inhibidores de la sintesis proteica ribosomal

7/31/2019 Inhibidores de La Sintesis Proteica Ribosomal

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FARMACOLOGA II

INHIBIDORES DE LA SNTESISPROTEICA RIBOSOMAL

E. A. Vives, M. V. Ventriglia, D. Medvedovsky, M. L. Oyarbide, G. PrezMarc, M. V. Gacita, M. Poggi y R. Rothlin

2004


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INDICE

INTRODUCCIN.........................................................................................2

TETRACICLINAS........................................................................................5

ESPECTINOMICINA................................................................................ 11

MACRLIDOS...........................................................................................12

CLORANFENICOL....................................................................................20

LINCOSAMIDAS.......................................................................................25


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INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTEICARIBOSOMAL

INTRODUCCIN

Diversos antibiticos se fijan a una de las 2 subunidades de los ribosomas bacterianos e inhiben la sntesis proteica. Se los puede clasificar segn 3 criteriosdistintos:

Segn la unidad ribosomal a la que se unen: 30s o 50s Segn sus efectos sobre la sntesis proteica: inhibidores de la iniciacin, de la

elongacin o inductores de la sntesis de protenas anmalas Segn sean bactericidas o bacteriostticos

Los Aminoglucsidosson los nicos frmacos bactericidas entre los que interfieren

en la funcin ribosomal, pues sus mecanismos bactericidas predominan sobre los bacteriostticos. Las otras drogas son bacteriostticas para la mayora de las especiesque integran su espectro.

Comenzaremos con una breve descripcin de aquellos aspectos de la sntesis proteica ribosomal en las bacterias que estn relacionadas con los mecanismos de accinde los frmacos.

Sntesis proteica ribosomal en las bacterias

Papel de la subunidad 50s en la sntesis proteica

Catalizan la hidrlisis del GTP (a GDP + Pi) necesaria para la unin delaminoacil-ARNt al complejo ribosoma-ARNm. El sitio de unin del aminoacil-ARNt sedenomina sitio A.Catalizan la reaccin de transpeptidacin (formacin de la unin peptdica entre elnuevo aminocido y la cadena polipeptdica)

Mueven el polipptido desde el sitio A hasta otro denominado P (de polipptido)o D (dador). Esta reaccin se la denomina translocacin y deja libre el sitio A para quelo ocupe otro aminoacil-ARNt.

Papel de la subunidad 30s en la sntesis proteica

El ARNm se une a esta subunidad y a ella se unen, adems, factores necesarios para la unin del ARNt, para formar el complejo de iniciacin y para la translocacin.El mecanismo de accin de los aminoglucsidos sugiere que la protena S12 cumple un papel importante en la lectura del cdigo gentico.

Iniciacin de la sntesis proteica

La iniciacin de la sntesis proteica se realiza mediante el reconocimiento de unaseal de iniciacin en el ARNm. En la iniciacin interviene un ARNt con algunasdiferencias estructurales respecto a los que intervienen en la elongacin y el primer

aminocido incorporado es, siempre, la N-formil-metionina.


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El N-formil-metionil-ARNt (NfmARNt) se ubica en el sitio P del ribosoma 30s,subunidad a la que (previamente) se haba unido el ARNm. Una vez formado elcomplejo 30s-ARNm-NfmARNt-factores de iniciacin, se produce la unin de lasubunidad 50s (a la que se unen otros factores de iniciacin). La separacin previa deambas subunidades es un paso fundamental, que puede ser inhibido por los

Aminoglucsidos. Tambin lasLincosamidas, que se unen a la fraccin 50s, parecenser inhibidores de la formacin del complejo de iniciacin. En consecuencia, losfrmacos pueden interferir con el proceso de iniciacin unindose a una u otra de lassubunidades ribosomales.

Elongacin de la cadena peptdica

Los 2 sitios estn formados por las 2 subunidades del ribosoma. En el sitio A seubica el aminoacil-ARNt, quedando en el sitio P el peptidil-ARNt. Una transpeptidasaforma la unin peptdica entre el aminocido ubicado en el sitio P y el nuevoaminocido, ubicado en el sitio A. La incorporacin del aminoacil-ARNt al sitio A esinhibida por las tetraciclinas actuando a nivel de la subunidad 30s y la transpeptidacines inhibida por alCloranfenicol, que se une a la subunidad 50s.

Al sintetizarse la nueva unin peptdica, el pptido queda unido a los sitios A y Py los 2 aminocidos ubicados en esos sitios estn unidos a sendos ARNt. El pasosiguiente es separar el aminocido del sitio P y pasar el del sitio A al P, separndose elARNt del primero de ellos. Este paso se denomina translocacin y es inhibido por laEspectinomicina(se une a la subunidad 30s) y por losMacrlidosy elcido fusdico,que se unen a la subunidad 50s.

Existen varios factores de elongacin, de los cuales algunos se unen a lasubunidad 30s y otros a la 50s.

Interacciones entre las drogas

La unin de las Lincosamidas a la subunidad 50s es inhibida tanto por elCloranfenicol como por los Macrlidos. A su vez, las Lincosamidas inhiben la unin delCloranfenicol y de los Macrlidos a la fraccin 50s.

El Cloranfenicol inhibe la unin de los Macrlidos a la subunidad 50s, pero lasevidencias acerca si los Macrlidos interfieren o no con la unin del Cloranfenicol, soncontradictorias.

Existen evidencias de que los sitios de unin son diferentes, por lo que paraexplicar esas interacciones pueden proponerse mecanismos que no impliquen una unina un nico sitio receptor:

Si bien los sitios de unin son diferentes, estn lo suficientemente cerca como para que, al unirse una droga, no quede espacio para la otra.

La unin de una de las drogas produce en la estructura del ribosoma unamodificacin tal que impide la unin de la otra droga.

Debido a estas interacciones no deben asociarse estas drogas, ni existe raznalguna para hacerlo.


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AMINOGLUCSIDOS TETRACICLINAS ESPECTINOMICINA

Figura 1: quimioterpicos que alteran la sntesis proteica ribosomal

30 S

50 S LINCOSAMIDAS CLORANFENICOL MACRLIDOSC. FUSDICO

Inducen sntesis de protenas anmalas EFECTO BACTERICIDA (principal mecanismo)

Inhiben iniciacinInhiben elongacin Inhiben translocacin

Inhiben transpeptidacin

EFECTO BACTERIOSTTICO

inhiben unin del ARNt


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TETRACICLINASLas Tetraciclinas son ms bien compuestos de segunda eleccin, tanto por los

problemas de toxicidad que producen como por la resistencia que ha surgido cada vezmayor a ellas. Esto ltimo debido a que son las drogas antibacterianas de mayor espectro. Actan inhibiendo reversiblemente la sntesis proteica a nivel ribosomal,siendo bacteriostticas para la mayora de las especies.

