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INFORME TÉCNICO DE EFICIENCIA

EN TERAPIA ANTIRRETROVIRAL

2012

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RRUUTTAA EEFFIICCIIEENNCCIIAA TTEERRAAPPIIAA AANNTTIIRRRREETTRROOVVIIRRAALL 22001122

Informe Técnico basado en el Documento Consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (enero 2012), la actualización de la Guía Europea de Tratamiento Antirretroviral (EACS Guidelines 2011) y la actualización de la Guía Americana de Tratamiento Antirretroviral (DHHS Guidelines 2011).

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Índice 1.- Glosario de términos

2.- Justificación y objetivos

3.- Infección por VIH:

3.1- Introducción

3.2-Alternativas terapéuticas

3.3- Monitorización del tratamiento antirretroviral

4.- Impacto económico de la infección por VIH en Castilla La Mancha

5.- Análisis de la eficacia y seguridad del tratamiento antirretroviral según las recomendaciones y

documentos de consenso:

5.1.- GESIDA 2012

5.2.- Guidelines EACS 2011

6.- Análisis de costes de los fármacos antirretrovirales

7.- Estrategias de optimización del tratamiento antirretroviral e impacto económico de las mismas:

7.1.- Estrategias de optimización en pautas de inicio de tratamiento antirretroviral

7.2.- Estrategias de optimización en pautas de rescate (2ª o sucesivas líneas)

8.- Análisis coste/eficacia y coste/efectividad del tratamiento antirretroviral:

8.1.- Terapias de inicio

8.2.- Paciente pretratado

9.- Conclusiones

10.- Anexos

11.- Bibliografía

12.- Autores

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1.- GLOSARIO DE TÉRMINOS:

3TC: Lamivudina

ABC: Abacavir

ATV: Atazanavir

BID: Pauta de tratamiento administrada dos veces al día

CVP: Carga viral plasmática

d4T: Estavudina

ddI: Didanosina

CVP: Carga viral plasmática

DRV: Darunavir

EFV: Efavirenz

ENF: Enfurvitida

ETR: Etravirina

FAR: Fármacos antirretrovirales

FPV: Fosamprenavir

FTC: Emtricitabina

InInt: Inhibidores de la integrasa

IP: Inhibidores de la proteasa

IP/r: Inhibidor de la proteasa potenciados con ritonavir

ITIAN: Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleosídicos

ITINN: Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos nucleosídicos

LPV/r: Lopinavir/ritonavir

MT: Monoterapia

MVC: Maraviroc

NVP: Nevirapina

QD: Fármaco o pauta de tratamiento administrada una vez al día

RAL: Raltegravir

RTV: Ritonavir

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SQV: Saquinavir

TAR: Tratamiento antirretroviral

TDF: Tenofovir

ZDV, AZT: Zidovudina

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2.- JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS:

La utilización de fármacos antirretrovirales en la infección por VIH constituye actualmente una opción terapéutica avalada por amplia evidencia científica respecto a su eficacia y seguridad. El progresivo incremento en el número de pacientes que reciben tratamiento antirretroviral y en el número de esquemas terapéuticos disponibles, aumenta el coste asociado a esta patología. Esta situación hace que un significativo porcentaje del presupuesto total destinado a medicamentos en nuestros hospitales se destine a este tipo de terapia farmacológica.

En este contexto, se elabora el presente documento con los objetivos de revisar la evidencia científica disponible respecto a las diferentes estrategias terapéuticas destinadas al tratamiento de la infección por VIH y optimizar la utilización de fármacos antirretrovirales, en nuestro entorno, centrándonos en la utilización de “pautas eficientes”. Con ello se pretende establecer recomendaciones generales en terapias de inicio y terapias de rescate, así como alternativas terapéuticas eficientes para cada grupo de pacientes.

3.- INFECCIÓN POR VIH: 3.1.- Introducción: Según estimaciones de la OMS, hasta diciembre del año 2009, se produjeron en el mundo más de 25 millones de muertes por SIDA y sólo en el último año se han producido cerca de 3 millones de nuevas infecciones por el virus del VIH. Además, más de 33 millones de individuos son portadores del VIH. En nuestro país se estima que el número de nuevos diagnósticos de infección por VIH es de unos 3.000 casos anuales.

La infección por VIH es fundamentalmente una infección del sistema inmune. La principal diana del virus son los linfocitos T CD4 +, aunque otros tipos celulares pueden verse infectados también, con menor incidencia. Esta infección se caracteriza por la eliminación progresiva del pool de linfocitos T CD4 del paciente, lo que conduce al desarrollo de enfermedades oportunistas que definen la aparición del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Las características del ciclo infectivo del VIH muestra que sus enzimas fundamentales son la transcriptasa inversa (TI) en la fase temprana y la proteasa (PR) en la fase tardía, por lo que desde el primer momento ambas proteínas se eligieron como las dianas terapéuticas idóneas para la terapia antirretroviral.

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La instauración del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TAR) en pacientes infectados por el VIH ha supuesto una disminución drástica de la morbi-mortalidad de la infección, ha cambiado la historia natural de la enfermedad de forma muy significativa y ha permitido alcanzar una esperanza de vida que se acerca a la de la población general1.

Su objetivo principal es reducir la carga viral plasmática por debajo del límite de detección (inferior a 50 copias/ml) y mantenerla suprimida el mayor tiempo posible. Además, con las pautas actuales de TAR no sólo se consigue la supresión del virus, sino que también es posible conseguir una restauración parcial del sistema inmune tanto cualitativa como cuantitativamente y con cierto grado de dependencia del nivel de inmunosupresión de partida.

El inicio del TAR debe basarse en los siguientes elementos: las manifestaciones clínicas, el número de CD4, la CVP y la presencia de comorbilidades1. Existe una buena correlación entre las respuestas virológica, inmunológica y clínica (restauración de la inmunidad celular, retraso en la progresión y aumento de supervivencia).

3.2.- Alternativas terapéuticas:

El TAR actual se basa en combinaciones de al menos tres fármacos1 e incluye el uso de fármacos antirretrovirales (FAR) de distintas familias cuya dianas terapéuticas son fundamentalmente proteínas directamente implicadas con el proceso de replicación viral. Estos fármacos ejercen su acción antiviral bloqueando los siguientes procesos: reconocimiento de células diana (antagonistas CCR5), fusión de la membrana (inhibidores de fusión), integración del material genético del virus (inhibidores de la integrasa), transcripción viral (inhibidores de la transcriptasa inversa) y ensamblaje de los nuevos viriones (inhibidores de la proteasa). En el mercado se encuentran comercializados 26 FAR (tabla 1) que según su mecanismo de acción pueden clasificarse en 5 grupos fundamentales.

Las actuales guías de TAR recomiendan la utilización de la triple terapia antirretroviral consistente en la combinación de 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleosídicos (ITIAN) combinados con un tercer fármaco a elegir entre un no análogo nucleosídico (ITINN), un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir (IP/r) ó un inhibidor de la integrasa (InInt).

Diversas pautas de TAR son similares en cuanto a potencia antirretroviral1. La elección dependerá de factores como tolerabilidad y seguridad, adherencia, tratamientos previos, resistencias cruzadas, interacciones farmacológicas, disponibilidad y coste.

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Tabla 1: Fármacos antirretrovirales comercializados en España a fecha 13 de abril de 2012. GRUPO

FARMACOLÓGICO CLASE

PRINCIPIO

ACTIVO NOMBRE COMERCIAL

INHIBIDORES DE LA

TRANSCRIPTASA

INVERSA (ITI)

ANÁLOGOS

NUCLEOSÍDICOS

(ITIAN)

Abacavir (ABC) Ziagen® Didanosina (ddI) Videx®

Emtricitabina (FTC) Emtriva® Estavudina (d4T) Zerit® Lamivudina (3TC) Epivir® Tenofovir (TDF) Viread®

Zidovudina (AZT) Zidovudina®, Retrovir® Abacavir/Lamivudina Kivexa®

Emtricitabina/Tenofovir Truvada® Zidovudina/Lamivudina Combivir®

NO ANÁLOGOS

NUCLEOSÍDICOS

(ITINN)

Efavirenz (EFV) Sustiva® Etravirina (ETR) Intelence® Nevirapina (NVP) Viramune®

ITIAN + ITINN Emtricitabina/Tenofovir/ Efavirenz

Atripla®

INHIBIDORES DE

LA PROTEASA (IP)

Atazanavir (ATV) Reyataz® Darunavir (DRV) Prezista®

Fosamprenavir (FPV) Telzir® Indinavir (IDV) Crixivan®

Lopinavir/ritonavir (LPV/r)

Kaletra®

Nelfinavir (NFV) Viracept®

Ritonavir (RTV) Norvir® Saquinavir (SQV) Invirase® Tipranavir (TPV) Aptivus®

INHIBIDOR DEL CORRECEPTOR CCR5

Maraviroc (MVC) Celsentri®

INHIBIDOR DE LA INTEGRASA (InInt) Raltegravir (RAL) Issentres® INHIBIDOR DE LA FUSIÓN (IF) Enfurvitide (T-20) (ENF) Fuzeon®

La adherencia al TAR desempeña un papel primordial en el grado y duración de la respuesta antiviral2. Por ello es imprescindible que cada centro hospitalario tenga una estrategia para mejorar el cumplimiento del TAR mediante una estrecha colaboración entre médicos y farmacéuticos hospitalarios.

La toxicidad de los FAR a medio y largo plazo es un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones terapéuticas, manteniendo la potencia antiviral3.

Por último, destacar que no hay que olvidar que los datos sobre TAR cambian frecuentemente, siendo necesario actualizar periódicamente las recomendaciones.

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3.3- Monitorización del tratamiento antirretroviral:

El recuento de linfocitos CD4 y la CVP son los parámetros que se utilizan para indicar el TAR, monitorizar su eficacia y tomar decisiones respecto a cambios.

El número de linfocitos CD4 es el principal marcador de riesgo de progresión clínica de la infección VIH-1 y decisivo para iniciar TAR. Además, el nivel de CD4 indica el riesgo de padecer eventos oportunistas y señala el momento de iniciar las profilaxis de las infecciones oportunistas5.

El aumento de la cifra de CD4 es lento pero constante en el tiempo. No hay datos que definan cuál es la respuesta inmunológica adecuada, pero aproximadamente durante el primer año debería existir un aumento mínimo de 50-100 CD4/μL4.

