaparalelno je ispitivano 70 osetljivih bolesničkih sojeva Мусо. tuberculosis novoot-krivenih bolesnika, na po šest različitih koncentracija za oba leka. MBC kod svih70 senzibilnih bolesničkih sojeva bila je za rifampicin 5,0 mcg/ml podloge, dok jeza ansamicin bila 0,312 mcg/ml podloge. Isti rezultati su dobijeni i sa HtaRv kojije bio upotrebljavan kao kontrolni soj u svim serijama tokom ispitivanja. Mini-malne baktericidne koncentracije rifampicina i ansamicina su različite, ali su sa-glasne i u istim odnosima sa koncentracijama leka koje se postižu u bolesničkomserumu posle uzimanja odgovarajućih doza leka. U daljem radu ispitani su bo-lesnički sojevi rezistentni na rifampicin, odnosno ansamicin. Između rifampicinai ansamicina postoji potpuna unakrsna rezistencija. Jednom iselektirani soj rezi-stentan na rifampicin, istovremeno je rezistentan i na ansamicin. Tolerancija ri-fampicin/ansamioin rezistentnih sojeva na prisustvo leka u podlozi je veoma viso-ka i ide do koncentracija koje se uopšte ne mogu postići u serumu bolesnika. Re-zultati ispitivanja rezistencije Myco. tuberculosis na rifampicin i ansamicin suparalelni i reproducibilni. Ispitivanje je trajalo dve godine, a prikazom je obuhva-ćeno 3.544 soja Myco. tuberculosis, koji su poticali od 1.429 bolesnika. Tok svihovih faza rada prikazan je u referatu.

Ključne reci: Myco. tuberculosis, ispitivanje osetljivosti na UIT podlozi, ri-fampicin, ansamicin, unakrsna rezistencija.

Summary

The new drug, 4-N-spiro-piperidyl-rifamycin S, named Ansamycin (LM427)is, according to it's effects against the Mycobactterium Tuberculosis, similar toRifampicin. The producer of the drug (Farmitalia, Carlo Erba Research Labora-tory, Milan Italy), as well as some of the researchers, attribute even better featu-res and effects against the mycobacterias, than that of Rifampicin. Up to now,this drug was not yet investigated on the Loewenstein-Jensen's (Loe-J) medium,

157

The present investigation was made in agreement with the producer of ansamycin.As in our laboratory investigations of mycobacteria are done on UIT media (mo-dified Loe-J medium), we investigated this drug accomodated to our working--conditions. The aim of the work was a parallel examination of Ansamycin andRifampicm incorporated in the UIT medium. In the first part the minimal inhi-bitory concentration (MIC) and the minimal bactericidal concentration (MBC) ofAnsamycin LM-427 for the standard laboratory strain EtaRv were determined. Inthe second part, parallel investigation of 70 sensitive strains of Myco. tuberculo-sis, originating from newly detected patients, was done, using six concentrations:>f both drugs. MBC at all 70 sensible patients strains was for Rifampicin 5,0mcg/ml of medium, while for Ansamycin it was 0.312 mcg/ml on the UIT medium.The same results were achieved with the H37Rv-strain, which was used as controlstrain in all series of investigations. MBC of Rifampicin and Ansamycin were dif-ferent, but concordant, and in the same proportion to the serum-concentrationsafter intake of the corresponding drug. In the further work, patients strains ofMyco. tuberculosis resistent (unsensible) to rifampicin or ansamycin resp. wereinvestigated. A complette cross-resistance between Rifampicin and Ansamycin wasfound. A strain, once selected to became resistant to Rifampicin is at the sametime resistant (i. e. unsensible) to Ansamycin. Tolerance of the Rifampicin/Ansa-mycin resistent strains to the presence of these drugs in the medium is extremlyhigh, increasing up to conncentrations, which can not be achieved in the sera ofpatients. The results of investigations of the Myco. tuberculosis-resistance to Ri-fampicin and Ansamycin are parallel and reproducible. The work on this investi-gation lasted two years, and contains relusts of 3544 Myco. tuberculosis-strains,originating from 1429 patients. The course and all phases of the work are presen-ted in this paper.

Key words: Myco. tuberculosis, drug-resistance investigation, UIT medium,Ansamycin, Rifampicm, cross-resistance.

* Prim, dr med. Borislava Lovodić-Sivčev, specijalista mikrobiolog, načelnik Zavoda za mikrobiologijuInstituta za plućne bolesti i tbc, Sremska Kamenica

Uvod Introduction

Spiro-piperidyl rifamicini su nova klasaansamicin antibiotika, produkovani sintetski(Farmitalia Carlo Erba Research Laboratory,Milan, Italy). Jedan od lekova iz ove klase je4-N-isobutyl-spiro-piperidyl-rifamycin S, Ansa-mycin (LM-427), koji pokazuje aktivnost premaMyco. tuberculosis in vitro i in vivo. Ansamy-cin (LM-427) pokazao se komparabilnim, čaknešto boljim od rifampicina in vitro i in vivopo hemoterapijskoj aktivnosti prema Myco. tu-berculosis (1). čisti ansamicin su ispitivaliKilburn (CDC, Atlantna, Georgia) i Perri (Maun-tedison Pharmaceutical Comp. N. Y.), te Farm-italia-Carlo Erba, 1985. godine.

Dosadašnja laboratorijska ispitivanja delo-vanja ansamicina na mikobakterije, kao i upo-redna ispitivanja delovanja ansamicina i ri-fampicina, vršena su na tečnim i čvrstim pod-logama (7H9, 7H10, 7H11 i 7H12) klasičnim me-todom i brzim radiometrijskim ispitivanjima.

Spiro-piperidyl rifamycins are a new classof ansamycine antibiotics, developed syntheti-cally (Farmitalia Carlo Erba Research Labora-tory, Milan, Italy). One of this class is the 4-N--isobutyl-spiro-piperidyl-rifamycin S, ansamycin(LM-427), with an in vitro- and in vivo antimi-crobial activity against Myco. tuberculosis. An-samycin (LM427-ANS), compared to rifampicin(RMP), presented a similar, or even a better invitro- and in vivo chemotherapeutical activityagainst Myco. tuberculosis (1). Kilburn (CDC,Atlanta, Georgia) and Perri (Mountedison Phar-maceutical Company, N.Y.) as wel as Farmila-lia-Carlo Erba investigated pure ansamycin in1985.

Till now the laboratory investigations ofthe antimycobacterial activity of ansamycin, aswell as comparative investigations of ansamy-cin and rifampicin were performed in liquid(broth culture) and solid nutrient media (7H9,7H10, 7H11 and 7H12) using classic or rapid ra-diometric methods.

158

Da bi se utvrdilo delovanje ansamicina naLoewenstein-Jensen-ovoj (Loe.-J) podlozi, biloje potrebno prethodno odrediti minimalnu bak-tericidnu koncentraciju (MBC) zato što ugrađi-vanjem leka u podlogu, lek prolazi proces koa-gulacije na temperaturi 78—80 "C 2,5 sata a toje novi momenat u odnosu na ranija ispitiva-nja.

Rezistencija se radi kombinacijom dve me-tode: »Resistance Ratio« (RR) koju je opisaoMitchison i »Proportion Method« premaCanetti-u, Rist-u i Grosset-u (2, 3, 4). Mitchison--ova »Resistance Ratio« metoda uzima odnosminimalne inhibitorne koncentracije leka nabolesnički soj u odnosu na Hs?Rv, a Canetti-evametoda proporcije vodi računa o broju rezisten-tnih bacila prisutnih u svakom soju (primarnorezistentne mutante).

Materijal i metode

Ugrađivanje lekova: — Upotrebljena je UITpodloga — modifikacija Loew-J podloge bezkrompirnog brašna (5).

U našoj laboratoriji standardni set AT-leko-va sa kojima se ispituje osetljivost bolesničkihsojeva mikobakterija čine:

With the aim of establishing the activity ofansamycine incorporated in the Loewenstein--Jensen medium (Loe.-J), it was necessary pre-viously to determin the minimal bactericidalconcentration (MBC), because incorporation ofthe drug into the medium requires a processof coagulation on temperatures of 78—80° C.which is a new moment, compared to the pre-ceding investigations.

For resistance test there are used two met-hods: the »Resistance Ratio« method (RR) pu-blished by Mitchison, and the Proportion Met-hod« according to Canetti, Rist and Grosset (2,3, 4). Mitchison's »Resistance Ratio« method isconsidering the minimal inhibitory concentra-tion of a drug to the strains isolated from thepatients, and its ratio to the standard H37 Rvstrains. Canetti's method is taking in accountthe number of the resistant bacilli, which arepresent in any strain (i. e. the primary resistantmutants).

Material and methods

The UIT medium was used, which is a mo-dification of the Loew.-J. medium, without po-tato-flour (5).

The standard set of antituberculous drugsused for susceptibility testing procedure in ourlaboratory is the following:

SMINHPAS1314-THEMBRMP

- 8,0— 0,16

— 0,4— 20,0 i

— 1,0 i— 20,0

i 20,0

40,02,0

mcg/mlmcg/mlmcg/mlmcg/mlmcg/mlmcg/ml

Lekovi se odmeravaju na analitičkoj vagii rastvaraju u destilovanoj vodi. Rifampicin i1314-TH rastvaraju se u 95% etil-alkoholu. Daljaželjena razređenja prave se sa vodom u potreb-noj koncentraciji, dodaju u boce sa odmore-nom tečnom UIT podlogom, uz mućkanje radiravnomemog mešanja leka sa podlogom. Zatimse razliva u sterilne epruvete 16x160 mm i koa-guliše u ukošenom položaju u koagulatoru na78—80° C, 2,5 sata. Svaka partija podloga saugrađenim lekovima kontroliše se standard-nim osetljivim laboratorijskim sojem Hs7Rv;to je tzv. kontrolna serija. Kontrolna serija sepravi za svaki lek pripremanjem opadajućihkoncentracija dvostrukim razređenjima. Ansa-micin se, posle odmeravanja na analitičkoj va-

The drugs are measured on analytical sca-les and dissolved in distilled water. Rifampicinand 1314-TH are dissolved in 95% ethyl alcohol.Further desired dilutions are made in the ne-eded concentrations with water added into bot-tles with weighted liquid UIT medium. After-wards the medium with the incorporated drugis divided by pouring into test tubes of 16x160mm and coagulated in a slant (oblique) positionin a coagulator on 78—80° C, 2,5 hours. Eachportion of the medium with the incorporateddrug is proven — controlled — with the labora-tory standard sensitive strain HSTRV to the ap-plied drugs — this are the so called »controlseries«. Control series are made for each drugmaking decreasing concentrations with double-fold dilutions. Ansamycin is weight on the 4-thdecimals place, roughly grinded up in a grin-

159

gi, grubo istrlja u tarioniku i rastvara sa 95Ч&etil-alkoholom (6). Dalja razređenja prave sedodatkom vode i ugrađuju u tečnu ШТ podlo-gu. Postupak je isti kao i kod svih AT-lekova.Posle završene koagulacije i hlađenja epruvetesa podlogama zatvaraju se gumenim čepovima.

Pravljenje inokuluma: — Za ispitivanje o-setljivosti mikrobakterija na AT-lekove pravise suspenzija bakterija od kolonija sa čvrsteUIT podloge — primokulture Ш supkulture —zavisno od kvaliteta porasta. Prethodno se pri-preme epruvete 20x100 mm sa staklenim per-lama i 0,1 ml fiziološkog rastvora (FR). Steril-nom ezom skidaju se kolonije sa kosine površi-ne kulture i stavljaju u epruvetu sa staklenimperlama. Zatim se mućka 2 minuta električ-nom mućkalicom frekvence udara 390/min. Po-stupak se izvodi radi razbijanja kolonija i do-bijanja homogene suspenzije bakterija. Poslezavršenog mućkanja ovome se dodaje još 1,5do 2,0 ml FR. Od ovako pripremljene homoge-nizovane suspenzije mikobakterija pravi se ino-kulum za zasejavanje. Inokulum u FR pravi seempirijskim podešavanjem zamućenja, a odsuspenzije inokuluma pravi se i razređenje 1:100 (tzv. 1% inokuluma). Inokulum mikobakte-rija treba da na površini kosine UIT podlogedaje porast IO3 do IO5 kolonija, a najpogodnijiinokulum je IO4 kolonija. Ova empirijski pode-šena gustina suspenzije bakterija određuje sebrojem kolonija — CFU (Colony Forming Unit)— koje su porasle na kosini podloge, u epruve-ti zasejanoj 1% suspenzijom (razređenje 1:100inokuluma) х 100.

Bolesnički soj podešenog inokuluma zase-java se na: dve epruvete bez ugrađenog leka —od čega jedna sa punim inokulumom i jedna sainokulumom 1:100 (1%); i na po jednu epruve-tu svakog od AT-lekova. Posle tri nedelje inku-bacije u termostatu na 37°C rezistencije se oči-tavaju. Rezultati se izdaju kao: —S—; 0,5—2%R; i —R—; — zavisno od porasta ispitivanogsoja na podlozi sa ugrađenim lekom, a upoređi-vano sa kontrolnim epruvetama bez ugrađenogleka. Rezultati su saglasni i reproducibilni.

Kontrolna serija sa rifampicinom za H37RVpravi se dvostrukim razređenjima podloge saugrađenim lekom.

ding pot and dissolved with 95% ethyl alcohol(6). Further dilutions are made with water andthe drug was incorporated into liquid UIT me-dium. The procedure is the same as with allother antituberculous drugs. After coagulationthe test tubes with media are stopped withrubber stoppers.

Preparation of the inoculum — Suspensionsof bacteria for examination sensitivity test todifferent antituberculous drugs are made fromcolonies on solid UIT medium — primary cul-ture or subculture — depending on the qualityof growth, for the examination of mycobacte-rial sensitivity to different antituberculousdrugs. Previously, test tubes 20x100 mm, withglass pearls and 0,1 ml physiological saline so-lution are prepared. The colonies taken fromthe slant surface of the media, put in preparedflasks are then shaken by an electrical shaker2 minutes, with a frequency 390 beats/min.This procedure is necessary to disperse the colonies and get homogenous suspension of bac-teria. After the shaking is accomplished, 1,5—2,0 ml saline is added. From the homogeneoussuspension of mycobacteria, prepared on thedescribed way are made inocula. Inoculum inthe physiological saline solution is made em-pirically by adjusting the opacity. From thesuspension of the inoculum is made a dilution1:100 too, (so called 1% inoculum). The inocu-lum should enable a growth of 103 to 105 colo-nies on the slant surface of the UIT medium,the most convenient inoculum is 104 colonies.This empirically adjusted density of the bacte-rial suspenison is determined by the numberof colonies — that is the »colony forming unit«(CFU), they have grown on the slant surface ofthe medium, in a test tube inoculated with a1% suspension (dilution of the inoculum 1:100)

The adjusted inoculum of the strains isola-ted from the patients are inoculated:

a) into 2 test tubes without drugs — one ofthem a full inoculum and the anther one dilu-ted inoculum 1:100 (1%), and

b) into each test tubes with every singularantituberculous drug. The results are evaluatedafter three weeks of incubation on the tempe-rature of 37° C. Results are reported as: —S—(susceptible); —0,5—2%R— (partial resistance);and —R— (resistant), depending on the growthof the examined strain on the media with incor-porated drug in comparison with the controltubes without drug. The results are concordantand reproducible.

Control series with rifampicin for the stan-dard strain H37RV are made with doubled dilu-tions of the media and incorporated drug.

160

Koncentracije rifampicina za kontrolni sojsu:

Concentrations of rifampicin for the con-trol strain are:

1,25 2,5 5,0

raste konfluentno na koncentraciji 1,25;porast je lako inhibiran na podlozi sa 2,5 mcg/ml leka, a na podlozi sa 5,0 mcg/ml leka porastHSTRV je bio manji od 1%. Podloge sa 10,0 i20,0 mcg/ml ugrađenog rifampicina bile su bezbakterijskog porasta. UIT podloga sa 5,0 mcg/ml rifampicina je minimalna inhibitorna i mi-nimalna baktericidna koncentracija (MIC iMBC). Za ispitivanje osetljivosti bolesničkih so-jeva u podlogu se ugrađuje 20,0 mcg/ml rifam-picina, što je 4x veća koncentracija od MBC.

Minimalna baktericidna koncentracija leka(MBC) defmisana je kao najniža koncentracijaleka koja ubija više od 99% bakterijske popu-lacije 105 do 10" CFU/ml u eksponencijalnoj fa-zi rasta (7). Pojam »Breakpoint« — BP je naj-manja koncentracija leka koja onemogućavabilo kakav bakterijski porast. Breakpoint zaATL je mcg/ml koji dozvoljava manje od 1%rasta H37R.V — to je rezultat —S—. Za moguć-nost određivanja —R— rezultata, u seriju zaispitivanje bolesničkih sojeva ugrađuje se kon-centracija leka 4xBP (8).

Za ansamicin je posle nekoliko proba sarazličitim koncentracijama leka bilo nađeno daje MBC 0,312 mcg/ml. To je bila najniža kon-centracija leka na kojoj je Hs7Rv davao porastmanji od 1%.

Koncentracije ansamicina za kontrolni sojsu:

10,0 20,0 mcg/ml

There is a confluent growth of the strainHs7Rv on the concentration 1,25; the growthsis slightly inhibited on the medium with 2,5mcg/ml of the drug, while the growth on me-dium with 5,0 mcg/ml is less than 1%. Mediawith 10,0 and 20,0 mcg/ml of incorporated ri-fampicin were without bacterial growth at all.UIT medium with 5,0 mcg/ml rifampicin is theminimal inhibitory and minimal bactericidalconcentration (MIC and MBC). For purposes ofsusceptibility examinations, 20,0 mcg/ml rifam-picin is incorporated, i.e. four times higherconcentration than the MBC.

The minimal bactericidal concentration ofa drug (MBC) is defined as the lowest drugconcentration which kills more than 99% of abacterial population of 105—10» CFU/ml in theexponential phase of the bacterial growth (7).The »breakpoint« (BP) is the lowest concentra-tion which impedes any bacterial growth. BPfor an antituberculous drug is the quantity inmcg/ml which allows a growth of the HtaRvstrain only under 1% (one percent) and thisdenotes the result —S— (susceptible, sensitive).For the possibility of determinating resistanceof the microbes, a concentration of the drug,equals to 4xBP is incorporated into the seriesfor examinations of strains isolated from pa-tients (8).

For ansamycin, after several trials withdifferent concentrations, 0,312 mcg/ml was es-tablished as the MBC. This was the lowest con-centration, on which the strain HWRv gave agrowth less than 1% (one percent).

Concentrations of ansamycine for the con-trol-strain were:

0,078 0,156 0,312 0,624 1,248 mcg/ml

H37RV na koncentraciji ansamicina 0,078 rastaoje konfluentno, na koncentraciji 0,156 porastje bio lako inhibiran, a koncentracija ansamici-na 0,312 mcg/ml dozvoljavala je manje od 1<Kporasta H37RV. Na podlozi sa 0,624 mcg/ml i1,248 mcg/ml ansamicina nije bilo bakterijskogporasta. Za ispitivanje bolesničkih sojeva uzetesu dve koncentracije ansamicina: 0,624 — 2xveća koncentracija od MBC i 1,248 mcg/ml —4x veća koncentracija od MBC.

On concentration 0,078, a confluent growthof H37RV was observed, while the concentration0,156 slightly inhibited the growth. The con-centration 0,312 mcg/ml allowed only less than1% of the Hs7Rv-growth. There was no growthon the medium with 0,624 mcg/ml, and 1,248mcg/ml. For purposes of examination of thestrains, isolated from patients, two concentra-tions of ansamycin were used: 0,624 — the twofold MBC and 1,248 mcg/ml — the fourfoldMBC.

161

U daljem radu je ispitano 70 bolesničkihsojeva osetljivih na AT-lekove. Sojevi su bili is-kultivisani u našoj laboratoriji. Sedamdeset so-jeva Myco. tuberculosis poticalo je od 42 boles-nika. Od ovih 70 sojeva, 42 su poticala od bo-lesnika kojima je to bila prva pozitivna kulturaevidentirana u našoj laboratoriji, pa smo za tesojeve smatrali da potiču od do tada nelečenihbolesnika. Za svaki od 70 bolesničkih sojevaMyco. bacterium tuberculosis urađeno je para-lelno ispitivanje na po 6 koncentracija za svakiod oba leka (rifampicina i ansamicina). Te kon-centracije su za rifampicin bile:

Further work was continued by examina-tion of 70 strains, isolated from patients, andsusceptible to antituberculous drugs. All strainswere cultivated in our laboratory. This 70 stra-ins of Myco. tuberculosis were isolated from 42patients, and this was their first positive cul-ture, registered in our laboratory, so that weconsidered them as originating from till nownot treated patients. Each 70 patient's strainsof Myco. tuberculosis were parallel examinedon 6 concentrations of both, rifampicin and an-samycin. These concentrations for rifampicinwere as follows:

1,25 2,5 3,75

Te koncentracije za ansamicin su bile:

0,078

5,0 10,0 20,0 mcg/ml

The corresponding concentrations for an-samycin were:

0,156 0,234 0,312 0,624 1,248 mcg/ml

Priprema podloge, ugrađivanje lekova, pri-prema inokuluma i zasejavanje su urađeni kaošto je prethodno opisano. Posle inkubacije na37°C tri nedelje očitani su rezultati.

Preparation of the medium, incorporattionof the drugs, preparation of the inoculum andinoculation were made as previously described.After incubation on 37° C during 3 weeks, theresults were evaluated.

Rezultati

Rezultati ispitivanja 70 senzibilnih sojevaMyco. tuberculosis na različitim koncentracija-ma rifampicina i ansamicina prikazani su nadijagramima 1 i 2.

Kod rifampicina: svih 70 bolesničkih soje-va (100%) davalo je konfluentan rast na kon-centraciji leka 1,25 mcg/ml, isto tako na kon-centraciji 2,5 mcg/ml. Od 70 ispitanih sojeva,na koncentraciji leka 3,75 mcg/ml raslo je 58ispitanih sojeva (82,2%) a na koncentraciji leka5,0 mcg/ml raslo je 55 sojeva (78,5%) — ali jeporast bio samo 0,1—1,0% zasejanog inokulu-ma. Podloge sa 10,0 i 20,0 mcg/ml rifampicinanisu imale bakterijski porast (dijagram 1).

Results

The results of examinations of 70 Myco. tu-berculosis strains on different concentrationsof rifampicin and ansamycin resp. are shownon the diagramms 1 and 2.

At rifampicin: all the 70 patient's strains(100%) give a confluent growth on the concen-trations 1,25 and 2,5 mcg/ml. From the exami-ned 70 strains, 58 had a growth on the concen-tration of 3,75 mcg/ml (82,2%), and on the con-centration of 5,0 mcg/ml 55 strains had agrowth, — but the growth was only 0,1—1,0%of the inoculum. Media with 10,0 and 20,0 meg/ml resp. were without any growth (Diagramm1).

162

Kod ansamicina: svih 70 bolesničkih sojeva(100%) davalo je konfluentan rast na koncentra-ciji 0,078 mcg/ml, isto tako na koncentraciji0,156 mcg/ml. Od 70 ispitanih sojeva na kon-centraciji leka 0,234 mcg/ml raslo je 66 sojeva(94,2%), a na koncentraciji leka 0,312 mcg/mlraslo je 60 sojeva (86,7%) — ali je porast bio0,1—1% zasejanog inokuluma. Podloge sa ugra-đenih 0,624 i 1,248 mcg/ml nisu imale bakterij-ski porast (dijagram 2).

At ansamycin: all 70 strains, isolated frompatients (100%) had a confluent growth on theconcentration of 0,078 and concentration 0,156mcg/ml. From the total of 70 examined strains66 (94,2%) have grown on 0,234 mcg/ml. On theconcentration 0,312 have grown 60 strains(85,7%), but the growth was only 0,1—1,0% ofthe inoculum. Media with incorporated 0,624and 1,248 mcg/ml resp. were without bacterialgrowth (diagramm 2).

Dijagram 2 — Odnos porasta osetljivih sojevaM. tbc i koncentracije ansamicina (N = 70)

Kod svih 70 senzibilnih bolesničkih sojevaispitanih paralelno sa rastućim koncentracijama rifampicina i ansamicina MBC je bila kao iza HsiRv: 5,0 mcg/ml za rifampicin i 0,312mcg/ml za ansamicin.

MBC za rifampicin = 5,0 mcg/ml podloge— za rad je uzimana 4x veća koncentracija le-ka, a to je 20,0 mcg/ml.

MBC za ansamcin = 0,312 mcg/ml podloge— za rad je uzimana 2x i 4x veća koncentra-cija = 0,624 i 1,248 mcg/ml.

Sojevi Мусо. tuberculosis rezistentni na ri-fampicin bili su istovremeno rezistentni i naobe koncentracije ansamicina (2x i 4x većukoncentraciju od MBC), iako je bolesnik kodkojeg je iskultivisan taj soj bio lečen rifampi-cinom, a ansamicin nije nikada primao. To go-vori da se radi o unakrsnoj rezistenciji ova dvaleka.

Da bismo videli stepen (visinu) RMP/ANSrezistencije, napravljeno je dopunsko ispitiva-nje.

RMP/ANS-R sojevi ispitani su paralelnimzasejavanjem odgovarajućih dvostruko uveća-nih koncentracija oba leka, s tim da je prvakoncentracija bila MBC za taj lek.

At ali 70 parallel investigated patient's stra-ins on increasing concentrations of rifampicinand ansamycin, the MBC was as for the Hs7Rv:5,0 mcg/ml for rifampicine and 0,312 for ansa-mycin.

MBC for rifampicin = 5,0 mcg/ml of themedium — for further examination and workthe fourfold concentration, i.e. 20,0 mcg/mlwas taken.

MBC for ansamycin = 0,312 mcg/ml of themedium •— for the further work twofold andfourfold concentration = 0,624 and 1,248 meg/ml were used.

The strains of Myco. tuberculosis, resistantto rifampicin, were at the same time resistantto the both applied concentrations of ansamy-cin (2x and 4xMBC), despite the fact, that thepatient from whom such strain was isolatedreceived rifampicin, while he never has rece-ived ansamycin. This result means the presenceof cross-resistance to these two drugs, rifam-picin and ansamycin.

With the aim to rate the intensity of thisRMP—ANS resistance, an additional investiga-tion was made.

Rifampicin-ansamycine (RMP—ANS) resis-tent strains were examined by parallel inocula-tion on corresponding twofold increased con-centration of both drugs, so that the MBC wasthe first (i. e. lowest) concentration.

163

za

za

RMP:

ANS:

5,0MBC

0,312MBC

10,02x

0,6242x

20,04x1,2484x

40,08x

2,4968x

80,016x

4,99216x

160,032 х

9,98432 х

mcg/ml

mcg/ml

Rezultati ovih ispitivanja prikazani su nadijagramima 3 i 4.

The results of these investigations areshown on diagramms 3 and 4.

ODNOS PORASTA RMP-R SOJEVft M.TBC I KONCENTRACIJERIFAMPICINA

N=122

Dijagram 3 — Odnos porasta RMP-R sojevaM. tbc i koncentracije rifampicina (N = 122)

Dijagram 3 prikazuje rezultate ispitivanja122 bolesnička soja Мусо. tuberculosis rezisten-tna na rifampicin. Na podlogama sa 5,0 10,0 i20,0 mcg/ml leka rasli su svi sojevi (100%) po-kazujući konfluentan rast. Na 40,0 mcg/ml le-ka — to je 8xMBC raslo je 64 soja (52,4%). Sle-deća koncentracija 80,0 mcg/ml — 16xMBCdozvoljavala je rast 45 sojeva (36,8%); 160,0mcg/ml — 32 х MBC dozvoljavala je rast 13 od122 soja (10,6%), ali je porast bio u procentu,što znači da smo se ispitivanjem približili MBC(minimalnoj baktericidnoj koncentraciji) za ri-fampicin rezistentne sojeve.

Diagramm 3 shows the results of the exa-mination of 122 strains of Myco. tuberculosis,isolated from patients, resistant to rifampicin.All strains (100%) grow confluently on mediawith 5,0, 10,0 and 20,0 mcg/ml. On concentra-tion of 40,0 mcg/ml, i.e. 8xMBC, there grew64 strains (52,3%). The next concentration —80,0 mcg/ml i.e. 16xMBC enabled still growthof 45 strains (36,8%), but the growth was onlyin percentage. This means that we have appro-ached the MBC for rifampicin resistant strai-nes.

PRODUŽENA SERIJA ANSAMICINA ANS-R SOJEVA M.TBC

N=21

Dijagram 4 — Odnos porasta ANS-R sojevaM. tbc i koncentracije ansamicina (N = 122)

164

Dijagram 4 prikazuje rezultate ispitivanja122 bolesnika soja Myco. tuberculosis rezistentrna na ansamicdn. Ova ansamicin rezistencija so-jeva je unakrsna rezistencija, nastala lečenjembolesnika rifampicinom. Na podlogama sa: 0,312,0,624 i 0,248 mcg/ml ugrađenog ansamicina, ras-la su sva 122 soja (100%). Na koncentraciji leka2,496 mcg/ml — 8хМВС rasla su 104 soja

(85,2%), a na koncentraciji 4,992 mcg/ml —

16xMBC rasla su 102 soja (83,6%). Uz prisustvo

9,984 mcg/ml leka — 32xMBC raslo.je 100 so-

jeva (81,9%). Pošto je više od 80% ANS-R soje-va raslo još i na 32xMBC leka, napravljena jejoš jedna produžena serija za ANS — 32XMBC-R sojeve. Ovako je ispitan 21 soj.

Diagramm 4 shows the results of the exa-mination of 122 strains of Myco. tuberculosisresistant to ansamycin, isolated from patients,This examination has established that the resi-stance to ansamycin is a cross-resistance, as aconsequence of traitment of patients with li-fampicin. On the media with 0,312, 0,624 and1,248 mcg/ml incorporated ansamycin all 122strains (i. e. 100%) had a growth; a small num-ber of ansamycin resistant strains was inhibi-ted due the concentration of 2,496 mcg/mj or8xMBC and of 4,922 mcg/ml — 16xMBC. Mostansamycin resistant strains grew confluently,without any inhibition in the presence of 9,984mcg/ml of the drug, i. e. 32xMBC. On this highconcentration grew 100 strains (81,96% of thetotal of 122). As more than 80% of the ANS-Rstrains has grown even on a 32-fold MBC ofthe drug, additional series are made for such(ANS—32 x MBC—R) strains. Twenty one stra-ins are examined in such a way (diagramm 5).

Dijagram 5 — Produžena serija ansamicinaANS-R sojeva M. tbc (N = 21)

Dijagram 5 prikazuje rezultate ispitivanja21-og bolesničkog ANS-R soja na 32 х MBC leka.U dodatnoj seriji koncentracije ansamicina subile:

Diagramm 5 shows the results of the exa-mination of the 21 Myco. tuberculosis strains,ANS-resistant even to a 32-fold MBC of thisdrug, which were isolated from patients.

2,496 4,992 9,984 ,20,0 40,0 80,0 mcg/ml

MBCx8 16x 32x 64x 128x 256x

Svi sojevi — ukupno 21 (100%) — rasli su"konfluentno na prve tri koncentracije leka do ;

32 х MBC, 7 sojeva (33,3%) raslo na podlozi sa20,0 mcg/ml leka — 64xMBC, 12 sojeva (57,1%) !

raslo na podlozi sa 40,0 mcg/ml leka —128 X "MBC, a na koncentraciji leka 80,0 mcg/ml •—256 х MBC rasla su još 2 soja od (9,5%) ispitiva-r

nih 21. . . , „ , , „ / r ? , ,*-".n\

On the first three concentrations, up to: 32-fold MBC of the drug, each of the 21 strains

(100%) have shown a confluent growth. Sevenstrains (33,3%) grew on medium with 20,0 meg/ml (64 x MBC), 12 strains (57,1%) on mediumwith 40,0 mcg/ml (128 X MBC), while on theconcentration 80,0 mcg/ml (256 x MBC) 2 stra-ins (9,5%) from the 21 have still shown agrowth.

165

Posle ovih ispitivanja otpočelo je ugrađiva-nje ansamicina u redovne serije za ispitivanjebolesničkih sojeva i to u koncentracijama: 0,624i 1,248 mcg/ml — 2x i 4xMBC.

