NEM1 Información para el paciente Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1 CONTENIDOS

¿Qué es la Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1? ¿Cómo se diagnostica el síndrome NEM1? Tumores paratiroideos (hiperparatiroidismo) Tumores pituitarios Tumores de células de islotes pancreáticos Tumores asociados con NEM1 Los niños y NEM1 ¿En qué consiste el test genético? Información de interés Organizaciones de interés Equipo Médico Asesor AMEND Epílogo

1. Pituitaria, 2. paratiroides, 3. glándulas suprarrenales, 4. páncreas

¿Qué es la Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1? La Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1 (NEM1), también conocida como síndrome de Wermer, es un desorden genético encuadrado dentro del grupo de desórdenes denominados Neoplasia Endocrina Múltiple. El resto de desórdenes NEM incluyen NEM2a, NEM2b y FMTC (consultar folleto correspondientes). Se trata de desórdenes hereditarios que pueden transmitirse entre familiares y provocar que una o más glándulas del sistema endocrino (glandular) del cuerpo desarrollen tumores. Algunas de las glándulas afectadas producen cantidades anormalmente grandes de hormonas (los mensajeros químicos del cuerpo), que a su vez causan una serie de diversos síntomas. Cada tipo de tumor puede darse individualmente y con independencia de NEM.

¿Cómo se diagnostica el síndrome NEM1? El diagnóstico de NEM1 se efectúa cuando:

1. El paciente presenta 2 o más tumores asociados con NEM1 (consultar ¿Qué tumores están relacionados con NEM1?); o 2. El paciente solo presenta un tumor, pero existe un historial familiar de parientes con NEM1.

El paciente puede ser portador del gen modificado que causa NEM1, sin haber desarrollado ninguno de los tumores. Este paciente puede denominarse “portador de NEM1” y debería recibir seguimiento endocrino en la clínica del mismo modo que un paciente que hubiera desarrollado tumores NEM1.

¿Qué tumores están asociados con NEM1? Existen tres clases principales de neoformaciones asociadas con NEM1. Tales formaciones suelen denominarse tumores pero no suelen ser malignas o cancerosas. Se desarrollan en las glándulas paratiroides, el páncreas endocrino y en el intestino (duodeno), así como en la glándula pituitaria, que se encuentra cerca de la base del cerebro, detrás de la nariz. La información proporcionada a continuación se organiza según el tipo de tumor, y detalla las pruebas, tratamientos y medicación utilizados actualmente en la práctica clínica. El 80% (8 de cada 10) de los pacientes NEM1 habrán desarrollado al menos uno de estos tumores a los 50 años, y alrededor del 40% (4 de cada 10) a los 20. Se han documentado casos en pacientes más jóvenes. La enfermedad presenta grandes variaciones incluso entre miembros de la misma familia; no todos los parientes presentarán los mismos tumores ni los desarrollarán a la misma edad. No todos los pacientes NEM1 desarrollan todos los tumores detallados en este documento informativo. La exploración inicial de la mayoría de tumores asociados con NEM1 consiste en monitorizar los niveles hormonales por medio de análisis de sangre, y en realizar escáneres de cabeza, cuello y área abdominal. Tales exploraciones pueden conducir al diagnóstico del tumor, que puede requerir la extirpación quirúrgica del tejido tumoral únicamente o de la totalidad de la glándula afectada.

Tumores paratiroideos Más del 90% (9 de cada 10) de los pacientes NEM1 presentan neoformaciones en las glándulas paratiroides que desembocan en hiperparatiroidismo (niveles altos de la hormona paratiroidea – HPT). Las glándulas paratiroides se sitúan en el cuello, detrás de la glándula tiroides, y en ocasiones dentro de esta, si bien pueden existen glándulas adicionales en la parte superior del pecho. Las paratiroides son responsables de regular el calcio presente en el cuerpo liberando la hormona paratiroidea en la sangre. De esta forma se ayuda a mantener niveles normales de calcio en sangre, huesos y orina.

Cuando se desarrollan tumores dentro de las glándulas paratiroides el cuerpo reacciona liberando calcio de los huesos en el torrente sanguíneo y, de no tratarse, puede causar osteoporosis (huesos porosos), por lo que en ocasiones se recomienda un escáner de densidad ósea. Otro problema asociado con los tumores paratiroideos es el exceso de calcio en la orina, que puede desembocar en la formación de piedras en los riñones. En la actualidad, sin embargo, la mayoría de pacientes no presentan muchos de estos síntomas, sobre todo cuando se da un diagnóstico y tratamiento precoces. Un ligero aumento de los niveles de calcio en el cuerpo puede producir muy diversos síntomas:

Síntomas de la HIPERcalcemia

+ calcio ++ calcio +++ calcio

Sed que desemboca en exceso de orina (por la noche)

Adormecimiento

Dolores y molestias

Indigestión

Depresión

Perdida de la memoria

Todos los anteriores más:

Debilidad muscular

Estreñimiento

Pérdida del apetito y náusea

Fatiga

Todos los anteriores más:

Dolor abdominal

Vómitos

Deshidratación

Adormecimiento

Alteraciones del ritmo cardiaco

Coma

Inflamación del páncreas

Dolor de huesos

Fracturas de huesos

Dificultad al caminar

Adaptado de: www.patient.co.uk/doctor/hypercalcaemia.html

Pruebas para tumores paratiroideos

Análisis de sangre Calcio en sangre (calcio en suero) Un simple análisis de sangre (anual de los 5-10 años de edad). Hormona paratiroidea (HPT) Un análisis de sangre rutinario (anual de los 5-10 años de edad).