Es posible observar cierta discordancia entre respuesta virológica e inmunológica: pacientes que mantienen una cifra de CD4 estable o que disminuye a pesar de tener una CVP no detectable. En esta situación puede existir carga viral detectable en tejido linfático por un TAR subóptimo5-8 o bien puede deberse a otras causas como hipertensión portal o toxicidad farmacológica. Es por ello, que en pacientes cirróticos se puede usar el porcentaje de CD4 para la toma de decisiones9,10, aunque también en estos pacientes el número de CD4 ha demostrado ser el mejor predictor de riesgo11. En los pacientes asintomáticos deben medirse los linfocitos CD4 cada 3-6 meses y ante un hallazgo que oriente a tomar una decisión terapéutica, debe repetirse en 3-4 semanas12,13.

La CVP es el principal parámetro para evaluar la efectividad del TAR, para definir su fracaso y para decidir cambios en el tratamiento1. Además, es un criterio secundario para el inicio de TAR, complementario al número de CD4.

La CVP desciende rápidamente al inicio del TAR y el nadir de la carga viral, que se alcanza a las

4-8 semanas, se correlaciona con la duración de la respuesta14-17. Los pacientes con CVP muy elevadas pueden tardar hasta 24 semanas en conseguir niveles <50 copias/mL18.

El objetivo de supresión de la CVP es conseguir una cifra inferior a 50 copias/mL, cifra con la que se ha comprobado que los pacientes no seleccionan mutaciones de resistencia19,20 y presentan una duración de la respuesta virológica mucho mayor que aquellos pacientes que mantienen CVP entre 50 y 500 copias/mL.

En los pacientes con CVP controlada se ha observado ocasionalmente brotes transitorios de viremia de bajo nivel (blips)21, pero posteriormente la CVP vuelve espontáneamente a ser indetectable sin ningún cambio en el tratamiento. La mayoría de estudios no relacionan los blips con fracaso virológico22-25, aunque un pequeño porcentaje pueden desarrollarlo con aparición de mutaciones de resistencia26,27.

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Los brotes transitorios también pueden deberse a mediciones de CVP tras un proceso viral intercurrente o vacunación28, por ello es importante descartar estas situaciones ante un aumento de carga viral.

Es conveniente medir la CVP a las 4 semanas de inicio del TAR para comprobar la respuesta virológica y como medida indirecta de adherencia. Posteriormente la determinación se hará cada 3-6 meses. Si se van a tomar decisiones terapéuticas en función de un resultado de la CVP, se debe confirmar con una segunda determinación

Los criterios de respuesta y fracaso virológicos son los siguientes1: 1) Respuesta virológica: Descenso de la CVP >1 log a las 4 semanas de TAR y CVP <50

copias/mL a las 16-24 semanas. 2) Fracaso virológico: Cualquiera de las siguientes situaciones: a) CVP detectable a las 24

semanas de TAR, o b) si tras alcanzar CVP indetectable (<50 copias/mL) vuelve a ser detectable en dos determinaciones consecutivas.

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4.- IMPACTO ECONÓMICO DE LA INFECCIÓN POR VIH:

La epidemia VIH/SIDA es un problema de salud pública, tanto por el número de personas infectadas como por el impacto social y económico asociado, destacando en este último caso los elevados costes de adquisición de los fármacos antirretrovirales utilizados.

El número de pacientes con infección por VIH tratados en los hospitales españoles con FAR

se ha incrementado de forma considerable en los últimos años29. En nuestro medio, la Comunidad Autónoma de Castilla La Mancha, también hemos observado esta tendencia creciente en los últimos años. Como podemos observar en la tabla 2, el coste global en fármacos antirretrovirales en los hospitales con mayor número de camas de Castilla La Mancha (Guadalajara, Toledo, Albacete, Ciudad Real, Talavera de la Reina y Cuenca) fue de 10.569.201 € en el año 2011.

Tabla 2: Número de pacientes y consumo global (€) de fármacos antirretrovirales en cinco hospitales públicos de Castilla La Mancha durante el año 2011

C.H.Universitario

Albacete H.General

C. Real H.Virgen de la Luz (Cuenca)

H.Universitario Guadalajara

H. Ntra. Sra. Del Prado

(T. Reina)

H.Virgen de la Salud (Toledo)

Nº de pacientes 274 183 103 307 125 433

Consumo global (€)

2.262.009 1.278.467 861.572 2.120.638 892.758 3.153.757

Tal y como podemos observar en la tabla 3, Atripla® (tenofovir/emtricitabina/efavirenz) es el medicamento más consumido en todos los hospitales. Sin embargo, existe una importante variabilidad en el consumo de los distintos inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir y de fármacos de última generación (maraviroc, etravirina, raltegravir) en los hospitales analizados. Esta variabilidad puede explicarse por el porcentaje de pacientes con fracasos previos y pacientes en programa de metadona, pacientes con comorbilidades (p. ej. trasplantados), etc., que pueda tener cada centro.

Todos los FAR incluidos en las denominadas “pautas preferentes” (Truvada®, Atripla®, Prezista®, Reyataz®, Isentress®) han demostrado eficacia similar en diferentes ensayos clínicos y perfiles de seguridad ligeramente distintos. Hay que destacar que presentan diferencias importantes en cuanto a su coste (7.164-12.932 € anuales por paciente). Esta situación debe tenerse en cuenta a la hora de iniciar TAR en el paciente naive con una u otra “pauta preferente”, con el fin de minimizar el impacto económico de la infección por VIH.

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TABLA 3- Consumo (€) durante el año 2011 de FAR de elección en los hospitales de Castilla La Mancha

C.H.Universitario Albacete

H.General C. Real

H.Virgen de la Luz

(Cuenca)

H.Universitario Guadalajara

H. Ntra. Sra. Del Prado (T. Reina)

H.Virgen de la Salud

(Toledo) Abacavir/lamivudina (Kivexa®)

52.300 51.863 76.912 97.980 38.729 81.278

Tenofovir/emtricitabina (Truvada®)

340.814 226.043 123.221 433.426 210.704 529.969

Tenofovir/Emtricitabina/Efavirenz (Atripla®)

481.190 418.782 206.223 754.106 285.354 1.063.818

Efavirenz (Sustiva®) 41.327 45.357 14.727 78.010 19.480 Nevirapina (Viramune®) 92.875 40.149 22.094 44.840 39.182 43.315 Etravirina (Intelence®) 99.941 31.602 20.978 4.665 10.844 53.774 Darunavir 300 mg (Prezista®)

38.220

Darunavir 400 mg (Prezista®)

64.599 11.096 31.243 82.380 56.454 352.670

Darunavir 600 mg (Prezista®)

130.364 - 107.887 84.938 28.357 96.311

Atazanavir 150 mg (Reyataz®)

- 18.886 - -


80.948 - 34.910 190.596 51.239 104.196


10.920 5.078 - 5.040 - 27.560

Lopinavir/ritonavir (Kaletra®)

100.267 160.316 36.847 121.982 57.671 282.977

Ritonavir (Norvir®) 17.983 8.251 13.420 21.471 9.891 104.196 Raltegravir (Isentress®) 260.501 100.247 100.939 73.809 13.054 324.141 Maraviroc 150 mg (Celsentri®)

51.961 7.484 21.129 5.961 - 31.957

Maraviroc 300 mg (Celsentri®)

56.063 3.435 - 3.589 - 43.555

Diversas circunstancias contribuyen al incremento de pacientes tratados1, entre ellas

destacan: 1. La infección por VIH ha dejado de ser una enfermedad mortal y se ha convertido en una

enfermedad crónica que requiere tratamiento de por vida. 2. El inicio del TAR en el paciente con infección por VIH se realiza en la actualidad de forma

más temprana comparado con hace unos años (tabla 4). Esto es debido al descenso de la mortalidad, con respecto al inicio diferido del TAR, así como al aumento en la eficacia, seguridad y simplicidad del tratamiento actual. Avanzar la administración del tratamiento, sin esperar a una situación de inmunodepresión severa en el paciente, se ha visto que reduce en un 28% la tasa de desarrollo de SIDA y muerte de los pacientes con VIH30,31.

3. Incremento en la población inmigrante. La proporción de casos de SIDA en inmigrantes ha ascendido hasta valores próximos al 30%32.

4. Mayor diversidad de fármacos antirretrovirales con alta potencia antiviral.

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Tabla 4. Evolución de las recomendaciones de las guías de práctica clínica españolas en el inicio del tratamiento antirretroviral

LT CD4+ (células/µL)

1998 <500 2000 <200 2007 <200 2009 . <350: Iniciar TAR

. 350-500: iniciar tratamiento si cirrosis hepática, hepatitis crónica por virus C, hepatitis B con indicación de tratamiento, CVP >105 copias/mL, proporción de CD4 <14%, edad >55 años, riesgo cardiovascular elevado y nefropatía VIH. . >500: diferir excepto si cirrosis hepática, hepatitis crónica por virus C, hepatitis B con indicación de tratamiento, CVP >105 copias/mL, proporción de CD4 <14%, edad >55 años, riesgo cardiovascular elevado y nefropatía VIH.

2010

2011 . <350: Iniciar TAR . 350-500: recomendable, excepto si cifra estable de CD4, CVP baja o poca predisposición del paciente. . >500: diferir excepto si cirrosis hepática, hepatitis crónica por virus C, CVP >105

copias/mL, proporción CD4 <14%, >55 años, riesgo cardiovascular elevado y trastornos neurodegenerativos.

2012

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5.- ANÁLISIS DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL SEGÚN LAS RECOMENDACIONES Y DOCUMENTOS DE CONSENSO:

Las guías de práctica clínica, recientemente publicadas como documentos de consenso, serán evaluadas posteriormente con el fin de resumir las recomendaciones establecidas por las diferentes sociedades científicas en materia de TAR tanto en el paciente naive (sin tratamiento previo) como en el paciente pretratado (con tratamiento previo).