Constituyen un grupo de frmacos, cuya droga patrn es la Tetraciclina, con unaestructura de cuatro anillos fusionados, de farmacodinamia muy parecida, pero conimportantes diferencias farmacocinticas entre s.

Farmacodinamia

Mecanismos de accin y resistencia

En los modelos experimentales las Tetraciclinas tienen un efecto similar sobrelos ribosomas bacterianos y los de las clulas eucariotas. La toxicidad selectiva se debea que slo las clulas bacterianas son capaces concentrar suficientemente lasTetraciclinas. Por este motivo se analizar en primer lugar la concentracin intracelular de Tetraciclinas, y luego sus efectos sobre la funcin ribosomal.

Concentracin intracelular de Tetraciclinas

Para llegar al sitio de accin, las Tetraciclinas deben atravesar la membranaexterna de las bacterias gram (-) y la citoplasmtica de todas las clulas.

El pasaje por la membrana externa, se realiza por dos mecanismos:1. Las menos liposolubles ( Tetraciclina, Demeclociclina) difunden a travs de poros hidroflicos, formados por una porina ( constituyente de la membranaexterna ).

2. Las ms liposolubles (Minociclina, Doxiciclina) atraviesan la membrana por difusin simple.

El pasaje de la membrana interna se realiza a travs de un transportador con gasto deenerga.

Al principio, el ingreso de Tetraciclinas es muy rpido, enlentecindose despus( al revs de lo que sucede con los Aminoglucsidos ).

Por un mecanismo no conocido a medida que se concentran las Tetraciclinas enla bacteria, sta presenta una disminucin de la permeabilidad de la membrana para lasalida del frmaco.

Efectos sobre la fraccin ribosomal 30S

Las Tetraciclinas pueden quelar cationes bivalentes, por lo que alteran una seriede reacciones bacterianas, pero el efecto bacteriosttico est relacionado con lainhibicin de la sntesis proteica.

El sitio de accin es la subunidad 30S, a la que se unen en forma reversible, bloqueando estricamente la unin del aminoacil-ARNt al sitio aceptor del complejoribosoma- ARNm. De esta manera, inhibe la incorporacin de aminocidos a la cadena peptdica en crecimiento y, por lo tanto, conduce a una inhibicin de la sntesis de


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protenas. Las Tetraciclinas no inhiben la hidrlisis de GTP necesaria para la unin de laaminoacil-ARNt al complejo ribosoma-ARNm, ya que sta es catalizada por enzimas dela fraccin 50S.

La resistencia a las tetraciclinas se relaciona con:

a) Inactivacin enzimtica de Tetraciclinas. b) Modificacin del sitio blanco (protenas ribosomales).c) Prdida de la capacidad para concentrar Tetraciclinas por:

1. Enlentecimiento del ingreso (disminucin de la sntesis de porinas).2. Aceleracin de su salida.

En particular el gen tet que codifica para el transportador de membranaenerga dependiente, que expulsa tetraciclinas fuera del citoplasma, est codificado en plsmidos transmisibles, no siendo raro que est asociado con resistencias a otras drogas(multirresistencia).

Dosis subteraputicas (menores al CIM) se utiliza a menudo para el engorde deanimales destinados al consumo, seleccionndose cepas multirresistentes que soningeridas por humanos y en el tubo digestivo pueden transmitir su resistencia a otras bacterias (resistencia en zonas pecuarias? se da en la Argentina?).

Efectos sobre la adhesividad bacteriana

Concentraciones subinhibitorias reducen la capacidad de adhesin de E. Coli aclulas epiteliales de mamferos. Este efecto podra explicar porqu las Tetraciclinas aestas dosis aceleran el engorde del ganado.

Efectos sobre el husped

Debido a que no alcanzan concentraciones efectivas en el citoplasma de lasclulas del husped las Tetraciclinas no causan dao en dichas clulas por inhibicin dela funcin ribosomal. Sin embargo, un cierto grado de la inhibicin de la sntesis de protenas (efecto antianablico) se produce, pero carece de significacin clnica en los pacientes con funcin renal normal, en cambio, si la funcin renal est disminuida, puede producirse uremia prerrenal. La Doxiciclina parece ser la menos potente(clnicamente) para producir este efecto, siendo ste otro motivo (adems de losfarmacocinticos) para considerarla la Tetraciclina de eleccin en pacientes con funcinrenal disminuida.

Espectro antibacteriano

Como ya se mencion, las Tetraciclinas son los antibiticos de ms amplioespectro, hecho dominante de su elevada capacidad para alterar el equilibrio ecolgicoen la flora normal del organismo y el alto riesgo de superinfeccin (ver ms adelante)que tiene todo tratamiento de las Tetraciclinas.

El espectro abarca bacterias, otros organismos procariotas y parsitos unicelulares.

1. Bacterias:

Gram (+) aerobios: la gran mayora son susceptibles, aunque se encuentrancepas resistentes entre los Estafilococos y los Estreptococos (menos


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frecuentemente entre los Neumococos). La mayora de los Enterococos sonresistentes. El Staphylococcus aureus resistente a la Meticilina, pueden ser resistentes o sensibles a las Tetraciclinas (debe efectuarse antibiograma).Gram (-) aerobios y anaerobios facultativos: muchas de las especies sonsusceptibles a las Tetraciclinas. Entre las resistentes, se encuentran la

Pseudomona y muchas Enterobacterias. Entre los Gonococos, la resistenciaaparece con relativa rapidez si se usa la Tetraciclina como nico tratamiento.Merece destacarse la susceptibilidad del Vibrio cholerae. Tambin es muysusceptible el gnero de la Brucella, para la cual existen evidencias de potenciacin con los Aminoglucsidos. Anaerobios: la mayor parte son sensibles a las Tetraciclinas. Entre las resistentesmerece destacarse el Clostridium difficile. Son cada vez ms numerosas lascepas resistentes de Bacteroides fragilis. Entre las ms susceptibles merecedestacarse el gnero Actinomyces.

