inquadramento clinico delle mgus da “proteina monoclonale benigna” a “gammopatia monoclonale...
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Inquadramento
clinico delle MGUS
Dott. Michele MerliUO Ematologia
Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi
Varese
Definizioni: da “Proteina monoclonale
benigna” a “Gammopatia monoclonale di
significato indeterminato (MGUS)”
• 1960, Jan Waldenström, “Benign monoclonalprotein”: presenza di proteina monoclonale all’elettroforesi sieroproteine senza evidenza di mieloma o macroglobulinemia
Waldenström J, Harvey Lect, 1960
• 1978, Robert Kyle: “ Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)”:maggior rischio di sviluppare mieloma, macroglobulinemia di Waldenström, amiloidosi da catene leggere o disordini correlati nei pazienti con componente monoclonale
Kyle RA et al, Am J Med, 1978
Spettro clinico delle gammopatie
monoclonali
1510 pz valutati alla Mayo Clinic nel 2005
Kyle RA et al, BJH 2006
Diagnosi MGUS:
criteri IMWG 2010
Tutti e 3 i criteri devono essere soddisfatti:
• Componente monoclonale sierica < 3 g/dl
• Plasmacellule midollari clonali < 10% MCN
• Assenza di danni d’organo (criteri CRAB: ipercalcemia,
insufficienza renale, anemia, lesioni ossee) attribuibili al
disordine proliferativo plasmacellulare
Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010
Identificazione delle proteine monoclonali:
analisi di laboratorio (1)
• Elettroforesi su gel di agarosio:
se banda monoclonale eseguire:
• Immunofissazione: conferma presenza CM e tipizzazione catena pesante (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) e catena leggera (κ o λ)
CM IgA κκκκ CM IgM λλλλ
Ig policlonaliCM IgGλλλλ
• Dosaggio CM (Densitometria)
• Catene leggere libere (free light chains, FLC assay): FLC κ/λ ratio, v.n. 0.26-1.65)
• Elettroforesi ed immunofissazione su campione urine 24h (proteinuria di Bence-Jones)
• Dosaggio IgG, IgA, IgM (Nefelometria): soprattutto per valutare se riduzione classi Ig non coinvolte
• Dosaggio catene κ e λ urine 24 h
Identificazione delle proteine
monoclonali: analisi di laboratorio (2)
Isotipo Ig nelle MGUS
Kyle RA et al, BJH 2006
IgG 73% (1024)
IgA 11% (151)
IgM 11% (181)
Biclonal 3% (38)
Varettoni et al, Medicine 2010
Prevalenza (1)
• Prevalenza MGUS aumenta con l’età• ≥50 aa: ~1.5% e ≥70: aa 3% (Svezia, USA, Francia)• <2% pz con MGUS ha <40 aa• Età mediana diagnosi: 70 aa
Wadhera R K , Rajkumar S V Mayo Clin Proc. 2010
Prevalenza (2)
• Prevalenza MGUS maggiore nei maschi vs femmine: 4% vs 2.7% > 50 aa (p<0.0001)
• Studio di popolazione: residenti Olmsted County, Minnesota (694/21643=3.2%)
1.7% 3.0% 4.6% 6.6%
Kyle RA et al, NEJM. 2006
IgG: 69%
IgA: 11%
IgM: 17%
CM:
< 1 g/dl nel 63%
≥2 g/dl nel 4.5%
Predisposizione genetica e ambientale
• Prevalenza MGUS maggiore negli Afro-americani vs Caucasici
(x3); ma stesso rischio di evoluzione in mieloma (17% vs 15% a
10aa, p=0.3) Landgren O et al. Blood 2005
• Prevalenza MGUS maggiore negli abitanti del Ghana vs
abitanti del Minnesota (x2) Landgren O et al. Mayo Clin Proc 2007
• Prevalenza MGUS aumentata nei familiari di 1° grado dei
pazienti con mieloma (x2) e MGUS (x3.3): possibile influenza
di fattori genetici Landgren O et al. Int. J. Cancer 2006; Vachon CM et al. Blood 2009
• Associazione con esposizione a pesticidi (x1.9), stimolazione
antigenica cronica, immunosoppressione (HIV, post-trapianto)
