INMUNOLOGÍA DE LA INMUNOLOGÍA DE LA LEPRALEPRA

Universidad Nacional de RosarioCátedra de Dermatología

Carrera de postgradoDra. Carla Had

Introducción

Lepra:• Mycobacterium Leprae (Amauer Hansen 1873)• Afecta piel y SNP• Enfermedad infecciosa modelo• Humano depósito primario

Formas = Patógeno Sistema inmunitario

Clínicas del huésped

Modelo de investigación de la regulación inmunológica en humanos

Se inicia la comprensión de la Inmunología de la Lepra

Profesor Mitsuda Lepromina

Tres tipos de respuesta:

1. Reacción de Mitsuda negativa: formas severas de enfermedad (multibacilares)

2. Reacción de edema y eritema:+ de 10 mm y – de 15 mm

3. Mayor de 15 mm

Pauciba-Pauciba-

cilarescilares

Esto prueba que la respuesta inmunitaria del huésped era el mecanismo de la diversidad polar de la Lepra.

Inmunología de la Lepra

Variación de la Inmunidad Mediada por células

Indeterminada Tuberculoide Dimorfa LepromatosaCurar lesiones carácter diseminación

Persistir microorganismos inestable bacilos

Evolucionar granulomas de macrófagos

a otras formas cél. Epitelioides espumosos

Espectro Clínico de Lepra

Respuesta inmune del organismo frente a este tipo de patógenos en primer lugar por IMC

Papel de los Antígenos proteicos en la Inmunología de la Lepra

Pared celular del Bacilo:

Esqueleto de peptidoglucanos unido a ácidos arabinogalactano

Micólico.

La membrana externa está atravesada por un lipoarabanomannano que se inserta en la membrana celular.

Inmunología de la Lepra

Glicolípido Fenólico 1: • Principal componente de la capa externa no polar del bacilo. • En pacientes Lepromatosos existe un Anti- PGL-1 Ig M marcador

de carga sistémica alta. Limitación en paucibacilares.

Alfa distroglicano:• Receptor para M. Leprae en la célula de Schwann. La laminina 2 sería

el puente que une al alfa distroglicano con el Mycobacterium Leprae.

• 1985 Rick Young construyó la primera genoteca que incluyó casi la totalidad del ADN del M. Leprae.

• Proteínas del Mycobacterium Leprae:

18, 65, 70 Kda; proteínas pequeña y grande de estrés o de choque térmico.

28 Kda superoxido dismutasa

22 Kda bacterioferritina

35 Kda. y 45 Kda.

Inmunología de la Lepra

18Kda: (Dockrell) Elevada respuesta de células T a este antígeno de manera decreciente en sujetos sanos, contactos intradomiciliarios, sujetos vacunados con BCG, pacientes LT. Los pacientes multibacilares no respondieron a este antígeno.

45Kda: antígeno rico en serina: multibacilares y paucibacilares producen Ac. IgG dirigidos contra este antígeno. Es reconocida por el 100% de los pacientes con ENL. Molécula específica de Mycobacterium Leprae (no presenta homología con ninguna otra proteína mycobacteriana).

Potente antígeno para células B resultando ser un útil reactivo para serodiagnóstico.

Inmunología de la Lepra

Inmunología de la Lepra

Inmunogenética:

Genes HLA (Ag. Linfociticos de Histocompatibilidad) del CMH de clase II:

• HLA DR3 en Lepra Tuberculoide• HLA DR2 en niños con Lepra Tuberculoide• HLA MT 1 y HLA DQ 1 asociados a Lepra

Lepromatosa polar

Genes LIR presentes en LL: suprimirían la producción de Il 12 y de los receptores tipo Toll (TLR) 1 y 2 “indicaría progreso hacia una forma multibacilar de la infección”.Blearharski JR.Science 2003 301: 1527-1530.

Mutación del gen TLR 2 Arg 677 Trp por PCR Marcaría la susceptibilidad de padecer la forma LL de la enfermedad.Schroeder NW. J Mol. Med.2003, 81:368-372

Genes PARK 2 PACR 6 con variantes genéticas en la región promotora: mayor riesgo de susceptibilidad a la Lepra.E Schurr.Semin Inmunol.. 2006 Dec;18(6):404-10. Epub 2006 Sep 14

Inmunología de la Lepra

Inmunología de las dos formas clínicas de la Lepra

inmunidad celular alta

resultados humorales débiles

formas de alta resistencia

predominio de inmunidad humoral inmunidad celular débil

formas multibacilares “En la Lepra la inmunidad más útil es la celular porque es un parásito

intracelular obligado”. Pacientes LL: los macrófagos presentan incapacidad para “digerir” el

bacilo porque no participan los LT del timo que deben asistirlos para producir las enzimas capaces de destruir el germen.

Respuesta delSistema inmune

del anfitrión

Inmunología de las dos formas clínicas de Lepra

Célula presentadora de Ag.(CPA) fagocitan y procesan el antígeno, los péptidos antigénicos pasan a la superficie de las CPA en asociación con moléculas del CMH, estos son reconocidos por los Linfocitos T que poseen receptor para el CMH.

Con el estímulo de la IL 1 producida por las CPA se inicia un proceso de expansión clonal de Linfocitos T específicos los que sintetizan IL 2 e interferón gamma el cuál es un potente activador macrofágico.