Espiroquetas. Micobacterias: Existen cepas susceptibles in vitro. La significacin clnica deeste hecho es escasa.2. Oros microorganismos: las Tetraciclinas son activas contra Rickettsias,Clamydias y, Micoplasmas. Tienen tambin efecto antiamebisico(prcticamente sin relevancia clnica) y antipaldica (til para la profilaxis deinfecciones por Plasmodium falciparum cuando otros tratamientos estncontraindicados).

SENSIBLES RESISTENTESGram (+) aerobios Estreptococo

EstafilococoEstreptococo grupo B (50%)EnterococoEstafilococo aureus (35%)

Bacilos Vibrio choleraeBrucellaLegionellaHaemofilus influenzaeHaemofilus ducreyiCampylobacter Helycobacter

Pseudomonas aeruginosaGram (-)aerobios

Cocos GonococoMeningococo

Gonococo (aparece resistencia si se usacomo monodroga)

Anaerobios La mayora, especialmenteActinomyces

Clostridium difficileBacteroides fragilis (en aumento)

Espiroquetas BorreliaTreponema

MicobacteriasClamydiasMicoplasmasRickettsiasAmebasPlasmodium

Cuadro 1: espectro de Tetraciclinas

Farmacocintica

Es a este nivel donde se establecen las diferencias entre las diferentesTetraciclinas. Las cuatro ms importantes a considerar son la droga patrn, la


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Demeclociclina, la Minociclina y, la Doxiciclina. El resto de las Tetraciclinas no tienendiferencias sustanciales con la droga patrn.

Absorcin

Diferencias entre las tetraciclinas Solamente la Minociclina y la Doxiciclina se absorben casi completamente, la biodisponibilidad oral de las otras Tetraciclinas es similar o menor que la droga patrn.

Incompatibilidades e interaccin

Los cationes bi y trivalentes (Ca++, Mg++, Fe++, Fe+++, Al+++) forman complejosinabsorbibles con las Tetraciclinas. Debe evitarse la administracin conjunta y la ingestade Tetraciclinas con productos lcteos, anticidos, u otros frmacos que contengan estoscationes. La excepcin la constituyen la Minociclina y la Doxiciclina, cuya absorcinno es disminuida significativamente por los alimentos. Un dato interesante a evaluar encada caso es que las molestias gastrointestinales, las nauseas, los vmitos, disminuyenal mnimo si se administran las Tetraciclinas concomitantemente con alimentos.

Distribucin y eliminacin

Se distribuye en forma amplia en todo el cuerpo, en tejidos, secreciones (apareceen cantidades relativamente grande en la leche materna y la Minociclina alcanzaconcentracin suficiente en lgrimas y saliva como para erradicar el estado de portador meningocccico, caracterstica propia y singular, atribuida a su mayor liposolubilidad).Las Tetraciclinas atraviesan placenta y no necesitan de la inflamacin menngea paraatravesar BHE.

Todas las Tetraciclinas son en parte metabolizados en el hgado y presentacircuito enteroheptico. Para la Minociclina y la Doxiciclina el metabolismo heptico yla excrecin biliar constituyen el principal mecanismo de eliminacin. Para el resto delas Tetraciclinas una fraccin importante de la dosis se elimina como droga activa por orina, y la misma debe ajustarse en caso de insuficiencia renal.

La Doxiciclina no se acumula en cantidades importantes en sujetos coninsuficiencia renal, no aumentando tampoco su t 1/2 en esos casos. Esto, y el hecho queaparezca en heces como los quelatos inactivos (disminuyendo el riesgo desuperinfeccin) hace de la Tetraciclina la droga de eleccin, sobre todo en pacientes confuncin renal disminuida.

El t de la Doxiciclina puede disminuir de 16 a 17 hs. en individuos quereciben barbitricos por largo tiempo (induccin enzimtica?), y la Minociclina no se prolonga en sujetos con insuficiencia heptica.

La Minociclina y la Doxiciclina tienen una t de eliminacin que permite unadosificacin ms espaciada. En general, las Tetraciclinas son de los pocos grupos dedrogas para los cuales el intervalo entre dosis es de, aproximadamente, 1 vida media (alser stas bacteriostticas necesitan cintica acumulativa).


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TETRACICLINA MINOCICLINA DOXICICLINAABSORCIN Baja Casi completa Casi completaBIODISPONIBILIDAD ORAL 77-80% 95-100% 93%UNIN A PROTENAS 20-80% 70-80% 88%VOLUMEN DEDISTRIBUCIN(L/kg.)

1,5 1,3 0,75

METABOLISMO Heptico Heptico HepticoELIMINACIN RENAL 50-70% 10-15% 20-25%

Funcin renalnormal

10-12 hs. 16 hs. 16 hs.VIDA MEDIA

Insuficienciarenal

30-80 hs. Aumenta poco dem

ELIMINACIN POR HEMODILISIS

Escasa (< 20%) Nula Nula

Cuadro 2: farmacocintica de las tetraciclinas

Efectos adversos

Las Tetraciclinas presentan una amplia variedad de efectos adversos. Algunos deestos relativamente frecuentes y constituyen, junto con el amplio espectro, un motivo para que no se empleen cuando drogas de menor espectro y mayor margen teraputicoestn disponibles.

Efectos adversos locales:

Las Tetraciclinas son altamente irritantes para el tubo digestivo, pudiendo producir desde sntomas banales (anorexia, malestar gastrointestinal, nauseas, y vmitosno intensos) hasta cuadros ms severos, como ulceraciones esofgicas (ms frecuentes

con Doxiciclina). Se ha descrito la disminucin de las molestias gstricas si seadministra el frmaco junto con los alimentos (aunque no conviene usar Tetraciclinas junto a productos lcteos).

Las inyecciones intramusculares son dolorosas, y por va intravenosa pueden producir flebitis.

Efectos adversos sistmicos:

Superinfeccin:La mayor parte de las bacterias intestinales son sensibles a las Tetraciclinas.

Adems la mayora de las Tetraciclinas se absorben incompletamente y puedeneliminarse en forma activa por bilis. Estos factores farmacodinmicos yfarmacocinticos explica por qu es tan alta la incidencia de disbacteriosis intestinal enlos tratados con Tetraciclinas. Entre los microorganismos que proliferan, llenando losnichos vacantes, merecen destacarse: Enterococos, cepas de Estafilococos resistentes alas Tetraciclinas, Cndida albicans, Clostridium difficile. La proliferacin excesiva deste, con la produccin de toxinas, se caracteriza por diarrea intensa, fiebre y, heces quecontienen restos de mucosa y un gran nmero de neutrfilos: colitis pseudomembranosaasociada a antibiticos.