Landgren et al. Blood 2009; Haematologica 2006;
Dezube BJ et al. AIDS Read 2004; Passweg J et al, Nephrol Dia Tanspalnt 1996
Outcome a lungo termine
11 contee Southeastern Minnesota (1960-1994):
• 1384 pz (età mediana 72 aa)
• Tempo mediano di osservazione 15.7 aa (range 0-35 aa)
• 115 pz (8%) evoluti in MM (76), MW (7), amiloidosi (10) o LPD (22)
• Tasso di progressione: 1%/anno (anche dopo 25 aa di f-up)
Kyle RA et al, NEJM 2002
Tasso di progressione:
•10% a 10 aa
•21% a 20 aa
•26% a 25 aa
Differente pattern di evoluzione delle
MGUS a seconda dell’isotipo Ig
Light chain Multiple Myeloma
Idiopathic Bence-Jones proteinuria
Light chain MGUSLight chain
IgMmyeloma
(veryrare)
WaldenströmMacroglobulinemia
SmolderingWaldenström
MacroglobulinemiaIgM MGUSIgM
Multiple MyelomaSmoldering
Multiple Myeloma
Non-IgM MGUSIgG e IgA
(non IgM)*
Malignancy
Premalignancywith high risk of
progression(10% per year)
Premalignancywith low risk of
progression(1-2% per year)
Type of monoclonal
gammopathy
Rajkumar SV et al, Mayo Clinc Proc 2010*comprised the very rare IgD e IgE MGUS
Il mieloma è sempre preceduto da MGUS?
Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening trial (prospective study):
• 77469 adulti sani seguiti con prelievi ematici annuali per 6 aa
• Diagnosi di mieloma in 71 pz (disponibile plasma archiviato)
82.414/178
93.314/157
10025/256
94.635/375
97.947/484
98.357/583
10027/272
%CM n/NN° anniprima didgn MM
Virtualmente tutti i casi di mieloma sono preceduti da una MGUS
Landgren O et al, Blood 2009
Copyright ©2010 American Society of Hematology
Landgren, O. Hematology 2010;2010:295-302
Differenti pattern di evoluzionedella MGUS in mieloma
Fattori predittivi di evoluzione (1)
• Isotipo: IgA-IgM > IgGBladè et al, BJH 1992; Gregersen et al, Haematol 2001, Cesana et al JCO 2003;
Rajkumar et al, Bood 2005
• Entità CM: >1.5 g/dlKyle et al, NEJM 2002; Baldini et al, Blood 1996; Cesana et al JCO 1993; Rajkumar et
al, Bood 2005, Varettoni et al, Medicine 2010
Kyle et al, Immun Reviews, 2003
Fattori predittivi di evoluzione (2)
• Abnormal FLC ratio
(κ/λ <0.26 o >1.65)
Rajkumar et al, Blood 2005
MGUS: Modello predittivo di evoluzione
Rajkumar et al. Blood 2005
275820.8High risk (tutti e 3 fattori)
183710.1High-intermediate-risk
(2 fattori)
10215.4Low-intermediate risk
(1 fattore)
251Low-risk(0 fattori)
Rischio di progressione a 20 aaconsiderando la morte come
rischio competitivo (%)
Rischio assoluto di progressione a 20 aa (%)
RR
Fattori di rischio:
• CM >1.5 g/dl
• IgA o IgM MGUS
• FLC ratio alterata
(κ/λ <0.26 o >1.65)
Altri potenziali fattori predittivi di
evoluzione • “Evolving MGUS” (incremento CM >10% in 3 aa)
Rosinol et al Mayo Clin Proc 2007; Perez Persona et al, BJH 2008
• Plasmacellule midollari >5%Cesana et al JCO 2002; Varettoni et al. Medicine 2010; Rosinol et al Mayo C Proc 2007
• Riduzione Ig policlonaliBaldini et al, Blood 1996; Cesana et al JCO 1993
• AneuploidiaPerez Persona et al, Blood 2007
• Riduzione emoglobina Varettoni et al. Medicine 2010
Ruolo dell’immunofenotipo nelle MGUS
• Fenotipo aberrante plasmacellule midollari: aPCs/BMPC >95%; nelle
MGUS, a differenza del MM, PC normali e patologiche coesistono
Perez-Persona et. al Blood 2007
PC normale
PC patologica
CD 138+
CD 138+
CD 38+ bright
CD 38+ dim
CD 45+ CD19+/-
CD 45-CD19-
CD 56-
CD 56+CD 117+
CD 117-
Condizione associate a MGUS
esiste un link?