Inmunología de la LepraLinfocito T CD4 Linfocito T CD8-Hipersensibilidad retardada -Citotóxico-Activación macrofágica -Supresor-Colaboran en la síntesis de Ac. -Predomina en el granuloma

de pacientes LL

Th1 Th2

Predominan en enfermedades Participan en enfermedades causadas por virus y bacterias en las que predominaintracelulares la actividad del Linfocito B

Pacientes LT respuestainmune tipo Th1

IL2, IL12IFN Gamma

IL4, IL5, IL10, IL13

Pacientes LL respuestaInmune tipo Th2

Respuesta a los patógenos de las células del sistema inmune: macrófagos, células dendríticas y linfocitos T CD4+ pueden responder a la infección produciendo citoquinas inflamatorias o antiinflamatorias.

Respuesta inmune adquirida

Fase de reclutamiento:

M. Leprae es fagocitado por las células de Langerhans Interferón gamma, IL 1 atraen macrófagos y linfocitos circulantes. Se activan los queratinocitos adquiriendo capacidad fagocítica y presentadora de Ag.

Las células de Langerhans y los queratinocitos mediante señales inducen a los linfocitos y monocitos de la adventicia vascular a migrar a la epidermis.

Fase de retención: Linfocitos T se unen a la célula

presentadora de Antígeno mediante la molécula de reconocimiento antigénico junto a la molécula CD4 en los LT cooperadores/inductores y CD8 en los LT citotóxicos/supresores

Respuesta inmune adquirida

Respuesta Inmune adquirida

Fase de Proliferación: Los LT CD4 generan los linfocitos Th1 y Th2 y los

LT CD8 inducen los linfocitos citotóxicos y supresores.

Los linfocitos Th1 liberan IL 2 e INF gamma con función activadora de macrófagos; los linfocitos Th2 liberan IL 4, 5, 10 que estimulan a los LB que originan la respuesta humoral.

El macrófago activado produce óxido nítrico, ión superóxido y peróxido de hidrógeno destruyendo así al bacilo en pacientes LT, esto falla en multibacilares.

Respuesta inmune innata o inespecífica

Primera línea de defensa (primeras horas posteriores a la infección) debe ser eficiente para el desarrollo de respuesta inmune adquirida y memoria inmunológica.

Huésped patógeno lisis por complemento o fagocitosis respuesta inflamatoria finalmente respuesta anti-inflamatoria que restaure el equilibrio homeostático.

Cada uno de estos procesos puede verse afectado por los

polimorfismos de los genes implicados; “polimorfismos de un solo nucleótido”: forma más frecuente e importante de variación del genoma humano, las diferencias genéticas entre individuos en su mayoría son de este tipo.

Respuesta inmune innata o inespecífica

Receptores reconocedores de patrones

Receptores de membrana como los “receptores de tipo peaje” (Con un número limitado se detecta la presencia de cualquier patógeno) PAMP : lipopolisacárido de la mycobacteriaTLR: al menos 10 diferentes, con distintas afinidades por diferentes antígenos microbianos. Se expresan en las células de la superficie epitelial y de las células presentadoras de antígeno

Sistema de reconocimiento de un patrónmolecular común en la superficie

de los organismos (PAMP)

invariables característicos de los microorganismos

Respuesta inmune innata o inespecífica

Receptores tipo peaje:

1. Aumentan la expresión de las moléculas del CMH y moléculas co-estimuladoras.

2. Incrementan la expresión de genes dependientes del Factor Kappa B

Los M. Leprae activan TLR 1 y TLR 2 que median la respuesta innata frente a lipoproteínas de M. Leprae. Es mucho mayor la expresión de TLR 1 y TLR 2 en LT que en LL

“ PAMP se unen a Receptores reconocedores de patrones”

Se activa el Factor nuclear Kappa B (proteína intracelular que al traslocarse al núcleo provoca la transcripción de citoquinas pro-inflamatorias)

Inmunología de la Lepra

Vía de la Ubiquitina Proteosoma• Recambio intracelular de Proteínas • Degradación de proteínas reguladoras de vida corta

Cascada proteolítica mediante la cuál moléculas de ubiquitina se insertan a la proteína sustrato

Reconocimiento del sustrato por las ubiquitina ligasas

Señal de degradación o poliubiquitinación la cual marca

a la proteína para su degradación proteolítica “ Estudios recientes sugieren que la modulación de la

ruta ubiquitina proteosoma participa en la respuesta humana al M. Leprae “

Rol de los receptores tipo Peaje 2 en la regulación de la respuesta de los macrófagos al lipopolisacárido de la pared bacteriana.

Diferencias en la respuesta inmune en la lepra LL y TT

TT LL

Linfocitos predominantes en el granuloma CD4 CD8

Perfil de citoquinas IFNγ, IL 2, IL 12, Il 18,GM-CSF

Il 4, Il 10

Expresión de TR1 y TR2 en Macrófagos. Monocitos y células dendríticas

+ + + + +

Genes LIR No Si

Mutación TLR2 Arg 677 Trp

No Si

Células T TCR BV6+ + + + + +

Genes HLA del Complejo Mayor de Histocompatibilidad

HLA DR3HLA MT1HLADQ1

La comprensión de la inmunología de la Lepra es un desafío permanente para los médicos que se debe llevar adelante y como vimos es aún un paradigma sobre el que se han desarrollado importantísimos adelantos a pesar de que aún quedan cosas por descifrar…