Las guías clínicas basan sus recomendaciones en ensayos clínicos aleatorizados y en la opinión de expertos reunidos para la elaboración de dichos documentos de consenso. En general, todas las guías clínicas, recomiendan como pareja de análogos las combinaciones a dosis fijas de abacavir + lamivudina ó tenofovir + emtricitabina asociados a no análogos ó a inhibidores de la proteasa potenciados preferentes (darunavir, atazanavir, lopinavir). La combinación más utilizada en la actualidad es la coformulación de Atripla® (tenofovir + emtricitabina+efavirenz) dada su simplicidad, eficacia y perfil de efectos adversos conocidos. Sin embargo, el desarrollo de nuevos inhibidores de la proteasa potenciados con menor incidencia de efectos adversos y buena tolerabilidad posibilita el cambio de pauta en el inicio.

A continuación se resumen las pautas recomendadas por las distintas guías en TAR de inicio.

5.1.- GESIDA 20121: 5.1.1.- Resumen de recomendaciones en el paciente naive

Gesida, en su documento de consenso actualizado en enero de 2012, recomienda la utilización de la triple terapia antirretroviral en pacientes naive. Esta terapia consiste en la administración de 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleosídicos (ITIAN) combinados con un tercer fármaco a elegir entre un no análogo nucleosídico (ITINN), un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir (IP/r) ó un inhibidor de la integrasa (InInt).

El panel de expertos, recomienda la utilización de fármacos coformulados para mejorar la

adherencia al tratamiento. Además, inciden en la necesidad de tener en cuenta factores tan importantes como: tolerabilidad y seguridad, resistencias cruzadas, interacciones, coste, preferencias del médico, etc. a la hora de elegir las pautas de inicio más adecuadas para cada paciente.

En la elección de una u otra familia de FAR es muy importante tener en cuenta aspectos como la presencia de interacciones medicamentosas, desarrollo de resistencias y coste del tratamiento de inicio fundamentalmente:

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1.- Interacciones farmacológicas: InInt < ITINN < IP/r 2.- Barrera genética: IP/r > ITINN 3.- Coste: ITINN < IP/r < InInt

El momento idóneo del uso de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos nucleosídicos de primera generación es el tratamiento inicial ya que en pautas de rescate tienen menos actividad

que otras familias de FAR.

En este sentido, las guías Gesida1 establecen una serie de criterios y recomendaciones generales para seleccionar las pautas de inicio de TAR en el paciente naive que se resumen a continuación. El panel recomienda la utilización de “pautas preferentes” ya que son las que han demostrado mayor eficacia y seguridad en los ensayos clínicos evaluados por el panel de expertos. Las pautas preferentes de inicio en el paciente naive recomendadas por Gesida se resumen en la siguiente tabla: Tabla 5: Combinaciones preferentes de tratamiento antirretroviral de inicio ordenado por tercer

fármaco y por preferencia

* Estas pautas no han sido respaldadas como preferentes por la totalidad del panel. Con respecto a esta tabla de recomendaciones Gesida considera una serie de aspectos: - No existe en la actualidad suficiente información que permita considerar como

equivalentes terapéuticos a emtricitabina y lamivudina, por lo que el uso de uno u otro fármaco en los regímenes seleccionados depende fundamentalmente de la experiencia disponible en su uso conjunto con los otros fármacos de la combinación.

3er Fármaco

Pauta Ensayos clínicos que lo sustentan

ITINN

Tenofovir/Emtricitabina/Efavirenz Abacavir/Lamivudina+Efavirenz* Tenofovir/Emtricitabina+Nevirapina*

STARTMRK, ACTG 5202, GILEAD 934 ACTG 5202, CNA30024 ARTEN, VERXVE

IP/r

Tenofovir/Emtricitabina+Atazanavir/ritonavir Tenofovir/Emtricitabina+Darunavir/ritonavir Tenofovir/Emtricitabina+Lopinavir/ritonavir*

Abacavir/Lamivudina+Atazanavir/ritonavir* Abacavir/Lamivudina+Lopinavir/ritonavir*

CASTLE, ACTG 5202, ARTEN ARTEMIS ARTEMIS, ABT-730, CASTLE, GEMINI, HEAT, PROGRESS ACTG 5202 KLEAN, HEAT

InInt

Tenofovir/Emtricitabina+Raltegravir

STARTMRK, QDMRK

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- Antes de iniciar una pauta que incluya no análogos nucleosídicos, es preciso realizar previamente un estudio genotípico que descarte mutaciones de resistencia a esta familia.

- Antes de utilizar abacavir, es preciso realizar la determinación de HLA-B*5701. No utilizar

si HLA-B*5701 positivo. - Existe mayor riesgo de fracaso virológico con abacavir/lamivudina + efavirenz que con

tenofovir/emtricitabina/efavirenz en pacientes con CVP >100.000 copias/mL.

- Evitar atazanavir si se utilizan inhibidores de la bomba de protones. - Usar lopinavir/ritonavir con precaución en pacientes con hiperlipidemia y/o riesgo

cardiovascular elevado. 5.1.2,- Discusión de recomendaciones en el paciente naive

Pautas preferentes con análogos de nucleósidos.

Las combinaciones de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleosídicos de elección para regímenes de inicio son: tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC) (A-I).

Se recomienda el uso de nucleósidos coformulados (A-I). TDF/FTC debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (B-II). Está

contraindicado si TFG <30 ml/min. ABC/3TC debe ser empleado con precaución en pacientes con CVP elevadas

(>100.000 copias/mL), especialmente si el tercer fármaco es un no análogo nucleosídico (A-I).

Todas estas recomendaciones se basan en resultados de eficacia y seguridad obtenidos en distintos ensayos clínicos llevados a cabo en pacientes naive. Las conclusiones de los ensayos clínicos más significativos (HEAT, ACTG5202 y ASSERT) se exponen a continuación.

El ensayo clínico HEAT33 demuestra la no inferioridad de TDF+FTC frente a abacavir+lamivudina (ABC+3TC), a las 48 y 96 semanas, en regímenes que incluyen lopinavir/ritonavir (LPV/r), independientemente de la carga viral basal y la situación inmunológica. En combinación con LPV/r la utilización de TDF+FTC ó ABC+3TC es igual de eficaz. En pacientes con CVP basal > 100.000 copias/ml o con cifra de CD4 <50 células/µL la eficacia de ambas combinaciones fue similar.

Los ensayos clínicos ACTG520234 y ASSERT35 demuestran una mayor eficacia de TDF+FTC en comparación con ABC + 3TC en pacientes naive con regímenes en los que el tercer fármaco es efavirenz (EFV) ó atazanavir potenciado (ATV/r).

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El estudio ACTG 520234 demostró que entre los pacientes con CVP basal > 100.000 copias/mL tanto el tiempo hasta el fracaso virológico como el tiempo hasta el primer efecto adverso grado 3-4 fueron más cortos en los pacientes que recibieron ABC/3TC que en los que recibieron TDF/FTC. En los pacientes con CVP basal <100.000 copias/mL no hubo diferencias en eficacia virológica entre ABC/3TC y TDF/FTC independientemente de que se administraran con ATV/r o EFV. En cuanto a la seguridad se observó que la excreción de b2-microglobulina y de proteína unida a retinol fue significativamente mayor en la rama de pacientes que recibió TDF+FTC. De ahí que TDF+FTC tenga que utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. Si utilizamos regímenes que incluyan ABC+3TC es más seguro asociarlo a ATV/r. Sin embargo si usamos regímenes que incluyan TDF+FTC el perfil de seguridad es similar si se combinan los 2 ITIAN con ATV/r ó EFV.

En el estudio ASSERT35 se compararon los perfiles de seguridad de TDF/FTC y ABC/3TC (ambos administrados con EFV) en pacientes HLA-B*5701 negativos. En este estudio, a las 48 semanas de TAR, lograron CVP <50 copias/mL más pacientes aleatorizados a TDF/FTC (71%) que los aleatorizados a ABC/3TC (59%).

Pautas preferentes con no análogos de nucleósidos

Se recomienda usar efavirenz (EFV) frente a nevirapina (NVP), por el mayor número de estudios y experiencia (nivel de evidencia C-III). Sin embargo, si se compara eficacia y seguridad de regímenes con EFV frente a regímenes con NVP no se concluyen datos relevantes ya que los resultados de eficacia y seguridad en los ensayos clínicos no son suficientes.

EFV ha demostrado su eficacia en pacientes con CVP >100.000 copias/mL o muy

inmunodeprimidos (50-100 linfocitos CD4/µL).

EFV está contraindicado durante el primer trimestre de la gestación y en pacientes con alteraciones neuropsiquiátricas no estabilizadas. Se recomienda considerar otras opciones en mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Asimismo, se debe evitar en pacientes que realicen tareas peligrosas si presentan síntomas de somnolencia, mareos y/o trastornos de la concentración (B-III). EFV es inductor del metabolismo de metadona y puede producir síndrome de abstinencia.

Está contraindicado el uso de NVP en mujeres con cifra de CD4 >250 células/ µL y en

varones con cifra de CD4 >400 células/ µL (A-II).

Según el estudio ACTG520234 la actividad antiviral de EFV y atazanavir potenciado, asociados a análogos preferentes, es similar, siendo más segura la utilización TDF+FTC como análogo preferente asociado a EFV ó ATV/r.

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El estudio ACTG 514236 es un ensayo clínico aleatorizado cuyo objetivo era valorar la eficacia y tolerancia de tres regímenes de tratamiento: lopinavir/ritonavir + 2 análogos nucleosídicos (LPV/r+2 ITIAN), efavirenz + 2 análogos nucleosídicos (EFV+2 ITIAN) y LPV/r+EFV. En él, se demuestra que tanto la eficacia virológica como el tiempo hasta el fracaso virológico son mejores con la pauta de EFV + 2 ITIAN y el incremento de los linfocitos CD4 es mayor en los brazos con LPV/r.

Igualmente, se ha demostrado que una pauta con EFV es más eficaz que las basadas en

algunos IP1: indinavir (estudio DMP-006), nelfinavir (estudio ACTG 384), saquinavir potenciado (ensayo FOCUS) y amprenavir potenciado (ensayo CLASS). Sin embargo, no se ha demostrado en ningún ensayo clínico que NVP sea más eficaz que un IP pero sí no inferior a ATV/r1.

Nevirapina ha demostrado no inferioridad con respecto a ATV/r, incluso con pacientes con

CVP >100.000 copias/mL y ha demostrado una eficacia similar a EFV (ambos combinados con 3TC/d4T) en el estudio 2NN.