Za dve godine, od juna 1989. do juna 1991.ukupno su urađena 3.544 testa rezistencije bo-lesničkih sojeva Мусо. tuberculosis. Rezultatisu prikazani na tabeli 1.

After this investigations, a systematic incor-poration of ansamycin into the regular, con-stant series of media for examination of strainsfrom patients was started with the followingconcentrations: 0,624 and 1,248 mcg/ml, i.e.twice and fourfold MBC.

In the course of the last two years (june1989 — june 1991) altogether 3544 susceptibilitytests to antituberculous drugs of patient's stra-ins of Myco. tuberculosis have been done. Theresults are shown on table 1.

Tabela 1

Od 3.544 soja Myco. tuberculosis, 3.358(94,75%) bili su osetljivi na sve AT-lekove (u-ključujući i RMP i ANS). Ovih 3.358 osetljivihsojeva poticalo je od 1.378 bolesnika.

Od 3.544 soja Myco. tuberculosis, 186 izola-ta (5,25%) bili su rezistentni ili u procentu re-zistentni na oba ova leka. 186 RMP—ANS rezi-stentnih sojeva poticalo je od 51 bolesnika.

Tabela 2: prikazano je 186 RMP—ANS rezistentnih sojeva, poreklom od 51-og bolesnika.

Tabela 2

From the 3544 strains of Myco. tuberculo-sis, 3358 (94,75%) were susceptible to all antitu-berculous drug, icluding RMP and ANS. These3358 strains were isolated from 1378 patients.

From out the 3544 Myco. tuberculosis-stra-ins 186 isolates (5,25%) were resistant totally orin percentage, to both investigated drugs: RMPand ANS. These 186 RMP—ANS-R strains origi-nated from 51 patients.

Table 2: 186 rifampicin (RMP) — ansamy-cin (ANS) resistant strains, isolated from 51patients, are presented.

166

Prvi deo tabele prikazuje 164 RMP—ANSrezistentna izolata (88,2%) poreklom od 46 bo-lesnika gde je rezistencija na rifampicin i aii-samicin bila potpuna i u procentu (0,5—2%), arezultati su bili saglasni i paralelni za oba leka

Dragi deo tabele: prikazuje 22 RMP—ANSrezistentna soja poreklom od 5 bolesnika, čijise rezultati malo razlikuju. Ova 22 soja (11,8%)imala su delimično nesaglasne rezultate.

The first part of the table presents 164RMP—ANS resistant isolates (88,2%), whichoriginate from 41 patients, and were resistanteither totally or at least in percentage (0,5—2,0%). The results were quite equal and parallelfrom both of the comparatively investigateddrugs.

The second part of the table presents 22RMP—ANS resistant strains, isolated from 5patients, where the results show minimal differences. These 22 strains had partially discor-dant results:

RMP-S ili %BRMP-%RRMP-S

L: ANS-R: ANS-S: ANS-%R

uuu

1831

sojeva, poreklomsoja,soju,

poreklom odporeklom od

od21

2 bolesnikabolesnikabolesnika

Samo u 3 soja poreklom od 2 bolesnika,ansamicin je bio uslovno bolji, jer su sojevi is-pitani na ovaj lek bili osetljivi, a na odgovara-juću koncentraciju rifampicina u % rezistentni.Ali zato smo našli 18 sojeva poreklom od 2 bo-lesnika gde je rezultat pregleda na štetu ansa-micina, — 18 sojeva su bili RMP-S ili %R, doksu na ansamicin bili rezistentni.

Najveći broj rezultata imali su saglasne iparalelno iste nalaze. U manjem broju nesaglas-nih rezultata ima više takvih gde je rifampicinbolji od ansamicina. Ovaj broj je tako mali danije statistički signifikantan.

Ansamycin was conditionally better thanRMP only at three strains, isolated from twopatients. It was conditionally better, as thoughthe examined strains were sensitive to thisdrug, but they were resistant only in percenta-ge to RMP. On the contrary we have found 18strains, originating from 2 patients, where theresults were disadvantage to ansamycin — 18strains were sensitive to rifampicin (RMP-S) orresistant only in percentage (RMP—%R), beingresistant completly to ansamycin (ANS-R).

The great majority of the results were con-cordant and parallel with the same findings.Between the discordant results, there are moresuch results, which show an advantage of ri-fampicin. This number is statistically not signi-ficant.

Diskusija

Sojevi bolesnika rezistentni na rifampicinbili su istovremeno rezistentni i na ansamicin,iako ovaj lek nisu uzimali. Kod ova dva lekapostoji unakrsna rezistencija.

Prema navodima iz literature, posle dnevnedoze od 300 mg ansamicina PIK koncentracijaleka u serumu je 0,38 mcg/ml, nakon 4 sata oduzimanja leka (9). MBC ansamicina za Hs7Rv i70 bolesničkih sojeva, posle eksperimenata unašoj laboratoriji, nađeno je da je 0,312 mcg/mlpodloge. Ovo je u dobroj korelaciji sa koncen-tracijom leka koja se postiže posle uzimanja300 mg leka.

Prema literaturi (10), posle dnevne dozeod 600 mg rifampicina, PIK koncentracija lekau serumu je 7,0 mcg/ml, 2 do 4 sata posle u-zimanja (sa rasponom od 4 do 32 mcg/ml).MBC rifampicina za Hs7Rv i 70 senzibilnih bo

Discussion

Patient's strains of Myco. tuberculosis, re-sistant to rifampicin were at the same time re-sistant to ansamycin, although they have notreceived this drug. There exists a cross-resistan-ce between these two antimicrobial drugs.

According to the data from the literature,after a daily dose of 300 mg ansamycin thepeak concentration in serum is 0,38 mcg/ml —4 hours after intake of the drug (9). The MBCof ansamycin for HSTRV at 70 patient's strain,according to experiments in our laboratory is0,312 mcg/ml of the medium. This is in goodcorrelation with the concentration of the drug,that is achieved after intake of 300 mg.

Data from the literature state, that after adaily dose of 600 mg rifampicin, 2—4 hours la-ter a peak of 7,0 mcg/ml serum is reached,with a range 4—32 mcg/ml (10). The MBC ofrifampicin for H37RV and 70 susceptible strains

167

lesničkih sojeva, posle eksperimenata u našojlaboratoriji, nađeno je da je 5,0 mcg/ml pod-loge. Ovo je u dobroj korelaciji sa koncentraci-jom leka u serumu koja se postiže posle uzima-nja 600 mg leka.

Terap. doza ANS : terap. dozi RMP = 300mg : 600 mg = 1 : 2

MBC—ANS : MBC—RMP = 0,312 mcg/ml :5,0 mcg/ml = 1 : 16

PIK seruma ANS : PIK seruma RMP -0,38 mcg/ml : 7,0 mcg/ml = 1 : 18

PIK seruma ANS : MBC—ANS = 0,38 :0,312 = 1,2

PIK seruma RMP : MBC—RMP = 7,0 :5,0 = 1,4

Ansamicin je jači od rifampidna, ali nijebolji.

MBC ansamicina je manja, ali je manja ikoncentracija leka u serumu posle primene ko-rektne doze od 300 mg.

MBC rifampicina je veća, ali je veća i kon-centracija leka u serumu bolesnika, koja se po-stiže posle primene terapijske doze od 600 mg.Odnos ova dva parametra za oba leka je naštetu ansamicina (1,2 za ansamicin; 1,4 za ri-fampicin).

Posle primene 300 mg ansamicina PIK lekau serumu je 0,38 mcg/ml. Pod pretpostavkomda je količina leka u serumu srazmerna količi-ni uzetog leka, imamo odnose u vezi sa terapij-skim kliničkim ispitivanjima u bolesnika uSremskoj Kamenici i doziranju ansamicina pre-ma preporuci proizvođača (Study Protocol pro-izvođača i »Basic Information LM-427 Rifabu-tin, Farmitalia Carlo Erba« p.p. 6. 01 — 6. 05).

mu,150 mg ansamicina — 0,19 mcg/ml u seru-

300 mg ansamicina — 0,38 mcg/ml u seru-mu,

450 mg ansamicina — 0,57 mcg/ml u seru-mu bolesnika.

U seriji od 70 senzibilnih bolesničkih soje-va ispitanih sa rastućim koncentracijama ansa-micina količina ovog leka od 0Д9 mcg/ml —ako je ima toliko u serumu posle uzimanja 150mg leka, uopšte nije baktericidna za senzibilniM. tbc. U test-seriji (dijagram 2) imamo dveispitivane koncentracije bliske ovoj od 0,19mcg/ml, koja se postiže u serumu posle uzima-nja 150 mg ansamicina. Ove bliske koncentra-cije leka ispitane na sojevima su 0,156 mcg/ml

isolated from patients was found, after experi-ments in our laboratory, to be 5,0 mcg/ml ofthe UIT medium. This is in good correlationwith the concentration of the drug in serum,which is achieved after intake of 600 mg ofRMP.

Therap. dose ANS: Therap. dose RMP -300 mg : 600 mg = 1 : 2

MBC—ANS : MBC—RMP = 0,312 : 5,0mcg/ml = 1 : 16

Serum peak ANS: serum peak RMP -0,38 : 7,0 mcg/ml = 1 : 18

Serum peak ANS : MBC—ANS = 0,38 :0,312 = 1 : 2

Serum peak RMP : MBC—RMP = 7,0 : 0,5= 1:4.

Ansamycin seems to be stronger, but notbetter than rifampicin.

The MBC of ansamycine is lower than theMBC of rifampicin, but the concentration ofthe drug in serum, after application of a cor-rect dose of 300 mg, is lower too.

The MBC of rifampicin is higher than theMBC of ansamycin, but the serum concentra-tion after a therapeutical dose of 600 mg rea-ches higher levels too. The relationship betweenthis two parameters for both drugs is disadvan-tageous for ansamycin (1,2 for ansamycin, and1,4 for rifampicin).

Following the intake of 300 mg ansamycinthe serum peak of the drug is 0,38 mcg/ml. As-suming that the quantity of the drug in serumis proportionate to the intaken quantity, wehave the relations between clinical investiga-tions and dosage of the drug, according to thepropositions of it's producer (»Study Protocol«designed by the pharmaceutical house, Farmi-talia Carlo Erba, Milan, Italy and: »Basic In-formation LM-437 Rifabutin«, Fanfani A, Riva F,Sanfilippo A, Sardi A (edts.), Farmitalia CarloErba, 1985, pp. 6.01—6.05):

150 mg of ansamycin — 0,19 mcg/ml in theserum

300 mg of ansamycin — 0,38 mcg/ml in theserum

450 mg ansamycin — 0,57 mcg/ml in theserum of the patient.

In the series of 70 susceptible patient'sstrains, with increasing concentrations of ansa-mycin, the quantity of this drug following anintake of 150 mg should be 0,19 mcg/ml (ifthere is so much), and this concentration is notat all bactericidal for susceptible Myco. tuber-culosis. In the test series (diagramm 2) wehave examined concentratious, which are nearto the mentioned concentration of 0.19 mcg/mlwhich should be achieved in the serum after

168

i 0,234 mcg/ml podloge. Na 0,156 mcg/ml rastusvi senzibilni sojevi — 100%, a na sledećoj 0,234mcg/ml raste 94,2% senzibilnih sojeva. Koncen-tracija leka u senimu 0,19 mcg/ml posle prime-ne doze leka od 0,150 mcg/ml uopšte nije bak-tericidna. S obzirom na unakrsnu rezistencijuansamicina i rifampicina, moguće je da se o-vom niskom dozom leka (određenom u »StudyProtocol«-u proizvođača) napravio selekcionipritisak, koji dovodi do selektiranja prirodnorezistentnih mutanti i omogućava pojavu sojau nekom budućem recidivu oboljenja, ovakolečenog bolesnika, koji će biti rezistentan narifampicin.

intake of 150 mg ansamycin. The drug concen-trations in the tests, near to the presumed con-centration in the serum are 0,156 mcg/ml and0,234 mcg/ml medium. On the concentration0,156 grew all sensitive strains (100%), and onthe next of 0,234 mcg/ml grew 94,2% of thesusceptible strains. The serum-concentration ofdrug of 0,19 mcg/ml, following an intake of 150mg is not at all bactericidal. Considering thecross resistance between ansamycin and rifam-picin, it is not impossible that a selection isfavorised with such a low dose of the drug (asproposed by the »Study Protocol« of the pro-ducer). Thus a selection of naturally resistantmutants can be assumed, which could causean appearance of resistant strain to rifampicinin a possible recidive of the disease at a pati-ent, treated in such a way.

Zaključak

1. Između ansamicina i rifampicina postojikompletna unakrsna rezistencija.

2. Minimalna baktericidna koncentracijaansamicina je manja, ali je niži i nivo leka userumu. Upoređivanje odnosa ova dva parametra kod ansamicina i rifampicina je na štetuansamicina.

Conclusinons

1. Between ansamycin and rifampicin existsa complete cross resistance.

2. The minimal bactericidal concentrationof ansamycin is lower than that of rifampicin,but the serum level is lower too. Comparisonof the ratio of these parameters of ansamycinand rifampicin is disadvantageous for ansamy-cin.

LITERATURA

1. Sanfilipo A. et al. Biological activity ofa new class of rifamicins, spiro-piperydil rifa-mioins. J. Antibiot. (Tokyo) 1980, 33:1193—98.

2. Canetti G. et al. Mycobacteria laboratorymethods of testing drug sensitivity and resis-tence. Bull. WHO 1963, 29:565.

3. Canetti G. et al. Advances in techniquesof testing Mycobacterial drug sensitivity andthe use of sensitivity tests in tuberculose pro-grammes. Bull. WHO 1969, 41:21.

4. Vestal AL. Procedures for the isolationand identification of Mycobacteria. US Dept.Health Education and Welfare Publ. № (CCD)77-8230 Centers for Disease Control, Atlanta1977.

5. Jensen KA, Kiar I. Principes d' applica-tion practiques concernant Г examen microsco-pique, la culture la mesure de la resistance etle classement des Mycobacteries. Bull de 1'U-nion Int. contre la Tuberculose. Jan.—Avril1959, XXIX, № 1—2, pp. 86—101.

6. Perumal VK. et al. Dynamic aspects ofthe in vitro chemotherapeutic activity of ansa-mycin (Rifabutine) on Mycobacterium intracellulare. Am. Rev. Resp. Dis. 1985, 132:1278—80.

7. Heifets LB. et al. Bactericidal activity invitro of various rifamycins against Mycobacterium avium and Mycobacterium tuberculosis.Am. Rev. Resp. Dis. 1990, 141:626—30.

8. Verbist L. A Belgian multicentre in-vitrostudy of ofloxacin. J. Antimicrob. Chemother.1988, Suppl. 22C, pp. 35—43.

9. Heifets LB. et al. Determination of MICs of conventional and experimental drugs inliquid medium by the Radiometric method aga-inst Mycobacterium avium complex. Drugs Exp.Clin. Res. 1987, 13/9:529—38.

10. Hinshaw CH. Treatment of tuberculosis.In: Youmans GP. (Ed.) Tuberculosis, Saunders,1979, c. 1979, pp. 457—488.

Rad je primljen avgusta 1991. godine.

169

Opšti pregled — General review

MEDICINSKI FAKULTET, NOVI SADINSTITUT ZA PLUĆNE BOLESTI I TUBERKULOZU, SREMSKA KAMENICA

ACIDO-BAZNI STATUS ORGANIZMA

ACIDO-BASE STATUS OF ORGANISM

Žita Major-Zoričić*

Sažetak

U organizmu postoje mnogobrojni regulacioni mehanizmi koji održavajustalnost sredine. Koncentracija slobodnih H+ (označava se sa pH, »potentia Ну-drogenii« a predstavlja negativni logaritam koncentracije H+ date tečnosti) utelesnim tečnostima je faktor koji određuje kiselost reakcije. Već neznatne pro-mene koncentracije mogu dovesti do ozbiljnih metaboličkih poremećaja u orga-nizmu. Zbog toga organizam teži da održi stalnost pH, dozvoljava samo blageoscilacije, a to postiže zahvaljujući nizu regulacionih mehanizama preko puferskihsistema, respiradje i bubrežne funkcije. Acido-bazno stanje se definiše međusob-nim odnosima pH, bikarbonata i PCO2 u Henderson-Hasselbalch-ovoj jednačini,pri čemu je bikarbonat »metabolna«, a ugljena kiselina »respiratorna« komponentaacido-baznog stanja. Do porasta pH (nastanka alkaloze) dolazi ako se poveća kon-centracija bikarbonata, odnosno smanji koncentracija ugljene kiseline; do padapH (nastanka acidoze) dolazi ako se smanji koncentracija bikarbonata ili povećakoncentracija ugljene kiseline. Naravno, ne srne se zaboraviti da svaki od navede-nih poremećaja može biti nekompenzovan, delom- ili potpuno kompenzovan, me-šovit poremećaj acido-baznog stanja.

Ključne reci: acido-bazna ravnoteža, gasna analiza.

Summary

There are numerous regulative mechanisms in the human organism whichmaintain the stability of its environment. For instance, concentration of free H+ions (marked as pH »potentia Hydrogenii«, representing the negative logarithm ofH+ concentration in the involved fluid) in body fluids is a factor that determinesthe acid-base balance. Even the slightest changes in the concentration of H+ ionscan cause severe metabolic deffects in organism. The organism therefore tries tomaintain pH stability, allowing only slight oscillations. This is achived through aseries of regulative mechanisms over buffer systems, respiration and renal function. Acido-base status defined by interrelation of pH, bicarbonates and PCO2 asdefined in Henderson-Hasselbalch equation, where bicarbonate represents the»metabolic« and the carbonic acid the »respiratory« component of the acid-basestattus. pH will increase (i.e. alkalosis develops) if bicarbonate concentration in-creases or carbonic acid decreases. pH will decrease (i. e. acidosis develops) if bicar-bonate concentration decreases or carbonic acid concentration increases. However,it should be always kept in mind, that each of these deffects can be uncompen-sated, partially or totally compensated, mixed disorder of acido-base status.

Key words: Acido-base balance, blood gas analysis.

* Mr. sci. med. dr Žita Major-Zoričić, lekar specijalista pneumoftiziolog, Zavoda za kliničku fiziologijudisanja, Instituta za plućne bolesti i tbc, Sremska Kamenica

171

Osnovni zadatak pluća je arterijalizacijavenske krvi, kao i eliminacija viška ugljen-diok-sida koji se stvara u toku metaboličkih proce-sa. To je tzv. spoljašnje disanje, za razliku odunutrašnjeg disanja koje podrazumeva razme-nu kiseonika iz te arterijalizovane krvi i ugljen--dioksida iz telesnih tečnosti i ćelije tkiva. Po-red toga, pluća igraju važnu ulogu u regulisa-nju aeido-baznog statusa. Rezultati gasne raz-mene se najbolje održavaju nivoima РаОз iРаСОг arterijske krvi, zasićenosti hemoglobinakiseonikom i u acido-baznom stanju. Pri tomtreba reći da se disanje neprestano prilagođavaraznim nivoima metaboličke aktivnosti organiz-ma.

U organizmu postoje mnogobrojni regula-cioni mehanizmi koji održavaju stalnost sredi-ne. Recimo, enzimi, biokatalizatori, imaju opti-malnu aktivnost samo pri određenoj koncentra-ciji iona vodonika u telesnim točnostima. Kon-centracija slobodnih H+ u telesnim tečnostirnaje onaj faktor od koga zavisi kiselost sredine.Već neznatne promene u koncentraciji H+ ionamogu znatno promeniti brzinu hemijske reak-cije u ćelijama organizma sa teškim reperkusi-jama na vitalne funkcije organa. KoncentracijuH+ date tečnosti označavamo sa pH što, zapra-vo, predstavlja negativni logaritam koncentra-cije H+ date tečnosti (znak pH potiče iz latin-skih reci »potentia Hydrogenii«) (1).

Čista voda je neutralne reakcije, jer se unjoj nalaze jednake količine H+ i OH— iona, ito IO-7 iona/lit. Znači, između kiselih H+ i ba-zičnih OH— iona postoji ravnoteža. Ako je pHčiste vode neutralne reakcije 7, to znači da jekoncentracija H+ iona IO-7.

Ako se u nekoj tečnosti nalazi više slobod-nih H+, onda reakcija postaje kisela a pHpada, odnosno ako se u nekoj tečnosti nalazimanje slobodnih H+ iona, reakcija postaje al-kalna a pH raste.

Svaka promena pH, kao što smo već rekli,dovodi do ozbiljnih metaboličkih poremećaja uorganizmu. Zato on teži da održi stalnost pH,dozvoljava samo blage oscilacije, a to postižezahvaljujući nizu regulacionih mehanizama:

1. puferski sistemi,2. respiracija,3. bubrežna funkcija.

Puferski sistemi

Prvi, najpromptniji regulacioni mehanizamsu puferski sistemi, pošto oni reaguju u delusekunde (1. 2, 3). Puferi su smeše slabih kiseli-na i njihovih soli, kao i slabih baza i njihovihsoli.

Organizam raspolaže sledeclm puferskimsistemima:

1. Karbonata! puferski sistem sačinjavajuugljena kiselina i natrijumbidrokarbonat(ЊСОз + NaHCOs).

2. Fosfatni puferski sistem sačinjavaju pri-marni i sekundarni Na-fosfat (NaHsP04 +Na2HPO4), kao i primarni i sekundarni K-fosfat(KH2PO4 + K2HPO4).

3. Proteinski puferski sistemi koje čine pro-teini. Tu spada i hemoglobinski puferski sistemkojeg sačinjavaju oksihemoglobin i redukovanihemoglobin. Proteinski puferi su najvažniji inalaze se u najvećoj količini.

Slobodna kisela funkoiona grupa aminoki-selina je COOH—^СОО- + H+, a slobodnabazna funkciona grupa aminokiselina je NHsOH-* NH3+ + 0 H - .

Zadatak puferskih sistema je da se spajajusa viškom H+ i OH— te da na taj način spre-čavaju nastanak većih oscilacija pH. Naime,jake kiseline u vodenom rastvoru potpuno di-sociraju na H+ i kiselinski ostatak ili »konju-govanu bazu«, te u reakciji rado daju H+. Zarazliku od toga, slabe kiseline u vodenom rast-voru samo delimično disociraju na H+ i kise-linski ostatak, odnosno »konjugovanu bazu«,stoga nerado daju H+, a uz to je disocijacija sla-be kiseline povratni proces (1). Ove činjenicesu veoma važne, jer upravo zahvaljujući timosobinama slabih i jakih kiselina puferski sis-temi su sposobni da ostvaruju svoju osnovnuulogu.

Ako čistoj vodi koja sadrži puferski sistemdodamo jaku kiselinu, doći će do hemijskereakcije iz koje nastaje neutralna so jake kise-line i slaba kiselina. Slaba kiselina će, kao štoje već rečeno, dati malo H+, te se i pH manjemenja. Ako mesto jake kiseline dodamo jakubazu, iz reakcije nastaje voda i so jake baze. CJovoj reakciji se, znači, troši slaba kiselina, alito ne dovodi do značajnijeg pomeranja pH, o-pet zbog osobina slabih kiselina da daju maloslobodnih iona H+. Međutim, ako čistoj vodikoja ne sadrži puferski sistem dodamo jaku ki-selinu, pH će jako porasti, jer ona u potpuno-sti disocira, reakcija nije reverzibilna, daje pu-no slobodnih H+.

Disanje

Drugi regulacioni mehanizam je disanje ko-je reaguje veoma brzo za 1—3 minuta (1, 2, 3).Pri normalnoj ventilaciji u mirovanju na baro-metarskom pritisku od 760 mmHg alveolarniPCO2 je 40 mmHg. Pošto je arterijska krv uravnoteži sa alveolarnim CO2, to je i PCO2 ar-

172

terijske krvi 40 mmHg. U gore navedenim uslo-vima PO2 u alveolama 100 mmHg, a u arterij-skoj krvi je 90 mmHg. Pošto krv i likvor utičuna disajne centre u mozgu i na hemoreceptoreu aortnom luku i karotidnim telašcima, to jenormalno da svaka hemijska promena u arterij-skoj krvi dovodi do konsekutivne promene na-čina disanja.

РаОз je najmanje značajan od faktora kojiutiču na disanje i sledstvenu promenu acido--baznog stanja. Povećanje РаОг ima beznačajanefekat na disanje. Hipoksemija stimuliše hemo-receptore karotidnog tela u luku aorte. Ako suoni nadraženi, šalju impulse u disajni centar idovode do povećanja ventilacije pluća. Učesta-lost i snaga tih impulsa je proporcionalna paduРаОг. Hipoksemijom izazvana povećana ventila-cija dovodi do pada alveolarnog PCO2 i do na-stanka respiratorne alkaloze.

Efekt pH na disajni centar je značajan, dokje njegov uticaj na karotidne hemoreceptoremanji od onog koji izaziva hipoksemija. Ako jepH likvora i krvi normalan, njen parcijalniefekt na disajni centar je fiziološki. Ako dođedo pada pH, disanje je snažno stimulisano; akopH raste, disanje je inhibirano.

Promene u parcijalnom pritisku CO2 arte-rijske krvi takođe utiču na disanje, i to prekodisajnih centara. Ako je РаСОг normalan, nje-gov efekt je fiziološki, dok porast РаСОг stimu-liše disanje, a pad РаСОг ga inhibira.

Istovremene promene РаСОг, РаОг i pH da-ju zbir njihovih posebnih efekata.

Bubrezi

Treći regulacioni mehanizam predstavljajububrezi (1, 2, 3). U okviru bubrega su distalnitubuli zaslužni za regulaciju acido-baznog sta-nja. Oni su propustljivi za elektrolite, areapsorpciju vode regulise antidiurezni hormon(ADH).

Tokom metabolizma se u organizmu stvara-ju jake kiseline kao, npr. fosforna kiselina. Pu-ferski sistem odmah reaguje, iz reakcije nasta-je sekundarni fosfat, te se na taj način spreča-va nastanak acidoze. Ako bi se taj fosfat gubiopreko bubrega, onda bi organizam zapravo gu-bio svoju alkalnu rezervu. Zbog toga se reap-sorbuje Na+ u distalnom kanaliću i sa НСОзvraća u organizam kao NaHCC>3 i čuva alkalnarezerva. Sekundarni fosfat iz glomerulskog fil-trata, koji je nasato iz reakcije fosforne kiseli-ne i puferskog sistema disocira, reapsorbujese jedan Na+, a u mokraći ostaje primarni fos-fat koji je odgovoran za kiselu reakciju mokra-će (slika 1).

Slika 1

Na- bikarbonat se kao i svaki kristaloidnormalno luči u glomerulski filtrat. Ako je or-ganizam u alkalozi, onda se on u velikoj meriizlučuje. Ako je acidoza, onda bubreg pokušavada vrati u celosti NaHCOe u organizam (slika2).

Slika 2

Ova reakcija, međutim, ne ide u beskonač-nost. Kako koncentracija CO2 u mokraći po-raste do izvesnog stepena, više se ova reakcijane vrši.

Pored fosfata i bikarbonata u primarnojmokraći ima još i NaCl, čija količina zavisi odunosa kuhinjske soli. Ako bi se NaCl neograni-čeno izbacivao, gubio bi se Na+, koji je neop-hodan za stvaranje alkalne rezerve. Zato se onu distalnim kanalićima reapsorbuje. U ovomslučaju više ne dolazi u obzir stvaranje H2CO3na ime H+ iz ćelija. Ako bi se Na+ zamenjivaosa H+ onda bi nastala HC1 kiselina, te bi mo-kraća bila jako kisela, i došlo bi do korozivnogdejstva (slika 3).

173

pH = 6,1 + log(20) НСОз

Slika 3

Ako je organizam u alkalozi, onda ova raz-mena Na+ prestaje i organizam gubi alkalije.Ako su, međutim, ćelije distalnog tubula ošte-ćene, doći će do acidoze.

Ion K+ se u proksimalnom kanaliću u ćelo-sti reapsorbuje, tako da u distalne tubule dolazimokraća bez kalijuma. Ako se u njima ipak na-đe K+ ion, onda to znači da je on u distalnomtubulu izlučen. To znači da količina K+ iona umokraći zavisi od bogatstva naših ćelija kaliju-mom. Njihovo izlučivanje u fiziološkim uslovi-ma reguliše aldosteron. Izlučivanje kalijumapored toga zavisi i od količine H+ iona koji sestvara iz ugljene kiseline pod dejstvom karbo-anhidraze, koja služi za zamenjivanje sa Na+ionom. Znači, K+ i H+ ioni zamenjuju Na+ione u primarnoj mokraći. Kod hiperkalijemijeveća količina K+ iona zamenjuje Na+ ione ne-go H+ iona. Tako se manje izlučuje H+ ionapa dolazi do nastanka acidoze. U slučaju hipo-kalijemije se više H+ zamenjuje sa Na+ ioni-ma te zbog toga dolazi do alkaloze.

Putem bubrega se acido-bazni poremećajreguliše sporije, tokom više sati ili dana.

Definicija acido-baznog stanja

Acido-bazno stanje je definisano, kao štosmo već videli, odnosima pH, bikarbonata iрСОг. Njihov međusobni odnos izražen je Hen-derson-Hasselbalch-ovom jednačinom (4, 5, 6)*

pH = 6,1 + log

(1) ЊСОз

celokupni COa —0,0301 pCOa

0,0301 pCOs

Iz jednačine se vidi da pH raste (nastajealkaloza) ako se poveća koncentracija bikarbo-nata, odnosno ako se smanji koncentracija ug-ljene kiseline, a da se pH snižava (nastaje aci-doza) ako se smanji koncentracija bikarbonataili poveća koncentracija ugljene kiseline. Uz to,treba reći da je bikarbonat — »metabolna« augljena kiselina, odnosno CO2 ili PCO2 — »res-piratorna« komponenta acido-baznog stanja.Kod promene koncentracije CO2 govori se o:

1. »Respiratornoj« aciđozi u slučaju porastaPCO2;

2. »Respiratornoj« alkalozi u slučaju padaPCO2.

Poremećaj koncentracije kibarbonata daje:1. »Metaboličnu« aciđozu ako imamo pad

НСОз;2. »Metaboličnu« alkalozu ako imamo po-

rast НСОз.Međutim, to nije uvek tako jednostavno,

jer ne smemo zaboraviti da postoje mešovitiporemećaji acido-baznog stanja.

Određivanje sve tri veličine Henderson-Hasselbalch-ove formule je prošlo kroz raznefaze, zavisno od razvitka laboratorijske tehni-ke:

1. faza: metoda van Slyke-a2. faza: Astrup-ova tehnika3. faza: novi aparati za gasnu analizu sa

PCO2 i pH staklenom elektrodom i nomograroi-ma za brzo određivanje НСОз.

Metoda van Slyke-a

Određivanje pH se najpre vršilo kolo-rimetriiski, kasnije elektronietrijski pomoćupH elektrode. Poznavanje vrednosti pH nijedovolmo za određivanje acido-baznog statusa,potrebno nam je poznavanje preostala dvaelementa Henderson-Hasselbalch-ove jednačine(koncentracije НСОз i celokupni CO2) a teškoćesu nastale upravo u tom domenu.

Celokupnu koncetraciju CO? je bilo teškoizmeriti, te su se zbog toga određivali bikarbo-nati, i to tako što se, zapravo, merila sposob-nost plazme da vezuie CO2. Krv se izlagala 7%СОз sve dok ne nastuoi ravnoteža, a posle seodređivao celokupni COa u plazmi (znači, ne sa-mo onai koii je rastvoren u niemu nego i onajkoji se mogao osloboditi iz bikarbonata). U kr-

174

vi se nalazi 19/20 deo CO2. Zato je na navedennačin dobijen rezultat uglavnom predstavljaobikarbonat, te se nazivao alkalnom rezervom(odnosno ukazuje na to koliko ima raspoloživihalkali ja u krvi). U metaboličkoj acidozi je al-kalna rezerva mala, a u metaboličkoj alkalczije alkalna rezerva velika.

Metodom van Slyke-a (3, 4) alkalna rezervase određivala tačnim volumetrijskim postup-kom, a rezultat se izražavao u vol.% CO2.