Se ha reportado menor incidencia o severidad de la superinfeccin intestinal conDoxiciclina, lo que podra explicarse por que se absorbe casi completamente y por quela excrecin biliar es en forma de quelatos inactivos.

Se han observado tambin infecciones de vagina, boca, e incluso generalizados por hongos y levaduras. Estos se observan ms frecuentemente en pacientes


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inmunocomprometidos. Cabe destacar que no se debera haber administradoTetraciclinas a esta tipo de pacientes por ser stas bacteriostticas y por su granespectro, lo que lleva a sobreinfecciones y superinfecciones por bacteriasmultirresistentes.

Tejidos calcificados:Las Tetraciclinas tienen alta afinidad por los tejidos calcificados, donde alcanzanalta concentracin. Pueden producir hipoplasia del esmalte, pigmentacin dentaria ytrastornos del crecimiento; por este motivo est contraindicada su administracin aembarazadas, mujeres que amamantan y a nios menores de ocho aos. Estacontraindicacin es, prcticamente absoluta, pues es siempre es posible (y se debe)encontrar un antibacteriano alternativo.

Hgado:Se han descrito lesiones hepticas de diversa intensidad, desde ictericia leve

hasta necrosis hepatocitaria con severo dficit funcional. Las embarazadas (se ignora por qu) constituyen el grupo de mayor riesgo para esta reaccin adversa: un motivoms para contraindicar su uso en ellas.

Rin:Las Tetraciclinas envejecidas forman Epitetraciclinas, que producen un cuadro

muy similar al Sndrome de Fanconi, motivo por el cual, al igual que con el resto de losfrmacos, las Tetraciclinas no deben utilizarse una vez alcanzada la fecha devencimiento. Es importante tener presente que la fecha de vencimiento es vlidamientras el medicamento se encuentra en su envase original no abierto; por lo tanto, esimportante instruir al paciente para que una vez terminado un tratamiento tire elmedicamento que le sobr y para que jams utilice una Tetraciclina que tiene en su casadesde tiempo atrs.

La Demeclociclina produce una falta de respuesta del rin a la hormonaantidiurtica, pudiendo observarse diabetes inspida nefrognica. Debido a esta reaccinadversa, la Demeclociclina casi no se usa como droga antibacteriana, sino como uno delos tratamientos del sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica(SIHAD).En los pacientes con funcin renal disminuida, puede observarse uremia prerrenal,debido al efecto antianablico de las Tetraciclinas. Se ha reportado que la Doxiciclina esmenos potente (clnicamente) para producir este efecto, hecho que podra relacionarsecon el menor volumen de distribucin de la Doxiciclina.

Hipersensibilidad:Si bien no son comunes, pueden observarse rash, urticaria y, raramente,

reacciones anafilcticas.

Otros: Hipertensin endocraneana benigna del adulto (las tetraciclinas estn

contraindicadas en nios menores de ocho aos). No es frecuente, pero se debe estar atento a su presentacin, pues debe suspenderse el tratamiento. Parece ser ms frecuentecon Minociclina y en mujeres.

Fotosensibilidad . Ms frecuente con Demeclociclina y Doxiciclina.

Alteraciones en la uas . Onicolisis y pigmentacin. Si se presentan, no tiene otraimportancia que la esttica.


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Trastornos vestibulares . Se han descrito con Minociclina y son reversibles. Alteraciones hematolgicas . Leucocitosis, linfocitos atpicos, granulaciones

txicas, prpura trombocitopnica. Se observan asociados a tratamientos prolongadoscon tetraciclinas.

Embriotoxicidad:Las Tetraciclinas (todas) son drogas de alto riesgo fetal, debido a sus efectossobre los tejidos calcificados. Es importante reiterar que, por este motivo y por el riesgode hepatotoxicidad en la madre, deben ser consideradasDROGASABSOLUTAMENTE CONTRAINDICADAS EN EMBARAZADAS.

No existen evidencias en humanos de un aumento de frecuencia demalformaciones, el que si fue informado en animales. Debe tenerse en presente, por haber sido consideradas desde siempre drogas de alto riesgo fetal, los datos sobre esteaspecto en humanos son muy escasos. En consecuencia es conveniente considerar que elefecto teratognico en humanos no ha sido observado, pero no est descartado.

Interacciones medicamentosasLas interacciones en la absorcin ya han sido comentadas. Las Tetraciclinas, al

alterar la flora intestinal, pueden interferir con el circuito enteroheptico de losesteroides sexuales, pudiendo disminuir la eficacia clnica de los anticonceptivoshormonales. Adems, puede producir un aumento de la biodisponibilidad de Digoxinaya que elimina. de la flora al Eubacterium lentum, una bacteria que metaboliza parte dela Digoxina en el tubo digestivo.

Aumentan la actividad de Warfarina (mayor riesgo de hemorragias), por inhibicin del metabolismo heptico y alteracin de la sntesis de vitamina K.

Se potencian con Aminoglucsidos contra Brucellas.Indicaciones

Por la frecuencia de su gran variedad de efectos adversos, su amplio espectro (loque aumenta la generalizacin de la multirresistencia), y la posibilidad de encontrar unantibacteriano alternativo, las tetraciclinas se utilizan como drogas de segunda eleccin,siendo el tratamiento de la brucelosis, el clera e infecciones del tracto genital por Clamidia o Micoplasma (uretritis no gonocccicas) sus indicaciones principales.

Contraindicaciones

Embarazo. Menores de 8 aos. Hipersensibilidad a la droga.

ESPECTINOMICINA

La Espectinomicinaes un antibitico producido por Streptomyces spectabilis.Qumicamente, es un aminociclitol, por lo cual algunos autores la consideran un


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Aminoglucsido, aunque desde un punto de vista farmacolgico, crea confusin, pues lafarmacodinamia de las drogas es diferente.

Mecanismo de accin

La Espectinomicina se une a la protena S5 de la subunidad ribosomal 30 s,interfiriendo con el factor de elongacin G, que interviene en la translocacin. De estamanera, inhibe la sntesis de protenas y tiene un efecto bacteriosttico. No inducesntesis de protenas anmalas y carece de efecto bactericida. Puede surgir un alto gradode resistencia bacteriana, como consecuencia de mutaciones.