NVP puede producir exantema cutáneo, con o sin fiebre y síntomas pseudogripales. Se han

descrito eventos hepáticos graves e incluso fatales durante las primeras semanas de tratamiento, por lo que NVP debe administrarse con precaución en pacientes con hepatopatía crónica y transaminasas elevadas (contraindicada si las transaminasas están por encima de cinco veces el límite superior de la normalidad). Los eventos hepáticos son más frecuentes en el primer tratamiento en mujeres con CD4 >250 células/µL (11% frente a 0,9%) o en hombres con CD4 >400 células/µL (6,3% frente a 1,2%). NVP también induce el metabolismo de metadona y puede producir síndrome de abstinencia.

Existe muy escasa experiencia en cuanto a eficacia y tolerancia de la combinación con

abacavir/lamivudina + nevirapina. Además, tanto abacavir como nevirapina pueden presentar reacción de hipersensibilidad.

Pautas preferentes con IPs

Como IP de primera elección se recomiendan: darunavir potenciado una vez al día (DRV/r QD), atazanavir potenciado una vez al día (ATV/r QD), y lopinavir potenciado dos veces al día o 1 vez al día (PV/r BID o QD) (A-I).

Los tres muestran datos de eficacia similares en los distintos ensayos clínicos. En este sentido habría que valorar si una mejora en el perfil de efectos secundarios está justificada, ya que el coste de inicio con un IP u otro es considerablemente distinto.

El estudio ARTEMIS37 demuestra la no inferioridad de darunavir potenciado (DRV/r) frente a lopinavir potenciado (LPV/r) a las 48 semanas de tratamiento, en pacientes que reciben TDF+FTC

18

como pareja de análogos. Sin embargo, a las 96 semanas se evidencia la superioridad de DRV/r frente a LPV/r.

El estudio CASTLE38: demuestra la no inferioridad de ATV/r frente a LPV/r en regímenes que incluyen TDF+FTC como pareja de análogos. En materia de seguridad ATV/r presenta un mejor perfil lipídico pero al mismo tiempo se asocia a un desarrollo importante de hiperbilirrubinemia.

Fosamprenavir potenciado (FPV/r) o saquinavir potenciado (SQV/r) se pueden utilizar como pautas alternativas (B-III).

Pautas de tratamiento con Inhibidores de la Integrasa

El panel de expertos de Gesida recomienda la utilización de raltegravir (único inhibidor de la integrasa comercializado) como tercer fármaco en terapia antirretroviral de inicio, en dosificación BID (dos veces al día) y siempre combinado con TDF + FTC. Esta combinación ha demostrado ser eficaz y segura en pacientes naive.

El ensayo STARMRK39 compara la eficacia de raltegravir frente a efavirenz ambos asociados a análogos preferentes en pacientes naive. Se demuestra eficacia similar, alcanzándose la indetectabilidad del virus en menos tiempo en el grupo de pacientes que recibieron RAL y evidenciándose la aparición de efectos adversos más frecuente en el grupo tratado con EFV. Ambos fármacos son eficaces, no obstante RAL presenta ventajas importantes tales como: ausencia de interacciones y efectos adversos relevantes o selección mínima de mutaciones de resistencia.

En el estudio QDMRK40 se evidencia que RAL en combinación con TDF + FTC es menos eficaz cuando se administra QD (una vez al día) que en administración BID.

En resumen: RAL constituye una opción de tratamiento adecuada ya que presenta eficacia similar a EFV sin los inconvenientes que conlleva la administración de no análogos: toxicidad, interacciones y desarrollo de resistencias.

Pautas libres de análogos

No se deben usar pautas libres de ITIAN para el TAR de inicio (A-III) porque no se ha demostrado hasta la fecha claras ventajas frente a la triple terapia desde el punto de vista de la eficacia y seguridad.

El panel de expertos de Gesida no recomienda la utilización de pautas de inicio libres de análogos en pacientes naive ante la posibilidad de desarrollar más resistencias en caso de fracaso virológico que con las pautas tradicionales.

19

Monoterapia con IPs en el paciente naive

Como ocurre con las pautas de inicio libres de análogos, la monoterapia de inicio con IPs en pacientes naive, tampoco está recomendada.

En el estudio MONARK41 en el que se estudia la eficacia de pautas de inicio con terapia triple (zidovudina + lamivudina + lopinavir potenciado) frente a la monoterapia con IPs (lopinavir potenciado) en pacientes naive se evidencia una mayor eficacia a las 48 semanas de tratamiento en el brazo de pacientes que reciben triple terapia (95 %) frente a los pacientes tratados con LPV /r en monoterapia (80%).

5.2,- GUIDELINES EACS 201142 5.2.1.-Resumen de recomendaciones en el paciente naive

Las guías clínicas elaboradas por la“European AIDS Clinical Society” han sido actualizadas en un documento de consenso en octubre de 2011. Las recomendaciones en cuanto al inicio del TAR e instauración del mismo tanto en pacientes naive como en pretratados son similares a las propuestas por el panel de expertos de Gesida. En estas guías, se recomienda utilizar pautas preferentes cuya eficacia y seguridad han sido suficientemente demostradas en diferentes ensayos clínicos. En la tabla 6 se resumen las pautas de inicio preferentes recomendadas por la “European AIDS Clinical Society” en el tratamiento de pacientes naive.

Tabla 6: Pautas iniciales recomendadas en adultos sin tratamiento antirretroviral previo: ASOCIAR UN FÁRMACO DE LA COLUMNA A CON LOS FÁRMACOS DE LA COLUMNA B

A

B

Comentarios

ITIAN ITINN • Tenofovir/Emtricitabina coformulado • Abacavir/Lamivudina coformulado •Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabina coformulado

• Efavirenz(i)

Abacavir+Lamivudina(v) o Tenofovir+Emtricitabina

• Nevirapina(ii)

•Tenofovir+Emtricitabina

• Tenofovir/emtricitabina coformulado

IP potenciado con ritonavir

Abacavir/lamivudina(v) o Tenofovir/emtricitabina

•Atazanavir/ritonavir: 300/100 mg c/24 h •Darunavir/ritonavir: 800/100 mg c/24 h •Lopinavir/ritonavir: 400/100 mg c/12 h o 800/200 mg c/24 h

• Atazanavir potenciado (iii) • Darunavir potenciado(iv) •Lopinavir potenciado(iv)

ITI

20

Estas guías recogen que debido a que la disponibilidad de los medicamentos genéricos para el VIH es cada vez mayor, estos pueden utilizarse siempre que sustituyan al mismo fármaco y sin romper las asociaciones en dosis fijas recomendadas.

5.2.2,- Resumen de recomendaciones en el paciente pretratado

Según las guías EACS la modificación del TAR en pacientes pretratados está recomendada sólo en pacientes con supresión viral confirmada (CV < 50 copias). Este cambio de TAR sólo estaría indicado en los siguientes casos: 1.- Cambio por toxicidad

- Toxicidad documentada - Manejo de interacciones farmacológicas - Efectos secundarios - Deseo gestacional

2.- Cambio como prevención de la toxicidad a largo plazo

- Toxicidad a largo plazo - Envejecimiento y/o comorbilidades con posible impacto negativo de los fármacos

utilizados en la pauta actual

• Raltegravir(vi) • Tenofovir/Emtricitabina • 400 mg c/12 h i EFV: no recomendado en mujeres embarazadas o en mujeres con anticoncepción no segura o fiable; no activo frente a VIH-2 y VIH-1 grupo O. ii NVP: Usar con mucho cuidado en mujeres con CD4 > 250/µl y hombres con CD4 > 400/µl sólo si los beneficios compensan los riesgos; no activa contra VIH-2 y VIH-1 grupo O. iii El estudio CASTLE (LPV/r vs. ATV/r) ha demostrado que ATV/r se tolera mejor y el estudio ARTEMIS (LPV/r vs. DRV/r) ha demostrado que DRV/r es más eficaz y se tolera mejor. iv El ensayo aleatorizado ACTG 5142 mostró una menor eficacia viral de LPV/r vs. EFV, aunque no se observaron mutaciones a la IP en los fracasos de LPV/r + 2 ITIAN. Sin embargo, se observaron mutaciones a la IP en LPV/r + EFV. v ABC contraindicado si HLA B*5701 es positivo. Incluso si HLAB*5701 es negativo, debe informarse del riesgo de reacción de hipersensibilidad. ABC debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo CV elevado o en pacientes con CVP > 100.000 copias/ml. vi Únicamente si no se dispone o no se toleran otros ITIAN recomendados.

21

3.- Cambio por simplificación

- Deseo de simplificación - Pauta actual no recomendada

En las guías EACS, se recogen numerosas estrategias de simplificación que se resumen a

continuación ESTRATEGIAS DE SIMPLIFICACIÓN RECOMENDADAS: 1.- Los pacientes sin historia de fracaso previo a IP, con CVP indetectable ≥6 meses, adherencia excelente y signos o síntomas de toxicidad por los ITIAN pueden simplificarse a monoterapia con LPV/r (BID) o DRV/r (QD) (B-I). 2.- Simplificar a atazanavir no potenciado, un análogo o raltegravir sólo si se puede garantizar la actividad completa de los 2 análogos restantes de las pautas de tratamiento. 3.- Se recomienda simplificación de una pauta compleja en pacientes con experiencia a múltiples FAR con:

- Sustitución de fármacos de difícil administración (enfuvirtide), escasa actividad o mala

tolerancia. - Adición de FAR más activos, simples y mejor tolerados. - Cambio a análogos nucleosídicos de dos a una vez al día para simplificar y prevenir

toxicidad a largo plazo. 4.- En caso de reacción adversa relacionada con un fármaco específico se recomienda cambio a otro FAR de la misma familia. 5.- Para simplificar, prevenir o mejorar las alteraciones metabólicas y facilitar la adherencia se recomienda cambiar de inhibidores de la proteasa potenciados a no análogos nucleosídicos. Nevirapina tiene la ventaja de su perfil metabólico y efavirenz tiene la ventaja de la combinación a dosis fija coformulada. 6.- Revisar los antecedentes de TAR y los resultados de test de resistencia existentes. 7.- Siempre evitar cambiar a un FAR con una barrera genética baja si la combinación de análogos nucleosídicos del tratamiento está comprometida por la posibilidad de una resistencia de clase archivada.