Escáneres Escáner sestamibi del área del cuello Este escáner se puede realizar, no para diagnosticar las paratiroides afectadas, sino para localizarlas antes de la cirugía. Un escáner sestamibi tarda unas dos horas en realizarse. El sestamibi radioactivo se inyecta en el paciente y la glándula o glándulas afectadas lo absorben. Se toman fotografías del área inmediatamente después de la inyección, y de nuevo 1 hora y 45 minutos más tarde. Las glándulas afectadas son aquellas que permanecen iluminadas al final del escáner. Ultrasonido Un escáner indoloro del área del cuello mediante una sonda colocada sobre la piel.

Tratamiento de tumores paratiroideos El tratamiento consiste en la extirpación quirúrgica de la(s) glándula(s) paratiroides afectada(s). En NEM1, existe división de opiniones en cuanto a la conveniencia de extirpar las cuatro glándulas paratiroides incluso si no presentan tumores, y sobre el momento del desarrollo de la enfermedad en que es más recomendable la cirugía, sobre todo en casos en los que la enfermedad vuelve a manifestarse tras una primera operación en la que no todas las glándulas se extirparon. Muchos cirujanos hacen una paratiroidectomía total (extirpación de las cuatro glándulas en la misma operación) porque existen bastantes probabilidades de que todas las glándulas acaben por verse afectadas, lo que evitará tener que volver a realizar cirugía en la misma área. Otros cirujanos consideran que se debe extirpar tan solo la(s) glándula(s) afectada(s) en el momento en que se manifiesta el tumor (paratiroidectomía parcial). Muchos cirujanos realizan también una timectomía (extirpación de la glándula timo situada en la parte superior del pecho) al mismo tiempo que la paratiroidectomía total, dado que los pacientes de NEM1 suelen presentar glándulas paratiroides adicionales dentro del timo o en torno al mismo. Extirpar el timo puede prevenir además el riesgo de desarrollar carcinoide tímico (consultar Tumores asociados con NEM1). Al realizar paratiroidectomía total, algunos cirujanos optan por hacer un trasplante de parte de la glándula a otra parte del cuerpo (por lo general cuello o brazos). Este trasplante paratiroideo puede ayudar a controlar los niveles de calcio del cuerpo, y si con el tiempo la glándula llegase a desarrollar un tumor, sería más sencillo extirparla. En caso de paratiroidectomía total, el paciente precisará medicación de por vida en forma de Vitamina D (consultar apartado Medicación) que ayuda al cuerpo a mantener niveles saludables de calcio. Su cirujano discutirá con usted cualquier decisión al respecto.

CIRUJÍA El cirujano practica una incisión de entre 4 y 5 cm en la base del cuello por la que extirpar la(s) glándula(s) afectada(s). Por lo general el paciente puede hacer vida normal desde el primer o segundo día, comiendo y bebiendo con normalidad. Ingreso hospitalario

Normalmente unos días. Riesgos El efecto secundario más habitual de la cirugía paratiroidea consiste en episodios tratables de déficit de calcio (hipocalcemia), que precisa medicación de reposición inmediata. Existe la posibilidad, aunque rara, de dañar un nervio que puede afectar a la voz del paciente. La hipocalcemia leve no suele presentar síntomas evidentes. Algunos de las señales que indican que el nivel de calcio puede ser bajo incluyen:

Síntomas de HIPOcalcemia

- calcio -- calcio --- calcio

Hormigueo en cara y extremidades (dedos de las manos y de los pies)

Adormecimiento en cara y extremidades (dedos de las manos y de los pies)

Tales síntomas pueden empeorar al cruzar los pies o sentado en el retrete por ejemplo

Todos los anteriores más:

Calambres musculares

Agarrotamiento de manos o pies (tetania)

Signo de Chvostek's – contracción muscular en cara, boca o nariz producida cuando se estimulan los nervios faciales situados delante de la oreja.

Signo de Trousseau – espasmo de la mano o dedos producido al colocarse un manguito de presión arterial en el brazo y ejercer presión suficiente como para interrumpir el flujo sanguíneo hacia la mano.

Todos los anteriores más:

Convulsiones

Arritmia

Dificultad respiratoria

Tras periodos de tiempo prolongados un déficit de calcio puede causar:

osteoporosis

Cataratas

MEDICACIÓN Vitamina D (alfacalcidol, calcitriol) Suplementos de Vitamina D en cápsulas, que ayudan a la absorción del calcio presente en la dieta del paciente. De toma diaria, suelen constituir la única medicación requerida de por vida tras una paratiroidectomía. Comer alimentos ricos en Vitamina D y calcio también ayuda:

Algunos de los alimentos ricos en vitamina D incluyen los productos lácteos, los huevos, o pescados azules como el salmón y las sardinas, y carnes, particularmente el hígado.

Algunos de los alimentos ricos en calcio incluyen los productos lácteos, las verduras de hoja verde, el tofu, los frutos secos y las sardinas.