Espectro y aplicaciones teraputicas

El espectro de la Espectinomicina se limita a bacterias Gram (-) aerobias, pero es poco potente excepto contra Neisseria gonorrhoae. Su nica indicacin es el tratamientode la gonorrea no complicada resistente a frmacos de primera eleccin o en personasalrgicas o que no toleran losb- lactmicos y las quinolonas. Tambin es eficaz en elembarazo en mujeres que no toleranb- lactmicos y en quienes pueden estar contraindicadas las Quinolonas.

La dosis indicada es una sola inyeccin intramuscular profunda de 2 gr., no esnecesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Una de las desventajasde dicho rgimen es que la Espectinomicina no tiene efecto en la sfilis en incubacin oestablecida, ni es activa contra Clamidia.

Farmacocintica

La Espectinomicina no se absorbe significativamente por va oral, si lo hacerpidamente despus de inyeccin intramuscular y el pico de concentracin srica selogra 1 - 2 horas luego de su administracin. Tiene escasa unin a protenas, sudistribucin es extracelular (volumen aparente de distribucin de 0,2 - 0,25 L/kg) y todala dosis administrada se recupera en orina en termino de 48 hs. Su vida media es de 1,5a 2 horas, que se incrementa 10 - 15 veces en pacientes con insuficiencia renal terminal.

Efectos adversos

Luego de la aplicacin intramuscular produce pocos efectos adversosimportantes, se han observado: urticaria, rash, escalofros y fiebre y tambin mareo,vrtigo, nausea e insomnio. No esta adecuadamente evaluado el riesgo fetal, por lo queest contraindicada en embarazadas. La inyeccin puede ser dolorosa.

MACRLIDOS

Los Macrlidos son antimicrobianos de amplio espectro, que deben su nombre a sugran tamao molecular. LaEritromicina es la droga patrn del grupo y sigue ocupando

un lugar importante como droga antimicrobiana.


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A continuacin se enumeran los diferentes Macrlidos pero solo desarrollaremos losutilizados con mayor frecuencia en la prctica.

ERITROMICINA TOLEANDROMICINA JOSAMICINACLARITROMICINA FLURITRAMICINA MIDECAMICINA

ROXITROMICINA MIOCAMICINA DIRITROMICINAAZITROMICINA ROKITAMICINA ESPIRAMICINA

ERITROMICINAEs la droga patrn de los Macrlidos

Farmacodinamia

Mecanismo de accinEste como los dems antibiticos Macrlidos es un compuesto bacteriosttico

que inhiben la sntesis proteica al ligarse en forma reversible a las subunidadesribosmicas 50 S de los microorganismos sensibles.

La Eritromicina se une a una protena llamada L4 que forma parte del sitio peptidil de esta forma interfiere con la elongacin a nivel de la fase de translocacin, enla cual una molcula de peptidil ARNt recin sintetizada se desplaza desde el sitioaceptor al en el ribosoma al sitio peptidil.

Resistencia

Es consecuencia de al menos tres tipos de modificaciones mediadas por plsmidos: Disminucin de la penetracin del frmaco a travs de la cubierta celular Produccin inducible o constitutiva de una metilasa que modifica a la protena

L4 y determina la prdida de afinidad por el frmaco. Hidrlisis de Macrlidos por accin de esterasasTambin se ha descrito la aparicin de resistencia por mutaciones cromosmicas de

la subunidad 50 S.

Espectro antimicrobiano

La Eritromicina es un antibitico de amplio espectro, y por su menor toxicidad,se las prefiere a las Tetraciclinas cuando tienen indicaciones comunes. Una ventajaimportante sobre las Tetraciclinas es que tiene escasa actividad sobre la mayor parte delas bacterias que componen la flora intestinal.

Cocos Gram (+) aerobias susceptibles a Penicilina G: Streptococcus: Son generalmente sensibles a Eritromicina. Si bien son poco

frecuentes las cepas resistentes, su presencia quizs vaya en aumento. Staphylococcus: Varan entre la susceptibilidad moderada y la resistencia. Es

frecuente el desarrollo de una resistencia cruzada con la Clindamicina.

Bacilos aerobios gram (+): Corynebacterium diphteriae


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Listeria monocytogenesCocos gram(-):

N. GonorrhoeaeBacilos aerobios gram (-):

Bordetella pertussis Campylobacter jejuni Pasteurella multocida Legionella pneumophila

Espiroquetas: Borrelia

Anaerobios Clostridium perfringens

Otros: Micoplasma pneumoniae Clamidias

Rickettsias Nocardias Micobacterias atpicas.

Farmacocintica

Absorcin

La Eritromicina es una droga bsica, cido lbil. Administrada por va oral seabsorbe de manera incompleta aunque adecuada a nivel de duodeno y yeyuno. Losalimentos, al intensificar la acidez de las vas gastrointestinales pueden retrasar laabsorcin.

Se han elaborado steres de Eritromicina base como estearato, estolato yetilsuccinato para mejorar la estabilidad en medio cido y facilitar la absorcin. Elestolato de Eritromicina es una prodroga cuya fraccin biodisponible es mayor que la delos otros compuestos. Los alimentos modifican apreciablemente su biodisponibilidad.

Distribucin

La Eritromicina difunde fcilmente en los lquidos intracelulares y puedelograrse actividad antibacteriana en casi todos los sitios, excepto cerebro y lquidocefalorraqudeo. La unin a protenas es de 70 a 80% en el caso del compuesto base eincluso mayor (96%) con el estolato. Atraviesa la barrera placentaria y alcanza nivelessignificativos en la leche materna.

Metabolismo

Una pequea fraccin de la droga administrada se metaboliza en el hgado por desmetilacin. Su vida media plasmtica es de 1.6horas en promedio.

Eliminacin


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La mayor parte de la eritromicina es eliminada como droga activa por va biliar.La excrecin renal de la droga es poco significativa (2 a 5%) y solamente una pequeafraccin puede eliminarse por hemodilisis.

Efectos adversos

Intolerancia digestiva

Es el efecto adverso ms comn tanto con la administracin oral como con laintravenosa. Peden observarse nauseas, clicos abdominales, vmitos, diarrea etc. Enraras ocasiones puede provocar leo paraltico, colitis pseudomembranosa (asociada conel etilsuccinato) y pancreatitis.

Reacciones alrgicas

Con sntomas como fiebre, eosinoflia y erupciones cutneas (rash y sndromedel cuello rojo). Desaparecen luego de la interrupcin del tratamiento.