Normalne vrednosti alkalne rezerve: 50—70 vol.% CO2, a to odgovara 25—30 mEq/l HCOs(1 mEq /1 НСОз = 2,2 vol.% CO2).

Treći element Henderson-Hasselbalch-oveformule se izračunavao ili iz same formule ilipomoću nomograma.

Prvi potpuni nomogram acidobazne ravno-teže izradili su Singer i Hastings (1948). On sa-drži sva tri parametra acidobaznog stanja, alije ipak bilo potrebno dodatno računanje, što jekomplikovalo ovu metodu. Nomogram pokazu-je tri skale: za НСОз, pH i za PCO2. PomoćupH i НСОз se određivao PCO2.

Kasnije se upotrebljavao nomogram po Da-venportu (1958) (3) koji se koristi još i danas.To je dijagram odnosa pH i bikarbonata kojiomogućuje utvrđivanje prirode acido-baznogporemećaja, odnosno o kakvoj acidozi-alkalozise radi.

Bikarbonat je predstavljen na ordinati apH na apscisi. Normalna koncentracija CO2 (1,2mmol/1 il 40 mmHg PCO2) je predstavljena de-belom kosom paraboloidnom crtom. Uz ovu suucrtane slične krive — izobare — koje pokazu-ju aktuelni PCO2. Normalna ravnoteža izmeđukiselina i baza je predstavljena gotovo horizon-talnom debelom linijom koja je ujedno titra-ciona linija normalne plazme.

Na osnovu bikarbonata (= alkalne rezerve)i pH ucrtava se tačka u koordinatnom sistemu,na osnovu koje se čita koliko ima CO2 i kolikoima viška, odnosno manjka metaboličnih kise-lina i baza.

Astrup-ova metoda

Razvitkom staklenih elektroda pojavile suse posebne PCO2 elektrode (prvo makroelektro-de a zatim i mikroelektrode koje se i danas ko-riste, a koje su pogodne jer je potrebna malakoličina krvi).

Astrup (3, 4) je uveo novu laboratorijskumetodu, kao i neke nove parametre. Tako, npr.,umesto alkalne rezerve koristi se standardnimsadržajem bikarbonata ili, jednostavno, stan-dardnim bikarbonatom. Ovaj naziv vernije osli-kava način određivanja bikarbonata. Naime,

pod standardnim uslovima podrazumevamoРСОз 40 mmHg, pH 7.40, temperatura 37° C шpotpunu saturaciju hemoglobina kiseonikom.

Na vodoravnoj osovini Siggard-Andersen--ovog nomograma (3, 4, 7) prikazane su vredno-sti pH a na vertikalnoj vrednosti PCOa. Stan-dardni bikarbonat je prikazan na vodoravnojliniji koja leži u nivou 40 mmHg PCO2. U des-nom donjem uglu nomograma je kriva sa vred-nostima BE (višak/manjak baza). U levom gor-njem uglu nomograma je kriva sa vrednostimaBB (pufer baze).

Prvo se određuje aktualni pH datog krv-nog uzorka. Nakon toga se krv ekvilibriše sadve gasne smeše poznate koncentracije PCO2.Nakon obe ekvilibracije se određuje pH. Akosmo odredili pH u oba uzorka ekvilibrisane kr-vi sa poznatim koncentracijama CO2, dobijamo2 tačke na nomogramu. Spajanjem te dve tačkedobijamo jednu pravu koja seče i krivu BE ikrivu BB, kao i liniju standardnog bikarbona-ta. Ako na tu pravu nanesemo aktualni pH, sanomograma, možemo očitati aktualni PCOs.Ako, nadalje, iz tačke aktualnog pH povučemoliniju pod uglom od 45° na liniju standardnogbikarbonata, možemo očitati i aktualni bikar-bonat.

Nagib krive zavisi od ukupnog kapacitetapufera krvi; što je strmija, to je manji kapaci-tet pufera. Pravac linije ukazuje i na poreme-ćaj između kiselina i baza: ako je više ulevopomereno, to je veća acidoza, što je više desnopomerena, to je veća alkaloza.

Pojam »puferske baze« (BB) su uveli Singeri Hastings (engleski »buffer base« BB). Ovavrednost predstavlja sve baze prisutne u krvi(ne samo bikarbonate) koji stoje na raspolaga-nju kao puferne supstance. Normalne vrednostipuferske baze se označavaju sa NPB. Ova vred-nost zavisi od sadržaja hemoglobina. Razlika iz-među PB i NPB je diferenca puferskih baza,što je ona veća, to su puferske baze više anga-žovane od organskih kiselina. Siggard Anderseni Engel su razliku između NPB i PB, tj. razlikupuferskih baza nazvali eksces baze (engl. »baseexcess« BE) i to: višak baze +BE i deficitbaze —BE. U prvom slučaju (+BE = višakbaze) puferske baze su manje angažovane odorganskih kiselina (niski metabolički aciditet)te se radi o višku baza. U drugom slučaju (—BE = deficit baze) puferske baze su u velikojmeri angažovane organskim kiselinama (deficitbaza, odnosno jak metabolički aciditet).

Nove metode gasne analize

Danas se PO2 meri teflonom presvučenomplatinskom elektrodom, PCO2 staklenom elek-

175

trodom koja je takođe presvučena teflonom, apH se meri staklenom elektrodom za pH (4).Bikarbonati se izračunavaju iz pH i PCO2 po-moću Henderson-Hasselbalch-ove jednačine. BEse određuje uz poznavanje vrednosti hemoglo-bina pomoću nomograma, saturacija hemoglo-bina kiseonikom iz disocijacione krive oksihe-moglobina uzimajući u obzir pH krvi i tempe-raturu pomoću nomograma po Severinghausu.Sadržaj kiseonika se može odrediti budući da jepoznato da 1 gr hemoglobina vezuje 1,34 ml O2.Za analizu se koristi anaerobno uzeta krv u he-parinizovanu štrcaljku iz a. brachialis, a. radia-lis ili a. femoralis. Za rutinske pretrage zadovo-ljava i pregled kapilarne krvi iz hiperemizovane resice uske (lokalna aplikacija masti sa va-zodilatatorom (npr. Histamin), dovodi do zado-voljavajuće hiperemije. U našoj ustanovi se ko-risti antireumatska mast Finalgon®). Kapilarnakrv pokazuje dobru podudarnost sa arterij-skom, izuzev u slučaju šoka i kardijalne dekom-penzacije kada je cirkulacija usporena.

Tabela 1

Normalne vrednosti nekih parametara gasneanalize arterijske krvi

SaO^ 95—97% (0,95—0,97) ~РаОг tablična vrednost zavisna od težine,

visine (Broca index) i starostiРаСОз 35—44 mmHg 4,66—5,85 kPapH 7,35—7,45НСОз 23—28 mM/1 23—28 mmol/1BE 0,0 mEq/1 (—3,3 +2,3 mmol/1)KB 42 mM/1 42 mmol/1

Metabolička acidoza

Najčešće nastaje u sledećim slučajevima:1. Šok — kada zbog hipoksije tkiva dolazi

do nepotpunog sagorevanja i anaerobnog meta-bolizma. Nagomilavaju se kiseline (mlečna, pi-rogrožđana) i tako dalazi do acidoze.

2. Gladovanje i dijabetes — kada dolazi dokorišćenja masti u energetske svrhe; njihovomrazgradnjom dolazi do oslobađanja ketonskihtela (acetosirćetna kiselina i betaoksibutemakiselina).

3. Bubrežna insuficijencija — kada nastajeuremična acidoza zbog nagomilavanja organ-skih kiselina koje bubreg nije u stanju da izluči.

4. Infuzije velike količine Mora — fiziološkirastvor i amonijumhlorid.

5. Dijareja — dolazi do gubitka velike koli-čine alkalija.

Kod nekompenzovane metaboličke acidozeimamo normalan ili lako snižen PCO2, nizak pHi nizak bikarbonat.

Radi kompenzacije ovakvog stanja u reak-ciju stupaju puferski sistemi. Kada se zalihapufera smanji, ponovo dolazi do porasta slo-bodnih H+ te se kisela reakcija pojačava, pHponovo pada, nagomilava se CO2, što stimulišedisanje, ono postaje dublje i brže, dolazi do hi-perventilacije. Tako se ЊСОз eliminiše prekopluća u obliku CO». Zbog svega navedenog jav-lja se porast pH, pad PCO2, jer se respiratornaalkaloza suprotstavlja metaboličkoj acidozi. Toje respiratorna kompenzacija metaboličke aci-doze. Ovaj proces se zaustavlja onda kada jestimulacija disanja izazvana smanjenjem pH u-ravnoteži depresijom usled smanjenja PCO2, akompenzacija nije kompletna. Zbog niskih vred-nosti НСОз njegovo izlučivanje putem bubregaje mnogo manje nego izlučivanje kiselina, dokje reapsorpcija НСОз potpuna. Zbog toga rastepH. To je bubrežna kompenzacija metaboličkeacidoze (1, 2, 7, 8).

Simptomatologija: somnolencija, dezorijen-tacija do kome, disanje postaje ubrzano i du-boko, »acidotično«, mokraća jako kisela.

Terapija: lečenje osnovne bolesti. Za sma-njenje acidoze daju se alkalne supstance:МаНСОз i Na-laktat, koji se u jetri metabolišuu bikarbonate. (Formula za izračunavanje koli-ko bikarbonata treba dodati: BEx0,3xkg teles-ne mase = ml 8,4% rastvor bikarbonata što je0,1 molarni rastvor).

Metabolička alkaloza

Nastaje u sledećim patološkim slučajevima:1. Jako povraćanje zeludačnog soka — kod

pilorične stenoze, dugotrajne gastrične sukcije.Gubitkom zeludačnog soka se gubi mnogo HCl,te nastaje alkaloza. Može doći do »gastrične te-tanije«.

2. Hipohloremija, hiponatremija — gubit-kom crevnih sekreta (crevne fistule) ili žuči (bi-lijarne fistule) u slučaju da se ne daju elektro-liti, ili ako se daje samo glukoza. Kod pomanj-kanja Cl i Na iona se izlučuju H ioni, a u eks-tracelularnoj tečnosti se nagomilavaju bikarbo-nati.

3. Per os ili parenteralno unete velike koli-čine alkalija — Na-bikarbonata, Na-laktata.

4. Višak aldosterona — koji dovodi do po-jačane reapsorpcije Na iona a zbog toga je po-jačano izlučivanje H iona. Tako nastaje višakbikarbonata.

Inicijalno se javlja nekompenzovana meta-bolička alkaloza sa normalnim PCO2, viškomНСОз i povišenim pH. Zbog toga stupaju ureakciju puferi, a nakon toga disanje, koje po-staje površno, oslabljeno, sa slabom ventilaci-

176

jom; znači, dolazi do hipoventilacije. Ona na-staje zbog povećanja pH koje inhibitorno delu-je na disajni centar dovodeći do depresije di-sanja. To rezultira povećanjem PCO2 i u alveo-lama i u krvi. Nastaje konsekutivni pad pH iporast PCO2, odnosno respiratorna acidoza sesuprotstavlja metaboličkoj alkalozi. Tako dola-zi do respiratorne kompenzacije metaboličkealkaloze. Ona se zaustavlja kada se depresijadisanja izazvana porastom pH uravnoteži sastimulacijom disanja izazvanom povećanjemPCO2 zbog hipoventilacije. Hipoksemija takođesprečava jaču hipoventilaciju stimulacijom ka-rotidnih hemoreceptora.

• Ako koncentracija HCOs pređe 28 mmol/1,stepen njenog izlučivanja putem bubrega je ve-ći nego njena reapsorpcija, zbog čega se javljaalkalna mokraća. Da bi se održala neutralnostreakcije, izlučuje se Na zajedno sa НСОз. Nataj način se pH i НСОз vraća ka normali. Izlu-čivanje Mora se smanjuje (jer zamenjuje bikar-bonate u plazmi). To je bubrežna kompenzacijametaboličke alkaloze (1, 2, 7, 8).

Simptomatologija: depresija disanja, pojačan tonus muskulature sve do grčeva i tetanič-nih konvulzija, somnolencija, mentalni poremećaj sve do kome.

Terapija: lečenje osnovne bolesti uz intra-vensko davanje hipertoničnog rastvora NaCl,amonijum hlorida i rastvora arginin hlorida, azbog hipokalijemije infuzije KO. Daju se i in-hibitorni karboanhidraze: Renamid-Diamox kaoi ampule C-vitamina.

Respiratorna aciđoza

Nastaje u slučaju da je poremećena venti-lacija, organizam ne dobija dovoljno O* a višakCO2 nije u stanju da eliminiše, kao npr:

1. poodmakli stadijum hroničnih opstruktivnih bolesti pluća i oboljenja koja spadaju urestriktivni sindrom;

2. promene CNS-a koje dovode do depresijerespiratornog centra (tumori, povrede, trovanjebarbituratima i uopšte davanje sedativa boles-nicima sa globalnom respiratornom insuficijen-ccijom, kao i neka oboljenja perifernog nerv-nog sistema).

Kod nekompenzovane respiratorne acidozese javlja visok СОз, nizak pH i normalan ili la-ko povišen НСОз. Inicijalni poremećaj je na-kupljanje CO2 u krvi. Pošto on može da difun-duie kroz sve ćelijske membrane, prelazi u svetelesne tečnosti organizma. Puferi sa svoje stra-ne stupaju u reakciju smanjujući kiselost sre-dine, iz reakcije izlaze bikarbonati, bazičnekomponente ostalih puferskih sistema: fosfati,

proteinati. Bubrezi sa svoje strane izlučuju ve-ću količinu kiselina, a bikarbonate reapsorbujuu celini, te je mokraća kisele reakcije i u njojnema uopšte bikarbonata. Kao rezultat svegaraste bikarbonat plazme. Zbog toga dolazi dopovećanja ekskrecije hlorida koja je proporcio-nalna promenama bikarbonata. Na kraju pHmože da se normalizuje. Tako dolazi do bubrež-ne kompenzacije respiratorne acidoze (1, 2, 7,8).

Simptomi: slabost, adinamija ili ekscitaci-ja, dezorijentacija sve do besvesnog stanja, po-jačano znojenje, našikanost konjunktiva krvlju,inverzija sna, »flapping tremor«, agrafija.

Terapija: poboljšanje ventilacije, respira-torni analeptici, fizioterapija, asistirana ili čaki kontrolisana arteficijalna ventilacija.

Respiratorna alkaloza

Nastaje zbog hiperventilacije i pojačane e-Mminacije CO2. Sreće se u sledećim patološkimslučajevima:

1. početni stadijum kardio-pulmonalnih o-boljenja, kao reakcija organizma na hipoksemi-ju;

2. u napadima bronhijalne astme kao od-brambeni mehanizam;

3. febrilna stanja;4. poremećaji CNS i psihički poremećaji

(histerija);5. intoksikacija salicilatima, jer izaziva na-

dražaj respiratornog centra, odnosno porastpraga nadražaja respiratornog centra za CO2;

6. oboljenja i povrede pontocerebelarne regije; i

7. jatrogeno (recimo kod opšte anestezije).Kod nekompenzovane respiratorne alkaloze

se javlja nizak PCO2 visok pH i normalanНСОз. Zbog pojačanog izbacivanja H2CO3 dola-zi do relativnog viška koncentracije alkalija tezbog toga raste pH krvi. Sve to izaziva reakcijukompenzatornih mehanizama. Prvi reaguju pu-feri smanjujući koncentraciju bikarbonata ipovećavajući količinu ЊСОз. Bubrezi više izlu-čuju K+ i NaHC03 a Cl retiniraju. Tako dolazido kompenzacije respiratorne alkaloze (1, 2, 7,8).

Simptomi: forsirano disanje, vrtoglavica,parestezije ruku i nogu, tetanija.

Terapija: lečenje osnovne bolesti i amoni-jum hlorid u infuzijama, sedativi i dr.

Primeri nekompenzovanih poremećaja aci-do-baznog stanja (slika 4).

177

Slika 4

LITERATURA

1. Winters RW. at all. Acid base physiologyin medicine. The London Company of Clevelandand Radiometers A/S Copenhagen 1969.

2. Murray JF. The normal lung. W. B. Saun-ders Company 1986, 224—230.

3. Južnić M. Metabolički poremećaji i primena infuzionih rastvora. Zavod za transfuzijukrvi SR Srbije, Beograd, 1977, 59—76.

4. Ulmer WT, Reichel G, Nolte D. Die Lun-genfunktion — Physiologie und Pathophysiolo-gie, Methodik. Georg Thieme, Stuttgart 1970,156—164.

5. Comroe JH. at all. Die Lunge — klinischePhysiologie und Lungenfunktionspriifungen.F. K. Schattauer Verlag-Stuttgart, 1968, 137—138.

6. Flolich ED. Patofiziologija — poremećajiregulacionih mehanizama prevod, »Prosveta«Beograd, 1982, 283—299.

7. Tammeling GJ, Quarnjer PhH. Physiolo-gie der Atmung II. Thomae-Frankfurt-Main,1984, 144—157.

8. Davenport HW. The ABC of acid basechemistry. Th. University of Chicago.

Rad je primljen decembra 1991.

178

MEDICINSKI FAKULTET, NOVI SADINSTITUT ZA PLUĆNE BOLESTI I TUBERKULOZU, SREMSKA KAMENICA

TRANSPORT RESPIRACIJSKIH GASOVA U ORGANIZMU

TRANSPORT OF RESPIRATORY GASES IN HUMAN BODY

Žita Major-Zoričić*

Sažetak

Osnovna uloga pluća je da obezbedi razmenu gasova između krvi i alveolar-nog vazduha. Dalja respiratorna uloga krvi se sastoji u transportu O2 od alveolado tkiva i CO2 u obrnutom pravcu, posredstvom reverzibilnih reakcija. U radu jeopisan način transporta O2 i CO* u oba navedena smera, kao i uticaj raznih fizič-kih, hemijskih, biohemijskih, fizioloških i ekoloških faktora na vrednosti respira-cijskih gasova u krvi.

Ključne reći: respiratorni gasovi, transportna uloga krvi, Mseonik, ugljen--dioksid, hemoglobin.

Summary

The main function of the lungs is to provide gas exchange between the bloodand alveolar air. The respiratory function of blood is in O2 transport from alveo-las to the tissue and CO2 transport in the opposite direction by means of rever-sible reactions. The study describes the way of O2 and CO2 transport in bothdirections, as well as effects of various physical, clemical, biochemical, physiolo-gical, physiologic and ecologic factors on respiratory gas values in the blood.

Key words: respiratory gases, blood transport of oxygen, carbon dioxide,hemoalobin.

Mr sci med. dr Žita Major-Zoričić, lekar specijalista pneumoftiziolog, Zavod za kliničku fiziologijudisanja Instituta za plućne bolesti i tbc, Sremska Kamenica

Parcijalni pritisak gasa

Pritisak koji neki gas vrši, bilo da je samili u mešavini sa drugim gasovima, naziva separcijalnim pritiskom gasa i zavisi jedino odbroja mola gasa u datoj zapremini i od tempe-rature. Potpuno je nezavisan od drugih gasovaprisutnih u istoj zapremini. Ukupni pritisakjedne gasne smeše kao što je atmosferski vaz-duh jeste prost aritmetički zbir parcijalnih pri-tisaka gasova koji čine tu smešu. Barometarskipritisak vazduha je, dakle, zbir parcijalnih pri-tisaka kiseonika (O2), ugljen-dioksida (CO2) iazota (N2) (1).

Sastav alveolarnog vazduha

Udahnuti vazđuh sadrži tri gasa (O2, CO2,N2) iz atmosferskog vazduha, uz to odmah bivasaturisan vodenom parom, koja isparava iztkivnih površina. Na nultoj nadmorskoj visini,

pri barometarskom pritisku od 760 mmHg, par-cijalni pritisak O2 u inspiriranom vazduhu izno-si 149 mmHg, azota 563 mmHg a CO2 samo 0,2mmHg (2). Preostalih 47 mmHg čini parcijalnipritisak vodene pare. Vodena para je gas kojivrši parcijalni pritisak isto tako kao i ma kojidrugi gas. Međutim, parcijalni pritisak vodenepare u gasnoj smeši koja je parom zasićena jeu funkciji samo temperature. On je potpunonezavisan od barometarskog pritiska.

Udahnuti vazduh se zatim mesa u alveolar-nom prostoru sa tamo zatečenim vazduhom ko-ji, naravno, sadrži znatne količine CO2 u odno-su na atmosferski vazduh (PACO2 = 40 mmHg).Gasovi u gasnoj smeši se ponašaju prema Dal-tonovom zakonu koji, prema tome, u ovom slu-čaju glasi:

PO2 +PCO2 + P№ + PH2O = PB (barometar-ski pritisak)

179

Ako pri istom barometarskom pritisku par-cijalni pritisak jednog gasa u gasnoj smeši ra-ste, parcijalni pritisak drugog gasa mora daopada, jer je totalni pritisak gasne smeše jed-nak sumi pojedinačnih (parcijalnih) pritisaka unjoj. Tako navedeni porast РаСОг mora dovestido smanjenja PAO2. U našem piimeru parci-jalni pritisak kiseonika bi iznosio 110 mmHg.

Respiratorna uloga krvi

Kada je parcijalni pritisak nekog gasa udva dela jednog sistema različit, u tom slučajupostoji difuzioni gradijent i gas difunduje samesta višeg ka mestu manjeg parcijalnog pri-tiska. Ako takav sistem ostane nedirnut, nakonodređenog vremena bi se difuzioni gradijent iz-gubio, a sistem bi bio u ravnoteži. Stepen ukom gas difunduje zavisi od strmosti difuzio-nog gradijenta i od toga da li postoji barijeraizmeđu ta dva sistema. Takva barijera je alve-olo-kapilarna membrana. Parcijalni pritisak O2sa druge strane membrane, u venskoj krvi pluć-nih kapilara, iznosi 37—42 mmHg. Već samarazlika u pritiscima O2 je dovoljna za difuzijugasa; međutim, na brzinu difuzije utiče i rast-vorljivost gasa u tečnoj fazi i molekulska teži-na:

Brzina difuzije =rastvorljivost

l/molekulska težina

Utvrđeno je da ako čovek miruje, jedan e-ritrocit prođe za blizu ili nešto manje od 0,75sec. kroz plućne kapilare. U odnosu na CO2 ras-tvorljivost O2 je 24 puta manja, a molekulskatežina je za oko 25% manja, tako da je difuzi-bilnost O2 oko 20 manja od CO2. Uzimajući sveto u obzir, proizilazi da je izjednačenje pritis-ka O2 s obe strane alveolo-kapilarne membraneskoro potpuno, osim ako postoji skraćenje vre-mena kontakta ispod 0,3 sec. ili ako je alveo-larni O2 snižen. Ako se tome doda činjenica da2,5% celokupne količine krvi u plućima nikadane dolazi u kontakt sa alveolarnim vazduhom(nutritivni krvni sudovi) (3) i da pored anatom-skog postoji i fiziološki šant uslovljen ventila-ciono-perfuzionim nejednakostima (4) — jasnoje da arterijska krv ima uvek manje O2 negošto joj je »ponuđeno«.

S druge strane, venska krv se veoma lakooslobađa viška CO2 u alveolarnom prostoru u-glavnom na račun difuzibilnosti tog gasa, takoda se smatra da je parcijalni pritisak CO2 ualveoli i u arterijskoj krvi po završenoj gasnojrazmeni identičan.

Respiratorna funkcija krvi sastoji se utransportu O2 od alveola do tkiva i CO2 u obr

nutom pravcu, posredstvom reverzibilnih reak-cija, u kojima najveću ulogu ima hemoglobin(5).

1. Transport kiseonika —Kiseonik se u krviprenosi na dva načina:

1. kao fizički rastvoren, i2. hemijski vezan za hemoglobin eritrocita.Količina kiseonika koja će se preneti jed-

nim ili drugim putem zavisi od parcijalnog pri-tiska O2 u arterijskoj krvi.

a) Prenošenje fizički otopljenog kiseonika— Prema Henry-evom zakonu količina fizičkiotopljenog O2 direktno je proporcionalna par-cijalnom pritisku, odnosno na svaki milimetarparcijalnog pritiska O2 (mmHg) rastvara se0,003 vol.% ovog gasa. Tako, ako je parcijalnipritisak O2 10 mmHg, količina fizički otoplje-nog O2 u 100 ml plazme je 0,03 ml O2; ako jeparcijalni pritisak O2 20 mmHg, onda je količi-na fizički otopljenog O2 u 100 ml plazme 0,06ml itd.

Pošto je vol.% broj ml O2 rastvorenog u100 ml plazme, onda je pri PO2 arterijske krviod 100 mmHg u fizički rastvorenom stanju 0,3vol.% kiseonika. U venskoj krvi gde je parcijalni pritisak O2 oko 40 mmHg, rastvorena je sa-mo 0,18 vol.% O2, što pri minutnom volumenusrca od 5 litara iznosi 9 ml O2. Pošto tkiva uuslovima mirovanja troše oko 250 ml Ог/тш,jasno je da bi samo ovaj način transporta ki-seonika bio nezadovoljavajući za ove minimal-ne potrebe. Za prenos te količine O2 bi bilo po-trebno oko 130 litara krvi u minuti (2).

b) Prenošenje kiseonika vezanog za hemo-globin — Najveći deo kiseonika se prenosi ve-zan za hemoglobin (Hb) eritrocita. Hb čini 90%suvog ostatka eritrocita. Da bi se sinteza Hbodvijala normalno, potrebno je da se u eritro-blastima i retikulocitima normalno odvijaju 3metabolička procesa, koji odgovaraju trima sa-stojcima hemoglobina: metabolizam gvožđa(Fe), sinteza hema i sinteza globina (7).

Hemijske karakteristike hemoglobina

Svi prečišćeni hemoglobini su tetrameri ko-ji sadrže po 2 istovetna polipeptida. U adult-nom hemoglobinu (HbA) (glavni Hb odrasle osobe, 96—98% ukupnog Hb) postoje 2 alfa i 2beta polipeptidna lanca. Fetalni Hb (HbF) uodraslih čini 1% ukupnog odraslog Hb, a sasto-ji se od 2 alfa i 2 gama lanca. ГО>Аг čini 2,5%ukupnog Hb odraslih, i sadrži 2 alfa i 2 deltalanca. Ti polipeptidni lanci se međusobno raz-likuju u broju i redosledu aminokiselina. Svakiod navedenih polipeptidnih lanaca je vezan za1 molekulu hema.

180

Hemoglobin je hromoprotein, čija prostetič-na grupa — hem — daje crvenu boju. Kao iostali porfiirini, hem se sastoji iz 4 pirolskaprstena međusobno povezana metenskim mo-stovima (=C=). Zbog 2 molekule propionskekiseline u svom molekulu, Hb ima osobine sla-be kiseline: naime, u oksigenisanom stanju jejača a u redukovanom obliku slabija kiselinaod ugljene (8).

Molekulska težina Hb je 68000 (1). Među-tim, isto tako se zna da se 1 mol, odnosno 32gr Оз vezuje za 16700 gr hemoglobina, pa se o-tuda uzima da je vezujuća težina hemoglobina16700 gr Hb predstavlja 1 mol, a 16,7 gr 1 mili-vore o Hb kao prenosiocu kiseonika uzima daje njena molekulska težina 16700 gr (što je 4puta manje od stvarne). Tako se uzima da16700 gr Hb predstavlj al mol, a 16,7 gr 1 milimol. Rastvor koji sadrži 16,7 gr/lit ima koncen-traciju od jednog milimola na litar.

Reakcija vezivanjakiseonika za hemoglobin

Zbog svega do sada navedenog reakcija ve-zivanja O2 za Hb ne označava se više na sledećinačin:

O2 + Hb -> HbO2

nego:

402 + Hb -> HbO2

Vezivanje O2 za Hb se prema Adair-u od-vija postepeno, tj. 2 atoma kiseonika postepenose vezuje na svaki od dvovalentnog gvožđa u 4hema, te se u novije vreme reakcija registrujeu sledeće 4 etape (2):

Hb4 + O2 -> Hb-iOzHb4O2 + O2 -> H b 4 dHb4O4 + 04 -> Hb^OfiШнОв + 0 2 -> Hb4Os

Hemijska veza između F e + + i O2 je slabakovalentna veza. Vrsta te hemijske veze uveli-ko utiče na same reagente, odnosno ШмОг imaveći afinitet prema O2 nego ГО>4 prema O2.

Prema Preutz-u, hemoglobinska molekulaima dve alterirajuće strukture:

a) »zategnutu«, T-strukturu, sa malim afini-tetom za O2 — dezoksistruktura, i

b) »nezategnutu«, R-strukturu, sa velikim a-finitetom za Оз — oksistruktura (slika 1).

U dezoksistrukturi (T-struktura) su đelovihemoglobinske molekule čvrsto povezani sonimmostovima, dok su beta-1 i beta-2 lanci poveza-

0. molekula u hem grupislab soni mostproteinprekinuti soni most2,3-EPG molekulahem grupajak soni most

Slika 1 — šematski prikaz hemoglobinskemolekule po Preutz-u

ni preko molekule 2,3-difosfoglicerat-a (soli ki-seline ili glicerol — alkohol) (2,3-DPG) (9). Hemgrupe su na ovaj način teško pristupačne, jerse nalaze u uskim prostorima zaklonjenim sonimmostovima. Kada prva molekula 62 ipak uspeda prodre do hem grupe, ostali soni mostovi seolabave i hemoglobin postepeno prelazi u R--strukturu (oksistrukturu). Sada su hem grupepristupačnije za sledeće molekule O2 jer susoni mostovi oslabljeni i prostori u kojima ležehem grupe su mnogo širi. Prelazak iz T u R-strukturu je utoliko lakši, ukoliko je više hemgrupa oksigenisano, a time i više sonih mosto-va prekinuto. Ovaj proces je zavisan od kon-centracije H+, Cl- i 2,3-DPG. Što je veća kon-centracija ovih materija, to je više O2 potrebnoda se prekinu soni mostovi (slika 2).

Slika 2 — Šematski prikaz vezivanja kiseonikaza hemoglobin

181

Legenda:A. T-struktura: hem grupe leže u uskim prosto-

rima teško pristupačnim za O2 molekule;B. alfa-1 lanci hem grupe su uhvatili molekulu

O2. To je dovelo do cepanja prvog sonogmosta i olabavljenja ostalih. Afinitet ostalihhem grupa raste za O2. Hb prelazi u R-struk-turu;

C. alfa-2 lanac hem grupe hvata drugu moleku-lu O2;

D. beta-2 lanac hem grupe hvata treću moleku-lu O2. Time je veći deo Hb dobio R-struktu-ru;

E. oksistruktura (R-struktura): svaka hem gru-pa ima molekulu O2.

Jedan mol O2 (odnosno 32 gr O2) na stan-dardnoj temperaturi i pritisku zauzima volu-men od 22,4 litara, ili 22400 ml. Ako znamo dase 1 mol O2 (32 gr O2) vezuje za 16700 gr Hb,lako možemo izračunati da 1 gr Hb ima sposob-nost da vezuje 1,34 ml 0» i to iz jednačine:

22400 ml na mol O2

16700 gr na mol Hb= 1,34 ml na gr Hb

Ako znamo da je prosečna količina Hb ukrvi u:

a) muškaraca oko 160 gr/l (odnosno 160/16700 = 0,0096 mol/l = 9,6 mmol/1),

b) žene oko 140 gl/1 (8,4 mmol/1),c) dece oko 120 gr/l (7 mmol/1),d) novorođenčadi oko 180 gr/l (10,8 mmol/1),

možemo uzeti da je prosečna količina Hb u od-raslih zdravih osoba oko 150 gr/l (9,0 mmol/l),odnosno 15 gr u eritrocitima 100 ml krvi. Ovakoličina krvi, kada je potpuno saturisana, možeda prenosi:

15x1,34 ml O2 = 20,1 ml O2

Obim u kojem će se O2 vezati za Hb zavisiod PO2. Kada je PO2 visok, veći deo, ili sav Hb,biće vezan za O2, a ako je PO2 nizak, malo Hbće se vezati za O2. Za razliku od fizički otoplje-nog kiseonika, koji je direktno proporcionalansa POa, odnos između HbO2 i PO2 nije linearan.Znači, na oko 15 gr Hb u 100 ml krvi zdravogčoveka može da se veže oko 20 ml O». Iako jeHb sposoban da veže ovu količinu 0», normal-no se to ne dešava. Obim ovog vezivanja se iz-ražava procentom saturacije hemoglobina, apredstavila frakciiu totalnog Hb u obliku oksi-hemoglobina (HbO*) pomnoženo sa 100:

SaOs =sadržaj O2 (vol.°/o)

kapacitet O2 (vol.%)X 100

koji se može vezati za Hb. Odnos između pro-centa saturacije i PO2 izražen je disocijacionomkrivom oksihemoglobina, a određena je ekspe-rimentalno (10). Oblik ove krivulje je u vidurazvučenog slova S, a svoju fiziološku opravdanost za to nalazi u lakom odavanju O2 tkivimapri nižim PO2 i sprečavanju tkivne hipoksemijepri relativno malim promenama РаОг u donjemdelu krivulje. U gornjem, horizontalnom delukrivulje promene PO2 dovode do blažeg pome-ranja SaO2.