Carbonato de calcio (Calcichew, Adcal) Se presenta en forma de comprimidos para chupar o masticar. Se suele utilizar para reposición de calcio una temporada tras la cirugía, pero no necesariamente de por vida. Se puede determinar si la dosis tomada es excesiva o si ya no es necesario seguir con la toma del medicamento si el paciente comienza a experimentar dolores de cabeza, náuseas y vómitos. Suplemento de magnesio

Puede suministrarse como inyección o en presentarse en forma de comprimidos (ej. glicerofosfato de magnesio), pero rara vez es necesaria su toma a largo plazo.

Tumores pituitarios La glándula pituitaria descansa en la base del cerebro, detrás de las fosas nasales, en un compartimento óseo denominado silla turca. Está muy cerca de los nervios ópticos de los ojos, por lo que los tumores pituitarios suelen ocasionar problemas en la visión. También pueden producir dolores de cabeza. Las hormonas pituitarias destacan por su papel en el crecimiento y desarrollo, el metabolismo (transformación de la comida en energía) y la reproducción. La glándula pituitaria de alrededor del 30% (3 de cada 10) de los pacientes de NEM1 acaba desarrollando un tumor.

Hay varios tipos diferentes de cánceres pituitarios benignos (no cancerosos), que pueden variar en tamaño (microadenomas de menos de 10 mm de diámetro o macroadenomas de más de 10 mm). Se ha de recalcar que los tumores pituitarios no son tumores cerebrales.

Tipo de tumor Efectos del tumor Posibles síntomas Información adicional

Prolactinomas Sobreproducción de la hormona prolactina

Dolores de cabeza, y dificultades en la visión si el tumor es grande. Mujeres: lactancia (producción de leche en las mamas) sin existir embarazo, ausencia de menstruación, puede llegar a causar esterilidad. Hombres: disfunción eréctil e infertilidad.

Tumor pituitario más común

Somatotropinoma Sobreproducción de la hormona del crecimiento (GH) somatotropina

Produce la enfermedad denominada Acromegalia, que se caracteriza por cambios en la apariencia física como son un excesivo desarrollo de la mandíbula y el aumento progresivo del tamaño de pies y manos.

La somatotropina es la hormona más importante para el normal desarrollo de niños y adolescentes.

Productores de ACTH

Sobreproducción de la hormona Adrenocorticotropina (ACTH). La ACTH regula la producción y liberación de la hormona cortisona en la glándula suprarrenal, que a su vez ayuda a mantener la presión arterial, los niveles de azúcar en sangre, ayuda en la curación de heridas y del estrés y regula el contenido de sales minerales y agua del cuerpo.

Produce la enfermedad denominada Enfermedad de Cushing, cuyos síntomas incluyen la ganancia de peso, enrojecimiento de cara y cuello, crecimiento excesivo de vello facial y corporal, cambios en la forma del cuerpo y presión arterial alta.

Estos tumores pueden llegar a comprimir la glándula pituitaria y hacer que deje de funcionar.

No funcionales No producen ninguna hormona en particular

Dolores de cabeza, dificultades en la visión consecuencia de la presión local que ejercen.

Pruebas para tumores pituitarios

Cualquiera de los tumores pituitarios descritos puede detectarse mediante resonancia magnética o tomografía cerebral.

PROLACTINOMAS Análisis de sangre Prolactina en suero Un simple análisis de sangre (anual de los 5-10 años de edad) Función tiroidea (para excluir otras causas del incremento en la producción de prolactina) Un simple análisis de sangre (anual de los 5-10 años de edad).

Escáneres/Otros Resonacia magnética/Tomografía cerebral Anual o trienal. Escáner de la glándula pituitaria Anual o trienal. Examen de Campo de Visión Una simple prueba ocular que se realiza cuando se detecta un prolactinoma.

SOMATOTROPINOMAS Las pruebas se realizan si existen síntomas

Análisis de sangre IGF-1 (Factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I) Un simple análisis de sangre (si el resultado es anormalmente alto, se realizan los análisis descritos a continuación) Curva de hormona del crecimiento en suero Una serie de análisis de sangre realizados durante el curso de un día Prueba de tolerancia a la glucosa oral Tomar un trago de glucosa seguido de análisis de sangre realizados en un periodo de 2 -3 horas.

Escáneres/Otros Resonancia magnética/Tomografía Escáner de la glándula pituitaria

PRODUCTORES DE ACTH Las pruebas se realizan si existen síntomas

Análisis de sangre Prueba de supresión con dexametasona (de un día para otro o durante 2 días) Ingestión de uno o más comprimidos de esteroides seguido de una serie de análisis de orina y/o sangre.

Escáneres/Otros Resonancia magnética/tomografía cerebral de la pituitaria, glándulas suprarrenales y pulmones/abdomen Escáner de la glándula pituitaria Radiografía de tórax Análisis de orina de 24 horas Simples muestras de orina tomadas durante el curso de un día para medir los niveles de cortisol.

Tratamiento de tumores pituitarios

Se puede optar por medicación o cirugía como tratamiento, dependiendo del tipo de neoformación y su tamaño. En ocasiones es posible tratar los tumores de tamaño reducido mediante comprimidos o inyecciones si bien suele ser necesario recurrir a la cirugía. En algunos casos (raramente) se precisa radioterapia.