• Maggior rischio di osteoporosi/osteopenia e complicanze
scheletriche associate, specialmente fratture vertebrali compressive
e fratture d’anca: RR 2.7 Pepe et L. et al, BJH 2006
• Associazione con neuropatia periferica (PN): 60% delle PN con
CM sono di tipo IgM (antiMAG-pos), 30% IgG, 10% IgA
(antiMAG-neg)
• Maggior richio di eventi tromboembolici: RR 3.3 Kristinsonn et al, Blood 2008
• Maggior rischio di mielodisplasie e leucemie acute mieloidi
(MDS/AML): RR 8.01; solo per MGUS IgG e IgA (non IgM);
maggior rischio per CM >1,5 g/dl Mailankody S et al, Blood 2011
MGUS IgM: epidemiologia ed evoluzione
• Olmstead County: 17.2% MGUS (prevalenza stimata: 0.55%)
• Più frequente nei maschi (=) e nei caucasici (≠ MGUS IgA/IgG)
• Prevalenza aumenta con l’età (=)
• Solitamente di piccola entità (< 0.5 g/dl)
• MGUS IgM (≠ MGUS IgA e IgG) evolvono molto più
frequentemente in
Macroglobulinemia di
Waldenström o in una malattia
linfoproliferativa (low-grade NHL)
vs Mieloma
• Tasso di progressione 1.5%/anno
(vs 1% MGUS IgA e IgG)Baldini L et al. JCO 2005
IgM MGUS
IWM
MGUS IgM: fattori e modelli prognostici
Baldini L. et al. JCO 2005
Fattori prognostici:
• Entità CM Kyle et al., Blood 2003, Baldini et al. JCO 2005; Morra et al, Sem Oncol 2003
• Hb Baldini L et al. JCO 2005; Morra E. et al, Semin Oncol 2003
• Sesso (maschile) Baldini L et al. JCO 2005
Score prognostico (217 pz): entità CM, Hb, sesso
Quesiti sulla gestione del paziente con CM
• Diagnosi: quali parametri?
• Quale rischio di evoluzione?
• Quando eseguire lo studio midollare e quali
accertamenti istologici e biologici eseguire?
• Quando e quali esami di imaging eseguire (Rx
scheletro, TC, RMN, PET)?
• Come gestire il follow-up?
• Quando e se iniziare una terapia?