Afinitet hemoglobinaprema kiseoniku

Da bi tkiva mogla normalno da funkcionišu,mora ponuda kiseonika da odgovara potražnji,inače se dovodi u pitanje razmena materija.Transport O2 krvlju se može regulisati prekoafiniteta Hb za O2. Porast afiniteta za O2 omo-gućava lako odavanje O2 u tkivima, ali otežavaprimanje O2 u plućima. Zbog oblika disocijacio-ne krivulje efekt na odavanju O2 je znatno većinego na vezivanje.

Afinitet Hb prema O2 i njegovo odavanjetkivima zavisi od temperature, pritiska СОз,pH, koncentracije 2,3-DPG-a i vrste hemoglobi-na (9) (slika 3).

Prema tome, sadržaj O2 predstavlja brojml stvarno vezanog O2 a kapacitet O» broj ml

Slika 3 — Uticaj konc. iona H+, PCO2, tempe-rature i konc. 2,3-DPG na disocijacionu krivulju

oksihemoglobina

Ako dođe do povećanja PCO2, temperaturei koncentracije iona H+ (odnosno pada pH —porasta aciditeta), afinitet Hb prema kiseonikuće se smanjiti, odnosno kriva disocijacije sepomera udesno i naniže. U tim situacijama jeodvajanje kiseonika tkivima pojačano. Suprot-no tome, kada dođe do pada vrednosti РСОз,temperature i koncentracije iona H+ (odnosnoporasta pH), afinitet Hb prema kiseoniku se

182

povećava, odnosno disocijaciona kriva oksihe-moglobina se pomera ulevo i naviše. U tim si-tuacijama je odavanje kiseonika tkivima sma-njeno (slika 4), odnosno otežano.

шSlika 4 — Uticaj PCO2, temperature i pH na

krivulju disocijacije oksihemoglobina

Uticaj pH i РСОг na afinitet Hb prema ki-seoniku je opisao 1904. god. Bohr, te se premanjemu i naziva Bohr-ovim efektom. VeličinaBohrovog efekta se izražava promenom loga-ritma pritiska O2 pri da toj saturaciji Hb kiseo-nikom za jedinicu promene.

Pored toga, treba znati da je odnos satura-cije Hb kiseonikom i sadržaj ugljen-dioksidarecipročan — naime, smanjenje saturacije do-vodi do povećanja sadržaja CO2 što je poznatokao Haldan-ov efekat.

Kao što smo već rekli, na afinitet Hb za Огutiče i koncentracija 2,3-DPG u eritrocitima. Toje petovalentna, jako disooirana kiselina, kojaima jak afinitet prema pozitivno naelektrisa-nim imidazol grupama histidina u globinskomdelu Hb. 2,3-DPG se u Hb odraslih vezuje iz-među beta-1 i beta-2 lanaca Hb. Ove veze seprekidaju kada se molekula O2 veže za hem,tako da se oslobađa 2,3-DPG. Njegova molekularna koncentracija u eritrocitima je ista kao ihemoglobina, jer svaki molekul Hb sadrži je-dan molekul 2,3-DPG-a, što iznosi 5 mmol/1 e-ritrocita. Direktno je zavisna od raspoloživekoncentracija fosfata (menja se u slučaju hipo-i hiperfosfatemije). Sve u svemu, ima dovoljnomolekula 2,3-DPG-a za svaku molekulu dezoksi-hemoglobina. Izgrađuje se u eritrocitima prekoglikolitičkog procesa, pri čemu porast 2-3-DPG-adovodi do kočenja enzimskih reakcija an-gažovanih u njegovoj izgradnji, dok padnjegove koncentracije (zbog vezivanja zaHb) stimuliše glikolizu, odnosno sopstvenusintezu. Time dolazi do pada afiniteta Hb pre-ma O2. Povećanjem cone. H+ iona takođe do-lazi do porasta glikolize. Upravo to objašnjavaporast 2,3-DPD-a pri anaerobnom disanju, kojese javlja pri hipoksemiji za vreme boravka navelikim visinama, pri fizičkom naporu sa »ki-seoničnim dugom« i pri poremećaju transportagasova sa hipoksemijom.

Na afinitet Hb prema kiseoniku 2,3-DPG u-tiče na taj način što transport kiseonika drži

pod kontrolom sopstvene metaboličke aktivno-sti.

Porast koncentracije 2,3-DPG-a pomera di-socijacionu krivu oksihemoglobina desno, te nataj način biva potpomognuto aerobno disanje(aerobna razmena materija), odnosno odavanjeO2 u tkivu. Međutim, pri veoma niskim vredno-stima РаОг (ispod 6,7 kPa, odnosno 50 mmHg) sni-ženje afiniteta hemoglobina гаОг je takvo daznatno utiče i na primanje O2 u plućima. Tadastupaju u akciju drugi kompenzatorni mehaniz-mi, u vidu porasta koncentracije hemoglobina ikapaciteta hemoglobina za O2. Ovaj mehanizamje veoma važan pri teškoj, dugotrajnoj hipokse-miji.

Znači, porast koncentracije 2,3-DPG-a dovo-di do pomeranja disocijacione krive oksihemo-globina udesno i naniže, smanjenja afinitetaHb prema O2 i sledstvenog povećanog odavanjaO2 tkivima.

Pored faktora PCO2, koncentracija iona H-i ,i 2,3-DPG-a kao i temperature na afinitet hemo-globin za kiseonik utiče i sama struktura mo-lekule Hb:

1. Mioglobin vezuje pri nižem pritisku O2značajno više kiseonika nego Hb, što je veomaznačajno jer na taj način ima pri dinamičnommišićnom radu funkciju stvaranja rezerve.

2. Fetalni Hb ima veći afinitet prema kiseo-niku nego odrasli. To olakšava transportnuulogu placente, ali je uzrok fiziološke hipokse-mije fetusa.

3. Varijante Hb sa atipičnim karakteristika-ma hem šupljina, tj. lokacija vezivanja Oa ijače veze 2,3-DPG-a imaju atipičan afinitet zaO2. Neki imaju povećan afinitet, čime je odava-nje tkivima otežano, ali se obično kompenzujeporastom kapaciteta Hb za kiseonik i obratno.

4. Karboksihemoglobin: afinitet Hb za C0je za oko 230 puta veći od afiniteta za O2. U-gljen-monoksid istisne kiseonik iz hem grupeKada jedna hem grupa veže CO, time raste afi-nitet ostalih hem grupa za O2 unutar molekule.Porastom afiniteta Hb za O2 se otežava njego-vim odavanjem tkivima. Takvo inaktiviranjeHb CO-om ima isti efekat kao i smanjenje Hbkod anemije.

5. Ako se Fe atom Hb-a oksidiše iz ferro uferri oblik, gradi methemoglobin, koji nije spo-soban za transport kiseonika. Taj gubitak sekompenzuje povećanjem afiniteta preostalih Featoma za O2; međutim, to povlači sa sobom o-težano odavanje O2 tkivima.

Puferska uloga hemoglobina

Kod normalnog Hb odraslih su imidazolgrupe u bliskoj vezi sa atomom grožđa. U oksi-

183

hemoglobinu molekul O2 se prenosi gvožđem.Kada se sa tog mesta kiseonik otpusti, dolazido promene u elektronskoj strukturi atomagvozda, što utiče na susedne imidazol grupe, teone postaju manje disocirane (jer uklanjajuH+ iz rastvora) pa postaju manje kisele. Uovim procesima je od značaja odnos kiselostisredine i sposobnosti Hb da vezuje i oslobađaO2 (slika 5).

Slika 5 — Promene disocijacije imidazol grupa,primanje-otpuštanje O2

Povećanje kiselosti olakšava odavanje Огte se reakcija prikazana na šemi pomera udes-no, kao i disocijaciona krivulja oksihemoglobi-na (desno nadole). Smanjenje kiselosti sredineusmerava reakciju ulevo, redukovani Hb primaO2, a disocijaciona krivulja oksihemoglobina sepomera ulevo i nagore.

Preutz je isti proces na svom modelu he-moglobina prikazao na sledeći način (slika 6):

Slika 6 — šematski prikaz primanja Ог u plu-ćima i odavanje istog u tkivima

Legenda:Pluća: O2 + HbCCh ~* HbOs + COs

O2 + HHb -> HbO2 + H+O2 + HbDPG -> HbO2 + DPG

Tkiva: CO2 + HbO2 -> HbCO2 + O2H+ + HbOa -»- HHb + O2DPG + HbO2 -> HbDPG + O2

Promena disocijacije imidazol grupa i u-klanjanje O2 najvažniji je puferski mehanizamkrvi uopšte, posebno hemoglobina. Kao rezultatsvega navedenog možemo konstatovati da (1):

1. redukcija oksihemoglobina u redukovaniHb vezuje jedan ion H+, te Hb postoje slabijakiselina;

2. oksidacija redukovanog Hb u oksihemo-globin oslobađa jedan ion H+ a Hb postaje ja-ča kiselina.

2. Transport ugljen-dioksida — Pri prolas-ku krvi kroz tkiva HbO2 predaje O2 tkivima atkiva predaju CO2 krvi. Dalji transport CO2 jedvojak:

1. putem plazme, i2. putem eritrocita, i to u oba slučaja tro-

jako:a) kao fizički rastvoren,b) u reakciji sa H2O kao ЊСОз, ic) u obliku karbaminojedinjenja koja na-

staju u reakciji COa sa aminokiselinama i he-moglobinom.

S obzirom na činjenicu da u plazmi nemaenzima, CO2 se najvećim delom zadržava u ras-tvorenom stanju. U eritrocitima je situacija sa-svim drugačija zbog prisustva enzima karboan-hidraze, koja omogućava promptno vezivanjeCO2 sa H2O. Tako nastaje ugljena kiselina, kojadisocira na H+ i НСОз—. Tu uskače Hb kaopufer sprečavajući promenu pH na taj načinšto otpušta O2 a vezuje H+. Tako se Hb, zapra-vo, redukuje, a O2 prelazi u tkiva. U prethodnojreakciji nastao НСОз— prelazi iz eritrocita u

Slika 7 — Gasna razmena između alveola iplućnih kapilara

184

plazmu, a na njegovo mesto ulazi anion hlori-da. Redukovani hemoglobin može da veže СОз,te na taj način nastaje karbamino-hemoglobin.Sve ove reakcije omogućuju da se što više СОг

eritrocit plazma tkivo

Slika 8 — Gasna razmena između sistemskihkapilara i tkiva

može preneti krvlju pri datom pritisku. U plu-ćima se odigrava suprotna reakcija (slika 7 islika 8).

Fiziološki i ekološki faktori koji utičuna nivoe respiracijskih gasovau arterijskoj krvi

Pored ovako složenih mehanizama angažo-vanih u transportu kiseonika, postoji još nizdrugih faktora koji utiču na nivo РаОг (11):

1. Starost — postepenim razvojem »starač-kog emfizema« sa padom VC, porastom RV iklozing volumena (CV) i značajnim poremeća-jem V/Q' odnosa dolazi do pada vrednosti

2. Pol — u žena je vrednost РаОг za oko 2mmHg viša, što je dokazano u više ispitivanja.

3. Telesna težina — razlog za to je različitod autora do autora, neki smatraju da je nižiРаОг u gojaznih osoba:

a) rezultati pojačanog mišićnog rada ulože-nog za normalno disanje s obzirom na preko-mernu telesnu težinu i položaj dijafragme;

b) preranog zatvaranja malih disajnih pu-teva zbog visokog položaja dijafragme; i

c) rezultat daljeg pogoršanja V/Q' odnosa.

4. »Utreniranost« — naime, pri naporu jepreko potrebno »ekonomično« disanje (što jemoguće kod dobro utreniranih osoba, zavisnood intenziteta mišićnog rada, pri čemu je alveo-larna ventilacija bolja, te se popravlja V/Q'odnos).

5. Položaj tela — u ležećem položaju se po-pravlja V/Q' odnos, jer je dejstvo sile gravita-cije raspoređeno na veći broj krvnih sudova, adejstvo dijafragme na zavisne zone je minimal-no.

6. Pušenje — uticaj dugotrajnog pušenja seogleda u pojavi bolesti »malih disajnij puteva«,uopštenog smanjenja ventilacionih parametara,koji zatim sledstveno utiču na nivoe respirator-nih gasova.

7. Aerozagađenje — to je jedan od najak-tuelnijih problema današnjice. Mnogi radovi u-kazuju na činjenicu da su poremećaji plućnefunkcije mnogo češći u sredinama gde je aero-zagađenost veća, što predstavlja dobru osnovuza kasniji razvoj poremećaja respiratornih ga-sova.

8. Nadmorska visina — onosno količina ki-seonika u atmosferskom vazduhu. U hipoksič-noj sredini alveolo-arterijski gradijent je veo-ma mali. U takvim situacijama uticaj nehomo-gene ventilacije i perfuzije kao i venske prime-se se smanjuje zahvaljujući povećanju minut-ne ventilacije na račun povećanja disajnog vo-lumena, ubrzanja plućne cirkulacije i otvara-nja fiziološki nefunkcionišućih alveola. Takopritisak kiseonika u arterijskoj krvi opada po-rastom nadmorske visine, a opada i pritisakugljen-dioksida zbog hiperventilacije.

Zaključak

Iz navedenog se vidi da vrednosti РаСОг ni-su sasvim konstantne ni kod zdravih osobazbog uticaj a raznih fizioloških i ekoloških fak-tora. Ovi faktori nemaju uticaja na vrednostiPaCO« jer on zavisi u prvom redu od produk-cije ovog gasa u organizmu i brzine eliminacijeu plućima, odnosno od alveolarne ventilacije:Sasvim je jasno da ako vrednosti respiracijskihgasova u arterijskoj krvi zdravih determinišuodnosi ventilacije perfuzije i difuzije, najmanjinjihov poremećaj će u bolesnih dovesti do pro-mena u vrednostima u prvom redu РаОг. Napočetku su promene veoma diskretne, te se koddifuzionih poremećaja arterijska hipoksemijajavlja tek pri fizičkom naporu, kasnije već i umirovanju a u naporu se dalje produbljuje, akod distribucionih poremećaja se javlia sniženРаОг u mirovanju dok se pri naporu čak i nor-malizuje usled poboljšanja V/Q' odnosa. Ug-

185

ljen-dioksid, međutim, veoma dugo ostaje ugranicama referentnih vrednosti, najvećim de-lom zbog bolje difuzibilnosti od O2; međutim,u teškim poodmaklim slučajevima bolesti dola-zi do retencije CO2 prvo pri opterećenju a za-tim i u mirovanju.

LITERATURA

1. Davenport HW. The ABC of acid-basechemistry. The University of Chicago Press.Chicago—London, 1969.

2. Todić V. Vrednosti respiracijskih gasovau arterijskoj krvi u zdravih osoba i plućnih bo-lesnika. Magistarski rad. Univerzitet u NovomSadu, 1977.

3. Cherniack RM, Cherniack L. Respirationin health and disease. Saunders Philadelphia,1962.

4. Asmussen E, Nielsen M. Alveolo-arterialgas exchange at rest and during work at dif-

ferent O2 tension. Acta Physdol. Scand. 1960,50:153.

5. Keszler P, Hutas I. Lćgzesfunkcio a kli-nikai gyakorlatban. Alfoldi nyomda, Debrecen.1966.

6. Comroe JH, Bates DV, Forster R, CarlsenE. Physiology of respiration. Year book, Med.Publish. Chicago, 1966.

7. Widdicombe. Respiratory pharmacology.Pergamon Press. New York International ency-clopedia of pharmacology and therapeutics,241-250.

8. Medicinska enciklopedija. Jugoslovenskileksikografski zavod Zagreb. Hemoglobin.

9. Tammeling M, Gooszefus J. Physiologieder Atmung II. Frankfurt Mein 1984.

10. Ulmer WT, Reichel G, Nolte D. Die Lun-genfunktion. Stuttgart 1970.

11. Todić V. Normalne vrednosti kiseonikai ugljendioksida u arterijskoj krvi pri standard-nom metodu mikrometodom. Patofiziologija di-sanja — standardizacija funkcijskih testova,Zagreb, 1988.

Rad je primljen decembra 1991.

186

MEDICINSKI FAKULTET, NOVI SADINSTITUT ZA PLUĆNE BOLESTI I TUBERKULOZU, SREMSKA KAMENICA

PLUĆNI INTERSTICIJUM(Struktura, regulacija fibroblastne proliferacije i etiološka klasifikacija

difuznih intersticijalnih bolesti pluća)

PULMONARY INTERSTITIUM(Structure, fifroblastic proliferative regulation and ethiologicclassification of the diffuse interstitial pulmonary diseases)

Jelena Stanlć*, Živka Eri**

Sažetak

U ovom radu data je definicija i sadržaj plućnog intersticijuma i mehanizmistimulacije fibroblastne proliferacije. Osim etiološke klasifikacije intersticijalnihbolesti, data je i klasična patološko-histološka podela. Ne umanjujući značaj funk-cionalnih oštećenja (gasna analiza, plućna mehanika itd.) i sistemskih efekata in-tersticijalnih plućnih oboljenja, u ovom radu je akcenat na strukturnim alteraci-jama oštećenja intersticijuma pluća.

Ključne reci: plućni intersticijum, stimulacija fibroblastne proliferacije,etiološka klasifikacija intersticijalnih bolesti pluća.

Summary

A definition and a composition of pulmonary interstitium, as well as mecha-nisms of fibroblastic proliferative stimulation are described in this paper. Besidesthe ethiologic classification of interstitial pulmonary diseases, a standard patho--histologic classification has been also given. Without disparaging the importanceof functional damages (gas analyses, pulmonary function, etc.) and systemic effectsof interstitial pulmonary diseases, special emphasis is given to structural altera-tions of interstitial damages.

Key words: Pulmonary interstitium, fibroblastic proliferation, ethiologicclassification of interstitial pulmonary diseases.

* Dr Jelena Stanić, lekar na specijalizaciji iz pneumoftiziologije Instituta za plućne bolesti i tbc,Sremska Kamenica

** Doc. dr sci med. živka Eri, patolog-citolog, docent Medicinskog fakulteta Novi Sad, Institut zaplućne bolesti i tbc, Sremska Kamenica

Četiri slučaja »neobične« plućne bolesti, ka-ko su je prvi put nazvali Hamman i Rich, kojesu pratile jaka dispneja, cijanoza i insuficijen-cija desne komore sa letalnim ishodom, otvori-la su novo poglavlje u pulmologiji — poglavljedifuznih intersticijalnih bolesti. Isti autori suje 9 godina kasnije (1944. g.) nazvali difuznomintersticijalnom fibrozom pluća nepoznatog uz-roka opisujući promene u plućima u tri od po-menuta četiri slučaja.

Danas se, posle 45 godina, može reći da in-tersticijalna oboljenja pluća predstavljaju broj-nu i veoma heterogenu grupu pneumopatija odkojih su neke ograničene samo na plućni inter-

sticijum (idiopatski fibrozirajući alveolitis) ilisegmentna pojava u sklopu nekog sistemskogoboljenja (kolagenoze).

Osnova za objedinjavanje u jednu grupu o-boljenja proistekla je iz:

— kliničke slike bolesti kod koje je najčeš-će prisutan simptom dispneje, i

— radiogramskog nalaza na plućima najčeš-će predstavljenog difuznim retikularnim, nodu-larnim i retikulonodularnim promenama u plu-ćnom parenhimu.

Sem toga, karakterističan je i restriktivniporemećaj plućne ventilacije s redukcijomsvih plućnih volumena, komplijanse, kapacite-

187

ta, difuzije i arterijskom hipoksemijom kojase pogoršava pri fizičkom opterećenju.

Histološki postoji inflamatorna ćeUjska in-filtracija s različitim stepenom fibroze alveo-larnih septa. Neke od ovih bolesti zahvataju ilisu udružene sa oštećenjem malih disajnih pu-teva, krvnih sudova i pleure (1).

Definicija i sadržajplućnog intersticijuma

Nakon mnogih diskusija najšire prihvaćenadefinicija plućnog intersticijuma je ona koja zaintersticijum podrazumeva prostor na plućnojperiferiji (ispod 16-og grananja bronhija) kojise nalazi između subendotelne i subepitelne ba-zalne membrane, a uključuje i septalno tkivo iperilimfatične prostore. U širem smislu, inter-sticijumu pripadaju i peribronhiolarno tkivo.

Neki autori plućni intersticijum strukturnodele na alveolarni koji podrazumeva samouski prostor između dve bazalne membranepreko koga se odvija razmena gasova, i peri-bronhovaskularni koji se nalazi oko krvnih su-dova i disajnih puteva.

Plućni intersticijum (PI) okupira oko 50%ukupne alveolarne zapremine i u sebi sadrži:

1. Bazalne membrane (BM) (subalveolarnui subendotelnu);

2. Vezivno tkivo matriksa;— vlakna (kolagena, elastična),— amorfnu materiju,— mezenhimne ćelije,3. Imuno-inflamatorne ćelije;4. Druge molekule.

Bazalne membrane

Vezivno tkivo matriksa

Sadržano je u prostoru između bazalnihmembrana, a sačinjavaju ga vezivna i elastičnavlakna, kao i amorfna materija. Vezivna kom-ponenta u plućnom intersticijumu najvećimdelom sačinjena je od kolagenih vlakana tipaI i III, a malim delom tipa V sa napomenomda ovaj poslednji nije karakterističan za pluća.

U normalnim uslovima u plućima odnosizmeđu kolagena tipa I i III se kreće između5:1 i 10:1. Kolagen tipa III prvenstveno stvara-ju mezenhimne ćelije, a kolagen tipa I endotel-ne i epdtelne ćelije. Njihov odnos se u procesimaplućne fibroze menja u korist kolagena tipa IIIsa jedne strane zbog umnožavanja mezenhim-skih, a sa druge strane propadanja epitelnih iendotelnih ćelija. Kako se kolagen tipa III do-bro boji specijalnim bojenjima, to se ovaj pro-ces može lako vizualizirati svetlosnim mikro-skopom (2).

Amorfna materija ili osnovna supstancijaizgrađena je od glikoproteina, od kojih je naj-značajniji fibronektin, kao i od aminoglikozid-nih jedinjenja.

Mezenhimne ćelije inter stici jalnog matriksasačinjavaju 30—40% svih parenhimskih ćelija,a predstavljene su fibroblastima, miofibrobla-stima, glatko-mišićnim ćelijama, perici tima (in-tersticijalne ćelije) i nediferentovanim — pre-kurzorskim ćelijama. Osnovna uloga ovih ćelijaje u:

— produkciji komponenti intersticijalnogmatriksa,

— produkciji fibrinonektina, i—• produkciji kolagena.Elastična vlakna koja obezbeđuju fiziološ-

ku elastičnost plućnog parenhima čine 20—30%intersticijalnog veziva.

Smatra se da obe membrane imaju praktič-no identičan sastav koji sačinjava oko 50 razli-čitih proteinskih komponenti među kojima sunajvažnije kolagen, laminin, i nidogen. Čvrstinubazalnim membranama daje kolagen tipa IV.Preko laminina obezbeđuju se intercelulameveze kao i veze ćelija sa BM. Nidogen je običnou kompoziciji sa lamininom.

Sem proteinskih komponenti, u strukturiBM značajno je prisutan (10%) i glikoproteinHeparin sulfat koji predstavlja »anijonsku ba-rijeru« i zadržava prolazak plazmatskih protei-na u intersticijum. Povećana propustljivost ka-pilara koja se sreće u mnogim akutnim inter-sticijelnim bolestima, između ostalog, vezanaje i za oštećenje ove glikoproteinske komponente.

Imunoinflamatorne ćelije

Smatra se da normalan intersticijum sadržioko 65 alveolarnih makrofaga (AM) i 15 limfo-cita na jednu alveolu. Limfocitna populacijauključuje i T i B ćelije s tim da je odnos T:Bveći nego u krvi. Odnos između TH:TS je 2:1.Neutrofilni, eozinofili, bazofili i mast ćelije čineoko 1% celokupne ćelijske populacije normal-nog intersticijuma. U intersticijalnim bolestimapluća menja se broj imuno-inflamatornih ćelija(može se povećati za 2—10 х), a zastupljenostpojedinih ćelijskih vrsta zavisi od bolesti, od-nosno medijatora koji se oslobađaju pri ošteće-nju (proteolitički enzimi, oksidansi, imuni me-dijator, lokalni toksini itd.) (3, 6).

188

Druge molekule

Normalan intersticijum sadrži konstituenseplazme, albumine, alfa-1 antitripsin, prostaglan-dine E serije (PGE-2) kao i konstituense paren-himskih ćelija koje se iz njih oslobađaju u to-ku njihovog prirodnog turnover-a (katalaza en-zim npr.).

Kao i u drugim organima, tako i u plućimamezenhimske ćelije su normalno »mirne«. Od-govarajući broj ovih ćelija obezbeđen je u kon-tinuiranom procesu stvaranja i razgradnje kojije jednak u oba pravca. Šta provocira fibrozu,zašto je ona u izvesnim slučajevima progresiv-nog toka a u izvesim se stabilizuje i bez tera-pijske intevrencije, pitanja su koja su veomaaktuelna poslednjih godina. Ona su delom sadr-žana i u opažanju da se jedna pneumokoknapneumonija sa ekstenzivnom intraalveolarnomeksudacijom u većini slučajeva završava za 2nedelje kompletnom rezolucijom, a neki oblicipneumonija sporije evolucije završavaju se or-ganizacijom intraalveolarnog eksudata i fibro-blastnom proliferacijom. U uslovima:

— kada se citoksičnost agensa ispoljavanakon fagocitoze i deponovanja u intersticiju-mu (silicijum, azbest, ugljena prašina . . . ) ,

— kada je agens hematogeno dospeo i za-držan u kapilarnom koritu pluća izazivajući di-rektno oštećenje endotela kapilara; zbog težineoštećenja tkiva u procesima izlečenja razvićese fibroza pre nego rezolucija.

U tom smislu ubrzana proliferacija fibro-blasta sa povećanjem njihovog ukupnog broja iprodukcije kolagena rezultat je stimulacije o-vih ćeliia nizom citokina kao što su: fibronek-tin, AMDGF (alveolar macropnage-deriveđgrowth factor), PDGF (platelet-derived growthfactor), interleukin 1 (IL-1), gama Interferon(IFN-gama), TNF (tumor necrosis factor).

Čini se da je najbolje proučena, poznata ishodno tome alveolarnom makrofagu (AM) da-ta centralna uloga u regulaciji fibroblastne pro-liferacije.

Fibronektin (stvara se u AM i samim fibro-blastima) privlači postojeće mezenhimne ćelije,vezuje ih u intersticijalnu matriks i stimuliše ihna deobu (ulazak u G-l fazu ćelijskog ciklusa).Slični efekti kompentencije u stimulaciji proli-feracije fibroblasta pripisuje se i PDGF-u kojistvaraju aktivisani AM. Faktor rasta fibrobla-sta alveolarnih makrofaga (AMDGF) i kao fak-tor progresije uključuje se na kraju G-l fazestimulišući dalji tok ćelijske deobe.

U procesu fibroblastne proliferacije konku-rišu i drugi mehanizmi preko IFN-gama, IL-1 iTNF potvrđeni u eksperimentima. Kako su u

nekih od ovih mehanizama nagoveštene i tera-pijske mogućnosti pod posebnim su interesova-njem.

Dobro dokumentovana studija Elias-a i sa-radnika (4) govori da pojedinačno stimulaciju fi-broblasta mogu izazvati TNF (stvara se u makro-fagama i limfocitima u toku sepse) i IL-1 (alfai beta). IFN-gama u zavisnosti od stanja aktiva-cije ciljne ćelije, može stimulistati ili inhibiratifibroblastnu proliferaciju.

Neočekivane efekte u stimulaciji fibroblast-ne proliferacije su dale kombinacije ovih cito-kina. Tako npr., kombinacija IL-1 i TNF-a rezul-tira inhibicijom fibroblastne proliferacije i zavisna je od doze. Ova inhibicija je delom po-sredovana produkcijom Prostaglandina E(PGE-2) od strane fibroblasta, jer je poznato daova dva citokina stimulišu stvaranje PGE-2 uplućima. Ukoliko se stvaranje PGE-2 blokiraindometacmom, ponovo se uspostavlja fibro-blastna proliferacija.

Kombinacija gama INF i TNF-a rezultirainhibicijom proliferacije fibroblasta. Međutim,ova inhibicija nije posredovana PGE-om-2 jerindometacin dat u ovom slučaju ne vraća pro-ces inhibicije na proliferaciju fibroblasta.

Isti se ovi inhibitomi i stimulatorni efektina fibroblastnu aktivnost mogu pratiti indirekt-no preko produkcije kolagena tipa I i III, saizuzetkom gama INF koji ne utiče značajno nastvaranje kolagena (4).

Nasuprot faktorima rasta stimulativnih po-tencijala, inhibicija proliferacije fibroblasta uplućima prirodnim mehanizmom obezbeđenaje preko PGE-2. Podatak da je njihov nivo uplućima 50 puta veći nego u serumu indirektnogovori o značajnoj ulozi ovih jedinjenja u kon-troli fibroblastne proliferacije do određenognivoa.

Etiološka Wasifikacijaintersticijalnih bolesti pluća

Fibroza plućnog intersticijuma se može sre-sti u preko 130 različitih kliničko-patoloških en-titeta, akutnog ili hroničnog toka. Pri tome u2/3 ovih bolesti nije poznat etiološki uzročnik,a za preostalu 1/3 navodi se preko 150 različitihpotencirajućih faktora (2). Ove okolnosti su po-služile za jednu od mogućih klasifikacija difuz-nih intersticijalnih bolesti pluća — etiološkaklasifikacija.

Akutne intersticijalne bolesti poznatog uz-roka (tabela 1), mogu nastati nakon traume,(šoka pluća), embolizacija i kontuzija pluća, ilibiti izazvane bakterijskom, virusnom, gljivič-nom i mikobakterijskom infekcijom. Neke ima-

189

ju poznati »okidač« u alergijskim manifestaci-jama, toksičnim oštećenjima ili hemođinam-skim poremećajima uzrokovanim kardijalnominsuficijencijom, naglom reekspanzijom kolabi-ranog pluća ili evakuacijom velikih pleuralnihizliva (1).

na i limfatična mogu zahvatiti plućni intersti-cijum. Hronična intersticijalna bolest može na-stati i zbog nakupljanja lipoproteinskog mate-rijala što je neobjašnjena pojava u alveolarnojproteinozi. Ipak, najčešće se u hroničnim inter-sticijalnim bolestima nepoznate etiologije sreću

Tabela 1

Akutne IPB — poznatogAgens

Trauma

Infekcija

Alergijske manifest.

Toksična oštećenja

Hemodin. poremećaj

Patologija

EksudatEmbolusiHemoragija

Inflamat. eksudati

Septikemija

Eozinofilna pneum

Plućni edemInflamat. eksudati

Transudat

uzročnikaPrimeri

šokna plućaMasni embolusiPlućna kontuzija

Bakterije, mikobakter.virusi, gljiviceHistoplazmozaSokna plućamultipli pluć. apscesi

Lekovi, gljivice, helmin.