Hepatitis colestsica

Es causada con mayor frecuencia por el estolato, comienza entre el 7 y 20 dadel tratamiento y se caracteriza por nauseas, vmito y clicos abdominales. El dolor puede parecerse al de una colecistitis aguda. Poco despus lo pacientes desarrollanictericia, acompaada de fiebre, leucocitosis y aumento de las transaminasas plasmticas. Toda esta semiologa desaparece luego de das de interrumpir eltratamiento.

Reacciones adversas vasculares

Es muy frecuente la tromboflebitis luego de su administracin intravenosa; puede prevenirse administrndola en goteo lento. Rara vez puede causas anemiahemoltica y agranulocitosis.

Hipoacusia reversible bilateral

Con frecuencia se asocia con tinnitus y vrtigo. Se observa generalmente condosis altas, especialmente por va intravenosa.

Otros efectos muy poco frecuentes

Arritmias cardacas, estenosis pilrica hipertrfica (lactantes), reaccionesdistnicas, hipotermia y nefritis intersticial.

Interacciones medicamentosas

La Eritromicina potencia los efectos deAstemizol, Cisapride, Carbamazepina,corticoesteroides, Ciclosporina, Digoxina, alcaloides del cornezuelo del centeno,Terfenadina, Teofilina, Triazolam, cido valproico y Warfarinaal interferir en elmetabolismo de estos frmacos, mediado por el citocromo P450. Por lo tanto esimportante no indicar eritromicina conjuntamente con dichas drogas, de ser necesario


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La Azitromicina es un Macrlido que presenta modificaciones estructurales, conrespecto a la Eritromicina, que mejoran la estabilidad en medio cido y la penetracintisular, adems de ampliar el espectro de accin.

Actividad antibacteriana en relacin con Eritromicina

MENOR ACCIN MAYOR ACCIN AGREGA AL ESPECTROGram (-) :H. influenzaeLegionellaBordetella pertussisCampylobacter jejuniPropionilbacteriumEubacteriumMoraxella catarrhalis Neisseria

Enterobacterias :SalmonellaShigellaAeromonasYersiniaE. coli

Anaerobios :BacteroidesClostridium perfringens

Micobacterias:Mycobacterium avium-intracellulare

Gram (+):Estreptococos (incluido losEnterococos)Estafilococos

Otros :MicoplasmasClamidiasUreaplasma urealyticum

Otros:Toxoplasma gondiiPlasmodium* Cryptosporidium* Pneumocistis carinii*

*actividad in vitro

Farmacocintica

Su administracin por va oral presenta una biodisponibilidad del 37%(incompleta, pero mayor que la eritromicina por ser ms estable en medio cido). Lainteraccin con anticidos (sales de magnesio y aluminio), al igual que con losalimentos puede disminuir esta biodisponibilidad. El pico srico es entre las 2,5 y 4horas luego de administrada, con una concentracin relativamente baja (de 0,4 a 0,6mg/ml. despus de una dosis de 500 mg.).

Se distribuye rpidamente hacia los tejidos, alcanzando niveles entre 10 y 150veces mayores a las del plasma. Su volumen de distribucin es de 23 a 31 l/kg,acumulndose principalmente en esputo, pulmn, amgdalas, senos paranasales, tero,estmago, ovario, trompas, crvix y prstata.

Su alta concentracin en el interior de fagocitos y macrfagos favorece su accinantimicobacteriana.

Estas caractersticas (amplia distribucin tisular y lenta liberacin) le confierenuna vida media de ms de 60 hs. Presenta una unin predominante a lasa -glicoproteinas cidas, concentracin dependiente. El metabolismo es heptico, por desmetilacin.

En cuanto a su eliminacin, ms del 50% se excreta sin metabolizarse por va biliar. Tambin se excreta por rin (4-12%) y por leche materna.

La eliminacin es bifsica (una fase rpida de distribucin tisular y luego unafase lenta de eliminacin).


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En cuanto a la farmacodinamia:

Los sntomas gastrointestinales que puede presentar, son menores que con laEritromicina. Adems puede producir reacciones alrgicas y aumento de lastransaminasas.

Se utiliza en infecciones de vas areas superiores e inferiores. La dosisrecomendada es de 300 mg/da por va oral en 1 2 tomas.

CLARITROMICINALa Claritromicina es otro Macrlido. Presenta algunas diferencias en el espectro

de accin con respecto a la Eritromicina.

Mayor actividad queeritromicina

Agrega al espectro Accin superior contra

EstreptococosEstafilococosHaemofilus influenzae*H. pyloriAnaerobios

Mycobacterium lepraeToxoplasmaCryptosporidiumPlasmodium

LegionellaClamidia pneumoniae

* Es ms importante la accin de su metabolito, por eso es menos activa en caso de insuficienciaheptica.

Farmacocintica

Es el Macrlido de mayor biodisponibilidad oral (55%), la cual parecera

aumentar en presencia de alimentos. Presenta una amplia distribucin tisular eintracelular (macrfagos). Su relacin tejido / plasma es intermedia entre Eritromicina yAzitromicina (0,5-30 en pulmn amgdalas y mucosa nasal). Su vida media es dealrededor de 4,5 horas.

Alrededor de un 60% de la droga se metaboliza a nivel heptico. Produce unmetabolito activo, la 14-hidroxiclaritromicina, que presenta una mayor vida media(entre 5 y 9 horas).

El restante 40% sin modificar, junto con el metabolito activo, son excretados por orina. Por lo que requiere modificar la dosis en caso de insuficiencia renal (clearance decreatinina menor a 30 ml/min.).

IndicacionesLas dosis recomendadas de Claritromicina son de 250 a 500 mg. cada 12 horas.Para el tratamiento de infecciones por Micobacterias atpicas se aconsejan dosis

de 1 g cada 12 horas, luego se ajusta a 1-4 g/da.Hay varias opciones para el tratamiento del H. pylori.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad

EmbarazoPrecaucin en insuficiencia heptica y renal.


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CLORANFENICOL

El Cloranfenicol es, despus de las Tetraciclinas, el antibitico de ms amplio espectro, pero su uso est limitado por su toxicidad. Su estructura qumica incluye un grupodinitrobenceno y 2 carbonos asimtricos, que determinan cuatro ismeros pticos, delos cuales slo el D-(-)-treo es activo.