PROLACTINOMAS Medicamentos denominados agonistas de la dopamina (ej. bromocriptina – nombre de marca, Parlodel; cabergolina – nombre de marca, Dostinex; o quinagolida), para reducir la producción de prolactina. Las dosis de comprimidos varían dependiendo del tamaño del tumor y la cantidad de prolactina que produce. En determinados casos puede ser necesaria la cirugía (cirugía transesfenoidal),la radioterapia o ambas.

SOMATOTROPINOMAS El tratamiento depende del tamaño del tumor y la edad del paciente. La extirpación quirúrgica (cirugía transesfenoidal) es el procedimiento más habitual; sin embargo, si bien se suele recurrir a la radioterapia, bien como único tratamiento o con posterioridad a la cirugía, para reducir los niveles de GH en el cuerpo. También puede resultar útil el tratamiento mediante inyecciones de octreotide (Sandostatin) o lanreotide (Somatulina). PRODUCTORES DE ACTH Extirpación quirúrgica (extirpación transesfenoidal) del tumor de la glándula pituitaria, seguido de radioterapia si la extirpación no ha sido del todo satisfactoria.

CIRUGÍA Extirpación transesfenoidal Se trata del procedimiento quirúrgico más habitual a la hora de extirpar la glándula pituitaria y el tumor. Es una operación relativamente menor que se lleva a cabo con anestesia general. El cirujano practica una pequeña incisión en la parte superior de las encías, tras el labio superior, o normalmente en el interior de la nariz. Así el cirujano puede alcanzar la glándula pituitaria sin tener que operar a través del cráneo. Los pacientes pueden comer con normalidad al día siguiente. Ingreso hospitalario Aproximadamente 5 días Periodo de recuperación El periodo de recuperación de la cirugía oscila entre 1 y 2 semanas. Los síntomas pueden tardar en mejorar varias semanas o meses. Riesgos Diabetes insípida Se da ocasionalmente tras la operación. Sus síntomas se caracterizan por una sensación de sed pronunciada y por un incremento en la necesidad de orinar. Si tales síntomas llegan a ser permanentes, pueden tratarse utilizando un fármaco llamado demopresina. En raras ocasiones, tras el tratamiento, algunos pacientes requerirán medicación a largo plazo para restituir otras hormonas (como las hormonas sexuales, la hormona tiroidea, o corticoesteroides), o podrían precisar tratamiento adicional en forma de radioterapia, o un análogo de somatostatina (ej. Octreotide o Lanreotide)

RADIOTERAPIA Puede utilizarse para reducir el tamaño de un tumor pituitario que no se puede tratar con medicinas o o que es inaccesible mediante cirugía. Como alternativa, puede utilizarse tras la cirugía para reducir las posibilidades de recidiva. La zona de incidencia de la radiación se determina mediante una resonancia magnética, y a continuación se administra el tratamiento enfocando el haz de radiación

hacia tres zonas marcadas para concentrarlo en la glándula pituitaria, minimizando el daño en los tejidos colindantes. El tratamiento es prácticamente indoloro, y se suele administrar en 5 sesiones semanales durante 5 semanas, lo que supone un total de 25 sesiones. Cada sesión suele durar media hora, y la mayoría de pacientes hace vida normal, aunque pueden fatigarse más fácilmente que de costumbre.

Tumores de células de islotes pancreáticos Hasta un 75% (3 de cada 4) de los pacientes de NEM1 desarrolla tumores de células de islotes pancreáticos

El páncreas es responsable de la producción de jugos (encimas digestivas) que contribuyen en la digestión de los alimentos. También produce hormonas para controlar los niveles de azúcar en sangre que son importantes por constituir la principal fuente de energía del cuerpo. Algunas de las hormonas producidas en las células de los islotes son: • insulina, que reduce los niveles de azúcar en sangre; • glucagón, que aumenta los niveles de azúcar en sangre; • gastrina, que incrementa la cantidad de ácido en el estómago y puede producir úlceras; y • somatostatina, que tiene efectos en la liberación de la hormona del crecimiento en la pituitaria. Los tumores suelen ser multifocales (se producen en agrupaciones de dos o más) y hasta la mitad de ellos suelen convertirse en malignos si no reciben tratamiento. Los diferentes tumores se originan en células distintas de unas estructuras del interior del páncreas denominadas islotes de Langerhans. Un 10% (1 de cada 10) de los pacientes de NEM1 puede experimentar más de un tipo de

tumor pancreático a la vez. La mayoría de estos tumores producirá cantidades de hormonas superiores a lo normal, si bien algunos se mantendrán no funcionales. Los tumores pancreáticos en NEM1 suelen denominarse Tumores Neuroendocrinos de Páncreas (TNPs).