Citotoksični lekoviToksični gasovi i pare

Levo-ventrik. insuficijen.Brza eksp. kolab. plućaNagla evak. pleur. izliva

IPB = Intersticijalna plućna bolest

Nije poznat uzrok pojavi eozinofilnih infil-trata u plućima u bolesnika sa plućnom eozino-filijom i Churg-Strauss-ovom sindromu, kao iakutnim plućnim manifestacijama u bolesnikasa sindrom lupus eritematodes (SLE) i гешпа-toid artritisom. Plućna hemoragija se javlja uakutnom SLE, Behcet-ovom sindromu, Good--Pasture-ovom sindromu i hemosiderozi pluća(tabela 2).

Hronićne interstioijalne bolesti nepoznateetiologije su najbrojnija kategorija ovih bole-sti. Različiti oblici ćelijskih displazija — fibro-muskularna, neurofibromatozna, leiomiomatoz-

formacije granuloma i različitih oblika hronič-nih intersticijalnih pneumonija bilo da se razvi-jaju kao bolesti »sui generis« ili u sklopu sis-temske bolesti vezivnog tkiva, bolestima jetre,bubrega i debelog creva (tabela 3).

Hronične intersticijalne pneumonije, fibro-zirajući alveolitisi, granulomi i intersticijalnafibroza mogu nastati kao odgovor na virusne igljivične infekcije ili ekspoziciju neorganskojprašini, radijaciji, upotrebi nekih lekova i uhroničnoj kardijalnoj insuficijenciji (tabela 4).

Za većinu hroničnih intersticijalnih bolestinepoznate etiologije karakteristično je nakup-

190

Tabela 3

Tabela 4

191

ljanje imunoinflamatornih ćelija u alveolama iintersticijumu. Terminom alveolitisa (Scaddingi Hinson 1967) označava se ova faza oštećenjau razvoju intersticijalne bolesti (5). Različitikarakteri alveolitisa uslovljeni su, pre svega,vrstom ćelijske infiltracije, kao i dominacijompojedinih ćelija u njoj (limfociti, makrofagni,neutrofilni...) (6,8).

Alveolitis predstavlja reverzibilno oštećenjepod uslovom da se otkloni uzročnik i pristupilečenju. U suprotnom, ova faza polako prelaziu fazu hroničnog alveolitisa ili pneumonitisa, ana osnovu histoloških promena u ovoj fazi izve-dena je histološka klasifikacija hroničnih inter-sticijalnih pneumonija (Liebow 1968).

Histološka klasifikacijainter stici jalnih pneumonija

1. UIP — klasična intersticijalna pneumo-nija (Usual interstitial pneumnonia)

— Muralni fibrozirajući alveolitis (po Scad-ding-u)

— Poklapa se i sa prvim opisom koji sudali Hamman i Rich;

2. DIP — deskamativna intersticijalna pne-umonija (Desquamative interstitial pneumonia)

— Deskvamativni fibrozirajući alveolitis (po(Scadding-u);

3. LIP — Limfoidna intersticijalna pneumo-nija (Lymphocytic interstitial pneumonia)

— Limfocitni fibrozirajući alveolitis (po(Scadding-u);

4. GIP — Gigantocelularna intersticijalnapneumonija (Giant cell interstitial pneumonia)

— gigantocelulami fibrozirajući alveolitis(po Scadding-u);

5. BOP — Bronhiolitis obliterans sa UIP(Bronchiolitis obliterans with usual interstitialpneumonia) kao poseban oblik opisan od stra-ne Liebow-a 1968.

— (Liebow koristi termin »pneumonia« aScadding »alveolitis« opisujući iste promene uplućnom intersticijumu (5).

Ne ulazeći detaljnije u histološke karakte-ristike ovih pneumonija, treba naglasiti da nji-hov nalaz potvrđuje intersticijalnu bolest, aline može poslužiti u postavljanju etiološke dija-gnoze, jer se, na primer, UIP javlja kao krajnjafaza alveolitisa različitih interstici jalnih bolesti.S druge strane, histološke karakteristike dajudobre podatke u odnosu na prognozu, tok i tra-janje bolesti.

U nekih interstici jalnih bolesti nakon fazealveolitisa ćelijska infiltracija dobija specifičan

karakter i promene u plućnom intersticijumuidu ka stvaranju epiteloidnih granuloma (sar-koidoza, Wegener-ova granulomatoza, egzogenialergijski alveolitis.

Krajnji stadijum intersticijalne bolesti, bezobzira na inicijalni uzročnik i put kojim se raz-vijala (hronična intersticijalna pneumonija, gra-nulomi depozicija ekstracelularnog materijala,ćelijska displazija itd.), završavaju se sa manjeili više izraženim stepenom plućne fibroze, di-storzije, dilatacije malih disajnih puteva i de-strukcije normalne ćelijske arhitekture (7).

Prema mišljenju Crystal-a (7) oštećenje in-terstioijuma može se u tim slučajevima gradi-rati u odnosu na težinu, trostepeno: 1. distorzi-ja koja podrazumeva nakupljanje ćelija (granu-lomi) i ekstracelularnog materijala u interstici-jumu zbog čega dolazi do zadebljanja interal-veolarnih septi i zida alveola; 2. fibroza, tj. u-množavanje vezivnog tkiva u intersticijumu,pervaskularno i peribronhijalno; 3. destrukcijakoja podrazumeva gubitak normalnog integri-teta intersticijuma.

Ako bismo želeli da shematski predstavimoova tri procesa, onda bi to mogla biti 3 kruga(shema 1) koja se delom i međusobno poklapa-ju, a u inter stici jalnim bolestima pojedinačnogovoriti o dominantnom vidu oštećenja. Na os-novu ovog isti autor predlaže i klasifikaciju naosnovu dominatnog tipa oštećenja intersticiju-ma (tabele 5 i 6).

S H E M A B r . l

Shema 1

192

Tabela 5

Klasifikacija intersticijalnih bolesti plućapoznate etiologije na osnovu tipa oštećenja

plućnog intersticijuma

Dominantnaforma oštećenja

dist. fibr. destr.BolestInhalacija:— Neorganske prašine— Organske prašine— Lekovi— Sekundarna fibroza

udružena sa infekcijom— Radijacija— Otrovi— Faza oporavka

u ARDS-u

Tabela 6

Klasifikacija intesticijalnih bolesti plućanepoznate etiologije na osnovu tipa oštećenja

plućnog intersticijuma

Bolest

Dominantnaforma oštećenja

dist. fibr. destr.Sarkoidoza + + +IPF + + +IPB* udružene sa kola-genozama i krvnim bo-lestima + +Histiocitoza X + +Hronična eozinofilnapneumonija + + +Idiopatska plućnahemosideroza + + +Goodpasteure-ov sindrom + + +Hipereozinofilni sindrom + +4-

Imunoblastnalimfodenopatija + + +LIP + + +Limfangiomiomatosa + + +Amiloidoza + + +Alveolarna proteinoza + +Bronhocentričnagranulomatoza + + +IPB udružene sabolestima jetre— Hronični

aktivni hepatitis ++ +— Primarna

bilijarna ciroza ++ +

IPB udružene sacrevnim bolestima— Whipple-ova bolest— Ulcerozni kolitis— Crohn-ova bolestIPB udružene saplućnim vaskulitisima— Wegener-ova

ganulomiatoza— Limfoidna

granulomatoza— Churg-Strauss s.IPB udružene sa— slabošću leve komore— levo-desnim santom

Destruktivne plućne bolesti— Deficit alfa-1 antitripsina— Stečeni emfizem

Intersticijalne plućne bolesti

LITERATURA

1. Turner-Warwick M. Infiltrative and inter-stitial lung disease. In: Respiratory medicineEd. Brevis R, Gibson G. and Geddes D. BaillireTindall London 1990, p. 1076.

2. Jackson L. Structural-functional featuresof interstitial lung diseases In: Pulmonary di-seases and disorders, sec. ed. Fischman A.(edit.) New York. McGraw-Hill 1988, Vol. I p.739.

3. Interstitial pneumonias and fibrosmg al-veolitides. In: Immunology of the lung. Turner--Warwick M, Edward Arnold (edit.) London1978, p.p. 216-241.

4. Elias A. et al. Cytokine network in fibrosisof the lung. Chest. 07. 6. juni 1990, p. 1440—1445.

5. Ferluga D, Rott T. Alveolitis i difuzna in-terstioiialna fibroza pluća. Pluć. bol. tuberk.1978, 30:90—105.

6. Đurić B. Imunološka zbivanja u bolesti-ma plućnog parenhima, Seminar Zavoda zazdravstvenu zaštitu Beograd — Aktuelni pro-blemi iz pneumoftiziologije, Opatija 1984.

7. Crystal R. Reactions of the interstitialspace to iniury. In: Pulmonarv diseases anddisorders TT ed. Fischman A. (edit.) New York,McGraw-Hill 1988. Vol. I p. 711.

8. Đurić B. Sadašnii značaj bronhoalveolar-ne lavaže. Saopštenia. 1988, 53.

9. Turner-Warwick M. Widespread pulmo-nary fibrosis. In: Pulmonary diseases and di-sorders, sec. ed. Fischman A. New York.McGraw-Hill 1988, Vsl. I p.p. 755.

Rad je primljen oktobra 1991. godine.

193

MEDICINSKI FAKULTET, NOVI SADINSTITUT ZA PLUĆNE BOLESTI I TUBERKULOZU, SREMSKA KAMENICA

SINDROM FEBRILNOG PNEUMONITISAU IMUNOKOMPROMITOVANIH BOLESNIKA

FEBRILE PNEUMONITIS SYNDROMEIN THE IMMUNOCOMPROMISED HOST

Jelena Stanić*, Živka Eri**

Sažetak

Sindrom febrilnog pneumonitisa (SFP) je sve češće prisutan u literaturi ipodrazumeva: 1) imunokompromitovanog domaćina, 2) povišenu temperaturu i3) plućni infiltrat. Ovim radom je obuhvaćena etiologija SFP, patomorfološke pro-mene i radiološke promene u plućima, kao i dijagnostički pristup SFP. Postavlja-nje etiološke dijagnoze plućnih promena u imunokompromitovanih bolesnika jeizuzetno značajno ali i vrlo komplikovano i zahteva timski rad.

Ključne reci: sindrom febrilnog pneumonitisa, imunokompromitovani bo-lesnici.

Summary

Febrile pneumonitis syndrome is recently more frequently described in lite-rature, involving: 1) immunocompromised host, 2) fever and 3) pulmonary infil-tration. The paper gives the etiology, pathomorphologic changes, radiologic chan-ges as veil as a diagnostic approuch. Making etiologic diagnosis of pulmonarychanges in immunocompromised patients is very important but rather difficult,recquiring joint work.

Key words: febrile pneumonitis syndrome, immunocompromised host.

* Dr Jelena Sianić, lekar na specijalizaciji iz pneumoftiziologije Instituta za plućne bolesti i tbc,Sremska Kamenica

** Doc. dr sci med. Zivka Eri, patolog-citolog, docent Medicinskog fakulteta Novi Sad, Institut zaplućne bolesti i tbc, Sremska Kamenica

Sindrom febrilnog pneumonitisa (SFP) jetermin koji je sve češće prisutan u literaturikada je reč o plućnim manifestacijama u imu-nosuprimovanih bolesnika (1). Sam termin, reč-ju i smisaono, sadrži tri uvek prisutne okolno-sti: radi se o imunodefioijentnom bolesniku sapovišenom temperaturom i plućnim infiltra-tom.

Prepoznavanje uzročnika, diferenciranjeplućnih promena, sagledavanje kliničkih okol-nosti, prirode imunološkog deficita, stadijumaprogresije osnovne bolesti, patohistoloških i ra-diogramsMh promena je složen postupak i, presvega, traži timski rad.

Ovim preglednim radom obuvaćen jeopšti pristup sindromu febrilnog pneumonitisau imunodeficijentnih bolesnika. Sve atipičnostiu odnosu na pojavu, uzročnike i kliničku sliku,

kao i specifičnosti koje nameće imunodeficijen-cija, u celini ovog sindroma su sledeće:

I Etiologija

Ako se uporede dve najbrojnije kategorijeimunodeficijentnih bolesnika — bolesnici samalignomima i transplantiranim organima i is-koristi iskustvo glavne bolnice Masssachusetts(2), onda se može uočiti da su konvencionalnebakterijske vrste, virusi i gljivice, najčešći uz-ročnici infekcije u obe kategorije. Nocardiaasteroides izaziva češće infekcije u bolesnika stransplantatima, na mešane infekcije treba u-vek misliti u obolelih od malignoma. Osim o-vih, infiltrati u plućima mogu biti i neinfektiv-ne geneze koji su u vezi sa osnovnom bolešćuili njenim lečenjem. Radijacioni pneumonitis i

195

pneumonitis izazvan lekovima, kao i ponovnitumor su česti u I seriji bolesnika, a plućnaembolizacija i edem u seriji bolesnika sa trans-plantiranim bubregom (tabela l/a).

Tabela l/aEtiologija sindroma febrilnog pneumonitisa*

EtiologijaINFEKTIVNI UZROČNICIKonvencionalne bakterijeVirusiGljiviceNocardia asteroidesPneumocvstis cariniiMycobacterium tuberculosisMešana infekcijaUkupno

I

261110561

1473

NEINFEKTIVNI UZROČNICIPlućna embolizacijaPonovni tumorRadij acioni pneumonitisPlućni edemLekoviLeukoaglutinin reakcijaPlućna hemoragijaUkupno

3871521

27

I I

10968201

36

9006000

15

Ukup.broj

3620161381

15109

12877521

42

%

23,813,210,68,65,30,79,9

72,1

7,9i>,34,64,63,31,30,7

27,7Serija I — 100 obolelih sa malignomimaSerija II — 51 slučaj sa transplantiranim bu-

bregom* Modifikovani podaci prema Rubin-u 1981. u

serijama 100 obolelih od malignoma (I) i51-og slučaja sa bubrežnim transplantatom

(II) u Massachusets General Hospital

II Patomorfološke i histološkepromene u plućimaimunođeficijentnih bolesnika

Osnovne karakteristike patomorfološkihpromena u plućima imunodefioijentnih bolesni-ka (tabela 1/b) su detaljno prikazane u raduEri i saradnici (8).

Tabela 1/bOsnovne histološke promene

u imunodeficijentnim stanjimaI 1. Hronična intersticijalna jpneumonija

(Pneunionija u organizaciji, difuzno ošteće-nje alveola)

2. Intersticijalna pneumonija — UIP3. Intersticijalna pneumonija sa pojavom pe-

nušavog eksudata u alveolama4. Akutna pneumonija

— bez nekroze— sa nekrozom— »infarkt—like« ili nodularna

Granulomi— bez nekroze— sa nekrozomNekrotizirajuči traheobronhitisi bronhiolitis

IV Difuzna alveolarna hemoragijaV Tumori

II

I I I

III Osnovne karakteristike kliničke slike ikaraktera plućnih promena u odnosuna vrstu uzročnika u imunođeficijentnihbolesnika

I Infektivni uzročnici

Među brojnim funkcijama imunološkog si-stema uloga u odbrani od infekcije je nesum-njivo najznačajnija. Dok su fizičko-hemijske ba-rijere (integritet kože i sluzokože, sfinkteri,ekskreti itd.) esencijalne u sprečavanju prodo-ra patogenih mikroorganizama, dotle nespecifič-ne i specifične aktivnosti imunološkog sistemaodgovorne za njihovo uništavanje i savlađiva-nje infekcije sačinjavaju veći deo prirodnih me-hanizama telesne odbrane (tabela 2). Posmatra-jući u ovom kontekstu, onda se za osobe kojepokazuju oslabljenu otpornost prema infekcijizbog defekta u bilo kom mehanizmu telesneodbrane, u širem smislu, može reći da su kom-promitovane; a ukoliko se želi naglasiti da jeta oslabljena otpornost posledica defekta u i-munološkom sistemu, onda govorimo o imuno-kompromitovanosti ili imunosupresiji.

Tabela 2

Antimikrobialni mehanizmi telesne odbrane

Fizičke i hemijske barijereIntegritet kože i sluzokožaSfinkeriEpiglotisSekreti i ekskretiEndogena mikrobijalna floraGastrični aciditet

Inflamatorni odgovorCirkulišući fagocitiKomplementHumoralni medijatori (bradikinin, fibrino-

litični sistem, ara-hidonska kiselina)

Retikuloendotelni sistemSesilni (tkivni) fagociti

Imuni odgovorT-limfociti i solubilni limfokiniB-limfociti i imunoglobulini

Nespecifična fagocitno komplementarna ispecifična celularna i humoralna aktivnost imu-nološkog sistema može biti oštećena primarno(tabela 3) ili sekundarno u brojnim stanjima,bolestima i nakon terapijskih procedura (ta-bela 4). Sekundarne imunodeficijencije imajuveći značaj u odnosu na primarne, imajući uvidu njihov broj i porast koji se beleži u po-slednjih 15 godina. Sve je više obolelih od ma-lignoma, hroničnih bolesti, tretiranih citotok-

196

sičnim i imunosupresivnim lekovima, AIDS-a iosoba koje zbog gubitka funkcije organa imajupotrebu za njegovom zamenom (1, 8).

Tabela 3

Poremećaji imuniteta

PRIMARNISpecifični

HumoralniCelularniKombinovan

NespecifičniFagocitniKomplementOstalo

SEKUNDARNISpecifični

HumoralniCelularniKombinovan

NespecifičniFagocitniKomplementOstalo

Tabela 4

Sekundarne imunodeficijenoije

1. Limfoproliferativne i maligne bolesti2. Imunosupresivna terapija3. Infekcija4. Malnutricije5. Gubitak proteina kod gastrointestinalnih

bolesti6. Opekotine7. Metabolički poremećaji8. Bolesti bubrega9. Hronične bolesti jetre

10. Drage hronične bolesti11. Hirurgija i anestezija12. Starost

1. Bakterijske pneumonije u IK bolesnika

Bakterijske infekcije u ovih bolesnika mo-raju se posmatrati sa tri aspekta:

a) imunološkog deficita,b) neuobičajene — intrahospitalne ekspo-

zicije, koja podrazumeva izloženost sredim bo-gatoj iselektiranim i prema antibioticima rezi-stentnim sojevima,

c) narušenog ekološkog sistema mikrofloregornjeg respiratornog trakta.

U normalnih individua flora gornjeg respi-ratornog trakta naseljena je uglavnom Gram--pozitivnim i prema antibioticima senzitivnimsojevima. Ove bakterije imaju selektivnu pred-nost u naseljavanju zbog interakcije izmeđunjihove i površine epitelnih ćelija (2). U hospi-

talizovanih bolesnika sa granulocitopenijom na-kon citotoksične terapije i u hemotološkim ma-lignitetima ovaj ekološki sistem je narušen na-seljavanjem Gram-negativnih sojeva, što remetiafinitet epitela prema Gram-pozitivnim sojevi-ma, a time i opstanak normalne flore. Aspira-cijom ovakvog sadržaja razvij&ju se pneumo-nije čiji su prouzrokovači Pseudomonas aeru-ginosa, Klebsiella, Enterobacter i Acinetobac-ter.

U osoba sa stabilnim i duže tolerisanimtransplantatom, solidnim tumorima i nekimformama AIDS-a češće se sreću piogeni stafilo-kok, Hemofilus influenzae (2).

Infekcija Legionellom (pneumophyla i mic-dadei) u imunokompromitovanim uslovima pro-tiče pod kliničkom slikom pneumonije sa izra-ženim opštim i respiratornim simptomima,bradikardijom, neurološkim i gastrointestinal-nim poremećajima. Sepsa sa bubrežnom insu-ficiencijom i DIK-om primetna je već na krajuprve nedelje bolesti u nelečenih slučajeva (9).Javlja se u osoba sa oštećenim celularnim imu-nitetom, a ovakav klinički tok pripisuje se in-tracelularnom parazitizmu uzročnika i osloba-đanju brojnih endotoksina koji oštećuju ma-krofage, izazivaju hemolizu i destrukciju tkiva(4). Značaj postavljanja rane dijagnoze nije po-trebno naglasiti, mada je opštepoznato da jeto vrlo teško kada je Legionella u pitanju. Naosnovu kliničke slike, funkcionalnih testova (je-trenih, renalnih), patohistološkog nalaza možese samo posumnjati na infekciju Legionellom.Radiološki nalaz je karakterističan, ali nije spe-cifičan. Opisuje se da pneumonije izazvane Legionellom u imunodeficijentnih bolesnika poči-nju u 75% slučajeva kao obostrani intersticijal-ni infiltrati koji brzo prelaze u konsolidacijei često apscediraju. Dijagnoza se, ako za topostoje mogućnosti, postavlja na osnovu nalazaLegionella antigena u serumu, sputumu i uurinu, ili dokazivanjem specifičnih antitela imu-nofluoroscentnom tehnikom.

2. Virusne pneumonije

Diseminovana reaktivirana Herpes simplexinfekcija ili primarna diseminovana Herpeszoster infekcija u osoba sa depresijom celular-nog imuniteta gotovo nikad ne zaobilazi pluća.Poznata je i izolovana Herpes simplex pneumo-nija u osoba nakon prolongirane endotrahejal-ne intubacije.

Poseban problem u imunokompromitovanih(IK) osoba, a naročito sa organskim transplan-tatom predstavlja Citomegalovirusna (CMV) in-fekcija. U većini slučajeva radi se o reaktivira-noj primarnoj infekciji (mada ona može biti

197

prenesena i kalemom) koja se javlja od 1—4-togmeseca nakon transplantacije. Praćena je povi-šenom temperaturom i karakteristično sime-tričnim procesom u plućima koji obično za-hvata oba donja režnja. Reaktivaciju procesapotvrđuje viremija, virurija, kao i kliničke ma-nifestacije drugih organskih lokalizacija: funk-conalna oštećenja jetre i hematološki poreme-ćaji, leukopenija, trombocitopenija i pojava ati-pičnih limfocita.

CMV infekcija može protkati i asimptomat-ski, jedino praćena viruiijom i izlučivanjem vi-rusa preko pljuvačke. U takvim slučajevima seod šestog meseca nakon transplantacije razvijaprogresivni horioretinitis kao pozna manifesta-cija CMV infekcije (2, 4).

CMV infekcija je značajna i po tome štorazvija i dispoziciju za superinfekciju sa Asper-gillusom, Gram-bakterijama i Pneumocvstis ca-rini.

3. Gljivične infekcije

Ove infekcije su višestruko značajne: zbogučestalosti, teškoća u dijagnostici (potrebna patohistološka verifikacija), invazivnosti i terapij-skih ograničenoseti.

3-1. Aspergilus je ubikvitarni specijes kojiživi u raspadnutom organskom materijalu. Ter-min »Aspergiloza« podrazumeva različite klinič-ke sindrome koji uglavnom imaju glavnu (»ma-jor«) prezentaciju u plućima (tabela 5):

— Alergijski varijeteti bolesti,— Micetom,— Invazivna plućna aspergiloza (IPA).Ovaj poslednji oblik se javlja samo u imu-

nokompromitovanim uslovima. Nastaje aspira-cijom spora aspergilusa u bolesnika sa:

— granulocitopenijom nakon citotoksičneterapije,

— nakon primene visokih doza kortikoste-roida (CS),

— funkcionalnim oštećenjem granulocita(leukoze).

Tabela 5Kliničke forme invazivne aspergiloze pluća

IPA— Nakon citotoksične terapiie (leukopenija)— NaVon primene visokih doza CS (transplan-

tati)— TJ hroničnoi granulomatoznoi bolesti zbog

funkcionalnog oštećenja granulocita

SeVnnrlarna TPA— NaVon nosoVnmi Jalnih virusnih (CMV) i bak-

teriisVih enidemiia među imunokompromi-tovanim bolesnicima

Semi invazivna PA (hronična nekrotizirajućainvazivna aspergiloza)— Malnutricija— Manje doze CS*— Diabetes mellitus

* CS = citostatici

Klinički se uz respiratorne i opšte simpto-me u plućima razvija nekrotizirajuća pneumo-nija ili hemoragična infarkcija (8). Osim štolokalno u plućima izaziva visok stepen destruk-cije tkiva, ova forma aspergiloze pokazuje i in-vaziju drugih organa, tako da su česta meta-statska širenja u kožu, CNS itd.

Često se javljaju gastrointestinama krvare-nja zbog lokalne invazije aspergilusa ili pore-mećaja koagulacije (pseudo-DIK).

Rede su plućne promene asimptomatske, ametastatsko širenje naknadno upućuje na pluć-no ishodište aspergilusa.

Manje invazivna forma IPA-e sreće se ubolesnika sa inaktivnom tuberkulozom, hronič-nom opstruktivnom bolešću pluća i pneumo-koniozama (3). Označava se kao hronična ne-krotizirajuća invazivna aspergiloza ili Semi —IPA u kojoj je imunodeficijencija posledicamalnutricije, primene manjih doza CS, a radio-loški se prezentuje polako rastućim infiltrati-ma obično u gornjim režnjevima sa čestom po-javom kaviteta.

Poseban oblik IPA-a opisuje se u imuno-kompromitovanih bolesnika nakon intrahospi-talnih bakterijskih i virusnih epidemija i ozna-čava kao oblik sekundarne IPA-e (3).

Za razliku od klasičnog micetoma koji sesporo razvija u preegzistirajućoj plućnoj šup-ljini, u imunokompromitovanih bolesnika možebrzo nastati u području hemoragične infark-cije sa slikom autoamputacije ili sekvestacije(5).

Radiološki aspekt IPA-e je predstavljen no-dularnim ili bronhopneumoničnim žarištimakoji ne poštuju incizure sa čestim razvojemkaviteta za šta je potrebno 10—14 dana i poja-vom znaka polumeseca. Rede se sreće difuzniintersticijski proces (2, 5).

3-2. Plućna mukormikoza je invazivna opor-tunistička infekcija izazvana Mucorom, takođeubikvitarnom gljivicom koia živi u raspadnu-tom organskom materijalu. Posebno su predis-ponirani dijabetičari, bolesnici sa leukemijamai limfomima, kao i oni koii primaiu visoke do-ze kortikosteroiđa (oštećena funkdia granulo-cita). Za razliku od aspergilusa, infekcija mu-corom je manji problem u bolesnika sa transplantatima, ali je zato veći problem bolesnikasa dijabetesom. Uočeno je da normalni serumobezbeđuje inhibiciju rasta hifa mucora što

198

nije slučaj sa serumom dijabetičara, a posebnoonih u ketoacidozi (3).

Karakteristika mukormikoze je invazijakrvnih sudova sa pojavom crnkastog eksudata,tkivna infarkcjja sa progresivnom gangrenomtkiva, kao hematogene diseminacije (3).

3-3. Plućna kriptokokoza je sistemska mi-koza izazvana Cryptococcus neoformansom ko-ji je takođe ubikvitarcii specijes, naročito jeprisutan u ptičijim i golubijim ekskretima.Razvija se u osoba sa oštećenim celulamimimunitetom nakon kraće ili duže latentne fazebolesti, a protiče kao subklinička ili kliničkainfekcija subakutnog ili hroničnog toka. Infek-cija sama po sebi nikad nije uzrok smrti, čakni u bolesnika sa AIDS-om, ali veliki problemzadaje diseminacija procesa, naročito u menin-ge (3, 4).

3-4. Kanđidijaza: iako se Candida albicansčesto izoluje iz sputuma (40% slučajeva nakonantibiotske i citostatske terapije), ipak primar-na pneumonija izazvana kandidom je retka čaki u imunokompromitovanih bolesnika. Među-tim, ako se kandida nađe u kulturi bioptičkogmaterijala, to je onda nešto drugo i znači:

— kandidijazu koja hematogenim širenjemzahvata pluća (40%) i najčešće je to iz central-nog venskog katetera,

— sekundarnu superinfekciju nastalu aspi-riracijom faringealnog sadržaja koloniziranogkandidima. Ovo se obično dešava u terminalnojfazi akutne ili hronične plućne bolesti pre togatretirane visokim dozama antibiotika i karti-kosteroida (3).

4. Nocarđia asteroidesNalazi se na prelazu između gljivica i bak-

terija po svojim morfološkim osobinama i aci-dorezistentnosti. Izaziva česte infekcije u obo-lelih od AIDS-a i hematoloških malignosti, alije karakteristično da napada bolesnike sa trans-plantatom, naročito srčanim. Pri tome predilek-ciono mesto invazije je pleuralni prostor. Mor-talitet od ove infekcije je visok i kreće se oko80%. Rana dijagnoza i terapija produžava pre-življavanje za 6—12 meseci pre pojave disemi-nacije bolesti (3).

5. Mycobacteriae

Infekcija sa tipičnim i atipičnim mico-bakterijama u imunokompromitovanim uslovi-ma tipična za obolele od hairy-cell leukemije iAIDS-a.

Diseminovana infekcija sa mycobacteriumavium antracellulare sa minimalnim lezi jamau plućima opisuje se u bolesnika sa HIV infek-cijom.

Za plućne infekcije izazvane aspergillusom,mucorom, nocardiom asteroides, mycobacteri-jama i kriptokokusom (sve osim bakterijskih,virusnih i izazvanih parazitima) u imunokom-promitovanim uslovima važe karakteristike pri-kazane na tabeli 6 (3).

Tabela 6

Neke zajedničke karakteristike pneumonijaizazvanih nokardijom, mikobakterijama

(tipičnim i atipičnim) Aspergilusom, Mukoromi Kriptokokusom

1. Fokalna ili multifokalna pneumonična žariš-ta sa subakutnim hroničnim tokom u osobasa oštećenim celularnim imunitetom

2. Visoka incidenca hematogenih diseminacija3. Nisu praćene ranom arterijskom hipoksemi-

jom kao što je slučaj sa akutnim bakterij-skim pneumonijama u imunodeficijentnih o-soba.(Ekstenzivnost plućnih promena nameće po-remećaj u odnosu V'/Q' i sledstvenu hipok-semiju).

6. Parazitne infekcije

Oportunistička infekcija sa Pneumocystiscarinii napada osobe sa celularnim imunološ-kim deficitom, ali je karakteristična i za osobeobolele od AIDS-a, nakon citostatske kortiko-steroidne terapije. U odsustvu ovih okolnostisugerira na larviranu infekciju.

Iako je uzročnik bolesti poznat više od 70godina, prvo interesovanje pobudile su plasmo-citne intersticijalne pneumonije u dece iz rat-nih sirotišta posle II svetskog rata. Kasnije jeopisana serija intersticijalnih pneumonija izazva-nih sa Pneumocystis carinii u dece sa kongeni-talnim imunološkim deficitima vezanim za T iB limfocitnu lozu. Od 60-tih i 70-tih godina opi-suju se sporadični slučajevi difuznih interstici-jalnih pneumonija nakon primene citostatsketerapije u lečenju karcinoma. Početkom 80-tihgodina Pneumocystis-pneumonia dobija velikiznačaj kao prva na rang-listi oportunističkih in-fekcija u HIV inficiranih osoba (6).

U imunokompromitovanim uslovima reak-tiviranjem latentne infekcije ostvarene u deč-jem uzrastu razvija se pneumocystis pneumo-nija za koju je karakteristična dispnoja, poviše-na temperatura i kašalj.

U samom početku, zbog šantova i poreme-ćenog odnosa ventilacije i perfuzije, ova pneu-monija je praćena hipoksijom. Radiološke pro-mene na plućima obično su predstavljene obo-stranim perihilarnim ili bazalnim infiltratimakoji brzo rastu stvarajući veće konsolidacije,rede se javljaju nodularne lezi je i pleuralni izli-vi (4).

199

Toksoplazmoza u imunokompromitovanimuslovima se može javiti u formi akutne infek-cije sa fulminantnim tokom u bolesnika sa he-matološkim malignostima. U polovini slučajevazahvata CNS (encefalitis i meningoencefalitis)ili se može javiti u formi reaktivirane latentneinfekcije. U tim slučajevima najčešće se javlja-ju pneumonije, miokarditis, hepatitis i perifer-na Hmfadenopatija (4).

sfuziona reakcija, plućna hemoragija i emboli-zacija mogu biti povodom SFP u kategoriji bo-lesnika sa malignomima.

2. Diferencijalna dijagnoza u međusobnomodnosu i u odnosu na infektivne uzroke SFPomogućava eventualno otklanjanje uzročnika,adekvatnu terapiju i nepotrebnu primenu anti-biotika (sem ako ne postoji superponirana in-fekcija).