Farmacodinamia

Mecanismo de accin

El Cloranfenicol penetra fcilmente a las bacterias, tal vez por difusinfacilitada, y acta unindose reversiblemente a la fraccin ribosomal 50s (cerca del sitiode accin de los Macrlidos y la Clindamicina), tanto en las bacterias como en las

mitocondrias de las clulas eucariotas. Acta como anlogo del sustrato (aminocidos)de la peptidil-transferasa (que cataliza la reaccin de transpeptidacin), y de esta manerainterfiere con la formacin de las uniones peptdicas, con la consecuente inhibicin de lasntesis proteica.

Los ribosomas mitocondriales de las clulas eucariotas intervienen en la sntesisde protenas involucradas en el transporte de electrones, proceso imprescindible para elmetabolismo energtico y la respiracin celular. El Cloranfenicol puede afectar a losribosomas mitocondriales inhibiendo la sntesis de protenas y la respiracin celular, loque puede producir severos efectos adversos.

Resistencia

Los mecanismos de resistencia incluyen la disminucin de la permeabilidad delantibitico y la modificacin del blanco de accin, pero el mecanismo ms comnmenteutilizado es el de acetilacin del antibitico. Se conocen diferentes acetil-transferasascodificadas en plsmidos transmisibles. Es frecuente que los mismos plsmidoscodifiquen resistencia a las tetraciclinas. En algunas cepas de Haemophilus influenzaecodifican tambin-lactamasas que median resistencia a Ampicilina, lo que plantea unserio problema teraputico si se tiene en cuenta que la asociacin de Cloranfenicol yAmpicilina es generalmente aceptada como el tratamiento inicial de la meningitis producida por esta bacteria.

Espectro antimicrobianoAl igual que la mayora de los inhibidores de la sntesis proteica, el

Cloranfenicol es bacteriosttico, si bien puede actuar como bactericida frente a algunasespecies como Haemophilus influenzae, N. meningitidis y S. pneumoniae.

Bacterias gram(+) aerobias:Si bien la mayora son susceptibles al Cloranfenicol, sus CIM son relativamente

altas. La resistencia es cada vez ms frecuente entre los Estreptococos y losEnterococos.

Bacterias gram(-) aerobias y anaerobias facultativas:


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Haemophilus influenzae: la CIM para las cepas susceptibles es inferior a losniveles teraputicos y estos son, generalmente, bactericidas para esta especie. Las bacterias del subtipo b pueden hacerse resistentes al Cloranfenicol y a veces tambina la Ampicilina.

Enterobacterias: E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. y Serratia

marcescens tienen un porcentaje relativamente importante de cepas susceptibles perotambin un porcentaje alto de cepas resistentes. Pseudomonas aeruginosa: la mayora de las cepas son resistentes. Vibrio cholerae: si bien la CIM50 es inferior a los niveles teraputicos, la CIM90

se encuentra dentro del rango de los niveles txicos. Otras: son susceptibles Salmonella typhi, N. meningitidis, N. gonhorreae,

Brucella spp., Bordetella pertussis y muchas especies de Shigella. Entre las Salmonellatyphi han aparecido cepas resistentes, pero todava no tienen gran prevalencia.

Bacterias anaerobias:Son susceptibles al Cloranfenicol, incluyendo Bacteroides fragilis.

Otros microorganismos:Son susceptibles las Rickettsias, Clamidias y Micoplasma.

Farmacocintica

Absorcin y biodisponibilidad

El Cloranfenicol es una droga de alta biodisponibilidad oral. En solucin seadministra como palmitato (prodroga) que debe ser hidrolizada por lipasas pancreticas(esterasas), pudiendo disminuir su biodisponibilidad en pacientes con insuficiencia pancretica. Por va inyectable se administra como succinato sdico (tambin prodroga),que debe ser hidrolizado por esterasas (probablemente de hgado, riones y pulmones).Hasta un 30% de la prodroga se ha recuperado sin modificacin en la orina, lo quedisminuye la biodisponibilidad del antibitico cuando se lo administra por va parenteral.

Respecto de la absorcin intramuscular se han publicado dos estudios: En adultos con fiebre tifoidea, se demostr que no se obtenan niveles

teraputicos si se efectuaba una inyeccin intramuscular. En nios con otras patologas, se demostr que s se obtenan niveles

teraputicos utilizando esta va.

Ambos estudios no son comparables y de ellos no pueden extraerse conclusionesgenerales. Ante los resultados aparentemente contradictorios, es prudente utilizar la vaintravenosa si es necesaria la administracin parenteral.

Distribucin y eliminacin

La unin a protenas plasmticas del Cloranfenicol es aproximadamente del 50%y su volumen de distribucin de 0,9 l/kg. Difunde con facilidad a travs de los tejidos,incluso atraviesa placenta y barrera hemato-enceflica (BHE), an en presencia demeninges sanas. En caso de meningitis, los niveles en el LCR pueden igualar a los plasmticos.

Se elimina, fundamentalmente, por conjugacin heptica con cido glucurnico,con una vida media de 4 hs. (+/- 2 hs.). Esta ltima puede ser mayor en pacientes con


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idiosincrticos, pero no est determinado cul es el defecto genmico que predispone aesta enfermedad, y si el mismo es de carcter hereditario o adquirido.

Se ha sugerido un origen anglosajn del cuadro y una mucho menor incidenciaen poblaciones latinas (por ejemplo, la poblacin argentina). Esta afirmacin se basa enel menor nmero de reportes de casos provenientes de Amrica Latina, pero no est

basado en datos estadsticos adecuados ni tiene en cuenta el hecho de que, mientras enlos pases desarrollados existe una larga tradicin de control de efectos adversos, en pases como la Argentina la farmacovigilancia es de corta data y lafarmacoepidemiologa, inexistente. Por estos motivos es prudente aceptar que el riesgode padecer efectos adversos post-ingesta de cloranfenicol es el mismo en estas latitudesque en los pases anglosajones, al menos hasta tanto y en cuanto no existan datosepidemiolgicos confiables que contradigan de manera veraz tal afirmacin.

Toxicidad hematolgica con niveles superiores a 20-25mg/ml (dosis dependiente):Es una anemia aplsica reversible. El probable mecanismo de produccin es el

de inhibicin de la sntesis de ferroquelatasa (enzima que cataliza la incorporacin dehierro al grupo hemo) en las mitocondrias. Aparecen como factores de riesgo:

Altas dosis y/o tratamientos prolongados Disfuncin heptica (deben monitorearse los niveles sricos de Cloranfenicol). Insuficiencia renal: debe tenerse en cuenta que en esta enfermedad estn

disminuidos los niveles de eritropoyetina, por lo tanto, efectos bioqumicossubclnicos del Cloranfenicol para ciertos pacientes, podran ponerse demanifiesto en insuficientes renales.