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ESTRATEGIAS DE SIMPLIFICACIÓN NO RECOMENDADAS 1.- Tratamiento intermitente, interrupciones de tratamiento secuenciales o prolongadas.

2.- Simplificación con terapia doble (1 análogo nucleosídico + 1 no análogo nucleosídico; 1 análogo nucleosídico+1 inhibidor de la proteasa sin ritonavir; 1 análogo nucleosídico+ raltegravir o 2 análogos nucleosídicos).

3.- Simplificación con triple terapia con análogos nucleosídicos.

23

6.- ANÁLISIS DE COSTES DE LOS FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: A continuación, se exponen los costes de los distintos fármacos antirretrovirales considerando el coste de adquisición (PVL-7,5% + 4% I.V.A.):

TABLA 7 - Coste anual por paciente de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleosídicos ANTIRRETROVIRAL POSOLOGÍA COSTE MENSUAL (€) COSTE ANUAL

(€) Kivexa® (Abacavir/Lamivudina) 600/300 mg/24 h 342,03 4.104,36 Truvada® (Tenofovir/Emtricitabina) 200/245 mg/24 h 416,29 4.995,48 Ziagen® (Abacavir) 300 mg/12 h 217,11 2.065,32 Lamivudina EFG 300 mg/24 h 65,27

783,24

Viread® (Tenofovir) 245 mg/24 h 277,73 3.332,76 Videx® (Didanosina)

250 mg/24 h 92,81 1.113,72 400 mg/24 h 148,51 1.782,12

Zidovudina EFG Combino®

250 mg/12 h 71,77 861,24 300 mg/12 h 86,12 1.033,44

Zerit® (Estavudina) 30 mg/12 h 133,8 1.605,6 Trizivir® (Abacavir/Zidovudina/Lamivudina) 1 comp/12 h 471,69 € 5.660,28

TABLA 8 - Coste anual por paciente de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos nucleosídicos

TABLA 9: Coste anual por paciente del combo Atripla POSOLOGÍA COSTE MENSUAL (€) COSTE ANUAL (€)

Atripla® (Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabina)

1 comp/24 h 674,44 8.093,28

TABLA 10 - Coste anual por paciente de los inhibidores de la proteasa potenciados

ANTIRRETROVIRAL POSOLOGÍA COSTE MENSUAL (€) COSTE ANUAL (€)

Reyataz® (Atazanavir) + Norvir ® (Ritonavir) 300 mg + 100 mg /24 h 441,61 5.299,32

Prezista® (Darunavir) + Norvir ® (Ritonavir) 800 mg + 100 mg /24 h 432,59 5.191,08


Kaletra® (Lopinavir/ritonavir) 400/100 mg/12 h 384,82 4.617,84

Telzir® (Fosamprenavir) + Norvir ® (Ritonavir) 1400 mg + 100 mg /24 h 326,46 3.915,52

Invirase® (Saquinavir) + Norvir ® (Ritonavir) 1000 mg + 100 mg /12 h 335,63 4.027,56

TABLA 11- Coste anual por paciente de otros antirretrovirales


Sustiva® (Efavirenz ) 600 mg/24 h 254,96 3.059,52

Viramune® (Nevirapina) 400 mg/24 h 192,10 2.305,2

Intelence® (Etravirina) 200 mg/12 h 404,04 4.848,48


Isentress® (Raltegravir ) 400 mg/12 h 444,41 5.296,92

Celsentri® (Maraviroc) 150 mg/12 h 679,94 € 8.159,28

300 mg/12 h 679,94 € 8.159,28

24

7.- ESTRATEGIAS DE OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL E IMPACTO ECONÓMICO DE LAS MISMAS: El progresivo incremento en el número de pacientes tratados, y por tanto en el coste de la infección por VIH, junto con la gran variabilidad de fármacos, el aumento constante de la utilización de recursos sanitarios y la mayor esperanza de vida de la población, refuerzan la importancia de la redistribución del gasto sanitario y la optimización del uso del tratamiento antirretroviral. 7.1- Estrategias de optimización en pautas de inicio de tratamiento antirretroviral:

Siempre que existan pautas con similar eficacia y seguridad se deberá tener en cuenta la pauta de menor coste.

Se recomienda utilizar un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo

nucleosídico (ITINN) antes que un inhibidor de la proteasa potenciado (IP/r) o antes que raltegravir, por el menor número de comprimidos diarios, menor coste, como podemos observar en las tablas 11 y 12 y por favorable relación coste/eficacia y coste/efectividad. Además, el momento idóneo del uso de los ITINN de primera generación es el tratamiento inicial, ya que en pautas de rescate tienen menos actividad que otras familias de FAR.

El ITINN recomendado es efavirenz (EFV) ya que: a) EFV ha demostrado su eficacia en pacientes con CVP >100.000 copias/mL o muy

inmunodeprimidos (50-100 linfocitos CD4/μL)43,44. b) EFV está disponible para su uso en coformulación junto a tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC)

en un único comprimido de administración una vez al día (Atripla®).

No se utilizará EFV durante el primer trimestre de la gestación (riesgo de teratogenicidad), ni en aquellos pacientes que realicen tareas peligrosas (conducir o usar máquinas pesadas), presenten trastornos psiquiátricos graves o en aquellos en los que deba iniciarse tratamiento sin esperarse a los resultados del test de resistencias.

25

TABLA 12: Coste incremental anual por paciente de Efavirenz vs Inhibidores de la proteasa potenciados vs Raltegravir asociados con Tenofovir/Emtricitabina

Coste mensual (€) Coste anual (€) Coste incremental anual (€)

Sustiva® (Efavirenz) + Truvada® (Tenofovir/Emtricitabina)

671,25 8.055 -

Atripla® (Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabina) 674,44 8.093,28 -

Prezista® (Darunavir) + Norvir ® (Ritonavir)* + Truvada® (Tenofovir/Emtricitabina)

848,88 10.186,56 + 2.093,28

Reyataz® (Atazanavir) + Norvir ® (Ritonavir) + Truvada® (Tenofovir/Emtricitabina)

857,9 10.294,8 + 2.201,52

Kaletra® (Lopinavir/ritonavir) + Truvada® (Tenofovir/Emtricitabina)

801,11 9.613,32 + 1.520,04

Isentress® (Raltegravir) + Truvada® (Tenofovir/Emtricitabina)

860,7 10.328,4 + 2.235,12

* Considerando dosis de DRV/r 800/100 mg cada 24 h

TABLA 13: Coste incremental anual por paciente de Efavirenz vs Inhibidores de la proteasa potenciados vs Raltegravir asociados con Abacavir/Lamivudina


Sustiva® (Efavirenz) + Kivexa® (Abacavir/Lamivudina)

596,99 7.163,88 -

Kaletra® (Lopinavir/ritonavir) + Kivexa® (Abacavir/Lamivudina)

726,85 8.722,2 + 1.558,32

Prezista® (Darunavir) + Norvir® (Ritonavir) + Kivexa® (Abacavir/Lamivudina)

774,62 9.295,44 +2.131,56

Reyataz® (Atazanavir) + Norvir ® (Ritonavir) + Kivexa® (Abacavir/Lamivudina)

783,64 9.403,68 + 2.239,80

En pacientes con CVP < 100.000 copias/mL , la pareja de análogos nucleosídicos

preferente será abacavir/lamivudina (ABC/3TC), siempre y cuando la determinación HLA B5701 sea negativa:

- ABC/3TC ha demostrado no inferioridad a TDF/FTC combinado con LPV/r en el estudio HEAT33. Presenta similar eficacia y seguridad a las 48 y 96 semanas, incluso en pacientes con alta CVP basal (>100.000 copias/mL) y CD4+<50 células/µL.

- El estudio ACTG 5202 ha demostrado que en los pacientes con CVP basal <100.000 copias/mL no hay diferencias en eficacia virológica entre ABC/3TC y TDF/FTC independientemente de que se administraran con ATV/r o EFV34,35.

- Su coste es inferior a TDF/FTC.

Tabla 14: Coste incremental anual por paciente Kivexa vs Truvada Coste mensual (€) Coste anual (€) Coste incremental anual (€)

Kivexa® 342,03 4.104,36 -

Truvada® 416,29 4.995,48 + 891,12

26

Los IP/r de elección son darunavir/ritonavir (DRV/r), atazanavir/ritonavir

(ATV/r) y lopinavir/ritonavir (LPV/r) por buena eficacia virológica, inmunológica y perfil de seguridad favorable.

Lopinavir/ritonavir (LPV/r) QD debe constituir una opción preferente en

pacientes que no tengan mutaciones de resistencia a IP y en pacientes que no presenten hiperlipidemia o riesgo cardiovascular elevado.

Las estrategias de optimización en el paciente naive pueden resumirse en el siguiente

algoritmo:

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7.2-Estrategias de optimización en pautas de rescate (2ª o sucesivas líneas): 7.2.1.- Cambios de TAR tras toxicidad secundaria a FAR de la primera línea de tratamiento:

Si el paciente desarrolla toxicidad central (somnolencia, mareos y/o trastornos de la concentración) moderada-severa o hiperlipidemia secundaria a efavirenz se recomienda valorar el cambio de este fármaco por nevirapina, excepto si el paciente presenta hepatopatía crónica e hipertransaminemia, en cuyo caso el paciente debe recibir un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o etravirina.

Tabla 15: Coste incremental anual Nevirapina vs Atazanavir o Darunavir potenciados

Coste mensual (€) Coste anual (€) Coste incremental

anual (€)

Viramune® (Nevirapina) 192,10 2.305,2 -

Intelence® (Etravirina) 404,04 4.848,48 +2.543,28

Prezista® (Darunavir) + Norvir ® (Ritonavir)*

432,59 5.191,08 +2.885,88

Reyataz® (Atazanavir) + Norvir ® (Ritonavir)

441,61 5.299,32 +2.994,12

Si el paciente está recibiendo efavirenz o nevirapina y está en programa de deshabituación

con metadona y desarrolla síndrome de abstinencia a la metadona, se recomienda sustituir estos antirretrovirales por etravirina y no por un inhibidor de la proteasa, por ausencia de interacciones farmacológicas etravirina-metadona y por menor coste asociado.