Tipo de tumor Efecto del tumor Posibles Síntomas Información adicional

Gastrinomas Sobreproducción de la hormona gastrina

Úlceras estomacales (pépticas) y diarrea, que juntas se denominan a veces Síndrome de Zollínger-Ellison

Tumor pancreático NEM1 más habitual. Los gastrinomas también pueden producirse en el duodeno

Insulinomas Sobreproducción de la hormona insulina

Sudoración y desmayos debido a niveles de azúcar en sangre bajos (hipoglucemia)

Normalmente ubicados en la cola (extremo) del páncreas

Glucogonomas Sobreproducción de la hormona glucagón

Sarpullido y niveles de azúcar en sangre elevados

(hiperglucemia)

Vipomas Sobreproducción de la proteína pancreática , un péptido intestinal vasoactivo

Diarrea aguda Tumor muy poco frecuente cuyos efectos se suelen denominar Síndrome Verner-Morrison. Se han observado pocos casos de pacientes de NEM1 con este tipo de tumor

Somatostatinomas Sobreproducción de la hormona somatostatina que frena la liberación y efectos de muchas hormonas

Diarrea aguda y formación de cálculos biliares

No funcionales No parecen producir ninguna hormona

No presentan

Pruebas para tumores pancreáticos

Muchos de los tumores de páncreas, incluidos los adenomas no funcionales, pueden detectarse mediante escáner IRM o TC, si bien pueden precisarse otros tipos de imagenología si los tumores son muy pequeños. Entre ellos se incluye el ultrasonido endoscópico, que consiste en la introducción a través del esófago y hasta alcanzar el intestino (duodeno) de una sonda al extremo de un cable de fibra de vidrio, escáner mediante una forma radioactiva de somatostatina, o muestras en las venas hepáticas (hígado) tomadas mientras se inyectan pequeñas cantidades de calcio a través de distintas arterias que riegan el páncreas. Además:

GASTRINOMAS Análisis de sangre Gastrina en suero Un simple análisis de sangre tras ayuno de un día (anual a partir de los 20 años)

Escáneres/Otros Producción de ácido basal Análisis poco frecuente consistente en la introducción de un tubo hacia el estómago (ej. tubo nasogástrico) para medir la producción de ácido. Estimulación de secreción de gastrina con secretina Una inyección seguida de muestras de sangre para confirmar del diagnóstico del gastrinoma.

INSULINOMAS Análisis de sangre Glucosa en ayunas Simple análisis de sangre realizado tras ayuno de un día (anual a partir de 5-10 años) Insulina Simple análisis de sangre realizado al mismo tiempo que el de glucosa en ayunas (anual a partir de 5-10 años)

Escáneres/Otros Escáner (anual o trienal).

OTROS TUMORES

Análisis de sangre Cromogranina /Proinsulina A/ Glucagón Simples análisis de sangre realizados tras un día de ayuno (anual a partir de los 20 años).

Escáneres/Otros IRM/TC/Gammagrafía con octreotide (anual o trienal a partir de los 20 años). Angiograma Prueba realizada por un radiólogo para determinar la localización de un tumor y su fuente de riego sanguíneo

Tratamiento de tumores pancreáticos Hace años, el tratamiento para los gastrinomas consistía en la completa extirpación del estómago. Afortunadamente, gracias a los avances de la medicina, estas prácticas ya no son necesarias. A grandes rasgos, el tratamiento de los tumores pancreáticos dependerá del tamaño y tipo de tumor, y el lugar del páncreas en que está ubicado.

GASTRINOMAS Los gastrinomas individuales pueden extirparse mediante cirugía; sin embargo, como suelen producirse en agrupaciones, no hay consenso sobre la efectividad de la cirugía en este caso. De hecho, las úlceras y diarrea que ocasionan los gastrinomas pueden controlarse en la mayoría de pacientes utilizando una serie de fármacos anti-secretores denominados inhibidores de la bomba de protones (IBP), como son el lansoprazol, los antagonistas H2, como la cimetidina o la ranitidina. Ambos tipos de fármacos tienen como objeto regular el control de la producción de ácidos estomacales, lo que reduce los síntomas de las úlceras. Las dosis de IBPs utilizadas para controlar los efectos de los gastrinomas suelen ser mucho mayores que las utilizadas en otros pacientes.

INSULINOMAS La cirugía es el principal tratamiento en pacientes de NEM1 con hipoglucemia consecuencia de un insulinoma, pero, muy ocasionalmente, se puede utilizar el fármaco diazoxida si el tumor es difícil de localizar. OTROS TUMORES NO FUNCIONALES La cirugía es el principal tratamiento y se lleva a cabo cuando el tumor alcanza un máximo de 20 mm de diámetro.

CIRUGÍA Y MEDICACIÓN Enucleación pancreática Implica la extirpación únicamente del tumor mediante cirugía laparoscópica o cirugía abierta. Ingreso hospitalario Alrededor de una semana. Periodo de recuperación De 2-3 semanas en función del tipo de cirugía. Riesgos Inflamación del páncreas (pancreatitis) con dolores agudos en zona superior del abdomen y espalda. Fuga del muñón pancreático (fistula pancreática) que puede alargar el ingreso hospitalario pero que no suele precisar más intervenciones.

Medicación Algunos cirujanos recurren a un tratamiento temporal mediante octreotide tras la cirugía para reducir el riesgo de posibles complicaciones. No existe medicación a largo plazo.

Pancreatectomía distal Implica la extirpación del cuerpo y la cola del páncreas. Ingreso hospitalario Alrededor de una semana. Periodo de recuperación Alrededor de un mes Riesgos Los mismos que comporta la enucleación pancreática descrita arriba. Se da la posibilidad de que se tenga que extirpar el bazo. La extirpación de más del 80% del páncreas puede ocasionar diabetes. Medicación Enzimas pancreáticas tomadas con la comida para ayudar en su digestión. Inyecciones de insulina para reponer en caso de diabetes la insulina que habitualmente secretaría el páncreas.