La recuperacin se produce a las 2-3 semanas de suspendido el frmaco.

Sndrome gris del neonato:Este sndrome es producido por la disminucin de la respiracin celular que

sucede a la inhibicin de la sntesis proteica mitocondrial.Se manifiesta con vmitos, inapetencia para mamar, respiracin irregular y

rpida, distensin abdominal, perodos de cianosis y expulsin de heces laxas yverdosas. Ms tarde el nio se torna flccido, adquiere un color gris ceniciento y sufrehipotermia.

Para que dicho sndrome se presente, se requiere la presencia de niveles sricosde Cloranfenicol superiores a 70-75mg/ml. Estos niveles (siempre y cuando las dosisadministradas se encuentren dentro de los rangos teraputicos) slo son observables enneonatos (con mayor incidencia en los prematuros), debido a su todava deficienteexcrecin renal y a la baja actividad de glucuronizacin que presentan. El cuadro clnico

es grave y de muy alta letalidad (cercana al 50%); quienes se recuperan pueden presentar, a posteriori, secuelas neurolgicas.Si se efecta de manera adecuada el monitoreo de los niveles sricos, el

Cloranfenicol puede ser utilizado en neonatos (incluso en prematuros) sin otro riesgoque el de la aparicin de una panmielocitopenia idiosincrtica. Sin embargo, en ciertos pases (por ej.: Argentina) en los que la realizacin de monitoreos de niveles sricos es prcticamente utpica, debe considerarse al cloranfenicol comoabsolutamentecontraindicado en neonatos, fundamentalmente si estos son prematuros.

Neuritis ptica:De aparicin comn cuando se somete a tratamiento con cloranfenicol a nios

con fibrosis qustica. Su incidencia puede alcanzar el 5% (1 de cada 20 nios).


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Indicaciones

Debido al riesgo de produccin de panmielocitopenia idiosincrtica, lautilizacin del Cloranfenicol debe limitarse a situaciones especiales y, en todos loscasos, deben efectuarse hemogramas con frecuencia:

Meningitis por H. influenzae:es importante destacar que, si bien un porcentajede las cepas resistentes al Cloranfenicol los son tambin a la Ampicilina, a lainversa esto no ocurre. Es decir, que la mayora de las cepas resistentes a laAmpicilina son sensibles al Cloranfenicol. Se recomienda como tratamientoinicial (hasta disponer del antibiograma) a la asociacin de ambas drogas (ver lainteraccin farmacodinmica entre ambas ms arriba).

Fiebre tifoidea: de sola indicacin, una vez que la utilizacin de otrosantibacterianos indicados haya fracasado o est contraindicada. Tambin enaquellos casos en que el antibiograma demuestre susceptibilidad exclusiva alCloranfenicol.

Otras indicaciones: en el tratamiento de infecciones por Bacteroides fragilis,Brucella, Micoplasma o Rickettsias, solamente cuando otras drogas hanfracasado o estn contraindicadas.

Contraindicaciones

Neonatos Embarazo y puerperio

LINCOSAMIDAS

La nica Lincosamida que debiera utilizarse en teraputica es laClindamicina, pues la enorme mayora de los autores esta de acuerdo en afirmar que laLincomicina no debera usarse mas por su menor potencia, su menor biodisponibilidad oral y sumayor toxicidad.

Farmacodinamia

Mecanismos de accin y de resistenciaSe une a la subunidad 50s e inhibe la sntesis proteica inhibiendo la formacin

del complejo de iniciacin. Es bacteriosttica.Se han identificado como mecanismos de resistencia la inactivacin enzimtica

y la perdida de afinidad del antibitico por el sitio blanco (protenas ribosomales).

Espectro antibacteriano

Bacterias gram (+) aerobiasEstafilococos (excepto los meticilino resistentes). En este gnero, la resistencia a

Eritromicina y a Clindamicina estn asociadas.Estreptococo: neumococo, pyogenes y viridans.


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AnaerobiasBacteroides fragilis, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Peptococcus. Un 20%

de cepas de Clostridium difficile son resistentes. Generalmente es mas activa que losMacrlidos.

Actinomyces y Nocardia.Farmacocintica

Se administra va oral o endovenosa. La biodisponibilidad oral de laClindamicina es del orden del 85-90%, la fraccin unida a protenas es del 90 al 95% yel volumen de distribucin es de 1,1 L/kg. No alcanza niveles adecuados en LCR nisiquiera en caso de meningitis, si se distribuye bien en tejido seo. Cruza barrera placentaria con facilidad.

La eliminacin es fundamentalmente por metabolismo heptico, siendoeliminada como droga activa por orina solo el 13%. Sus metabolitos (N-desmetilclindamicina y sulfxido de Clindamicina) se excretan por orina y bilis. La vidamedia (que no se afecta en insuficiencia renal) es de 3 hs., llegando a cuadruplicarse eninsuficiencia heptica. No se elimina por hemodilisis.

Efectos adversos

Superinfeccin intestinal:Las Lincosamidas son los antibacterianos que presentan mayor incidencia de

colitis pseudomembranosa (la incidencia varia entre un 0,01 al 10% segn los trabajos).Es importante recordar que en el colon predomina la flora anaerobia, altamente

susceptible a las Lincosamidas.Bloqueo neuromuscular:

Se pone de manifiesto en pacientes con miastenia gravis, en pacientes tratadossimultneamente con otras drogas de efecto similar (por ej.:Aminoglucsidos) y por la potenciacin del efecto de drogas curarizantes.

Hipersensibilidad:Es poco frecuente y suele limitarse a rash, urticaria y otra manifestaciones poco

graves. En raros casos, pueden producirse cuadros severos, como el Sndrome deStevens-Johnson.

Otros:Aumento reversible de transaminasas, ictericia, granulocitopenia,

trombocitopenia, son todos benignos y poco frecuentes.

Contraindicaciones y precauciones:

Hipersensibilidad Colitis ulcerosa Antecedentes de colitis asociada a antibiticos.Precaucin en insuficiencia heptica e insuficiencia renal.

inhibidores de la sintesis proteica ribosomal

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