Al momento della diagnosi (paziente con CM a EFSP e IF):
• Anamnesi completa ed esame obiettivo: segni e sintomi che
possano suggerire MM , WM, NHL o Amiloidosi AL
• Emocromo completo, calcemia e creatinina
• Elettroforesi ed immunofissazione urine (Bence-Jones)
• FLC assay (catene leggere libere κ e λ)
• Suddivisione in base al rischio
(3 fattori: CM >1.5 g/dl, IgA o IgM, FLC ratio alterato)
– Low-risk (0)
– Intermediate (1-2) and high-risk (3)
Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010
IMWG guidelines: risk-based approach
IMWG guidelines: risk-based approach
• Low-risk MGUS (CM <1.5 g/dl, IgG, FLC ratio normale):
– se accertamenti bioumorali normali: mieloaspirato e Rx scheletro non indicati
– se “unexplained anemia”, insuff. renale, ipercalcemia, lesioni ossee o sospetto
di amiloidosi: eseguire studio midollare
– Follow-up: EFSP dopo 6 mesi; se CM stabile, esami ogni 2-3 aa o quando
segni e sintomi suggestivi per MM o WM
• Intermediate- and high-risk MGUS: (CM > 1.5 g/dl e/o IgA o
IgM e/o FLC ratio alterato):
– Eseguire mieloaspirato e BOM con citogenetica e FISH (su PC isolate)
– Rx scheletro (IgA e IgG)
– Ecografia o TC addome (IgM)
– LDH, β2microglobulina e PCR (se dati sospetti per MM o WM)
– Follow-up: emocromo ed EFSP dopo 6 mesi; se stabili ripetere annualmente
Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010
Indagini addizionali• LDH, β2-microglobulina, fosfatasi alcalina
• Dosaggio Ig (IgG, IgA, IgM)
• Sierologie HBV, HCV, HIV
• Mieloaspirato con mielogramma + citogenetica e FISH se sospetto MM (ma non esiste lesione genetica che differenzi MGUS, SMM e MM)
• BOM e immunofenotipo su sangue midollare se IgM
• Rx scheletro completo (IgG, IgA)
• Eco addome + Rx torace (IgM)
• Agoaspirato grasso periombelicale (colorazione Rosso Congo), BNP, NT-proBNP, se segni/sintomi suggestivi per amiloidosi(sopr. se CM a catena λ): astenia intensa, edemi periferici, macroglossia, neuropatia, aritmie, ipotensione ortostatica
Mieloma Smoldering (SMM)
•• PlasmacellulePlasmacellule
midmid. (BMPC). (BMPC)
•• CM CM sierosiero (g/dl)(g/dl)
•• Manifestazioni Manifestazioni
cliniche/danno cliniche/danno
dd’’organo*organo*
< 10 %< 10 %
ee
< 3< 3
assentiassenti
*Ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni osteolitiche [CRAB], infezioni batteriche ricorrenti, plasmocitomi extramidollari †Eccetto Mieloma non secernente
Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010
≥≥ 10 %10 %
e/oe/o
> 3> 3
assentiassenti
MGUSMieloma
SmolderingMieloma
≥≥ 10 %10 %
ee
presentepresente(o (o susu urineurine))††
presentipresenti
Mieloma smoldering: rischio di progressione
Kyle et al, NEJM 2007
••Può rimanere stabile per anni Può rimanere stabile per anni
••Non indicata terapia fino alla progressioneNon indicata terapia fino alla progressione
•Rischio di progressione a MM sintomatico: 10% all’anno (vs 1% MGUS)
Copyright ©2010 American Society of Hematology
Landgren, O. Hematology 2010;2010:295-302
Il “dilemma clinico” del Mieloma Smoldering
SMM: Risk stratification model
Kyle et al, NEJM 2007
3
2
1
N fattori di rischio
2
8
9
Tempo mediano alla progressione
(aa)
4
1.9
1
RRFattori di rischio:
1. CM ≥ 3 g/dl
2. ≥ 10% BMPC
3. FLC ratio κ/λ
<0.125 o >8
Mieloma Smoldering: IMWG guidelines
Alla diagnosi e dopo 2-3 mesi:
• EFSP, emocromo, creatinina, calcio, BJ quantitativa (urine 24h), FLC, dosaggio Ig
Alla diagnosi:
• BOM/mieloaspirato (+ FISH su BMPC)
• Rx scheletro completo
• RMN colonna e pelvi: ricerca lesioni occulte (valore prognostico: TTP 1.5 aa vs 5 aa)
Se esami stabili:
• Ripetere esami ogni 4-6 mesi per un anno; se stabili, ripetere ogni 6-12 mesi
Non indicazione a terapia al di fuori di trial cliniciKyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010
Mieloma smoldering: trial “preventivi”
21 SMM
370 SMM
120 SMM
163 SMM
N° pz
/Anti-KIR mAbFase 2Landgren, 2010
(ongoing)
/Len vs obsProspettico, randomizzato
Lonial, 2010 (ongoing)
No progr in Len Arm dopo 16 m (preliminari)
Len-Dex vs obs.Prospettico, randomizzato
Mateos, 2007 (ongoing)
Riduzione eventi scheletrici alla progr. No diff in TTP
Zometa 4 mg/mese per 1 aa
Prospettico, randomizzato
Musto et al, 2008
RisultatiFarmacoDisegnoStudio
Trattamento del SMM:
scenari futuri possibili
Landgren, O. Hematology 2010;2010:295-302
Mieloma multiplo (MM)
Mieloma multiplo (MM)
•• PlasmacellulePlasmacellule
midmid. (BMPC). (BMPC)
•• CM CM sierosiero (g/dl)(g/dl)
•• Manifestazioni Manifestazioni
cliniche/danno cliniche/danno
dd’’organo*organo*
< 10 %< 10 %
ee
< 3< 3
assentiassenti
*Ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni osteolitiche[CRAB], infezioni batteriche ricorrenti, plasmocitomi extramidollari †Eccetto Mieloma non secernente
Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010
≥≥ 10 %10 %
e/oe/o
> 3> 3
assentiassenti
MGUSMieloma
SmolderingMieloma
≥≥ 10 %10 %
eepresentepresente
(o (o susu urineurine))††
presentipresenti
Mieloma: Criteri CRAB
• Calcium levels (Ipercalcemia): Ca2+ > 11.5 mg/dl
• Renal insufficiency: Creatinina > 2 mg/dl (> 173 mMol/l)
• Anemia: normocitica, normocromica, 2 g/dl <ULN o Hb
<10 g/dl
• Bone lesions: lesioni litiche, fratture patologiche o
osteoporosi con lesioni vertebrali compressive
• Others: iperviscosità sintomatica,
amiloidosi, infezioni batteriche
ricorrenti (>2 in 12 mesi)
Mieloma multiplo: Epidemiologia
• 5-6 casi/100.000 abitanti/anno
• età mediana 70 anni, 37% <65 aa, raro sotto i 40 aa
• 15% di tutte le emopatie maligne
1:0∼1IgD
/∼1Non secernente
2:110Catene leggere (micromol.)
2:125IgA
2:165IgG
κ/λκ/λκ/λκ/λFrequenza relativa (%)Classe
••Citogenetica e FISH (BMPC selezionate allCitogenetica e FISH (BMPC selezionate all’’IF IF
(CD138+ CD38+) (CD138+ CD38+)
••t(4;14)t(4;14) = 10% (prognosi negativa)= 10% (prognosi negativa)
••t(14;16)t(14;16) = 5= 5--7% (prognosi negativa)7% (prognosi negativa)
••del 17pdel 17p = 8% (prognosi negativa)= 8% (prognosi negativa)
••del 13del 13 (40%) spesso associato a t(4;14) (40%) spesso associato a t(4;14)
••alterazioni Cr 1 alterazioni Cr 1 (prognosi negativa)(prognosi negativa)
••Esami d Esami d imagingimaging: Radiografia dello scheletro, TC : Radiografia dello scheletro, TC
scheletro scheletro lowlow--dosedose, RM colonna, RM , RM colonna, RM wholewhole--bodybody, ,
PET/TCPET/TC
Quali esami addizionali nel Mieloma?