Pancreatectomía total Supone la extirpación de todo el páncreas y parte del duodeno lo que ocasionará diabetes en el paciente de manera irremediable. Ingreso hospitalario Unas dos semanas. Periodo de recuperación De 1-3 meses. Riesgos Los mismos que para la enucleación pancreática. Riesgo de hemorragia que haría necesaria una transfusión de sangre. Medicación Enzimas pancreáticas tomadas con la comida para ayudar en su digestión. Inyecciones de insulina para reponer la insulina que habitualmente secretaría el páncreas.

Tratamiento de tumores pancreáticos metastásicos Si los tumores pancreáticos NEM1 se diseminan desde el páncreas a otros tejidos (enfermedad metastásica) y ya no se pueden eliminar solamente mediante cirugía, los médicos pueden recurrir a una serie de terapias para controlar el crecimiento, diseminación y secreción hormonal de los tumores. Tales tratamientos pueden incluir inyecciones de análogos de somatostatina, reducción de la carga tumoral en el hígado (embolización o ablación), quimioterapia de combinación, o terapia con radionúclidos dirigida (terapia con Yttrium o Lutetium). Los tumores de algunos pacientes pueden ser aptos para tratamiento mediante una de las dos terapias con fármacos más recientes que “desconectan” (inhiben) el crecimiento celular:

1. malato de sunitinib (Sutent) – un inhibidor de la tirosina kinasa (RTK) 2. everolimus (Afinitor) – un inhibidor de mTOR

Ambos fármacos se administran en comprimidos y aunque no se trata de quimioterapia pueden tener importantes efectos secundarios. Es aconsejable que se consulte con el medico la conveniencia de someterse a tales tratamientos así como sus posibles efectos secundarios. La NET Patient Foundation (fundación de pacientes de tumores neuroendocrinos de páncreas) es una fuente de información adicional sobre estas terapias muy aconsejable (consultar organizaciones de interés).

Tumores asociados con NEM1 Los pacientes de NEM1 pueden llegar a desarrollar tumores carcinoides en el área del pecho y estómago, lipomas (tumores benignos de células adiposas), tumores benignos de tiroides, y tumores benignos de la capa más externa de las glándulas suprarrenales (tumores adrenocorticales).

TUMORES CARCINOIDES Menos del 5% (1 de cada 20) de los pacientes de NEM1 desarrollará un tumor carcinoide. Tales tumores producen cantidades anormalmente elevadas de la hormona serotonina, ocasionando asma, sofocos y diarrea (síndrome carcinoide). Los tumores carcinoides suelen localizarse en el área de los pulmones, estómago o páncreas. Los síntomas pueden aliviarse en la mayoría de pacientes utilizando análogos de la somatostatina (ej. Octreotide o Lanreotide). La cirugía y la radioterapia (ej. MIBG o quimioterapia) pueden ser de ayuda (Consultar NET Patient Foundation en Otras Organizaciones de Interés). Para tratar los carcinoides del vientre medio se recurre a la cirugía o a la terapia con radionúclidos (MIBG o Octreotide) y/o terapias dirigidas directamente al hígado como son la embolización o la ablación por radiofrecuencia. Los tumores carcinoides de las células de los islotes pancreáticos se pueden abordar de igual modo, pero el tratamiento suele venir acompañado de quimioterapia. Los carcinoides en la glándula timo en la parte superior del pecho afectan a los hombres y ocasionan problemas más bien a consecuencia del crecimiento local del tumor que por la producción hormonal. La extirpación quirúrgica es el mejor tratamiento en estos casos.

LIPOMAS Un tumor benigno común de células grasas que normalmente desarrollan uno de cada tres pacientes de NEM1. Si suponen un problema, suelen extirparse mediante una sencilla operación bajo anestesia general o local.

TUMORES ADRENOCORTICALES Tumores benignos de la corteza (capa más externa) de las glándulas suprarrenales que descansan sobre cada riñón y que puede producir niveles anormalmente altos de cortisol. El cortisol es una hormona importante en la regulación de los niveles de agua y minerales en el cuerpo y, en consecuencia, de la presión arterial. Estos tumores producen una enfermedad llamada Síndrome de Cushing, similar a la producida por los tumores productores de ACTH de la pituitaria (consultar Tumores Pituitarios – Productores de ACTH). El tratamiento consiste en la extirpación de la glándula suprarrenal afectada, que se puede realizar mediante cirugía laparoscópica. Si se extirpan ambas glándulas suprarrenales, el paciente tendría que tomar la misma medicación que alguien con la Enfermedad de Addison (consultar folleto NEM2a). En NEM1 tales tumores son a menudo no funcionales y por lo general no requieren tratamiento.

ANGIOFIBROMAS Pequeños granos faciales abultados de color rojo y naturaleza benigna

COLAGENOMAS Pequeños granos blancos de naturaleza benigna que pueden salir en cualquier parte del cuerpo .

Los niños y NEM

¿Tener hijos? Hay un 50% (1 entre 2) de probabilidad de que el hijo de un paciente diagnosticado con NEM desarrolle la enfermedad (consultar ¿En qué consiste el test genético?). Si un niño es portador del gen modificado se deben establecer programas de pruebas y tratamientos desde un principio, y se ha de abordar y controlar cualquier enfermedad que manifieste cuanto antes con el fin de impedir que se desarrollen síntomas más graves. Se pueden realizar exámenes prenatales. Las posibles madres pueden dirigirse a una de los 23 centros clínicos genéticos del Reino Unido antes de quedarse embarazadas. Sin embargo, puesto que existen tratamientos precoces, las pruebas prenatales no dejan de ser una elección personal que con frecuencia depende de la propia experiencia del paciente con la enfermedad.