Tabla 16: Coste incremental anual Etravirina vs Inhibidores de la proteasa potenciados Coste mensual (€) Coste anual (€) Coste incremental

anual (€)

Intelence® (Etravirina) 404,04 4.848,48 -

Prezista® (Darunavir) + Norvir ® (Ritonavir)*

432,59 5.191,08 + 342,6

Reyataz® (Atazanavir) + Norvir ® (Ritonavir)

441,61 5.299,32 + 450,84

*: 800 mg Darunavir + 100 mg Ritonavir

28

7.2.2.- Simplificaciones de tratamiento:

El concepto de la triple terapia hubiera permanecido sin cuestionar durante más tiempo si no hubiera sido porque las combinaciones de fármacos, aunque son muy eficaces desde el punto de vista antiviral, se han visto penalizadas por la aparición de toxicidades importantes a medio y largo plazo y por el alto coste económico que suponen.

Por estos motivos, en los últimos años, la investigación clínica ha abordado de nuevo la

posibilidad de tratamientos más sencillos, menos tóxicos y menos costosos, e incluso se ha planteado poner en cuestión la utilidad de la triple terapia. En este sentido, la simplificación del TAR en pacientes pretratados, supone un paso más a la hora de optimizar el TAR.

La concepción del VIH como una enfermedad crónica cuando la adherencia es máxima, dada la

reducción en la morbimortalidad conseguida con el TAR, hacen que la simplificación del TAR en pacientes controlados pueda prevenir resistencias a otros fármacos en un futuro, evitar también efectos secundarios asociados al tratamiento, e incluso una disminución del coste de la farmacoterapia.

Se entiende por simplificación del TAR el cambio de un esquema terapéutico que ha conseguido la supresión de la replicación viral por otro más sencillo que sigue manteniendo la supresión. Sus objetivos son mejorar la calidad de vida, facilitar la adherencia y prevenir o revertir algunos efectos adversos.

Se puede simplificar el TAR reduciendo el número de fármacos, el número de comprimidos o el número de tomas.

Es importante seleccionar muy bien los pacientes a los que se debe simplificar y la estrategia a seguir. La simplificación no se puede realizar a costa de la pérdida de eficacia virológica. Sólo se puede plantear una simplificación si no ha existido fracaso previo o si se utilizan fármacos plenamente activos para mantener el éxito virológico. Los pacientes con supresión vírica prolongada (≥6 meses) y buena adherencia (>90%) son los mejores candidatos a simplificación.

Los estudios más recientes han explorado la simplificación a monoterapia con IP/r, tras un

período de inducción con triple terapia con pautas que incluyen inhibidores de la transcriptasa análogos nucleosídicos (ITIAN) y el mantenimiento con triple terapia con 2 ITIAN y un IP no potenciado (ATV) después de un período de inducción con IP/r (ATV/r).

Monoterapia con IP/r: Este tipo de estrategia puede realizarse exclusivamente con lopinavir/ritonavir

(LPV/r) o con darunavir/ritonavir (DRV/r) (B-II) y sólo debe recomendarse en pacientes virológicamente bien suprimidos (CVP indetectable durante un mínimo de 6 meses), con una adherencia excelente, sin mutaciones de resistencia a IP/r y siempre que se considere de gran importancia evitar las complicaciones a largo plazo de los nucleósidos que están recibiendo o exista toxicidad renal documentada

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(principalmente ósea o renal)45,46. El incremento absoluto del riesgo de fracaso virológico al año con la monoterapia se sitúa

aproximadamente en el 10-13% en el peor de los casos, con una alta probabilidad de recuperar el control virológico cuando se reintroducen los análogos nucleosídicos. La ausencia de resultados de seguimiento a largo plazo y la escasez de datos en relación a la replicación del VIH-1 en el sistema nervioso central, son también obstáculos para recomendar un uso más extendido de esta estrategia.

En el estudio OK0447 se demuestra la no inferioridad del tratamiento triple, que incluye LPV/r

combinado con dos análogos, frente a la monoterapia con LPV/r en pacientes con CV indetectable durante 6 meses y en tratamiento previo con LPV/r + 2 análogos. A las 48 semanas, el porcentaje de pacientes sin fracaso virológico fue de 90 y 94% respectivamente. El porcentaje de pacientes con CVP <50 copias/mL a las 48 semanas (ITT), considerando las reinducciones como fallos, fue del 85% en el grupo de monoterapia y 90% en el de continuación (p=0,31).

La eficacia de DRV/r en monoterapia ha sido evaluada en el estudio MONET48. Se trata de un

ensayo de no inferioridad llevado a cabo en pacientes no tratados previamente con DRV/r, con CVP indetectables durante 6 meses y sin haber experimentado fracaso virológico alguno. En este ensayo se logra demostrar la no inferioridad de DRV/r en monoterapia frente a la terapia triple (con DRV/r asociado a 2 AN ó a 1 IP/r) a las 48 semanas de tratamiento. Sin embargo, no pudo demostrarse la no inferioridad de la monoterapia a las 96 semanas.

Los resultados del ensayo MONOI49confirman las conclusiones del estudio MONET48. En el

análisis por protocolo se demuestra la no inferioridad de DRV/r en monoterapia frente a la terapia triple. Sin embargo en el análisis por ITT se evidencia la inferioridad de la monoterapia con DRV/r.

Recientemente se han publicado los resultados de una revisión sistemática50 de ensayos

clínicos aleatorizados en los que se comparó la monoterapia de mantenimiento con IP/r frente a la triple terapia en pacientes suprimidos. Se analizaron los datos de 10 ensayos clínicos en los que se incluyeron 1189 pacientes. Los autores concluyen que los pacientes virológicamente bien suprimidos, con una adherencia excelente podrían optar por la monoterapia de mantenimiento con IP/r ó si se considera de gran importancia evitar las complicaciones a largo plazo de los nucleósidos que están recibiendo.

El impacto económico de esta estrategia queda recogido en las tablas 17 y 18.

30

Tabla 17: Coste incremental anual de la monoterapia con Lopinavir/ritonavir y Darunavir/ritonavir

COSTE MENSUAL (€) COSTE ANUAL (€) Coste incremental anual (€)

Kaletra® (Lopinavir/ritonavir) 384,82 4.617,84 -


801,11 9.613,32 +4.995,38

Prezista® (Darunavir) + Norvir ® (Ritonavir)* + Truvada® (Tenofovir/Emtricitabina)

848,88 10.186,56 +5.568,72


857,9 10.294,8 +5.676,96


726,85 8.722,2 +4.104,36


783,64 9.403,68 +4.785,84

Tabla 18: Coste incremental anual de la monoterapia con Darunavir/ritonavir:

COSTE MENSUAL (€) COSTE ANUAL (€) Coste incremental anual (€)

Prezista® (Darunavir) + Norvir ® (Ritonavir) 432,59 5.191,08 -

Prezista® (Darunavir) + Norvir ® (Ritonavir) + Truvada® (Tenofovir/Emtricitabina)

848,88 10.186,56 +4.995,48


801,11 9.613,32 +4.422,24


857,9 10.294,8 +5.103,72


726,85 8.722,2 +3,531,12


783,64 9.403,68 +4.212,6

Terapia de mantenimiento con atazanavir (ATV) no potenciado con ritonavir: Se trata de una estrategia de inducción-mantenimiento que consiste en iniciar un tratamiento

con ATV/r y posteriormente, tras un mínimo de 26 semanas y siempre que exista CVP <50 copias/mL y no haya existido fallo virológico previo, se suspende el ritonavir con el fin de evitar los efectos secundarios que produce este fármaco incluso a dosis bajas.

Los estudios INDUMA51 y ARIES52,53 han demostrado la no inferioridad de los esquemas de tratamiento basados en 2 análogos nucleosídicos + ATV no potenciado vs ATV potenciado con dosis baja de ritonavir. Además, en cuanto al perfil de seguridad, se producen menos casos de hiperbilirrubinemia y de dislipemia en la rama de ATV no potenciado.

Las dosis necesarias de ATV son 400 mg en régimen de dosis única diaria (QD) y los análogos nucleosídicos pueden ser cualquiera excepto tenofovir.

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Tabla 19: Coste incremental anual de atazanavir no potenciado vs atazanavir potenciado


Reyataz® (Atazanavir) 400 mg/24 h 420 5.040 -

Reyataz® (Atazanavir) 300 mg/24 h + Norvir ® (Ritonavir) 100 mg/24 h

441,61 5.299,32 +259,32

Simplificación con atazanavir tras uso previo de otro inhibidor de la proteasa: El ATV es un IP de dosificación QD con buen perfil metabólico, que ha permitido una nueva

estrategia de simplificación en la que atazanavir sustituye a otro inhibidor de la proteasa. Los estudios que avalan la eficacia y seguridad de esta estrategia terapéutica son el SWAN54,

ATAZIP55, SIMPATAZ56 y el estudio AI424-0675057. Estos estudios muestran que en los pacientes en tratamiento estable con un IP (potenciado o no) y con CVP indetectable el cambio a ATV 400 mg QD (en caso de tomar TDF se pautó ATV/r 300/100 mg), mantiene las tasas de respuesta virológica y mejora el perfil de seguridad (menos suspensiones de tratamiento y mejoría del perfil lipídico) a las 48 semanas.

Esta estrategia es especialmente recomendable cuando el paciente presenta hiperlipidemia secundaria a un inhibidor de la proteasa y no se controla con tratamiento hipolipemiante.

Tabla 20: Atazanavir vs Darunavir y Lopinavir potenciados

ANTIRRETROVIRAL COSTE MENSUAL (€) COSTE ANUAL (€) Coste incremental anual

(€)

Reyataz® (Atazanavir) 400 mg/24 h 420 5.040 -

Prezista® (Darunavir) + Norvir ® (Ritonavir) 432,59 5.191,08 +151,08

Kaletra® (Lopinavir/ritonavir) 384,82 4.617,84 -422,16

Simplificación a pautas de administración una vez al día: - Simplificaciones a Efavirenz o Nevirapina: En pacientes en tratamiento con un inhibidor de la proteasa potenciado + 2 análogos

nucleosídicos que no han tenido fracasos previos se puede sustituir el inhibidor de la proteasa por EFV o NVP. El cambio a un tratamiento en un único comprimido añade ventajas adicionales de adherencia (A-I). Esta estrategia es igualmente aplicable a los pacientes en los que se ha tenido que empezar el tratamiento sin conocer los resultados del test de resistencia y tras conocerse se observa sensibilidad a análogos nucleosídicos.