7. Mešane infekcije

Na mešane infekcije u plućima uvek trebamisliti, bilo da počinju simultano i istovreme-no, kada u plućima postoje infiltrati različitogtipa, kada se za vreme terapije razvijaju nov*infiltrati, kada postoji insuficijentan odgovorna terapiju i kada se nakon inicijalnog odgovora na terapiju bolest pogorša (2).

Smanjena otpornost prema infekciji u imu-nokompromitovanim uslovima sadržana je uterminu »oportunizma« koji podrazumeva:

1. Mogućnost invazije saprofitne kategorijemikroorganizama, za koje je poznato da u imu-nokompetentnih osoba ne izazivaju bolest —apatogeni. Mogućnost invazije sopstvene mi-krobne flore (autohtone infekcije) kako je većnavedeno.

2. Oportunistički uslovi bitno menjaju ka-rakter infekcije obligatno patogenih mikroorga-nizama kada se ispolje u imunokompromitova-nim uslovima (10). Uvek teža forma infekcijeevidentna je po kliničkoj slici, stepenu destruk-cije tkiva, širenju i konačnom ishodu.

3. Oportunistički uslovi dozvoljavaju reak-tivaciju latentnih infekcija (CMV, Pneumocvs-tis carinii, Herpes simplex, Herpes Zoster, Tok-soplasmosis).

4. Oportunistički uslovi daju mogućnostpojavi specifičnih kliničkih formi infekcije(IPA, Nocardiosa...).

II Neinfektivni razlozi za pojavusindroma febrilnog pneumonitisa

Neinfektivni uzroci u nastanku sindromafebrilnog pneumonitisa u imunokompromitova-nih bolesnika su višestruko interesantni:

1. U opštem pojavljivanju ovog sindromačine više od 1/4 razloga. Plućna embolizacija iedem praćeni visokom temperaturom česti suu bolesnika sa transplantatima. Ponovni tumoru sklopu opšte sklonosti ka malignomima po-znatoj u imunodeficijentnim okolnostima, leu-kemijski infiltrati u plućima, radijacioni i cito-toksični pneumonitis, Ieukoaglutinska posttran-

Pneumonitisi izazvani zračenjem

Akutna faza postiradijacionog sindroma jav-lja se 1—6 meseci nakon radioterapije, a hro-nična faza nakon ovog vremena. Javlja se na-kon radioterapije karcinoma dojke, limfoma ikarcinoma bronha, medijastinuma. Učestalostse kreće od 5—10% bolesnika (2, 4).

Stepen radijacionog oštećenja pluća zavisi,pre svega, od veličine ozračenog područja, tj.volumena eksponiranog dela pluća, ukupne ra-dij acione doze i vremenskog intervala protek-log od aplikacije zračenja. Individualna osetlji-vost, kao i prethodna aplikacija zračenja na is-tom području, naizmenična primena citostatikai ranija oštećenja plućnog parenhima može po-većati rizik od radijacionog oštećenja. Glavnekarakteristike su:

Progresivna dispneja, sa povišenom tempe-raturom i karakterističnim promenama u plu-ćima koji se poklapaju sa zonom iradijacije.Histološki, u plućima se nalaze alveolarni e-dem i tromboza kapilara, atipija, hiperplazija ideskvamacija ćelija alveolarnog epitela u akut-noj fazi. Hronični postiradijacioni pneumonitiskarakteriše veći ili manji stepen plućne fibro-ze. U akutnoj fazi kortikosteroidi mogu bitiod koristi, dok u hroničnoj nemaju učinka (2).

Pneumonitis izazvan lekovima

Ukoliko je pneumonitis izazavan citotok-sičnim lekovima, onda se zbog efekta na alveo-larni epitel i endotel krvnih sudova može ispo-ljiti kao:

a) subakutna intersticijalna progresivnapneumonija koja protiče sa povišenom tempe-raturom, neproduktivnim kašljem i progresiv-nom dispnejom i veoma podseća i klinički i ra-diološki na virusnu i Pneumocvstis pneumoni-ju. Obično se javlja mesec dana nakon admini-stracije lekova;

b) hronična intersticijalna fibroza, ranijeprotekla asimptomatski ili kao prikrivena in-fekcija;

c) hipersenzitivna reakcija na lekove se ja-vlja nakon primene necitotoksičnih lekova t

200

karakteriše se pojavom nekazeoznih granulomasagrađenih od limfočita, plazmaćelija i džinov-skih višejedarnih ćelija, često praćena perifer-nom eozinofilijom (2, 8).

Za razliku od prve dve reakcije na lekoveova poslednja dobro reaguje na primenu korti-kosteroida.

Dijagnostički pristup bolesnicimasa sindromom febrilnog pneumonitisau imunokompromitovanim uslovima

Nije nužno naglasiti potrebu etiološke iden-tifikacije, odnosno postavljanje specifične dija-gnoze promene u plućima u imunodificijentnihbolesnika. Na taj način se izbegava primenanepotrebnih lekova i smanjuje rizik od super-infekcije zbog nepotrebne primene antibiotika.Drugo, treba naglasiti da je više od jedne četvrtine ovih pneumonitisa neinfektivne etiologi-je što znatno otežava dijagnostički postupak(tabela 7). Treće, u imunodeficijentnim okolno-stima mnoge dijagnostičke metode imaju ma-nje mogućnosti ili manji dijagnostički značaj,nego u nekompromitovanim uslovima.

1. Radiološki aspekti bolesti su prikazanina tabeli 8 i odnose se na karakter plućnih pro-mena, brzinu progresije infiltrata u plućima imoguće etiološke uzročnike (2).

Tabela 7

Dijagnostički pristup bolesnicima sa febrilnimpneumonitisnim sindromom

1. Radiološki aspekt bolesti2. Konvencionalni pregled sputana3. Imunološke tehnike4. Transtrahealna aspiracija5. Invazivne dijagnostičke procedure

— transtorakalna punkcija— fiber-bronhoskopija sa TBBP i četkanjem

bronha— BAL obolelog segmenta pluća— torakoskopija— otvorena biopsija pluća

2. Značaj konvencionalnog pregledatuma prikazan je na tabeli 9 (2, 4).

spu-

Tabela 9

Značaj sputana

1. Slaba produkcija sputuma (leukopenija)2. Prisustvo prouzrokovača u sputumu u ma-

lom broju3. Teško je izdiferencirati kauzalnog uzročnika

iz brojne kolonizirane flore gornjeg respira-tornog trakta

4. Pregled sputuma nema dijagnostičkog znača-ja kada su u pitanju neinfektivni uzročnicifebrilnog pneumonitis sindroma

Tabela 8

Sindrom pneumonije u imunokompromitovanih sa aspekta etiologije,radiografskih promena i brzine progresije

201

3. Svaki imunološki test u IK uslovima jeograničeno upotrebljiv iz sledećih razloga:

1. Imunološki odgovor na mikrobnu invazi-ju u imunokompromitovanih bolesnika možejako kasniti ili se uopšte ne javiti.

2. Većina oportunističkih infektivnih uzroč-nika kao saprofiti ostvaruju imunološki odgo-vor asimptomatskom infekcijom u opštoj po-pulaciji (Toxoplasmosis, Pneumocystis carinii),tako da je veliki broj lažno pozitivnih testova.

3. Detekcija mikrobijalnog antigena ili spe-cifičnih metabolita u telesnim tečnostima itkivima je metoda koja više obećava. Tako seimunofluorescentnom tehnikom može dokazatiLegionella AG u sputumu, plućnom tkivu ilipleuralnoj tečnosti, a kriptokokni kapsularniAG u serumu i likvoru (2, 4).

4. Transtrahealna aspiracija (semiinvazivnadijagnostička procedura) obezbeđuje minimal-nu kontaminaciju orofaringealnom florom. Ko-risti se za bakteriološku identifikaciju uzročni-ka u bolesnika sa malom ili oskudnom produk-cijom sputuma, u bolesnika za identifikacijuPneumocystis carinii i aspergillusa.

5. Invazivnim procedurama se pristupa akosu ove prethodne procedure bile nedovoljne. Udobijanju invazivnih procedura poštuje se:

— težina kliničke slike,— faza progresije bolesti,— tip prisutnih infiltrata u plućima, i— specijaliziranost ustanove u kojoj se bo-

lesnik leci.Otvorena biopsija pluća je dijagnostička pro-

cedura koja se koristi kao poslednja metoda.Pre toga treba primeniti semiinvazivne kao štosu transtorakalna punkcija u dijagnostici fokal-nih prerifernih nodularnih lezija, posebno onihkoje imaju kavitacije (citološka i bakteriološkaanaliza). Na žalost, ova metoda nije upotreblji-va za dijagnostiku difuznih plućnih infiltrata.

U tim slučajevima se koristi fiber-bronho-skopija sa transbronhijalnom biopsijom pluća(TBBP) i četkanjem bronha.

Postoji povećano interesovanje za BAL uobolelih od AIDS-a. Navode se podaci da lavažaobolelog segmenta pluća sa 200 ml sterilnograstvora u 95% slučajeva otkriva Pneumocystisinfekciju, 80% oportunističkih infekcija i višeod 50% malignosti i toksičnog oštećenja leko-vima (2).

LITERATURA

1. Cooper M, Lawton A. III. Immune def-ficiency disease In: Principles of Internal me-dicine. Ed. by Harrison, T. McGraw-Hill BookCo. New York. 1988, 1385—11.

2. Rubin R. Pneumonia in the immunocom-promised host. In: Fishman A. Pulmonary dise-ases and disorders. Me Graw-Hill Book Co.New York, 1988, 1745—1760.

3. Rubin R. Fungal infections in the immu-nocompromised host. In: Firshman A. Pulmo-nary diseases and disorders. Me Graw-Hill BookCo. New York, 1988, 1761—1744.

4. Saldo I, Burek V. Infekcije u imunode-ficijentnih bolesnika. Školska knjiga Zagreb,1986.

5. Albelda S, Talbot G. Pulmonary Aspergil-losis. In: Fishman A. Pulmonary diseases anddisorders. McGraw-Hill Book Co. New York,1988, 1639—1654.

6. Fishman A. Protozoan infections of thelung. In: Fishman A. Pulmonary diseases anddisorders. McGraw-Hill Book Co. New York,1988, 1657—1682.

7. Marchevsky A, Rosen M, Chrystals G.and Klenerman J. Pulmonary complications ofthe Acquired immunodeficiencv syndrome. Hu-man pathology. Vol. 16№ 7, 1985. 656—669.

8. Eri Ž, Štanić J, Vlatković B. Plućne pato-loške promene u imunodeficijentnim stanjima.Saopštenja Inst. pluć. bol. tbc. 1991, 3—4.

9. Meyer R, Edelstein P. Legionnaires' dise-ase. In: Fishman A. Pulmonarv diseases anddisorders. McGraw-Hill Book Co. New York,1988, 1629—1638.

10. Budišin O. Značaj oportunističkih mi-kroorganizama. Saopštenja, 1980. 1—2:5—12.

Rad je primljen oktobra 1991. godine.

202

MEDICINSKI FAKULTET, NOVI SADINSTITUT ZA PLUĆNE BOLESTI I TUBERKULOZU, SREMSKA KAMENICA

ALMITRINE BISMESYLAT U TERAPIJI HIPOKSEMIJE KODBOLESNIKA SA HRONlCNIM OPSTRUKTIVNIM PLUĆNIM

BOLESTIMA (HOPB)

ALMITRINE BISMESYLATE IN THE TREATMENT OF HYPOXEMIADUE TO COPD

Žita Major-Zoričić*, Božidar Anđelić,Vjenčeslava Tođić, Đorđe Tabori, Douchka Maitre

Sažetak

Almitrin je specifični agonist perifernih hemoreceptora koji modifikujućiventilaciono-perfuzioni odnos poboljšava pulmonalnu gasnu razmenu. Tačan me-hanizam delovanja još nije poznat, da li se radi o redistribuciji plućne ventilacijeili perfuzije. U Jugoslaviji je na 35 ispitanika sprovedeno multicentrično duploslepo ispitivanje uz korišćenje placeba radi utvrđivanja efikasnosti terapije Almi-trinom. Institut u Sremskoj Kamenici je učestvovao u studiji sa 15 pacijenatakoji boluju od HOPB sa reperkusijom na pulmonalnu gasnu razmenu u smisluhipoksemije sa normo- ili hiperkapnijom. Devetoro je primalo 2x50 mg Almitrinadnevno tokom 12 nedelja, a šestoro je dobijalo placebo. Promene u gasnoj razme-ni, ventilacionim parametrima, subjektivnom osećanju dispneje, kao i dužini raz-daljine koju pacijent pređe za 6 minuta su registrovane pre početka terapije,nakon 6 i 12 nedelja. U našoj podgrupi je РаОг porastao statistički signifikantno(p<0,05) sa 7,57 (+0,81) kPa na 8,48 (±0,51) kPa u pacijenata sa Almitrinom, dokse РаСог nije znatno menjao. U grupi sa placebom je РаОг pao sa 7,80 (+1,02)kPa na 7,28 (±0,97) kPa, dok se РаСОг povećao sa 5,86 (±0,58) kPa na 6,09 (±0,44)kPa. Ove promene su statistički nesignifikantne (mali uzorak), dok su u celoj ispi-tivanoj skupini promene signifikantne na nivou p<0,01. Ventilacioni parametrise nisu bitnije menjali tokom ispitivanja. Razdaljina koju su pacijenti prešli ho-dajući 6 minuta se signifikantno produžila (p<0,05) u pacijenata sa Almitrinom,i to sa 225 m na 313 m, dok se u grupi sa placebom skratila. Slične promene suregistrovane i u celoj grupi. Sporedna dejstva nisu registrovana. Zaključeno je daAlmitrin u terapijskoj dozi dovodi do poboljšanja pulmonalne gasne razmene itolerancije prema fizičkom naporu u lečenju HOPB sa reperkusijom na pulmonal-nu gasnu razmenu.

Ključne reci: opstruktivna bolest pluća, respiratorna insuficijenoija, tera-pija almitrinom.

Summary

Almitrine is a specific agonist of peripheral chemoreceptors which improvesalveolo-capillary gas exchange through modifications of ventilation-perfusion ratio.The mechanism is not entirely understood: .redistribution of pulmonary ventilation orperfusion. A double-blind multicentric placebo-controlled trial was carried out in Yu-goslavia involving 35 patients. Our Institute took part in it with 15 patients sufferingfrom COPD with hypoxemia and normo-or hypercapnia. Nine of them recived2x50mg/daily almitrine for 12 weeks, and 6 had placebo. The changes of blood gases,ventilation, dyspea and distance of walking during 6 min. were controlled prior,after 6 and 12 weeks. In our subgroup РаОг increased statisticaly significantly

203

(p<0.05) from 7.57 (±0.81) kPa to 8.48 (±0.51) kPa in patients with Almitrine,while PaCOs was not changed. In the group with placebo РаОг decreased from7.80 (±1.02) kPa to 7.28 (±0.97) kPa, and of the same time the PaCOa increasedfrom 5.86 (±0.58) kPa to 6.09 (±0.44) kPa. These changes show no statistical signi-ficance (small number of patients), while the whole Yugoslav group does. Ourinvestigation shows no changes in ventilatory parameters, but the dyspnea wasimproved in patients with almitrine. The walking distance improved significantlyin the group with almitrine (p<0.05) from 225 m to 313 m, while in the groupwith placebo it was even decreased. Undesidered side effects were not observed.It was concluded that almitrine offers improvement in the treatment of hypoxe-mia caused by COPD.

Key words: Obstructive pulmonary disease, respiratory insufficiency, thera-py, almitrine bismesylate.

Mr sci med. dr med. Žita Major-Zoričić, specijalista pneumoftiziolog Zavoda za kliničkufiziologiju disanja Instituta za plućne bolesti i tbc, Sremska Kamenica

Lečenje uznapredovale hronične opstrukci-je disajnih puteva sa respiratornom insuficijen-cijom predstavlja vrlo složen problem, jer suterapijske mogućnosti u tom stadijumu bolestivrlo ograničene i često nedelotvorne. Izbor odgovarajućih preparata iz palete raspoloživih te-rapijskih agenasa zavisi od stadijuma bolesti,pri čemu je, svakako, najvažnija prevencija ililečenje respiratornog infekta, ublažen je op-strukcije disajnih puteva primenom bronho-spazmolitika, mukolitika uz adekvatnu rehidra-ciju, fizikalnu terapiju, a ako je potrebno, i pri-menom kortikosteroida. Oksigenoterapija možebiti od koristi ako su vrednosti РаОг između6,6 i 8 kPa (50—60 mmHg), dok je pri daljempadu РаОг ispod 6,6 kPa ona neophodna. U o-vakvim slučajevima je primena centralnih ana-leptika od velikog značaja. Preparati kao štosu coffein, theophyllin, pentylentetrasol (Cardia-sol), niketamid (Coramin), ethamivan (Vandid),doxapram (Dopram) su korišćeni sa više ili ma-nje uspeha.

Među terapijske inovacije u lečenju HOPBsa hipoksemijom spada almitrin bismesylat(Arminal®). Almitrin je derivat piperazina, kojideluje direktno stimulativno na periferne hemo-receptore karotidnog telašca (1), modifikujeV'/Q' odnos i time poboljšava gasnu razmenu.Tačan mehanizam delovanja još nije poznat,ispitivanja se vode oko toga da li se radi o re-distribuciji pulmonalne ventilacije i/ili perfu-zije (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). Prema dosadaš-njim literaturnim podacima se pokazao kao efi-kasan i podoban za dugotrajnu upotrebu. U doziod 100 mg/dan dovodi do porasta РаОг od 1,5kPa i smanjenja РаСОг kod bolesnika sa global-nom respiratornom insuficijencijom.

Cilj ovog ispitivanja je bio da se oceni te-rapijski učinak i podnošljivost almitrina* prioralnoj upotrebi pri lečenju hipoksemičnog ob-lika HOPB.

Materijal i metodi

Testiranje je vršeno multicentrično, duplo--slepim placebo ogledom, metodom slučajnogizbora, uključujući ukupno 35 pacijenata. NašInstitut u Sr. Kamenici je učestvovao u studijisa 15 ispitanika oba pola u kojih je postav-ljena dijagnoza hroničnog opstruktivnog bron-hitisa sa ili bez emfizema pluća, vrednostimaРаОг između 6 i 8,7 kPa, РаСОг između 4,7 i 8kPa, sa vrednostima TLC preko 80% od norme,Tiffeneau-ovog indeksa između 25 i 65%, vred-nostima FEVi ispod 70% od norme, dok se ap-solutne vrednosti FEVi nisu smele menjati na-kon primene bronhospazmolitika iz ručnog ras-pršivača u akutnom testu za više od 300 mli/ili +20%.

U ispitivanje nisu uključeni pacijenti sa bron-hijalnom astmom, fibrozom pluća, cističnomfibrozom pluća, kifoskoliozom, neuromuskular-nim oboljenjima, pacijenti na veštačkoj venti-laciji, zatim bolesnici koji primaju Renamid(Diamox) ili Mikoren, pacijenti sa plućnom embolijom ili sa rizikom od plućne embolije, kar-diopate teškog oblika, pacijenti sa nekontroli-sanom hipertenzijom koji imaju dijastolni priti-sak 130 mmHg ili više, bolesnici sa permanent-nim poremećajima srčanog ritma, sa nestabil-nom anginom pektoris ili svežim infarktommiokarda (od pre tri meseca), žene u germina-tivnom periodu bez efikasne kontracepcije, bo-lesnici sa bubrežnom insuficijencijom kod kojihje kreatinin u serumu veći od 180 mmol/1, pa-

' Lek, zahvaljujemo FI »Zorka« šabac, odnosno SERVIER Francuska

204

cjenti sa hepatalnim poremećajima, hiperkap-ničnom encefalopatijom i pacijenti sa interku-rentnim oboljenjima.

Bolesnici koji su regrutovani na osnovu na-vedenih kriterijuma morali su proći tronedelj-ni stabilizacioni period koji podrazumeva kli-ničko laboratorijsko potvrđivanje da je paci-jent u stabilnom kliničkom stanju (odsustvoslabosti leve komore, a kod insuficijencije des-ne komore, puls manji od 110/min, odsustvoakutizacije plućne insuficijencije, da se PaOai PaCOa ne menjaju više od ±0,8 kPa uz stabil-nu medikaciju). Tek tada se pacijent uključiou studiju i ordinirana je terapija almitrinomu narednih 12 nedelja u dozi od 100 mg/danpodeljene u 2 pojedinačne doze (ujutru i uveče)uz obrok. Aktivan lek i placebo su bili potpunojednako izrađeni. Uobičajena terapija antibio-ticima, mukoliticima i bronhospazmoliticima senije menjala. Kontrolni pregledi su predviđenineposredno pre uključivanja u ispitivanje, na-kon 6 i 12 nedelja kao što je na tabeli 1 prika-

Rezultati i diskusija

U ispitivanju sprovedenom u Sr. Kamenicije učestvovalo 15 pacijenata oba pola (9 u gru-pi almitrina, 6 u placebo grupi), hospitaldzova-nih zbog dispnoičnih tegoba i poremećaja ugasnoj razmeni u periodu od 1985—1986. god.Ispitivanje ni u jednog pacijenta nije prekinu-to (tabela 2).

Tabela 2

Sastav ispitanika po polu

AlmitrinPlaceboUkupno

Žene022

Muškarci94

13

zano.

Tabela 1Plan testiranja

Antropološke karakteristike ispitanika suprikazane na tabeli 3, te se vidi da su na osno-vu navedenih parametara obe grupe homogene.

Tabela 3

Antropološke karakteristike ispitanika

Tabela 4

Ventilacijski parametra, respiracijski gasovi u arterijskojkrvi i šestominutni test hodanja na početku ispitivanja

vc(lit.)TLC(lit.)FEVi(lit.)FEVi/VC%(O/o)

PaO2(kPa)PaCOa(kPa)SaO2(O/o)

Test hodanja6 min.

XSDX

SDX

SDX

SDX

SDX

SDX

SDX

SD

Almitrin2,02

(±0,62) 41%6,80

(±1,09) 100%0,89

(±0,35) 25%43,8

(±12,29)7,57

(±0,81)5,99

(±0,82)87,84

(±7,55)225,44

(+56Д9)

Placebo2,12

(±0,44) 53%6,08

(±0,66) 110%1,04

(±0,31) 37%48,3

(±8,83)7,80

(±1,02)5,86

(±0,58)89,3

(±3,89)291,67

(±47,82)

205

Na grafikonu 1 su prikazane vrednostiРаОг, РаСОг i SaOa na početku ispitivanja, na-kon 6 i 12 nedelja u grupi koja je primila akti-van preparat almitrina (grafikon 1).

Grafikon 1 — Vrednosti respiracijskih gasovapre ispitivanja, nakon 6 i 12 nedelja u pacije-

nata sa almitrinom

Nakon 12 nedelja terapije almitrinom jedošlo do statistički signifikantnog porastaРаОз (p<0,05) sa 7,57 (±0,81) kPa na 8,48 (±0,51) kPa. U skladu sa tim su se popravile ivrednosti SaOa sa 87,84% (7,55) na 91,6% (±4,18), ali te promene ne pokazuju statističkuznačajnost. Objašnjenje za to leži delom u ma-lom broju ispitanika, a delom u tome što se na-vedene vrednosti nalaze u gornjem, horizontal-nom delu disocijacione krive oksihemoglobinagde i značajnije promene vrednosti PaOs rezul-tiraju blažim promenama SaO2. Slični rezultatisu dobijem i u celoj grupi (ukupno 19 pacijena-ta) samo na višem stepenu značajnosti (p<0,01). Vrednosti PaCOa su se tokom ispitivanjadiskretno smanjile sa 5,99 (±0,82) kPa na 5,90(±0,42) kPa što statistički nije signifikantno. Uceloj grupi je ta promena nakon 12 nedelja te-

Grafikon 2 — Vrednosti respiracijskih gasovapre ispitivanja, nakon 6 i 12 nedelja u pacije-

nata sa placebom

rapije statistički značajna na nivou p<0,01 (12,13, 14, 15).

Na grafikonu 2 su prikazane vrednostiРаОг, PaCOa i SaCfe na početku ispitivanja, na-kon 6 i 12 nedelja u grupi koja je primala pla-cebo (grafikon 2).

Vrednosti РаОз i SaOa pokazuju statistič-ki, doduše, nesignifikantnu, ali jasnu tendenci-ju pogoršanja, i to: PaOa sa 7,80 (±1,02) kPana 7,28 (±0,97) kPa a SaO2 sa 89,3% (±3,89) na87,5% (±4,10). Slični rezultati su registrovani iu celoj grupi. Vrednosti РаСОг takođe pokazu-ju tendenciju pogoršanja sa 5,86 (±0,58) kPa na6,09 ( + 0,44) kPa što statistički nije signifikant-no, ali ima klinički značaj posebno ako se po-smatra paralelno sa kretanjima istog parametra u grupi sa aktivnim preparatom gde dolazido diskretnog poboljšanja. Isti parametar po-smatran u celoj grupi (svih 15 pacijenata) po-kazuje statistički značajno pogoršanje РаСОгnakon 12 nedelja na nivou p<0,01 (12, 13, 14,15).

Grafikon 3 — Ventilacijski parametri pre ispi-tivanja, nakon 6 i 12 nedelja u pacijenata sa

almitrinom

e l l , a « w o * i w

• ve we nrA

Grafikon 4 — Ventilacijski parametri pre ispi-tivanja, nakon 6 i 12 nedelja u pacijenata sa

placebom

206

Funkcijski parametri ventilacije ispitanikasu prikazani na grafikonima 3 14 (grafikon 3 igrafikon 4).

Promene zabeležene tokom ispitivanja uvrednostima vitalnog kapaciteta (VC), totalnogkapaciteta pluća (TLC), forsiranog ekspirijum-skog volumena u prvoj sekundi (FEVi) i Tif-feneau-ovog indeksa (FEVi/VC%) ne pokazujustatističku značajnost ni u jednoj grupi. Sličnirezultati su registrovani i u ćelom ispitivanomuzorku (14).

Na grafikonima 5 i 6 su prikazane vredno-sti pređene razdaljine hodanjem u trajanju od6 minuta za svakog ispitanika posebno, kao isrednja vrednost računata za svaku grupu po-sebno.

Ispitanici lečeni almitrinom su nakon 12nedelja bili u stanju da pređu veću razdaljinuza 6 minuta nego pre lečenja. Ta promena sapređenih 225,4 m (+56Д9) za 6 minuta na 313,2m (±73,54) statistički je signifikantna na nivoup<0,05 (grafikon 5).

0 • '- ffiBSLJEGrafikon 5 — Razdaljina koju pacijent sa almi-

trinom pređe za 6 minuta hodanja

delja ispitivanja smanjile sa 291,67 m (±47,82)na 282,83 m (±17,58). Navedena promena je sta-tistički nesignifikantna, ali klinički značajna,posebno ako se ima u vidu da je istovremeno ugrupi sa aktivnim preparatom došlo do statis-tički signifikantnog porasta istog parametra(grafikon 6).

Grafikon 6 — Razdaljina koju pacijent sa pla-cebom pređe za 6 minuta hodanja

Slične promene su registrovane i u celojgrupi.

Neželjenih dejstava i nuspojava nije bilo,svi ispitanici su dobro podneli terapiju.

Delovanje na krvnu sliku i biohemijske pa-rametre nije zapaženo.

Zaključak

U zaključku sasvim kratko možemo reći daalmitrin u dozi od 100 mg/dan, odnosno 2x50mg/dan, dovodi do poboljšanja gasne razmenei tolerancije fizičkog napora, te da njegova pri-mena u lečenju HOPB sa reperkusijom na gas-nu razmenu ima svoje puno opravdanje.

Slične promene su registrovane i u celojgrupi samo na višem stepenu signifikantnosti

U grupi ispitanika koji su primali placebovrednosti pređene razdaljine za 6 minuta su sesuprotno grupi sa aktivnim lekom nakon 12 ne-

LITERATURA

1. Herve Ph, Musset D, Simonneau G, Pe-titpretz P, Breton F, Girard Ph, Duroux P. Al-mitrine decreases the distensibility of the pul-monary artery in man. Am. Rev. Resp. Dis.1987, 135, (4), A-301.

207

2. Prefaut C, Bourgouin-Karouni D, Ramo-natxo M. A one year double blind follow up ofblod gas tensions and haemodynamics in almi-trine bismesylate therapy. Eur. Resp. J. 188,1:41—50.

3. Castaing Y, Manier G, Guenard H. Impro-vement ventilation-perfusion relationships byalmitrine in patients with COPD during mecha-nical ventilation. Am. Rev. Respir. Dis. 1986,134:910—916.

4. Escourrou P, Simonneau G, Ansquer JC,Duroux P. A single orally administere dose ofalmitrine improves pulmonary gas exchangeduring exercise in patients with chronic airflowobstruction. Am. Rev. Resp. Dis. 1985, 134/4/Part 1:562—567.

5. Simonneau C, Herv6 P, Cerrina J, PetitJ, Losav J, Dartevelli P, Duroux P. Pulmonaryhypertension induced by almitrine persists inhuman transplanted lung. The Europ. Resp.Journ. vol. 1, Suppl. 2, 1988, Abstract book—7thCongress of the European Society of Pneumo-logy (SEP) 288s.

6. Herve Ph, Musset D, Simonneau G, Sal-meron S, Petitpretz P, Breton F, Duroux P.Almitrine decreases the compliance of the pul-monary arteries in patients with chronic ob-structive pulmonary disease (COPD). Chest,1988, 93 (3):1888.

7. Duroux P. Klinische-pharmakologischeUntersuchung mit Almitrin bismesylate. In:Mathys H. and Fabel H. (Eds.). Chronisch res-piratorische Insuffizienz. Medizin Verlag, Miin-chen, 1985, 156—159.

8. Hervć P, Musset D, Simonneau G, Wag-ner W, Duroux P. Almitrine decreases the dis-

tensibility of the large pulmonary arteries inman. Chest, 1989, 96:572—577.

9. Herve P, Simonneau G, Duroux P. Almi-trine decreases compliance of pulmonary arte-ries in COPD. Chest, 1988, 94 (5):1119.

10. Duroux P, Simonneau G, Meignan M,Harf A. Modifications des rapports ventilation--perfusion induites par le bismesilate d' almitri-ne chez le bronchitique chronique. Bulletin del'Union Internationale contre le TuberculoseXXVI World Conference of IUCT, Singapore(Nov. 4—7, 1986), 1986, 61 (3):15O.

11. Duroux P, Simonneau G, Herve Ph,Rosso J. Physiopathologie de la bronchite chro-nique. Sem. Hop Paris 1984, 60 (22): 19556—57.

12. Gothe B, Cherniack N, Bachand R,Szalkowski M, Bianco R. Long term effects ofalmitrine bismesylate on oxigenation duringwakefulness and sleep in chronic obstructivepulmonary disease. Am. Journ. Med. 1988, Vol.84.

13. Voisin C, Howard P, Ansquer JC. Arminal international multicentre study group. Eur.Physiopathol. Resp. 1987, 23 (Suppl. 11):167—84s.

14. Escourrou P, Simonneau P, Ansquer JC.A single orally administered dose of almitrineimproves pulmonary gas exchange during ex-ercise in patients with chronic airflow obstruc-tion. Am. Rev. Resp. Dis. 1986, 133:562—7.

15. Bakran I, Vrhovac B, Štangl B, TaboriĐ, Ivčević A. Klinički terapijski pokus almitrinau bolesnika s hroničnom respiracijskom insufi-cijencijom. Izveštaj.

Rad je primljen decembra 1991.

208

MEDICINSKI FAKULTET, NOVI SADINSTITUT ZA PLUĆNE BOLESTI I TUBERKULOZU, SREMSKA KAMENICA

SAVREMENI PRINCIPI LEČENJA TUBERKULOZE

CONTEMPORARY PRINCIPLES OF TUBERCULOSIS TREATMENT

Slobodan Pavlović*

Sažetak

Tuberkuloza je i dalje veoma ozbiljan zdravstveni problem u svetu. Najzna-čajnije mere u suzbijanju ove bolesti su BCG vakoinacija i lečenje obolelih. Uterapiji tuberkuloze skraćeni režimi lečenja imaju puno medicinsko i ekonomskoopravdanje i primenjuju se i u razvijenim zemljama i u zemljama u razvoju.

Ključne reci: tuberkuloza, kratki režim hemioterapije.