Madres embarazadas que padecen NEM1 El seguimiento durante el embarazo dependerá de las circunstancias particulares de cada madre. Se deberá informar al obstetra en cuanto se confirme el embarazo.

Análisis de ADN para tus hijos En casos donde uno de los progenitores de un niño sea paciente de NEM además de ser portador del gen modificado, el niño podría optar por realizarse un análisis genético para determinar si también es portador del gen. Tal análisis suele ofrecerse a la edad a la que se empiezan a realizar análisis bioquímicos, aproximadamente de los 5-10 años de edad. Debe consultarlo con el consejero genético en un centro de servicios genéticos. Cómo abordar el tema de NEM1 con tus hijos AMEND publicó un folleto sobre el tema en 2012. Está disponible para descarga gratuita en nuestro sitio web (www.amend.org.uk) o puede solicitar copia impresa. En él se sugieren formas de abordar el asunto de la presencia de NEM1 en tu familia con sus hijos. Cómo explicarles a tus hijos lo que supone padecer NEM1 Gracias a un premio del Gran Fondo de la Lotería de Reino Unido, AMEND está financiando la elaboración de un comic de historietas Medikidz sobre NEM1 que se titula ‘What’s Up With My Family’ (‘¿Qué le pasa a mi familia?’). Dirigido a niños de 8-12 años, el cómic explica lo que es NEM1 de la forma más asequible posible y es una herramienta para ayudar a explicarle a un niño de ese grupo de edad lo que significa padecer este desorden. Los cómics son gratuitos y puede hacerse con ellos a través de su especialista o directamente en AMEND.

Tratamiento y recomendaciones sobre las pruebas diagnósticas Programa recomendado de pruebas para niños con NEM1

ANÁLISIS DE SANGRE Paratiroides Calcio: Análisis anuales a partir de los 5-10 años Hormona paratiroidea: Análisis anuales a partir de edad de los 5-10 años

Pituitaria Prolactina: Análisis anual a partir de los 5-10 años IGF-I: Análisis anual a partir de los 5-10 años

Las opiniones sobre cuál es el mejor momento para realizar una intervención en el caso de los portadores del gen de NEM1 son diversas. Para todo lo relativo a los análisis y tratamiento consulte con su especialista.

Análisis de sangre No son pocos los adultos a los que los análisis de sangre les resultan desagradables, de modo que a ningún padre debería sorprenderle que su hijo también desarrolle una gran animadversión hacia ellos. En el caso de niños pequeños, muchos hospitales utilizan crema Ametop o Emla (“crema mágica”) aplicada bajo un parche para adormecer las manos y/o brazos de cara a los análisis. La crema tarda un hora en hacer efecto y durante ese tiempo el niño o niña podría concentrarse demasiado en esa área y acabar agobiándose. En aquellos casos en los que el niño o niña acabase angustiándose con frecuencia, suele ser más rápido y fácil no utilizar la crema o emplear un espray anestésico tópico. Un flebotomista o enfermero/a de pediatría con experiencia realizando análisis de sangre a niños es fundamental para asegurar que no haya más pinchazos y análisis de los necesarios y así evitarle al niño o niña tanto estrés como sea posible.

¿En qué consiste el test genético?

Cromosomas y genes En cada una de las células de nuestro cuerpo existen 23 parejas de cromosomas que contienen nuestros genes. Heredamos un cromosoma de cada pareja de cada progenitor, lo que significa que heredamos una copia de cada gen de cada progenitor, recibiendo así dos copias. En la mayoría de personas hay dos genes MEN1 funcionales. En los pacientes de NEM1, una de estas parejas incluye una alteración (mutación). Tal condición puede heredarse de uno u otro progenitor (heredado o familiar) o puede darse en un individuo por primera vez (nueva mutación o esporádico). Cuando una persona con NEM1 tiene hijos puede transmitirle o bien el gen normal o bien el modificado. Es por completo aleatorio, como tirar una moneda a cara o cruz. Cada hijo tendrá 1 entre 2 posibilidades, es decir, un 50%, de heredar el gen modificado (color azul, a la derecha), lo que le predispondrá a desarrollar los tumores de MEN1. Este patrón hereditario se denomina herencia dominante autosomal.