Los estudios de simplificación con EFV han mostrado baja tasa de fallo virológico y una mejora importante en la satisfacción de los pacientes, en la adherencia y la calidad de vida de los pacientes tratados con EFV58.

Los estudios de simplificación con NVP han mostrado en general una eficacia terapéutica a las

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24-48 semanas similar a la pauta con IP y en la mayoría se observó una mejoría del perfil lipídico59-

61. Tabla 21: Inhibidores de la proteasa vs Efavirenz

ANTIRRETROVIRAL COSTE MENSUAL (€) COSTE ANUAL (€) Coste incremental anual (€)

Reyataz® (Atazanavir) + Norvir ® (Ritonavir) 441,61 5.299,32 +2.239,8

Prezista® (Darunavir) + Norvir ® (Ritonavir) 432,59 5.191,08 +2.131,56

Kaletra® (Lopinavir/ritonavir) 384,82 4.617,84 +1.558,32

Sustiva® (Efavirenz) 254,96 3.059,52 -

Tabla 22: Inhibidores de la proteasa vs Nevirapina

ANTIRRETROVIRAL COSTE MENSUAL (€) COSTE ANUAL (€) Coste incremental anual (€)

Reyataz® (Atazanavir) + Norvir ® (Ritonavir) 441,61 5.299,32 +2.994,12

Prezista® (Darunavir) + Norvir ® (Ritonavir) 432,59 5.191,08 +2.885,88

Kaletra® (Lopinavir/ritonavir) 384,82 4.617,84 +2.312,64

Viramune® (Nevirapina) 192,10 2.305,2 -

- En aquellos pacientes que reciben darunavir/ritonavir como pauta de rescate y no

presenten mutaciones primarias en la proteasa, el estudio ODIN62 ha demostrado que la posología QD de 800/100 mg/24 h presenta una eficacia no inferior a la dosis de 600/100 mg/12 h, mejor perfil de seguridad (menor tasa de efectos adversos grado 3/4 y menores niveles de colesterol total, LDL y triglicéridos) y es más económica que la posología BID (cada 12 horas).

Tabla 23: Darunavir QD vs Darunavir BID: Coste mensual (€) Coste anual (€) Coste incremental anual (€)

Prezista® (Darunavir) 800 mg/24 h+ Norvir ® (Ritonavir) 100 mg/24 h

432,59 5.191,08 -

Prezista® (Darunavir) 600 mg/12 h+ Norvir ® (Ritonavir) 100 mg/12 h

659,68 7.916,16 +2.725,08

- En pacientes con infección por VIH-multiresistente, que precisen tratamiento con

maraviroc, el uso de este fármaco en régimen QD (150 mg/24 h) es igual de eficaz y seguro que en régimen BID siempre que vaya potenciado con un inhibidor de la proteasa potenciado diferente a tipranavir y fosamprenavir, tal y como recoge los análisis post-hoc realizados del estudio MOTIVATE63, 64. Esta eficacia se mantiene incluso en pacientes con alta carga viral y bajo recuento de CD4. Aunque esta dosis no está recogida en ficha técnica, debido a los datos disponibles de eficacia, seguridad y el menor coste asociado, es una opción que debe tenerse en cuenta.

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Tabla 24: Maraviroc QD vs Maraviroc BID:


Celsentri® (Maraviroc) 150 mg/24 h 339,97 4.079,64 -

Celsentri® (Maraviroc) 150 mg/12 h 679,94 8.159,28 +4.079,64

7.2.3.- Utilización de fármacos de última generación: Los fármacos de última generación comercializados en España, maraviroc, etravirina o raltegravir, deben reservarse para casos de rescate obligado, en pacientes con múltiples mutaciones de resistencia y sensibilidad a dichos fármacos, debido al menor número de datos publicados y al mayor coste asociado a todos ellos.

Tabla 25: maraviroc, etravirina y raltegravir vs antirretrovirales de elección:


Celsentri® (Maraviroc) 150 mg/12 h ó 300 mg/12 h

679,94 € 8.159,28


Reyataz® (Atazanavir) + Norvir ® (Ritonavir) 300 mg + 100 mg /24 h 441,61 5.299,32


Kaletra® (Lopinavir/ritonavir) 400/100 mg/12 h 384,82 4.617,84

Intelence® (Etravirina) 200 mg/12 h 404,04 4.848,48

Sustiva® (Efavirenz ) 600 mg/24 h 254,96 3.059,52

Viramune® (Nevirapina) 400 mg/24 h 192,10 2.305,2

Isentress® (Raltegravir ) 400 mg/12 h 444,41 5.296,92

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8.- ANÁLISIS FARMACOECONÓMICO DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL: ESTUDIOS COSTE/EFICACIA Y COSTE/EFECTIVIDAD:

8.1- Terapias de inicio:

Entre las diferentes combinaciones posibles para el TAR inicial, el panel de expertos de GESIDA y Plan Nacional sobre el Sida1 considera «pautas preferentes» diversas combinaciones avaladas por ensayos clínicos aleatorizados y por la opinión de los expertos del panel. Sin embargo, en un entorno de recursos limitados, cualquier intervención terapéutica debe utilizarse de manera eficiente y, en consecuencia, es necesario considerar los costes en los que se incurre con los distintos TAR y los resultados que se obtienen para poder establecer las pautas más eficientes dentro de los que el documento de consenso de GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida acepta como preferentes. Naturalmente, además del coste de los fármacos, existen otros costes asociados, tales como los derivados del manejo de los efectos adversos o estudios de resistencias, entre otros65.

En el ámbito español se ha realizado una evaluación económica de los costes y de la eficacia

(coste/eficacia) mediante la construcción de árboles de decisión y análisis de sensibilidad determinista65. La perspectiva del análisis es la del financiador (el Sistema Nacional de Salud) y se han tenido en cuenta los costes directos. Se definió la eficacia como la probabilidad de tener una carga viral <50 copias/ml en la semana 48 por intención de tratar (ITT) en los expuestos, los costes directos diferenciales fueron los fármacos (PVL +4% IVA), manejo de los efectos adversos, estudios de resistencias y determinación del HLA B*5701, y el año de referencia es 2011. Los costes de iniciar un tratamiento (incluyendo efectos adversos, cambios de pauta, etc.) oscilaron entre 7.550 € para abacavir/lamivudina + efavirenz y 13.327 € para tenofovir/emtricitabina + raltegravir. La eficiencia, en términos de coste/eficacia, osciló entre 10.175 y 15.539 € por respondedor a las 48 semanas, para tenofovir/emtricitabina/efavirenz y tenofovir/emtricitabina + raltegravir.

A continuación se muestra una tabla resumen del coste de iniciar una pauta, su eficacia y

eficiencia (coste/eficacia) y del coste eficacia relativa de iniciar tratamiento con las diferentes pautas y en tres posibles escenarios.

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Tabla 26 (adaptada de Blasco et al.65) ESCENARIO BASAL ESCENARIO MÁS FAVORABLE ESCENARIO MÁS

DESFAVORABLE Pauta inicial Coste(€) Eficacia C/E* C/E

relativaCoste(€) Eficacia C/E* C/E

relativaCoste(€) Eficacia C/E* C/E

relativaEmtricitabina/ Tenofovir/Efavirenz

8.202 0,81 10.175 1,000 8.165 0,84 9.721 1,000 8.244 0,77 10.675 1,000

Tenofovir/Emtricitabina+Darunavir/ritonavir

10.295 0,84 12.261 1,205 10.274 0,88 11.695 1,203 10.322 0,80 12.889 1,207

Tenofovir/Emtricitabina + Atazanavir/ritonavir

10.394 0,78 13.250 1,302 10.383 0,82 12.715 1,308 10.404 0,75 13.829 1,295

Tenofovir/Emtricitabina + Raltegravir

13.327 0,86 15.539 1,527 13.141 0,90 14.625 1,504 13.153 0,82 16.103 1,509

Tenofovir/Emtricitabina + Nevirapina

7.589 0,67 11.279 1,108 7.537 0,72 10.463 1,076 7.616 0,63 12.176 1,141

Tenofovir/Emtricitabina + Lopinavir/ritonavir

9.749 0,74 13.166 1,294 9.734 0,76 12.810 1,318 9.761 0,72 13.537 1,268

Abacavir/Lamivudina+ Lopinavir/ritonavir

9.076 0,66 13.710 1,347 9.023 0,70 12.981 1,335 9.131 0,63 14.517 1,360

Abacavir/Lamivudina+ Efavirenz

7.550 0,70 10.824 1,064 7.445 0,75 9.959 1,024 7.669 0,65 11.844 1,110

* Euros/respondedor (< 50 copias de ARN del VIH/ml de plasma a las 48 semanas; «ITT missing or NC=failure»); C/E: coste/eficacia.

Entre las pautas recomendadas en el documento de consenso GESIDA y Plan Nacional sobre el Sida1 la pauta abacavir/lamivudina +efavirenz es la menos costosa, tanto considerando exclusivamente el coste del TAR, como considerando el coste de iniciar tratamiento con determinada pauta, que incluye el coste derivado del manejo de los efectos adversos, del estudio de resistencias y HLA B*5701 y los relacionados con el cambio de pauta que se pueden producir. Sin embargo, la pauta tenofovir/emtricitabina/efavirenz es la que presenta mayor eficiencia en términos de coste/eficacia, a pesar de que existen dos pautas que en ensayos clínicos diferentes (no comparables de forma directa) obtuvieron mayor eficacia relativa (tenofovir/emtricitabina + raltegravir y tenofovir/emtricitabina + darunavir/ritonavir). La pauta tenofovir/emtricitabina + raltegravir, a pesar de ser la más eficaz en un ensayo clínico que la comparaba con efavirenz, es la menos eficiente al PVL vigente en la actualidad.