Summary

Tuberculosis is still a very serious health problem in all the world. Themost important measures against tuberculosis are BCG vaccination and treatmentof patients. Short-course chemo-therrapy of tuberculosis has great medical andeconomical importance and it is applaying in developed countries and also indeveloping countries.

Key words: tuberculosis, short-course chemoterapy.

* Doc. dl sci med. Slobodan Pavlović, pneumoftiziolog, načelnik Zavoda za epidemiologiju Instituta zaplućne bolesti i tuberkulozu u Sremskoj Kamenici

2. Sprečavanje recidiva (PZA),3. Sprečavanje rezistencije (inicijalna kom-

binacija tri ili četiri leka).4. Kombinacija sinergističnih, baktericidnih

lekova,5. Trajanje lečenja najčešće 6 meseci, rede

9 meseci i vrlo retko 12 meseci,6. Kada je PZA kontraindikovan, lečenje

traje najmanje 9 meseci.

Lekovi za hemoterapiju tubekuloze

Lekovi prvog reda: RMP, INH, PZA, STMi EMB:

— Prva tri su danas standardna kombina-cija u početnoj fazi šestomesečnog režima.

— STM ili EMB uključujemo kada je nekiod prva tri leka kontraindikovan.

— Uspeh lečenja u 95% slučajeva.Lekovi drugog reda:— Ethionamid, protionamid, paraaminosa-

licina kiselina, Cycloserin, Kanamycin, Capreo-mycin, Amikacin.

— Manje su efikasni, imaju više toksičnihefekata, ali su, na sreću, retko neophodni.

— Aplikuju se isključivo u bolnici.T.ekovi u eksperimentalnoj fazi:

Problem tuberkuloze u svetuPrema podacima WHO (SZO), svake godine

se u svetu oktrije 8 miliona novih slučajevatuberkuloze, od kojih 2,9 miliona umiru u sta-rosnoj dobi od 15—59 godina. Zbog toga je tu-berkuloza u mnogim zemljama najveći socijal-no-medicinski problem (4).

Na osnovu informacija JU AT, u svetu imaviše od 20 miliona aktivnih tuberkuloznih bolesnika.

Osnovne strateške mere za suzbijanje bo-lesti, u zemljama sa visokom prevalencom,jesu:

1. BCG vakcinacija,2. Skraćeni režimi lečenja tuberkuloze.Skraćeni režimi lečenja tuberkuloze imaju

puno medicinsko i ekonomsko opravdanje. Pre-ma proračunima eksperata Komisije za zdrav-stvena pitanja Svetske banke, ovakav tretmankošta 243 US dolara, što ga svrstava u najjef-tinije terapijske procedure u medicinskoj prak-si (5).

Terapija tuberkuloze

Ciljevi i načela lečenja:1. Brza eradikacija bakterija (INH, RMP),

209

— Rifabutin ili Ansamycin, kinoloni (Oflox-acin, Roxitromycin), Ciprofloxacin, Clofazimin,makrolidi.

— Aplikuju se isključivo u bolnici.

Osnovni terapijski režimi

1. Standardna šestomesečna terapija.2. Produžena šestomesečna terapija.3. Devetomesečna terapija.4. Terapija »po meri bolesnika«.

Standardna šestomesečna terapija

— Šestomesečna terapija je danas standar-dna metoda lečenja novootkrivene tuberkuloze.

— Indikacija za primenu je aktivna, novo-otkrivena, bakteriološki pozitivna ili negativnaplućna ili vanplućna tuberkuloza odraslih i de-ce.

— Ne može se primeniti kod pacijenata saaktivnim oboljenjem jetre ili bubrega i u slu-čaju rezistencije na lekove iz kombinacije.

— Nakon dva meseca ili nakon BK nega-tivnog direktnog razmaza sputuma, isključujese PZA, a nastavlja INH+RMP, do kraja šestogmeseca.

— Stopa recidiva je ispod 3% u prvih 5 go-dina nakon završenog lečenja.

Produžena šestomesečna terapija

— Kombinacija lekova kao kod standard-ne šestomesečne terapije.

— Inicijalna faza lečenja traje 3 meseca(INH, RMP, PZA).

— Nastavak lečenja 5 do 6 meseci (INH,RMP).

— Indikacije: kompromitovan imunitet, ja-ko proširen tuberkulozni proces.

Devetomesečna terapija

— Primenjuje se kada u inicijalnoj kombi-naciji nije PZA.

— Početna kombinacija: INH, RMP, EMBdva meseca, nastavak INH, RMP do kraja devetog meseca.

— Kada je kontraindikovan EMB, u počet-noj kombinaciji je STM.

Hemoterapija »po meri bolesnika«

Indikacije:— imunodeficijentna stanja,— bolesti jetre i bubrega,— graviditet, i— kod starijih od 65 godina.

Ne odstupa bitno od standardnog šestome-sečnog režima, ali se prilagođavaju doze lekovai dužina lečenja.

Hemoterapija đečje tuberkuloze

— Osnovni principi su kao i kod odraslih.— Kod manje dece se ne primenjuju EMB

i STM zbog mogućih poremećaja vida i sluha.— Adekvatno određivanje doza lekova (1).

Kortikosteroidi u lečenju tuberkuloze

Uloga: smanjivanje eksudativne komponen-te i sprečavanje prevelike fibroplazije.

Indikacije:— eksudativna i multikaverozna tuberku-

loza,— tuberkulozni meningitis, pleuritis i pe-

rikarditis,— tuberkuloza bronha, milijarna tbc.Primenjuje se u inicijalnoj fazi lečenja (uz

ATL),Doza: početna 30 mg/dnevno kod odraslih,

a 1—2 mg/kg TT kod dece, uz postepeno sma-njivanje.

Terapija vanplućne tuberkuloze

— Primenjuju se ista načela kao kod pluć-ne tuberkuloze.

— Terapiju sprovodi nadležni specijalista.— Najčešće se primenjuje šestomesečni re-

žim.

Terapija tuberkuloze u trudnoći

— Apsolutno kontraindikovan STM u celojtrudnoći.

— Relativno je kontraindikovan PZA.— INH i RMP se mogu primenjivati i u

prvim nedeljama i nadalje.— STM i EMB samo u vitalnim indikacija-

ma.— Indikacija za pobačaj je ako je majka

primala STM (2).

Kontrolni preglediza vreme hemoterapije

RMP: hepatogram, KKS, trombociti:— u početku jednom nedeljno,— kasnije jednom mesečno,— kod alkoholičara ili drugih oštećenja je-

tre, na 14 dana.INH: hepatogram, KKS (kao kod RMP) i

neurološki status svaka tri meseca.

210

PZ A: hepatogram, kreatinin, acidum uri-cum. U početku jednom nedeljno, zatim jed-nom mesečno.

EMB: oftalmološki pregled, raspoznavanjeboja, vidno polje. Jednom mesečno.

STM: audiogram pre početka terapije, azatim jednom mesečno.

Hemoterapijakod renalne insuficijencije

— RMP kao kod zdravih bubrega.— INH puna doza sa prekidima od 2 dana

u nedelji.

— PZA, EMB i STM, 2—3 puta nedeljno upunoj dozi.

— Bolesnici na dijalizi, ne uzimaju lek 6sati pre dijalize.

Hemoterapijakod poremećaja funkcije jetre

— EMB i STM ne deluju toksično na jetru.— Kao treći lek uključuje se RMP 450 mg

ili INH 5 mg/kg TT dnevno, ali ne oba.— Doza STM od 0,75 gr. do 1 gr. dnevno,

uz punu dozu EMB.— Lečenje traje 9 do 12 meseci.

Tabela 1

Tabela 2

211

— Ukoliko se INH i RMP ne mogu prime-niti ni kraće vreme, uključuju se antituberku-lotici II reda ili lekovi u eksperimentalnoj fazi,ali obavezno u bolničkim uslovima.

Hemoterapijakod starijih od 65 godina

— Primenjuju se srednje doze antituber-kulotika.

— INH 300 gr dnevno.— RMP 400 gr dnevno.— PZA 1,5 gr dnevno.— STM 0,5—0,75 gr dnevno.

Indikacije zabolničko lečenje tuberkuloze

— BK pozitivna tuberkuloza.— Rezistentna tuberkuloza.— Recidiv tuberkuloze.— Milijarna tuberkuloza.— Tuberkuloza kod drugih rizičnih bolesti

(dijabetes, AIDS, silikoza, alkoholizam).— Vanplućna tuberkuloza radi dijagnosti-

ke i inicijalne terapije (3).

U ТОИ SLUČAJU DOZA RMP SE DELI U DVE. NA 12 n

Shema 1 — Interakcija antituberkulotika sadrugim lekovima

Shema 2 — Interakcija antituberkulotika sadrugim lekovima

Grafikon 1 — Procenat bolesnika sa negativ-nom kulturom (5)

Shema 3 — Interakcija antituberkulotika sadrugim lekovima

LITERATURA

1. Horn N. Modern Drug Tretament of Tu-berculosis. The Chest, Heart and Stroke Asso-ciation, Tavistock Hause North, London, 1990.

2. Fox W. Whither short-course chemotera-py? British Journal of Diseases of the Chest 75,1982.

3. Styblo K. Epidemiology of TuberculosisSelected papers, Volume 24, Hague, 1991.

4. Muurray C. Tuberculosis control and re-search strategy for the 1990, Bulletin of theIUAT, October 1990.

5. Jamison DT, Mosley WH. Evolving healthpriorities in developing countries. In: Washing-ton DC. Population, Health and Nutrition Divi-sion, World Bank, 1991.

Rad je primljen decembra 1991. godine.

212

Aktuelni problemi — Actual problems

MEDICINSKI FAKULTET, NOVI SADINSTITUT ZA PLUĆNE BOLESTI I TUBERKULOZU, SREMSKA KAMENICA

HIPERREAKTIBILITET TRAHEOBRONHIJALNOG STABLAI NESPECIFIČNI BRONHOPROVOKACIONI TESTOVI

BRONCHIAL HYPERRESPONSIVNES AND NONSPECIFICBRONCHOPROVOCATIONAL TESTS

Žita Major-Zoričić*

Sažetak

Povećana osetljivost, hiperreaktivnost traheobronhijalnog stabla označavasklonost ka bronhokonstnikciji pod uticajem različitih noksi (inhalacija fiziko-he-mijskih agensa i alergena, fizički napor, hiperventilacija). Postojanje preosetljivo-sti bronhokonstriktornih receptora se može ustanoviti farmakodinamskim testo-vima, u prvom redu bronhokonstriktornim testovima (nespecifični i specifični),ali i bronhodilatacijskim testom koji indirektno ukazuje na to šta leži u osnoviporemećaja. Nalaz hiperreaktibiliteta traheobronhijalnog stabla, međutim, nepodrazumeva i postavljanje dijagnoze bronhijalne astme, iako nema astme bezpovećane osetljivosti disajnih puteva. Ona se u izvesnom procentu nalazi i koddrugih oboljenja respiratornih organa kao što su hronični bronhitis, akutne virus-ne infekcije gornjih disajnih puteva, alergijski rinitis i kod osoba izloženih viso-kim koncentracijama respiratornih iritansa.

Ključne reci: bronhalna hiperreaktivnost, bronhoprovokacijski testovi.

Summary

Increased sensitivity, i.e. hypersensitivity of the tracheobronchial systemmarks a tendency to bronchoconstriction under the influence of various noxae(inhalation of physiocochemical agents and allergens, physical effort, hyperventi-lation). Hypersensitivity of bronchoconstrictive receptors can be detected bypharmacodynamic tests, bronchoconstriction tests above all (non-specific andspecific), but by a bronchodilatation test as well that indirectly points to thebasis of disorder. Hyperreactability of tracheobronchial system does not neces-sarily mean the diagnosis of asthma, but there is no asthma without increased sen-sitivity of the airways. It is in certain percentage present in other respiratorydiseases as well, such as chronic bronchitis, acute virus infection of upper airways,allergic rhinitis and in persons exposed to high concentrations of respiratoryirritants.

Key words: Bronchial hyperreactivity, bronchoprovocational test.

* Mr. sci. med. dr Žita Major-Zoričić, lekar specijalista pneumoftiziolog, Zavoda za kliničku fiziologijudisuija. Instituta za plućne bolesti i tbc, Sremskn Kamenica

Povećana osetljivost, hiperreaktivnost disaj-nih puteva podrazumeva njihovu veću sklonostka suženju (bronhokonstrikciji) pod uticajeminhaliranih fiziko-hemijskih agensa, alergena,fizičkog napora i Mperventilacije.

Nalaz hiperreaktibiliteta traheobronhijal-nog stabla ne podrazumeva i postavljanje dija-

gnoze bronhijalne astme, bez obzira na činjeni-cu da nema astme bez povećane osetljivostidisajnih puteva (1). Ona se nalazi u srazmemovisokom procentu i kod drugih oboljenja res-piratornih organa. Tako je poznato da se moževerifikovati u oko 50% bolesnika sa hroničnimbronhitisom. Isto tako se nalazi i u nekih inače

213

zdravih osoba sa akutnim virasnim infekcijama gornjih respiratornih puteva, kao i kod o-soba koje su izložene visokim koncentracijamarespiratornih iritansa. Kod oko polovine bolesnika sa alergijskim rinitisom takođe nalazimohiperreaktibilitet traheobronhijalnog stabla. Izistih razloga mehanizmi nastanka preosetljivo-sti disajnih puteva, kao i tačna evaluacija do-bij enih rezultata znatno privlači funkcionog di-jagnostičara kao i lekara praktičara.

Određivanje funkcijskih parametara venti-lacije pre i posle udisanja izvesnih supstancikoje dovode do promene dinamskih odnosa udisajnim putevima nazivamo farmakodinam-skim testovima. U zavisnosti od vrste udahnutematerije razlikujemo bronhodilatacijske i bron-hokonstriktorne testove.

Iako je metodologija bronhodilatacijskogtesta srazmerno jednostavna, tumačenje nalazaje mnogo složeniji problem, posebno ako jereč o kliničkom značaju akutnog učinka bron-hospazmolitika i promena do kojih oni dovode.Iz tih razloga zaslužuju posebno razmatranje.Na ovom mestu se bronhodilatacijski test spo-minje zbog toga što može da posluži za doka-zivanje postojanja hiperreaktibiliteta traheo-bronhijalnog stabla. Naime, bronhodilatacijskitest koji dovodi do promptne i izdašne dezop-strukcije ukazuje na činjenicu da u mehaniz-mu nastanka opstrukcije dominira bronhospa-zam, (a ne hiper- i diskrinija, ni kolapsibilnostdisajnih puteva) koji je prethodno nastao upra-vo pod uticajem nekih od već pomenutih fak-tora, odnosno na bazi hiperreaktibiliteta tra-heobronhi jalnog stabla.

Bronhokonstriktorni test podrazumeva in-haliranje supstanci koje dovode do suženja di-sajnih puteva i povećanja disajnog rada. Razli-kujemo dva tipa bronhoprovokacionih testova:nespecifični i specifični.

U ovom radu ćemo detaljnije govoriti o ne-specifičnom bronhoprovokacionom testu, kojije naziv dobio na osnovu vrste udahnute mate-rije i razlika u bronhijalnom odgovoru na njihu zdravih i reaktora. Naime, i kod jednih i koddrugih dovode do bronhokonstrikcije, ali suprimenjene doze za postizanje istog intenzitetaodgovora veoma različite. Na tai način je mo-guće pomoću ovih testova utvrditi individualnerazlike i izdvojiti tzv. »hiperreaktivne« osobe,koje reaguju bronhokonstrikcijom na onu ko-ličinu preparata na koju zdrave osobe ne rea-guju. Znači, u slučaju nespecifičnog bronho-konstriktornog testa su razlike u bronhijalnomodgovoru zdravih i bolesnika kvantitativne.

Drugi tip, specifični bronhoprovokacionitest podrazumeva primenu takvih materija

(npr. alergena) koji dovode do bronhospazmasamo u određenih, već senzibilisanih osoba. In-halacija iste materije u zdravih osoba ili u oso-ba koje su na neke druge materije senzibilisa-ne ne dovodi do promena. U ovom slučajurazlike u bronhijalnom odgovoru zdravih i bo-lesnika nisu kvantitativne nego kvalitativne.

Mehanizam nastanka hiperreaktibilitetatraheobronhijalnog stabla

Pitanje šta zapravo leži u osnovi poremeća-ja reaktivnosti disajnih puteva je aktuelno jošod doba Tiffeneau-a. Po njemu, bronhomotornaekscitabilnost može da ima sledeće razloge:

1. smanjenje aktivnosti histaminaze,2. smanjenje efekta adrenergičnog siste-

ma, i3. povećanje osetljivosti motornih ili holi-

nergičnih nerava.Iako na postavljena pitanja nije uspeo dati

odgovor, ostavio je za sobom mnoštvo značaj-nih saznanja do kojih je došao tokom provo-kacije histaminom i acetilholinom i uvođenjemu dijagnostiku vrednosti FEVi i FEVi%.

Danas posle toliko godina još uvek nema-mo rešenje, a zadržalo se nekoliko hipoteza onastanku hiperreaktibiliteta, što potvrđujekompleksnost ovog problema.

Smatra se da su osnovni patofiziološki po-remećaji na specifične i nespecifične inhalacio-ne materije sledeći (2):

1. povećan permeabilitet bronhijalnog epi-tela;

2. povećana osetljivost senzibilnih recepto-ra, odnosno »iritant receptora«;

3. neuralni disbalans parasimpatičkog isimpatičkog sistema;

4. biohemijski disbalans na nivou receptora(beta receptorna teorija); i

5. povećana kontraktibilnost glatke musku-lature bronha.

Ako pojačan bronhijalni odgovor ograniči-mo samo na bronhokonstrikciju, prema Holzmann-u (1982) za njegov nastanak postoje dvaglavna razloga (3):

1. promene glatkih mišićnih disajnih pute-va:

a) uvećanje njihove mase,b) uvećanje kontraktibilnosti;2. promene autonomne regulacije:a) uvećana parasimpatička aktivnost,b) uvećana alfa i smanjena beta adrenergič-

na aktivnost,c) odsutnost ili smanjena aktivnost neadre

nergičnog inhibitornog sistema.Poznato je da u slučaju dugogodišnjih op-

struktivnih smetnji vremenom se javlja hiper-

214

trofija i hiperplazija bronhijalnih mišića. Polazeći od toga, nameće se pretpostavka da bi mi-šićna masa mogla uticati na intenzitet kontrak-cije, te da u tome leži osnov hiperreaktibiliteta.Neki smatraju da se pri tome radi o poremeća-ju metabolizma kalcijuma (Ca).

Glatka muskulatura traheobronhijalnog sta-bla stoji pod kontrolom holinergičnog i adre-nergičnog vegetativnog sistema. Tonus, jačinakontrakcije i relaksacije mišićnog tkiva je геzultat ravnoteže ta dva sistema. Dokaz za to jecirkadijani ritam kretanja otpora u disajnimputevima i u zdravih osoba sa jednim vrhomu ranopopodnevnim (14h) satima, sa daljim po-rastom u kasnijim časovima i noću, sa najvi-šim vrednostima u ranojutarnjim časovima(zoru) kada je produkcija adrenalina najniža(grafikon 1).

Grafikon 1 — Spontano dnevno kretanje rezi-stencije nelečenog astmatičnog bolesnika

Između ta dva glasnika vezu ostvaruju neuro-transmiteri, a to su adrenalin za beta adrener-gični receptor uz enzim adenilciklazu Hi acetil-holin za holinergični receptor uz enzim gvaniJ-ciklazu.

Slika 1

Prema novijim shvatanjima, postoji i di-rektan neuralni antagonist parasimpatikusa, ato je »neadrenergijski inhibitorni sistem«(NAIS) (10, 11), ili neadrenergijski-neholinergij-ski inhibitorni sistem (NANS), (tabela 1). Nai-me, izvesni naučnici su primetili da ako se far-

makološki blokira holinergični i adrenergičnireceptor, a nakon toga stimuliše n. Vagus, na-staje na prvi pogled paradoksalna bronhodila-tacija. Ta pojava se može pripisati samo posto-janju jednog inhibitornog sistema koji je sa-stavni deo n. Vagus-a, odnosno NAIS čiji recep-tor je verovatno purinergijski receptor.

Do relaksacije dolazi kada se ioni Ca pre-bace iz miofibrila u sarkoplazmatski retikulum(slika 1). Rad »Ca-pumpe« koji transportujeione Ca stoji pod kontrolom dva ciklična nu-kleotida (2, 4, 5, 6, 7, 8) cAMP i cGMP. Prvi uti-če na rad Ca-pumpe u pravcu stimulacije trans-porta Ca iz miofibrila u sarkoplazmatski reti-kulum, a drugi inhibira ovaj proces. Odnos tadva nukleotida reguliše tonus glatke muskula-ture: povećanje nivoa cAMP dovodi do relaksa-cije, dok pad vrednosti cAMP i porast vredno-sti cGMP dovodi do kontrakcije. Ta dva nu-kleotida se nazivaju drugim glasnikom (»secondmessenger«) jer prenose informacije od prvogglasnika, a to je vegetativni nervni sistem (9).

CAMP = ciklični adenoznin monofosfatCGMP = ciklični granozni monofosfat

Tabela 1

215

Ime »neadrenergijski inhibitorni sistem«potiče od Burnstock-a (1972), koji je pretposta-vio da pored cirkulišućeg adenozina postoji idirektni neuralni antagonist parasimpatikusa.Da ovaj sistem postoji i ima značajnu ulogu uregulaciji gastrointestinalnog trakta, opšte jepoznato preko poremećaja koji se javljaju kodHiršprungove bolesti i ahalazije u smislu grče-nja glatke muskulature. Ako se uz to zna zazajedničku embriogenezu creva i bronha, logič-no je pretpostaviti da i u traheobronhijalnomstablu postoji isti NAIS. Dosadašnja ispitiva-nja su pokazala (12) da se stimulacijom NANSjavlja dugotrajna bronhodilatacija, kao i to dase ona može inhibirati ganglijskom blokadom.Nije sa sigurnošću utvrđeno, ali se pretpostav-lja da ulogu neurotransmitera vrše neuropep-tidi, verovatno tzv. vazoaktivni polipeptidi(VIP). Pretpostavlja se da je on zaslužan zadugotrajnu bronhodilataciju, tvrdi se čak da jenjegov relaksirajući efekat deset puta jači odonog što ostvaruje izoproterenol. Ima znatanučinak na mukocilijarni klirens putem regula-cije sekrecije mukusa i vode. Ima dilatatorniuticaj i na plućnu cirkulaciju, zatim inhibiraoslobađanje medijatora iz senzibilisane mast--ćelije. Smatra se da je fiziološki efekt VIPveoma sličan efektu simpatomimetika; naime,VIP aktivira adenil-ciklazu i dovodi do poveća-nja nivoa cAMP. Bez obzira na sve navedeno,smatra se da je uloga NANS u nastanku hiperreaktibiliteta traheobronhijalnog stabla ipaksamo sekundarna, i to kao rezultat nekih in-flamatornih procesa na sluzokoži i oslobađa-nja nekih medijatora.

Kliničko iskustvo povoljnog učinka atropi-na, antagonista muskarinskih receptora na op-strukciju disajnih puteva već ukazuje na po-sebnu ulogu holinergičnog sistema. Ta činjeni-ca je podstakla naučnike da izvedu jedan eks-periment, u kome su eksperimentalnim životi-njama ozonom izazvali bronhijalnu hiperreak-tivnost, na koju je naknadna vagotomija imalapozitivan učinak, za razliku od adrenergičnogagoniste koji nije pokazao nikakav efekt. Naosnovu toga je postavljena hipoteza o poveća-noj aktivnosti parasimpatičkog refleksnog lukakao uzroka hiperreaktibiliteta. Međutim, i da-lje ostaje otvoreno pitanje zbog čega je baš ak-tivnost vagusnog refleksnog luka povećana kodopstrukcije disajnih puteva (1).

Odgovor na ovo pitanje je pokušala da danova hipoteza koja inflamaciju smatra osnov-nim uzrokom nastanka hiperreaktibiliteta. Po-lazna tačka za postavljanje ove hipoteze bila jeda svi uzročnici koji dovode do razvoja hiper-reaktibiliteta traheobronhi jalnog stabla, bez

obzira na razlike u mehanizmu dejstva etiološ-kih faktora, ostavljaju za sobom zapaljenjskereakcije po nekoliko nedelja. Tako oštećena,delom deskvamirana sluznica, koja inače služikao zaštitna barijera, postaje propustljiva zarazne specifične i nespecifične agense. Pri tomna sluzokoži nastaju (2) otvori veći nego nor-malno, tzv. »leaky junctions« u epitelu umesto»tight junctions«. Na taj način senzibilni zavr-šeci n. Vagus-a tzv. »irritant receptors« postajuogoljeni i pristupačni raznim fiziko-hemijskimstimulansima. To, naravno, povlači sa sobompovećanje aktivnosti vagusnog refleksnog lukana čijim motornim završecima se oslobađajuvelike količine acetilholina. Ove promene rezul-tiraju spazmom glatkomišićne ćelije i sledstve-ne promene na krvnim sudovima i sluznim će-lijama. U ovom procesu veoma važnu uloguigraju medijatori koji se oslobađaju iz masto-cita (histamin, leukotrijeni, prostaglandini i li-zozomalni enzimi) što sa svoje strane još višepojačava bronhospazam. Pored toga, dolazi ido masovnog okupljanja eozinofila i drugih će-lijskih elemenata (neutrofila, monocita) koji tudospevaju pod uticajem oslobođenih hemotak-tičnih faktora i na taj način se još više razvijainflamatorna reakcija i hiperreaktivnost (slika2).

Slika 2 — Šema patogeneze i terapije bronho-patija po Ariensu (1964.)

Na taj način se kod osoba sa hipereaktibi-litetom traheobronhijalnog stabla vremenomizgrađuju neki novi, međusobno izukrštani etio-patogenetski odnosi, te na taj način čvrsto po-vezuju različite uzročne mehanizme sa sled-stvenim promenama na traheobronhijalnomstablu.

Metodologija izvođenja nespecifičnihbronhoprovokacionih testova

Za ocenu bronhijalnog odgovora, ili hiper-reaktibiliteta traheobronhijalnog stabla je naj-

216

važniji podatak količina deponovanog bronho-konstriktornog agensa u bronhijalno stablo.

Ta količina zavisi od (14):1. fizičkih osobina aerosola (u prvom redu

od veličine i broja čestica u jedinici zapremi-ne),

2. načina udisanja (veličina disajnog volu-mena brzine vazdušne struje), i

3. geometrijskih osobina disajnih puteva.Na osnovu svega navedenog možemo za-

ključiti da je veoma teško kontrolisati nabroja-ne činioce za vreme inhalacije. Zbog toga jeodređivanje tačne količine provokativnog agen-sa koji je deponovan u disajnim putevima veo-ma teško, te je pretežno aproksimativno.

Većina današnjih aerosol aparata proizvo-di polidisperzne aerosole, sa česticama dijamet-ra od 1,5—15 mikrona. Za kvalitativnu i kvan-titativnu ocenu aparata se danas koriste 2 po-kazatelja:

1. dijametar medij alne mase, i2. aerodinamični dijametar (veličina i gu-

stina).Optimalna veličina za odlaganje u traheo-

bronhijalno stablo je od 3—7 mikrona. Veće če-stice se odlažu u gornjim disajnim putevima,samo manje dopiru u niže partije. Veliki deli-oi (preko 10 mikrona) vrlo brzo udare u zidovedisajnih puteva zahvaljujući svojoj težini, iner-ciji i turbulentnom načinu kretanja vazduha,te se zbog toga zadržavaju u gornjim disajnimputevima. Nešto manji delići (između 10 i 5 mi-krona) već uspevaju da prodru dublje na peri-feriju i tamo se odlažu usled gravitacijske sedi-mentacije. Samo oni najmanji delići (manjiod 0,5 mikrona) prodiru u alveole i odlažu sena alveolarnu membranu usled difuzije. Na du-binu prodiranja čestice, pored njihove veličine,utiče i brzina strujanja vazduha, jer sa poveća-njem brzine kretanja vazduha laminarno kre-tanje prelazi u turbulentno, te je prodiranjedelića ka periferiji manje.

Način disanja za vreme izvođenja bronho-konstriktornog testa takođe utiče na količinuprovokativne supstance koja se odlaže u disaj-nim putevima. Aplikacija provocirajuće sup-stance tokom provokacije može da bude kon-tinuirano i diskontinuirano. Kontinuirano jenajneadekvatnije, jer aerosol izlazi iz aparata iza vreme ekspirijuma i odlazi u sobni vazduh.Prilikom diskontinuiranog davanja provocira-juće supstance se količina inhalirane aktivnematerije može odrediti na dva načina:

1. merenjem inspirijumskog vremena, i2. merenjem inspirijumskog volumena.Mnogo se češće koristi prva metoda, mada

su tako dobijeni rezultati netačniji. Drugi ше-

tod se iz tehničkih razloga rede koristi, jer jeza to potrebna dvosmerna valvula i pneumo-tahograf. Za obe metode, naravno, moramo po-znavati količinu emitiranog medikamenta ujedinici vremena.

Za raspodelu inhaliranih čestica unutarbronhopulmonalnog sistema je veoma značajnoda li ispitanik diše normalnim ili povećanimdisajnim volumenom. Najveću depoziciju aero-sola u perifernim, malim, disajnim putevimapostižemo pri laganom, dubokom disanju. Do-datno ga možemo povećati ako ispitanik prikraju inspirijuma zadrži dah nakratko, jer sena taj način produžava vreme za sedimentacijui difuziju delića. Prema tome, približno je mo-guće oceniti samo količinu provokativne sup-stance koja je prešla preko usnika aparata, alikoliko je od toga ušlo u traheobronhijalni sis-tem, koliko se istaložilo u usnoj duplji i kakose preostali deo raspodelio u plućima, praktič-no je nemoguće odrediti. Količina inhaliranematerije koja dovodi do bronhospazma se mo-že iskazati prema Štanglu i saradnicima kao(3):

1. apsolutni broj — količina u mg,2. određivanjem koncentracije provociraju-

će materije u upotrebljenom rastvoru, ali setada mora odrediti i način i broj udaha ili vre-me trajanja inhalacije, i

3. u tzv. »inhalacionim jedinicama« pri če-mu jedna inhalaciona jedinica iznosi količinujednog udaha aerosola od 0,1% rastvora meta-holina.

Bez obzira na sve navedeno, kao što to iŠtangl naglašava, treba poći od sledećih činje-nica: doze koje dovode do određenog odgovorabronhijalnog stabla bilo u zdravih ili bolesnih,mogu da budu i »pogrešne« u apsolutnim bro-jevima, ali su one u istom odnosu »pogrešne«za sve ispitanike pod uslovom da se tehnikapregleda ne menja. Zbog toga je važno standar-dizovati upravo te promenljive vrednosti (veli-čina i broj čestica, kao i način disanja), i to usvakoj laboratoriji posebno; tada možemo do-bijene rezultate smatrati komparabilnim, jerne zavise od upotrebljene tehnike. Najčešćeupotrebljavani provokacioni testovi su metaho-linski, acetilholinski, karbaholski, nešto redehistaminski, test opterećenja, a u novije vremei test hladnim vazduhom.

U slučaju upotrebe acetilholina ili njemusličnih supstanci kao provocirajuće materijetreba obratiti pažnju na njegova dva osnovnadejstva:

1. bronhokonstrikcija sa intermitetnom hi-persekrecijom žlezda bronhijalne sluznice, i

2. iritativni efekt na senzitivna vlakna tu-sigenih zona traheobronhijalnog stabla.

217

Ovaj drugi se ispoljava pojavom spazmo-dičnog kašlja različitog intenziteta, a može sejaviti čak i u vidu pravih napada kada je one-mogućeno dalje ispitivanje. Upravo zbog togaje Tiffeneau predlagao detaljan opis karakterakašlja tokom ispitivanja, jer i on sa svoje stra-ne ukazuje na izvesnu iritabilnost bronhijalnogstabla, čak iako je sam test negativan.