Test genético En algunas familias es posible realizar un test genético para comprobar si alguien ha heredado el gen modificado. Sin embargo, el primer paso requiere una muestra de sangre de algún familiar con NEM1. En este test inicial (detección de la mutación), puede no recibir el resultado hasta pasados unos meses y, de hecho, no siempre se detecta el gen modificado. Si se encuentra el gen alterado, se ofrece hacerse un análisis de sangre (análisis genético predictivo) a otros miembros de la familia. Los resultados del análisis genético predictivo se reciben por lo general pasadas unas semanas. Existen una serie de cuestiones a considerar en torno a los análisis genéticos predictivos, particularmente en lo referido a niños y, como tal, todos los pacientes deberían visitar y recibir asesoramiento de un genetista clínico. Si no se consigue detectar el gen defectuoso o si no se puede obtener una muestra de sangre de una persona afectada el análisis genético predictivo no se puede llevar a cabo. Llevar a los hijos a hacerse los análisis es una decisión muy personal, pero se ha de tener en cuenta que si el hijo de un paciente de NEM1 se hace la prueba y resulta no estar afectado podrá quedarse tranquilo porque no precisará de ninguna otra prueba posterior. Los que hubieran heredado el gen pueden encontrar consuelo en el hecho de que las pruebas y el seguimiento que se llevaría a cabo podrán determinar de manera precoz cuándo se requiere la intervención. Gracias a tal diagnóstico precoz mediante análisis de ADN se podrían reducir de manera drástica las complicaciones derivadas de úlceras y piedras en los riñones causadas por tumores paratiroideos, y cáncer avanzado de las células de los islotes pancreáticos. Existen análisis genéticos y asesoramiento a disposición de los ciudadanos y normalmente será su médico de cabecera o especialista el que le derive a un centro genético.

Información de interés RECETAS GRATUITAS: En el Reino Unido, si se tiene que tomar insulina de por vida a causa de la diabetes, hay derecho a receta gratuita para todas las medicinas que precise. Debe pedirle un folleto P11 al médico de cabecera y rellenar el formulario b. el médico lo firmará y enviará donde corresponde. después recibirá un certificado de exención, que deberá mostrar al farmacéutico. MEDICALERT®: AMEND recomienda que quien ha de tomar medicación de por vida lleve puesta una placa de identificación MedicAlert®. La placa contienen un resumen de su condición médica y una línea de ayuda telefónica 24 horas para que el personal médico de urgencia que le atienda en un momento dado pueda obtener información detallada de su enfermedad de la base de datos medicalert. De esta forma los servicios de emergencia médicos pueden administrar el tratamiento adecuado con total conocimiento de la enfermedad subyacente y de la medicación que toma de forma habitual. Las placas presentan distintos estilos para satisfacer los gustos de todo el mundo, niños incluidos. Llame a AMEND para pedir un formulario y folleto o regístrese online en www.medicalert.org.uk. Hay disponibles otros productos de identificación médicos.

Organizaciones de interés The Pituitary Foundation Tel: 0870 774 3355 www.pituitary.org.uk Diabetes UK Tel: 020 7424 1000 www.diabetes.org.uk NET Patient Foundation Tel: 0800 434 6476 www.netpatientfoundation.org La NET Patient Foundation es un recurso fabuloso para obtener información detallada sobre los tumores pancreáticos neuroendocrinos.

Equipo Médico Asesor AMEND

AMEND desea agradecerle a las personas que aparecen a continuación toda la ayuda y apoyo prestados en la elaboración y actualización de este y todos los demás panfletos informativos AMEND: • Profesor Rajesh Thakker, Centro Oxford para la Diabetes, Endocrinología y Metabolismo, Oxford • Dra. Caroline Brain, Especialista de endocrinología pediátrica, University College Hospital/GOSH, London; • Profesora Ashley Grossman, Centro Oxford para la Diabetes, Endocrinología y Metabolismo, Oxford; • Sr. Barney Harrison, Cirugía endocrina, Royal Hallamshire Hospital, Sheffield • Dra. Fiona Lalloo, Especialista de genética clínica, St Mary’s Hospital, Manchester; • Sr. Tom Lennard, Profesor de cirugía, Escuela de Medicina, Universidad de Newcastle upon Tyne • Sr. David Scott-Coombes, Departamento de Cirugía, Hospital Universitario de Gales, Cardiff;

Epílogo Este libro está escrito por y para pacientes de NEM con la ayuda del Equipo Asesor Médico. El objetivo de este libro es dar respuesta a aquellas preguntas, a veces muy detalladamente, que uno puede plantearse a lo largo de toda una vida conviviendo con NEM1. No se debe utilizar como herramienta de autodiagnóstico. Contiene información pormenorizada sobre pruebas, operaciones y síntomas potenciales asociados con NEM1. No obstante, es posible que no toda la información te resulte relevante. No dejes de recibir atención clínica por leer este libro y consulta siempre cualquier duda que tengas con tu especialista. Hemos puesto mucho cuidado en asegurar la rigurosidad de la información contenida en este libro, si bien AMEND no se responsabiliza de ninguna de las decisiones clínicas que se tomen como consecuencia de su lectura. © Asociación para los Síndromes de Neoplasia Endocrina Múltiple (AMEND), Abril 2013, Anteriores ediciones: 2005, 2010 Revisión para 2015 Escrito por Jo Grey (Directora Ejecutiva de AMEND) con la supervisión del Equipo Médico Asesor AMEND Traducción al español de Alberto Fuertes Puerta

Sobre AMEND AMEND es una organización benéfica registrada en Inglaterra y Gales (número 1153890). Proporciona apoyo y servicios de información a familias de todo el mundo afectadas por la neoplasia endocrina múltiple y tumores endocrinos relacionados. AMEND promueve la investigación de estos desórdenes otorgando premios médicos y premios de investigación anualmente. Celebra un evento informativo para pacientes año tras año y administra foros de comunicación social que ponen en contacto a pacientes de todo el mundo. Visita nuestra página web si deseas más información sobre AMEND o quieres realizar una donación: www.amend.org.uk Estamos en Facebook Síguenos en Twitter (@AmendInfo) Escanea el código QR para visitar nuestra página:

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