Por otro lado, en el año 2009 Ventura et al66 realizaron un estudio observacional retrospectivo

en pacientes con VIH con TAR estable. Se determinó para cada paciente su adherencia mediante la versión española del cuestionario SMAQ (Simplified Medication Adherence Quetionnaire) y los registros de dispensación, así como el coste unitario de su tratamiento (PMF = precio medio en factura). Se calculó el coste/paciente/día y se multiplicó por un factor de adherencia (fADH), obteniendo un coste diario normalizado por la adherencia. La comparación de ambos permite obtener el Δcoste/paciente que estima la desviación de coste originada por falta de adherencia. El citado estudio se realiza en el año 2009, por lo que compara los combos compuestos por zidovudina/lamivudina, abacavir/lamivudina y tenofovir/emtricitabina. Como conclusión, se pudo determinar que el mayor coste y porcentaje de pacientes adherentes a las combinaciones a dosis

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fijas de tenofovir/emtricitabina y abacavir/lamivudina y el menor coste y efectividad de los combos de zidovudina/lamivudina y zidovudina/lamivudina/abacavir no permite identificar una combinación significativamente dominante. Sin embargo, los esquemas con abacavir/lamivudina se muestran como los más favorables desde el punto de vista combinado del coste y la adherencia.

8.2.- Paciente pretratado.

La estrategia de inducción-mantenimiento con lopinavir/ritonavir (LPV/r) y darunavir/ritonavir (DRV/r) supone una alternativa al TAR indefinido y rígido, sólo modificable en caso de toxicidad o fracaso terapéutico a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos nucleosídicos (ITINN). Esta forma de simplificación tiene ventajas, no sólo en aspectos relacionados con la eficacia clínica y la seguridad, sino también en términos de eficiencia (relación entre el coste y la eficacia).

En los estudios OK piloto67 y OK0468, un total de 188 pacientes han recibido tratamiento con

LPV/r en monoterapia después de inducción con tratamiento de combinación: 21 aleatorizados a monoterapia en el estudio OK piloto, 100 originalmente aleatorizados a monoterapia en el OK04 y 67 pacientes pertenecientes también al estudio OK04 que, por protocolo, cambiaron a monoterapia después de recibir tratamiento de combinación durante 2 años. El seguimiento combinado de todos los pacientes supone 395 pacientes-año. La eficacia global de la monoterapia con LPV/r se resume en 84,6% de los pacientes con carga viral plasmática de VIH-1 < 50 copias/ml a las 48 semanas de seguimiento (análisis por ITT).

En relación a la monoterapia con LPV/r se ha publicado un estudio69 que evalúa

económicamente la monoterapia (MT) con esta combinación, al tiempo que se mantiene la posibilidad de reinducción con nucleósidos, según los resultados del ensayo OK0469 a las 96 semanas. La eficacia terapéutica se definió como el control virológico en un paciente al final del estudio o en el momento de su censura para el análisis, y el control virológico se definió como una carga viral plasmática <500 copias/mL, o episodios aislados de cifras superiores a ésta, siempre que no hubiera ninguna otra determinación >500 copias/mL en los 15 días siguientes. Se adoptó la perspectiva del sistema de salud, un horizonte temporal de 2 años y una tasa de descuento anual del 3% para los costes y los resultados, ajustada para los costes de España en euros de 2007. Se llevaron a cabo varios análisis de sensibilidad. La eficacia terapéutica diferencial favorable a la MT fue del 7,6% (MT-T), la media de tiempo de eficacia terapéutica fue de 3,7 pacientes-semanas más para la MT, y el tiempo de eficacia virológica fue de 2,3 pacientes-semanas más que para la T. No hubo acontecimientos adversos que motivaran un abandono del tratamiento con la MT (8% con la T). El coste diferencial fue de 5.563 €/ paciente menos con la MT. Todos estos datos pusieron de manifiesto que la MT tiene un perfil de coste/eficacia bastante favorable.

El estudio MONET48 evaluó la MT con DRV/r. Se incluyeron 256 pacientes en TAR con 2

análogos nucleosídicos y un no nucleosídico o un inhibidor de la proteasa sin experiencia previa a DRV/r ni historia de fallo virológico, con carga viral indetectable (<50 copias/ml) durante al menos 6 meses. Se les aleatorizó a tomar bien DRV/r (800/100 QD) (n= 129) en monoterapia o junto a 2 análogos nucleosídicos optimizados (n= 127). Se trata de un estudio de no inferioridad en el que el objetivo primario fue el tiempo hasta la pérdida de la respuesta virológica (TLOVR). En el análisis a

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la semana 48 se confirmaba la no inferioridad de la rama de DRV/r en monoterapia. Se definió fracaso terapéutico a la presencia de dos determinaciones consecutivas de cargas virales superiores a 50 copias/mL antes de la semana 48 o por la suspensión del tratamiento en estudio. Sobre los resultados de resistencias del MONET70 a las 96 semanas, se concluyó que no existe un aumento de riesgo de desarrollar resistencias mayores o menores a IPs en el brazo de monoterapia comparado con el brazo de triple terapia. Recientemente se han comunicado los resultados a la semana 96. No se ha podido demostrar la no inferioridad de la rama de monoterapia. En el análisis primario de eficacia se ha observado una tasa de blips y discontinuaciones ligeramente superior en la rama de monoterapia, si bien en la mayoría de los casos se observó una resupresión posterior con el mismo tratamiento o tras intensificación. En un análisis multivariante de los factores relacionados con la pérdida de respuesta al tratamiento, el único factor encontrado ha sido la coinfección VIH‐VHC.

Respecto a la evaluación farmacoeconómica de la MT con DRV/r se presentó en el congreso de

VIH en Glasgow el abstract “Cost-efficacy analysis of the MONET trial using Spanish antiretroviral drug prices”71. En esta comunicación se determinó el coste medio del tratamiento antirretroviral (a precios españoles), para todos los pacientes, antes y durante el ensayo clínico MONET para cada brazo de tratamiento (DRV/r vs. DRV/r + 2 análogos nucleosídicos). Para el brazo con DRV/r en monoterapia, el coste del tratamiento antirretroviral empleado en el análisis económico, incluye también el coste adicional del tratamiento de los pacientes rescatados con análogos nucleosídicos o régimen anterior. Asimismo, se midió el coste por paciente con carga viral indetectable (CVP<50 copias/mL) en la semana 96 (2 años) y el impacto presupuestario (el ahorro de costes total en 2 años a nivel nacional). El coste medio de la MT en 2 años era de 12.247 € y el de la triple terapia 20.652 €. El coste por respondedor para el brazo de MT era de 13.294 € y para la triple terapia de 22.270 €. Por lo tanto, se puede afirmar que la MT con DRV/r es una estrategia coste-eficaz.

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9.- CONCLUSIONES

En el TAR de inicio, en el paciente naive, se recomienda la utilización de las pautas preferentes propuestas por las distintas guías de práctica clínica. Dado que existen pautas con similar eficacia y seguridad, se seleccionará la pauta de menor coste siempre que sea posible.

En el paciente naive se llevará a cabo terapia triple con 2 análogos nucleosídicos preferentes asociados a un tercer fármaco. En cuanto a la selección del tercer fármaco, se priorizará la utilización de no nucleosídicos frente a inhibidores de la proteasa seguido de raltegravir, por su relación favorable coste/eficacia y coste/efectividad además de suponer mejor adherencia (menor número de comprimidos). De acuerdo con las recomendaciones de Gesida, la utilización de no nucleosídicos es idónea en pacientes naive.

Las recomendaciones en el paciente naive son las siguientes:

a) Como análogos de elección se recomienda la utilización tanto de tenofovir+emtricitabina (TDF+FTC) como abacavir+lamivudina (ABC+3TC). En este sentido destacar que ABC+3TC no es considerada pauta preferente en las distintas guías de tratamiento antirretroviral. Sin embargo presenta eficacia similar a TDF+FTC y está asociada a un menor coste. No obstante en pacientes con CVP > 100.000 copias, HLAB*5701 positivo y coinfección con VHB, no debe utilizarse ABC+3TC, siendo en este caso la pareja de ITIAN de elección TDF+FTC.

b) En cuanto a la selección de inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos, se prioriza la utilización de efavirenz por razones de eficacia, seguridad, coste y adherencia (se comercializa coformulado junto a TDF/FTC en un único comprimido de administración una vez al día). Sin embargo, su utilización en embarazadas está contraindicada, así como en pacientes que realicen tareas peligrosas o tengan trastornos neuropsiquiátricos.

c) Los inhibidores de proteasa (IPs) de elección en pacientes naive son darunavir (DRV/r), atazanavir (ATV/r) y lopinavir (LPV/r). Todos ellos presentan eficacia similar. No obstante, las pautas de inicio con LPV/r son menos costosas. Se recomienda un adecuado control de complicaciones, efectos adversos y adherencia en favor de utilizar pautas de IPs adecuadas en cada caso considerando la utilización de LPV/r como una opción ventajosa en materia de coste. En ausencia de problemas de adherencia o efectos secundarios, su utilización inicial debería considerarse respecto al resto de IPs.

La monoterapia con LPV/r o con DRV/r debe restringirse a pacientes muy seleccionados que cumplan con los siguientes requisitos: adherencia óptima, toxicidad a ITIAN, tiempo mínimo de 6 meses con carga viral suprimida, nadir de CD4 elevado, no coinfección VHC, ausencia de síntomas a nivel del SNC, etc.

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10.- ANEXOS:

ANEXO 1.- DEFINICIÓN DE LOS NIVELES DE EVIDENCIA CIENTÍFICA Y CLASIFICACIÓN DE LAS RECOMENDACIONES (US AGENCY FOR HEALTHCARE RESEARCH AND QUALITY):

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11.- BIBLIOGRAFÍA:

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12.- AUTORES:

José Manuel Martínez Sesmero F.E.A. Servicio de Farmacia. Hospital Virgen de la Salud. Toledo

Alicia Lázaro López F.E.A. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de Guadalajara

Ana Samper Juárez F.E.A. Servicio de Farmacia. Hospital Ntra Sra del Prado (Talavera de la Reina)

13.- REVISORES:

Manuel Rodríguez Zapata Jefe de Sección. Servicio Medicina Interna. Hospital Universitario de Guadalajara

Maria Antonia Sepúlveda Berrocal F.E.A. Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de la Salud. Toledo

Miguel Yzusqui F.E.A. Servicio de Medicina Interna. Hospital Ntra Sra del Prado (Talavera de la Reina)

Sonia Casallo F.E.A. Servicio de Medicina Interna. Hospital Ntra Sra del Prado (Talavera de la Reina)

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