Konstrukcijom novih aparata danas namje omogućeno da se kretanje otpora u vazduš-nim putevima kontinuirano registruje sve vreme provociranja, i to oscilatornom metodom iliinterrapcionim metodom (zaštićena imena a-parata: Astograf, Bronchoscreen). Oba aparatasu konstruisana na sistemu bočica, tako da seprovokacija može vršiti i sa 10 različitih kon-centracija provocirajuće supstance, a postojimogućnost promptnog davanja bronhodilatato-ra ako se javi bronhospazam.

Test opterećenja se izvodi na bicikl-ergo-metru ili na »tread-mill« traci uz prethodnuregistraciju EKG-a, pulsa i vrednosti Raw,SRaw i FEVi. Nakon adekvatnog opterećenjase merenja ponavljaju.

Rezultati testiranja hladnim vazduhom seizvode za to specijalnim aparatima, gde sekomprimovanim CO2 hladi vazduh na —15 ste-peni C. Rezultati ovakvog testiranja su jošmalobrojni, ali ukazuju na pouzdanost, dobrureproducibilnost, kao i saglasnost sa metaho-linskim i histaminskim testom.

U rutinskom radu se nespecifična reaktiv-nost može odrediti merenjem bronhijalnog od-govora na jednu dozu provokativne supstance.Ocena je, naravno, mnogo preciznija i potpu-nija u slučaju ponavljanog merenja odgovorana postepeno rastuće koncentracije ili doze istesupstance. Analizom dobijenih rezultata je mo-guće odrediti ne samo graničnu koncentraciju,dozu koja izaziva signifikantnu reakciju — od-nosno senzitivnost, nego i stepen reakcije naprimenjenu koncentraciju — odnosno reaktiv-nost.

Merenje metodom doza-odgovor je mogućeizvesti kumulativno i nekumulativno.

Kod nekumulativnog načina testiranja semora sačekati da se otpor disajnih puteva pot-puno normalizuje pre davanja sledeće doze ho-linergičnog agonista.

Kod kumulativnog načina testiranja se e-fekti svake sledeće doze sumiraju sa prethod-nim, čije delovanje još traje. Za ovu vrstu tes-tiranja je najpogodniji karbahol, koji se jakosporo metabolise pa duže i deluje.

Tumačenje nalazaZa procenu bronhijalnog odgovora na bron-

hokonstriktorni agens se koriste testovi koji

su jednostavni za izvođenje kako za ispitanikatako i za ispitivača, i ne iziskuju skupu apara-turu. Zbog toga u prvom redu tu spadaju tes-tovi na osnovu maksimalnog forsiranog ekspi-rijuma (sa parametrima: forsiran ekspirijum-ski volumen u prvoj sekundi — FEVi, najvećiekspirijumski protok — PEF, srednje vremeprotoka — FMFt, forsiran ekspirijumski pro-tok između 25 i 75% vitalnog kapaciteta —FEF25-75).

U većim centrima koji raspolažu odgova-rajućom aparaturom tu spadaju i testovi zamerenje otpora u disajnim putevima (metodom pletizmografije celog tela najčešće, a redeoscilatornim ili interrupciomm metodom), pritom prateći parametre totalnog otpora disajnihputeva (Raw) i specifičnog otpora disajnih pu-teva (SRaw) ili konduktanse (Gaw) i specifič-ne konduktanse (SGaw), impendanse (Rz), ot-pora respiratornog sistema (Rrs).

Pri tom treba reći da u zdravih osoba du-bok inspirijum dovodi do smanjenja otpora udisajnim putevima posle provokacije. Za razli-ku od njih, kod hiperreaktivnih osoba već samdubok udah i forsiran ekspirijum može dovestido bronhospazma i time povećati bronhokon-striktorni učinak farmakodinamskog testa.

Merenje otpora disajnih puteva tokom mir-nog disanja pletizmografsfeim metodom je ne-posrednije povezano sa prečnikom disajnih pu-teva nego parametri dobij eni pri forsiranomekspirijumu, ali se ograničavaju pretežno navelike disajne puteve. Pošto su širina disajnihputeva i otpor u njima u direktnoj zavisnostiod plućnog volumena, mnogo je pravilnije zaprocenu bronhokonstriktornog efekta koristitiSRaw ili SGaw, koji sadrže i jednu i drugukomponentu.

U našem Institutu se reakcija smatra po-zitivnom ako se vrednosti FEVi smanje za 20 iviše procenata, FEF25-75 za oko 50%. Raw pove-ća preko 0,6 kPa/1/sec-1 ili SRaw poveća preko2,0 kPa/1/sec-1 i/ili na dva puta veću od refe-rentne vrednosti nakon inhalacije. Ovi stavovisu u skladu sa stavovima Austrijskog udruže-nja pulmologa, kao i sa studijama Dautreband-a,Ulmer-a, Gonsior-a, Meier-Sydow-a i Koniecka.

Određivanjem krivulje doza-odgovor se do-bijaju podaci o reaktivnosti i senzitivnosti ne-ke osobe, i to na sledeći način. Za konstrukcijukrivulje je potrebno minimum 3 različite kon-centracije provocirajuće supstance. Određiva-njem granične doze bronhokonstriktornog a-gensa za izazivanje signifikantne reakcije seodređuje prag razdražljivosti, odnosno senzitiv-nost ili osetljivost. No bolesnici sa istom sen-zitivnošću mogu imati veoma različit odgovor

218

na inhalaciju veće doze materije, a to je reak-tivnost. Tako odvojeno određivanje senzitivnosti i reaktivnosti još nije prihvaćena za rutin-ski rad, jer oduzima mnogo vremena. Iz istihrazloga bi bilo mnogo tačnije kada bi se u ru-tinskim ekspertizama, gde se radi bronhopro-vokacioni test sa jednom koncentracijom, u-mesto hiperreaktivnosti ili hipersenzitivnostikoristio izraz razdražljivost, osetljivost, pojača-ni odgovor bronha.

Indikacije za izvođenje bronhoprovokacio-nih testova (nespecifičnih) su dijagnostičke, e-pidemiološke i kliničke.

1. Dijagnostičke — u slučaju da anamne-stički, fizikalni i drugi klinički znaci ukazujuna eventualnu prisutnost hiperreaktibiliteta tra-heobronhijalnog stabla postoji indikacija za iz-vođenje provokacionog testa. Ovo je od poseb-nog značaja za prepoznavanje subkliničkih for-mi astme. Istovremeno se ne sme zaboraviti nipostojanje prolaznog hiperreaktibiliteta traheo-bronhijalnog stabla, kao što se vidi, recimo,nakon akutne virusne infekcije. Prema tome,rezultate bronhoprovokacionog testa ne trebauzeti konačnim, jer nalaz ne znači da je pore-mećaj konačan.

Dalja analiza intenziteta bronhijalnog odgo-vora nam može pomoći u razlikovanju astmeod drugih opstruktivnih bolesti pluća.

Analizom bronhijalnog odgovora istog ispi-tanika na različite inhalacione materije kao štosu metaholin, histamin, prostaglandini može sesteći uvid i u mehanizam nastanka hiperreak-tibiliteta.

2 Epidemiološke — prilikom istraživanjauticaja životne i radne sredine na čovekovozdravlje nespecifični bronhokonstriktorni testmože da posluži za epidemiološka istraživanja.

3. Kliničke — ranije shvatanje da jednomustanovljenu bronhijalnu hiperreaktivnost višene treba proveravati ponovljenim bronhoprovo-kacionim testovima, obara se i činjenicom daje i te kako korisno objektivno kontrolisati efi-kasnost preduzete terapije kod prethodno usta-novljenog hiperreaktibiliteta (uz veliki oprez).

Mere opreza, komplikacijei kontrainđikacije

Pre početka testiranja ispitanika treba u-poznati sa tehnikom izvođenja pregleda kao isa mogućim posledicama. Iako su teže kompli-kacije od strane respiratornog i kardiovasku-larnog trakta retke, izvesna opreznost je neophodna. Testiranje prvo treba vršiti rastvara-čem, pa ako je reakcija pozitivna, dalje ispiti-vanje se ne može sprovoditi, jer se rezultati ne

mogu sa sigurnošću pouzdano tumačiti. Za da-lje testiranje u slučaju negativne reakcije po-četna koncentracija se određuje u zavisnostiod anamnestičkih podataka sa postepenim da-ljim porastom koncentracije i višekratnom pro-verom plućne funkcije. Testiranje se može oba-viti samo ako je u blizini lekar, oprema zakompletnu kardiopulmonalnu reanimaciju, aod medikamenata: simpatomimetici za aerosol-nu i parenteralnu primenu, metilksantini, korti-kosteroidi, atropin itd. da bi se mogli i teži na-padi kupirati.

Kontrainđikacije za izvođenje bronhoprovo-kacionog testa su manifestna opstrukcija di-sajnih puteva, kao i teži restriktivni poremećajventilacije, prisustvo akutnih plućnih oboljenjaili neke uznapredovale plućne bolesti, zatimakutne alergijske promene po koži, teža koro-narna bolest, kao i teža opšta oboljenja.

LITERATURA

1. Tanurdžić SR, Đukanović J, Kunosić I,Vulević I. Hiperreaktivnost disajmh puteva ubronhijalnoj astmi. Krka u medicini i farmaciji— suppl. 1986.

2. Tabori Đ. Regulacija tonusa bronhijalnemuskulature. Bronhodilatatori, Zbornik radovaIX »Medicinskih dana«, Sombor, 1984.

3. Štangl B. Farmakodinamsko testiranjesenzibiliteta i reaktivnosti bronhijalnog stabla.Bronhoopstrukcija i njeno lečenje, Beograd,nov. 1987.

4. Goldberg MD, Haddox NK, Nicol SE,Sanfold CH, Glass DB. Cyclic GMP and CyclicAMP in Biological Regulation: The Ying-YangHypothesis. In: Stein M. (ed.): New Directionin Asthma Amer. Coll. Chest Phys. Parkridge/III, 1975.

5. Butcher RW, Sutherland EW. Adenosin--3.5-phosTJnate in Biologic Material. J. Biol.Chem. 1966 273:1244.

6. Haxhiu MA. Mehanizmi recculacije nro-hodnosti disajnih rjuteva. U: Haxhiu MA. (Ed.):Bronhijalni reaktibilitet, KANU, Priština, 1979,51—63.

7. Tabori Đ, Čonkić B. Todić V, MijatovićM, Mirković M, Zečević D, čamprag Đ. Diebronchodilatatorische Wirkung won Reproterolbei Pafienten mit Asthma Bronchiale und Chro-nisch Obstructivftr Bronchitis. Drag.-Res. Arz-neirn. Forsch. J977. 27:55.

8. Tabori I). Primena adrenerrfčnih beta--stimnlatora Vod promenienosr bronhiialnogreaktibiliteta. U: Haxhiu Ma. CF.rt.): BronhijalnireaV+iHilitet. KANTI. Priština. 1979.

9. Mnrlev T Beta arlrenoceotors m LunstTissue. In: Morlev T. (Ed.): Beta adrenocerJtorsin asthma. Academic nress. 1984. 67—91.

10 •Rurnsjtnck G. Purinergic nerves. Pharm.Rev. 1987. 24:509.

11- Richardson TB Non-adrenercic inWW-torv inervation of the lung. Lung, 1981. 159:315.

219

12. Stevanović M. Neurogeni mehanizmi u 14. Štangl B. Nespecifični i specifični bron-regulaciji funkcije disajnih organa i nastajanju hoprovokacioni testovi. Plućne bolesti. 1984, 36:bronhijalne hiperreaktivnosti. Bronhoopstruk- 1—2, 7—17.čija i njeno lečenje. Beograd, nov. 1987, 11—15. 15. Stangl B, Bizjak M, Fortič M. Farmako-

13. Ljaljević M, Tanurdžić S, Vuletić I, dinamsko testiranie bronhiiainop sistema TI-Kunosić J , Đukanović R, Zamurović V. Dija- нТ ш «T bronhijalnog sistema. U.gnoza i diferencijalna dijagnoza bronhijalne Haxhiu MA. (Ed.): Bronhijalni reaktibihtet.astme. Krka u medicini i farmaciji. Suppl. 1986. KANU, Priština, 117—120.

220

MEDICINSKI FAKULTET, NOVI SADINSTITUT ZA PLUĆNE BOLESTI I TUBERKULOZU, SREMSKA KAMENICA

ZAKASNELI (?) PLEDOAJE ZA RUTINSKU PRIMENUFIBERBRONHOSKOPIJE I POTISKIVANJE RIGIDNOG

BRONHOSKOPA IZ SVAKODNEVNE UPOTREBE U BRONHOLOGIJI

A LATE (?) PLEADING FOR THE USE OF FIBERBRONCHOSCOPYINSTEAD OF RIGID BRONCHOSCOPE IN THE ROUTINE

BRONCHOLOGY

Karolj Horvat-Mllitići*

Sažetak

Fiberbronhoskopiju bolesnici lakše podnose, manje je riskantna, u praksigotovo nema kontraindikacija, zahteva manje pomoćnog osoblja, i može se raditii ambulantno (dovoljno je da bolesnik, prethodno, 4 sata gladuje). Fiberbronho-skopijom postignuti rezultati ni u čemu ne zaostaju za rigidnom bronhoskopijomu navedenim grupama bolesnika. Rezulati bronhobiopsije urađene fiberbronho-s kopom prevazilaze rezultate dobij ene velikim forcepsom iz garniture rigidnogbronhoskopa. četka fiberbronhoskopa se pokazala najmanje toliko efikasna kaokateterbiopsija u ispitivanoj grupi bolesnika. Vreme je da primena fiberbronho-skopije profesora Ikede u bronhološkoj praksi postane pravilo (gde to još nije),a primena rigidnog bronhoskopa redak izuzetak.

Ključne reci: fiberbronhoskopija, rigidni bronhoskop.

Summary

Fiberbronchoscopy is better tolerated by the patients, having less risks,being without contraindications in practice, requireing les auxilliary per-sonnal. It can even be applied in O.P.D.-s. Food must be restrictes 4 hours beforethe examinations (the patient having to starve 4 hours before). The attained re-sults by fiberbronchoscopy, by no means are behind those of the rigid bron-choscopy within the mentioned patient groups. The bronchobiopsy resultsdone by fiberbronchoscopy do overtake those received from the big forceps ofthe rigid broiichoscope's set. The fiberbronchoscope's brush is at least as effica-cious as catheterbiopsy, within the examined patient group. It's time, that the useof professor IKEDA's fiberbronchoscopy has to be within the bronchological prac-tice, (if it is not yet), as a rule, while the use of rigid bronchoscope, should be arare exception.

Key words: branchoscopy, fiberbronchoscop, rigid bronhoscope.

Prim, dr med. Karolj Horvat-Militiči,

Uvod našla svoje mesto u svakodnevnoj bronhološ-koj rutini naše ustanove.

Novi metodi, dotada neprimenjivani u raz- Jula 1980. godine prvi put u istoriji Insti-nim granama medicine, kao uostalom i u dru- tuta su u toku mesec dana sve bronhološkegim naukama, često izazivaju izvestan otpor eksploracije bile rađene isključivo pomoćumeđu stručnjacima, naviklim da koriste neke fiberbronhoskopa. Ovim napisom se želim za-već uhodane metode. To važi i za IKEDIN me- hvaliti svim kolegama koji su mi poklonili po-tod fiberbronhoskopije, koja je tek postepeno verenje jula meseca te davne 1980. godine, ša-

221

ljući svoje bolesnike na fiberbronhoskopiju. Dokraja meseca urađeno je ukupno 72 fiberbron-hoskopije. Nakon eliminacije pregleda vršenihisključivo radi ciljane bronhografije ili bronho-lavaže kod astmatičara, kao i terapijskih fiber-bronhoskopija (radi aspiracije), preostali su zaevaluaciju metode rezultati od 60 fiberbranho-skopija.

Materijal i metode

Sve fiberbronhoskopije su rađene jednimjedinim raspoloživim fiberbrorihoskopom mar-ke Olympus BP Тур B-3. Bronhobiopsija je ra-đena standardnim forcepsom. Forcepsom aliga-torskog tipa, elipsoidnim forcepsom ili forcep-som sa trnom (nisam raspolagao). Da je, naprimer, patohistolog signalizirao da su mi for-cepsi tupi, ne bih mogao ništa da menjam, jerzamena dotrajalog materijala nije bila moguća.Rezultati fiberbronhoskopije upoređeni su sarezultatima kontrolne grupe bolesnika kod ko-jih je bronhološka eksploracija bila rađena uopštoj anesteziji rigidnim bronhoskopom. Kon-trolna grupa se sastoji od bolesnika eksplorisa-nih u toku juna 1980. godine a bila je nadopu-njena sa nekoliko naslepo izabranih bolesnikaiz prethodnog meseca da bi se dobio ekviva-lentni broj za upoređenje. Izbegnuti su jedinoslučajevi izolirane bronhografije, bronholavažeastmatičara i slučajevi sa nepotpunom doku-mentacijom. Upoređena je, također, efikasnostpojedinih metoda uzimanja materijala za histo-i citopatološki pregled.

Rezultati rađa

Osnovno oboljenje je utvrđeno ili je dija-gnoza potvrđena:

— fiberbronhoskopom u 33 bolesnika (55%),— rigidnim brohnoskopom u 19 bolesnika

(31,7%).Malignih obolenja je nađeno:— fiberbronhoskopom 28 (3 žene i 25 muš-

karaca, odnos 1:8,3),— rigidnim bronhoskopom 11 (1 žena i 10

muškaraca, odnos 1:10).Ostalih oboljenja je nađeno:— fiberbronhoskopom 5, od kojih: 3 ka-

zeozne tuberkuloze, 2 pneumonije u toku orga-nizacije,

— rigidnim bronhoskopom 8, od kojih: 2kazeozne tuberkuloze, 2 pneumonije u toku or-ganizacije, 2 opstruktivna pneumonija, 1 sar-koidoza, 1 sekvela tuberkuloze.

Među malignim oboljenjima bronha nađe-no je:

— fiberbronhoskopom: epidermoidnih kar-cinoma 19, adenokarcinoma 4, mikrocelularnogkarcinoma 3, netipizirani maligni tumor 1, ma-ligni histiocitom 1,

— rigidnim bronhoskopom: epidermoidnihkarcinoma 9, mikrocelularnog karcinoma 2.

Dijagnoza nije utvrđena niti potvrđena:— fiberbronhoskopom u 7 bolesnika

(11,7%),— rigidnim bronhoskopom u 41 bolesnika

(68,3%).Među fiberskopiranima su bila 2 bolesnika

koja su rebronhoskopirana nakon rigidne bron-hoskopije kojom se nije ustanovila dijagnoza.Kod bolesnika C. S. (39 god.) bronhobiopsijomje dokazan epidermoidni karcinom, a kod bo-lesnika A.M. (74 god.) dijagnoza epidermoid-nog karcinoma je utvrđena iz materijala do-bij enog bronhobiopsijom i četkom, 18 dana na-kon negativne rigidne bronhoskopije i nakonprve kure telekobaltne terapije.

Na tabeli 1 prikazano je pojedinačno i si-multano učešće primenjenih bronholoških di-jagnostičkih metoda u otkrivanju malignih o-boljenja bronha u 28 fiberbronhoskopom i u 11rigidnim bronhoskopom pregledana bolesnika.

Tabela 1№ 28FBR

3 .18

110000

2382%

№ 11RBR

140000005

46%

BB

318

110020

2589%

BB

143000008

73%

C

30801000

1243%

KB

100300004

36%

BL

310001005

18%

BL

003000003

27%

TBPB

0000000114%

Legenda:FBR — fiberbronhoskopijaRBR — rigidna bronhoskopijaBB — bronhobiopsijaČ — četkaKB — kateterbiopsijaBL — bronholavažaTBPB — trasbronhijalna plućna biopsija

222

U obe grupe bolesnika prevalirali su karci-nomi centralnog tipa. Među fiberbronhoskopi-ranima bilo je 25 (89%), a među rigidnim bron-hoskopom pregledanim, karcinom centralnogtipa je nađen U 8 (73%) bolesnika.

Diskusija

Fiberbronhoskopija Japanca profesoraIkede je osvojila svet. U bronhološkoj eksploraciji primena fiberbronhoskopa je postalapravilo, a primena rigidnog bronhoskopa sveredi izuzetak. U domenu rigidne bronhoskopijeu opštoj anesteziji ostaće još izvesno vremeeksploracija male dece, jaka krvarenja, jakadiskinezija bronha zajedno sa trahejom, jakožilavi sputum, revizija postoperativnog patrljkabronha ako je suviše spljošten šavovima, pone-ki slučaj stranog tela u bronhu, kao i retki slu-čajevi alergije na lokalne anestetike.

Ako izuzmemo navedene slučajeve, kontra-indikacije za fiberbronhoskopiju gotovo da nema. Lično sam izveo eksploraciju onesvešćenogbolesnika ležećeg na nosilima na podu bolesničke sobe zbog sumnje na strano telo u bron-hijalnom stablu. Podrazumeva se da u takvomstanju nikakva anestezija nije bila potrebna. Bo-lesnika K. M. (54 god.) sam zbog teškog opštegstanja fiberbronhoskopirao u krevetu u boles-ničkoj sobi. Bronhobiopsijom dobijen materi-jal je odgovarao nekrotičnom epidermoidnomkarcinomu. Fiberbronhoskop se može uvesti ikroz kanilu traheostome, nisu prepreka velikiili klimavi zubi, kratak vrat, Bechterew-jevabolest, ekstremna kifoza itd. Nema straha niod akcidentalne perforacije bronha ni od me-dijastinalnog emfizema. Ulazeći kroz nos, fiber-bronhoskopom se mogu pregledati i oslabljenii respiratorno ugroženi bolesnici. Potpunostiradi ipak treba navesti sledeće apsolutne kon-traindikacije za fiberbronhoskopiju: stenozatraheje sa otvorom promera manjeg od 9 mm,masivno krvavljenje u bronhu i uobičajene kon-traindikacije za Xylocain: bradicardia, A-Vblock, dekompenzovano srce i teška hipotenzi-ja. Među relativne kontraindikacije se ubrajajujako mlad bolesnik, teža respiratorna insufici-jencija i psihički uslovi koji zahtevaju narkozu.Što se tiče ove poslednje navedene relativnekontraindikacije, potrebno je reći da odbijanjapostupka gotovo nema ako se bolesnik pla-niran za bronhoskopiju prethodni dan (a naro-čito prethodno poslepodne) poseti i ako mubronholog objasni proceduru pregleda i ohrab-ri, na primer, recima: »Ne bojte se, i ja ću bi-ti tamo!« Ima autora koji su, iz naročitih tera-

pijskih razloga, fiberbronhoskopiju bez bolesni-kovog opiranja ponovili i 10 puta. Od kompli-kacija kod fiberbronnoskopije strana literaturanavodi seldeće: smrt jedna na 4800 pregleda,laringospazam, bronhospazam, sinkopa, bradi-kardija, ekstrasistolija, ventrikularna tahikar-dija, povišena telesna temperatura nakon in-tervencije, pneumonija i epistaksa.

Namerno ne navodim kontraindikacije zapojedine bioptične metode, jer su one potpunoiste i za rigidnu i za fiberbronhoskopiju. Uz sveograde koje nam nalaže statistička interpreta-cija malih brojeva, ipak se može konstatovatida je u pregledanoj grupi bolesnika sa malig-nomom bronha fiberbronhoskopom lokalizova-na patološka promena u 82% a rigidnim bron-hoskopom u 46% slučajeva. Iz tabele 1 se vidi,nadalje, da su postavljanju konačne dijagnozesimultano doprinele 4 metode (FBR, BB, Č iBL) u tri slučaja kod feberbronhoskopije. 3 me-tode (FBR, BB i BL odnosno FBR, BB i Č) sudale pozitivne rezultate u devet slučajeva kodfiberbronhoskopije, a u jednom slučaju (RBR,BB i KB) kod rigidne bronhoskopije. 2 metode(FBR i BB) su dale pozitivni rezultat u jeda-naest slučajeva kod fiberbronhoskopije, a usedam slučajeva (RBR i BB odnosno BB i BL)ukupno kod rigidne bronhoskopije.

Na prigovor retkih preostalih poklonika ri-gidne bronhoskopije, da je bioptični materijaldobijen (zahvaljujući većem ugrizu forcepsa)rigidnim bronhoskopom veći, uzvratio bihposlovicom: »Ako ti je mač kratak, produ-ži ga za jedan korak!«. Naime, uzimanjemmalim forcepsom fiberbronhoskopa 5—6 uzo-raka sa patološke promene na mestu jednogjedinog i eventualnom ekstempore patohistološ-kom kontrolom uzoraka može se čak dobitireprezentativniji materijal nego velikim forcep-som rigidnog bronhoskopa. Pokazalo se da jeto valjan način da se izbegne toliko spominja-ni nazovihendikep fiberbronhoskopom vršenebronhobiopsije. Ispravnost ove tvrdnje potvr-đuje i činjenica da je, u prikazanim slučajevi-ma, fiberbronhoskopom urađena bronhobiopsi-ja u 89% slučajeva dala dovoljno bioptičnogmaterijala za patohistološku dijagnozu. Posto-tak kod rigidne bronhoskopije bio je 73%.

Interesantna je i činjenica da se sa nekadatoliko cenjenom, iako prilično grubom i trau-matizirajućom tehnikom kateterbiopsije rađeneu toku rigidne bronhoskopije, uspešno takmičičetkanje bronha u toku fiberbronhoskopije. Uprikazanim slučajevima kateterbiopsijom jedobijen materijal za dijagnozu u 36% slučaje-va, a sa četkom u 43% slučaja. Bronholavat je

223

omogućio ekološku potvrdu dijagnoze u 27% LITERATURAslučajeva kod rigidne bronhoskopije, a u 18%slučajeva pod fiberbronhoskopijom. Sapienti Literatura je kod autora.sa " Rad je primljen jula 1991. godine.

224

UPUTSTVO SARADNICIMA

TEHNIČKA UPUTSTVA

HARTIJA: Treba da bude pisaća, da bi se mogle mastilom ispravljatigreške pri lektorisanju i davati tehnička uputstva za štampariju u pogledu sla-ganja. Na nekvalitetnoj hartiji se mastilo razliva.

KUCANJE: Kucati na mašini čija su slova čista i pantljika ispravna (čitavai ne stara). Kucati s dvostrukim proredom i s margom po dva cm levo i desno,takođe zbog tehničkih uputstava štampariji. Poslati dva primerka, original i prvukopiju. Na jednoj strani ne treba da bude više od 25 redova kucanog teksta.

PRILOGE: Fotose, crteže, grafikone (koji se kliširaju, može biti najviše 5— preko 5 ide na teret autora) ne treba lepiti na hartiji gde je kucan tekst rada,nego u tekstu samo naznačiti gde treba da dođe taj prilog, na primer: ... »Postojiveći broj modela modifikacija sondi« (slika 1). Priloge treba staviti u poseban ko-verat, a na pozadini priloga napisati mastilom prezime autora i skraćeni naslovrada; takođe, treba na poleđini strelicom naznačiti položaj priloga, ukoliko se toiz samog priloga ne vidi (ovo naročito kod histoloških i patoanatomskih snimaka),kao i redosled priloga, posebno za svaku vrstu priloga: slika 1, crtež 1, grafikon 1itd. Tabele kucati na određenom mestu u tekstu; tabele ne davati u fotoobliku,jer se one neće kliširati, a za slog su neupotrebljive. Tabele tako sačiniti da buduza jedan stubac, zbog lakšeg preloma. Isto tako treba izbegavati i velike prilogekoji će se kliširati. Sve priloge koji će se kliširati dati u crno-beloj tehnici, a po-sebno obratiti pažnju na to da snimci (ako se radi o fotosima) budu oštri, a crteži,grafikoni i sheme čitko izvučeni tušem. Ako prilozi predstavljaju fotose pacijenta,treba se pridržavati ovih pravila: ako je na fotosu ime pacijenta, treba ga precr-tati tušem; ako je fotos lica, treba preko očiju prevući crtu tušem; ako se radi ookulističkom slučaju, onda treba izbeći ostale delove lica, kako bi pacijent ostaoneprepoznatljiv.

KOMPOZICIJA RADOVA

1. Ustanova iz koje dolazi rad kuca se verzalom, u blok ulevo.

2. Naslov se kuca na sredini, verzalom. Prvo se kuca naslov na srpskohrvat-skom, ispod njega naslov na engleskom. Naslov ne srne imati skraćenicu (na pri-mer, ATD).

3. Imena autora pišu se punim imenom i prezimenom, ali bez titula i kucajuse u blok udesno.

4. Tekst Sažetka i Summary-a prvo na srpskohrvatskom jeziku, bez abzaca(samo na početku). Najviše jedna strana na istoj strani gde je kucan naslov. Nakraju strane treba otkucati ključne reci (na primer, epidemiologija tuberkuloze).Na drugoj strani treba otkucati tekst Summary-a, pa takođe na toj strani na kraju

225

Key words (isti primer: tuberculosis, epydemiology). To znači da tekst rada poči-nje sa 3. stranom.

5. Na kraju te treće strane treba dati adresu autora (ako ih je više, ondaodabrati jednog), s punim imenom i prezimenom, ovog puta sa punom akadem-skom titulom.

6. Na početku treba dati kratki uvod, u kome se iznosi razlog ili povod zaštoje izabrana ta tema.

7. Materijal i metodi rada je druga tema koju takođe treba kratko izneti.

8. Rezultati je deo na koji treba obratiti posebnu pažnju. U tom delu trebadati srž rada i on, prema tome ,ima dominantan značaj, te zauzima najveći pro-stor. No, u tom delu ne treba se pozivati na tuđe radove, osim naravno, kod opštegpregleda, jer je to tu glavna tema.

9. Diskusija treba da zauzme mnogo kraći prostor. Pozivajući se na tuđeradove, treba samo označiti redni broj iz literature, a redni broj treba da ozna-čava redosled pominjanja (1, 2 itd.) u zagradi.

10. Zaključak treba da bude kratak i da sadrži samo najhitnije stvari, jer česažetak biti na jednoj strani i on će dati mogućnosti da se nešto više kaže.

11. Literatura (bibliografija) se navodi prema redosledu navođenja u radu.Radove pisati prema VANKUVERSKIM PRAVILIMA. Citiranje rada iz časopisa:Prezimena i početna slova autora, razdvojena samo zarezom. Posle poslednjegautora sledi tačka, razmak, pun naslov članka, skraćeni naziv časopisa (premaTndex Medicus-u), godina, volumen, prva i zadnja stranica navedenog članka.Primer: Gribbin HR, Gardiner IT, Heinz GJ jr, Gibson GJ, Priđe NB. Role of im-pared inspiratory muscle function in limiting the ventilatiory response to carbondioxide in chronic airflow obstruction. Clin. Sci; 1983; 64:487—485. Knjige se na-vode na sledeći način: Prezime i početno slovo autora, naziv knjige, redni brojizdanja, mesto izdanja, izdavač, godina i broj stranice (pp). Primer za knjigu:Petro W, Netzer N. Schlafapnoe Screening II ed., Munchen, Dustri, 1991, pp 22—9.Poglavlja ili radovi iz Zbornika ili knjiga sa mnogo autora: Prezime i početnoslovo imena urednika (ako ga ima) sledi iza naslova poglavlja ili rada, navedenogna uobičajeni, napred navedeni način, s tim da se ispred stavi In: odnosno U:, aiza (Edt — Edts), zatim puni naziv knjige — zbornika. Ako se radi o knjizi zavr-šava se kao obično stranom (pp) a kod Zbornika se navodi mesto i vreme odr-žavanja kongresa — sastanka. Primer: Daves GS. Transition to extrauterine life.In: Respiratory Adaptation, Oliver TK (Edt.) US Public Health Service Publication1432, Washington DC, 1988, pp 1158 6. Primer: Ulmer WT. Akute respiratorischeInsuffizien bei obstruktiven Syndrom. U: Symposium o akutnoj respiratornoj in-suficiije.nciji hroničnih plućnih bolesnika. Tabori Đ, Čonkić B, Lazić D. (Edts.),Sremska Kamenica, 1—3 aprila 1971. pp. 19—24.

12. Rubrike1. Van rubrike 6. Aktuelni problemi2. Originalni radovi 7. Osvrti3. Opšti pregled 8. In Memoriam4. Terapija 9. Vesti5. Prikaz slučajeva 10. Izveštaj sa kongresa, sastanka

11. Prikazi knjiga i članaka

226