Stadiazione del mieloma di Durie e Salmon
Stadio I:Stadio I: tutti i seguenti parametritutti i seguenti parametri–– emoglobinaemoglobina > 10 g/dl> 10 g/dl
–– calcemiacalcemia < 12 mg/dl< 12 mg/dl
–– osteolisiosteolisi assentiassenti
–– IgIg GG < 5 g/dl< 5 g/dl
–– IgIg AA < 3 g/dl< 3 g/dl
–– BJ urineBJ urine < 4 g/24 h< 4 g/24 h
Stadio IIStadio II: tutti i pazienti non in stadio I o III: tutti i pazienti non in stadio I o III
Stadio IIIStadio III: uno o pi: uno o piùù dei seguenti parametridei seguenti parametri–– emoglobina emoglobina < 8,5 g/dl< 8,5 g/dl
–– calcemiacalcemia > 12 mg/dl> 12 mg/dl
–– osteolisiosteolisi multiplemultiple
–– IgIg G G > 7 g/dl> 7 g/dl
–– IgIg AA > 5 g/dl> 5 g/dl
–– BJ urineBJ urine > 12 g/24 h> 12 g/24 h
AA: se creatinina : se creatinina < 2 mg/dl< 2 mg/dlBB: se creatinina : se creatinina > 2 mg/dl> 2 mg/dl
Durie BG, Salmon SE, Cancer 1975
International Staging System (ISS):
β2microglobulina /Albumina
ββββ2micro > 5.5 mg/dl
ββββ2micro < 3.5 e alb < 3.5 oppure
ββββ2micro: 3.5 - 5.5 mg/dl
ββββ2micro < 3.5 mg/dl e
Alb > 3.5 g/dl
CriteriOS mediana
(mesi)Stadio
293
442
621
Greipp P at al, JCO 2005
Tecniche di imaging
Alla diagnosi:
• Identificazione delle lesioni
• Identificazione di localizzazioni extramidollari
• Valore prognostico
• Estensione e qualità dell’interessamento midollare
Nel follow-up:
• Valutazione di riparazione/remissione
• Valutazione di progressione
Rx scheletro in toto
• ≥30% del tessuto osseo deve essere perduto
• Alcune aree non sono correttamente
visualizzate
• Limitata sensibilità
• Limitata specificità
• Non mostra la risposta al trattamento
• Esame lungo (10-20 proiezioni) e
scarsamente tollerato se estese lesioni ossee
• Tutt’ora fondamentale per la stadiazione e
CRAB (rimane ancora il “gold standard”)
Dimopoulos at al, Leukemia 2010
TC low-dose con finestra sull’osso
• Può identificare piccole lesioni (maggiore
sensibilità), soprattutto su scapole, coste,
sterno (ricostruzioni 3D)
• Permette valutazione di masse extraossee
• Utile per biopsie e per definire RT
• Durata 1/3 vs Rx
• Non necessario riposizionare il pz (dolori)
• Dose di radiazioni 2-3 vv superiore vs Rx
scheletro (4.1-7 mSv vs 2.4 mSv)
RMN
• Maggiore sensibilità rispetto all’Rx scheletro (ottima visualizzazione dello scheletro assiale: colonna, bacino, sterno)
• Lesioni mielomatose ipointense in T1, iperintense in T2 e STIR (short time inversion recovery) e dopo gadolinio
• Essenziale per la diagnosi della sindrome da compressione midollare
• Si modifica in caso di risposta
RM colonna: pattern di
interessamento midollare
A)
foca
leB
) d
iffu
soC
) v
arie
gat
o
5 pattern di interessamento osteomidollare: significato prognostico e risposta alla terapia
1) Normale (low tumor burden)
2) Focale
3) Diffuso
4) Combinato (diffuso + focale)
5) Variegato “salt-and-pepper”
Moulopoulos et al, Leukemia 2010
FDG-PET
• Capacità di localizzare lesioni osteolitiche di piccole
dimensioni (> 5 mm) [SUV cutoff 2.5]
• Possibilità di localizzare lesioni mielomatose in tutto il
corpo e tutti i tessuti con precisione anatomica (CT)
• Capacità di distinguere lesioni metabolicamente attive
da lesioni non attive e/o da tessuto necrotico o fibrotico
• Meno sensibile della RMN sulla colonna vertebrale
• Falsi positivi?
Conclusioni
Nella gestione dei pazienti con CM è necessario:
• Eseguire la diagnosi secondo i criteri aggiornati
• All’interno di ciascuna categoria diagnostica
eseguire una corretta stratificazione prognostica
(importanza delle FLC)
• Follow-up mirato sulla base del rischio di
evoluzione
• Valutare la corretta indicazione agli esami
citogenetici (FISH) su midollo e di imaging