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INFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICA

Dr. José M. Cameselle Teijeiro

Departamento de Anatomía Patológica

Curso 2012‐2013

INFLAMACIÓNEs una respuesta protectora tisular destinada a eliminar tanto la causa inicial de la lesión

celular, como las células y los tejidos necróticos debidos a la agresión inicial.(reacción de los vasos, proteínas plasmáticas, leucocitos y fagocitos tisulares)

LESIÓN

mediadores de la inflamación

(microbios, toxinas y sus consecuencias, p.ej., células necróticas)

INFLAMACIÓN AGUDA INFLAMACIÓN CRÓNICARápida y dura horas a pocos días- líquido y proteínas (edema)- polimorfonucleares neutrófilos

Mayor duración- linfocitos y macrófagos- proliferación vascular y fibrosis

INFLAMACIÓN

LESIÓN(microbios, toxinas y susconsecuencias, p.ej.,células necróticas)

REPARACIÓN:CICATRIZACIÓN,rellenando el defecto contejido fibroso (cicatriz).

REPARACIÓN:CICATRIZACIÓN,rellenando el defecto contejido fibroso (cicatriz).

REPARACIÓN:REGENERACIÓN de lascélulas parenquimatosaslesionadas.

REPARACIÓN:REGENERACIÓN de lascélulas parenquimatosaslesionadas.

células necróticas).

DESTRUYEDILUYEAISLA

al agente lesivo.anafilaxiaartritis reumatoidefibrosis pulmonaraterosclerosis, etc

queloidesfibrosis pericárdica, etc

HITOS HISTÓRICOS EN LA INFLAMACIÓN

3000 a.- C. Papiro egipcio:- se describen características clínicas de la inflamación.

Siglo I.- Celso:- refiere los 4 signos cardinales de la inflamación: rubor (enrojeci-miento, tumor (edema), calor y dolor.

1793.- John Hunter:- considera la inflamación como una respuesta inespecífica conefectos saludables para el anfitriónefectos saludables para el anfitrión.

1858.- Rudolf Virchow:- añade el 5º signo clínico: la pérdida de función (functio laesa).

1885.- Elie Metchnikoff:- descubre la fagocitosis.

1972.- Thomas Lewis:- descubre el papel de la histamina en los cambios vasculares de

la inflamación.

Rudolf Virchow1821 - 1902

INFLAMACIÓN AGUDAEs una respuesta rápida del organismo que sirve para hacer llegar leucocitos y proteínas plasmáticas, como los anticuerpos, al foco de infección o lesión tisular. Se caracteriza principalmente por:

1. Alteraciones del calibre vascular que aumentan el flujo de sangre.2. Cambios estructurales de los microvasos que permite la salida de la circulación

de proteínas plasmáticas y leucocitos.3. Emigración de los leucocitos de la microcirculación, acumulación de los mismos

en el foco de lesión y activación para eliminar al agente lesivo.

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ESTÍMULOS PARA LA INFLAMACIÓN AGUDA

1. Las infecciones (bacterianas, víricas, fúngicas o parasitarias) y toxinasmicrobianas. Los receptores de la familia de tipo señuelo (TLR) (proteína señuelo[Toll]) y varios receptores citoplasmáticos pueden detectar bacterias virus yhongos.

2. La necrosis celular de cualquier origen, incluída la isquemia (p. ej. infarto demiocardio), los traumatismos y las lesiones físicas y químicas, liberan moléculasque inducen inflamación, p. ej.: ácido úrico, adenosina trifosfato, HMGB-1, HIF-1α[induce el factor de crecimiento vascular endotelial – VEGF]).[induce el factor de crecimiento vascular endotelial VEGF]).

3. Los cuerpos extraños (astillas, polvo, suturas) por el traumatismo y/o por losmicrobios.

4. Las reacciones inmunitarias (reacciones de hipersensibilidad). Lasenfermedades autoinmunitarias suelen asociarse a inflamación crónica porque losautoantígenos no se eliminan y se mantiene la producción de citoquinas por loslinfocitos T y otras células (enfermedad inflamatoria de mecanismo inmunitario).

SECUENCIA DE ACONTECIMIENTOS EN LA INFLAMACIÓN AGUDA

1. Reacciones de los vasos- Cambios del flujo y calibre- Aumento de la permeabilidad (fuga vascular)- Respuestas de los linfáticos

2. Reacciones de los leucocitos- Reclutamiento al lugar de la infección o lesión- Reconocimiento de los microbios y tejidos muertos- Eliminación de los agentes lesivos- Respuestas de los leucocitos activados- Liberación de productos por los leucocitos y lesiones tisulares mediadas porleucocitos

- Defectos de la función leucocitaria

3. Finalización de la respuesta inflamatoria aguda

Reacciones de los vasos en la inflamación agudaEn la inflamación, los vasos sufren cambios que maximizan la salida de proteínas ycélulas plasmáticas desde la circulación al foco de la lesión. El proceso de salida delíquido, proteínas y células desde el sistema vascular al tejido intersticial o a cavidadescorporales se llama exudación.

EXUDADO: es un líquido extravascular inflamatorio con alta concentración deproteínas, con restos celulares y una densidad > 1.020 (indica permeabilidad vascularanormal por la inflamación).

TRASUDADO: es un líquido con baja concentración de proteínas, escasas o nulascélulas y una densidad < 1.012 (indica desequilibrio osmótico o hidrostático sin aumentod l bilid d)de la permeabilidad).

EDEMA: exceso de líquido en el intersticio o en las cavidades serosas (exudado otrasudado).

PUS: (exudado purulento) es un exudado inflamatorio rico en leucocitos, en su mayoríaneutrófilos, restos de células muertas y en muchos casos, microbios.

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EXUDADO PURULENTO (PUS)

SECUENCIA DE ACONTECIMIENTOS EN LA INFLAMACIÓN AGUDA1. Reacciones de los vasos

- Cambios del flujo y calibre- Aumento de la permeabilidad (fuga vascular) con formación de edema. Hay varios

mecanismos que pueden coincidir:

- Respuestas de los linfáticos (similar a la de los vasos sanguíneos, para drenar el edemaintersticial).

. A través de orgánulosvesiculovacuolares

SECUENCIA DE ACONTECIMIENTOS EN LA INFLAMACIÓN AGUDA2. Reacciones de los leucocitos

- Reclutamiento al lugar de la infección o lesión- Reconocimiento de los microbios y tejidos muertos- Eliminación de los agentes lesivos- Respuestas de los leucocitos activados- Liberación de productos por los leucocitos y lesiones tisulares mediadas por

leucocitos- Defectos de la función leucocitaria

Reclutamiento y migración al lugar de la infección o lesión (foco):- Adherencia de los leucocitos al endotelio (marginación) y rodamiento (selectinas L, E y P).- Adherencia firme de los leucocitos al endotelio (integrinas).- Migración de los leucocitos a través del endotelio (PECAM-1 [CD31]).- Quimiotaxis de los linfocitos: migración al foco por gradiente químico hacia productosexógenos (“quimiotaxinas exógenas”, p. ej.: productos bacterianos[N-formilmetionina]) y

“quimiotaxinas endógenas” (citocinas [IL-8], componentes del complemento [C5a, C3],metabolitos del ácido araquidónico [leucotrieno B4 – LTB4]).

MOLÉCULAS DE ADHERENCIA ENTRE LOS LEUCOCITOS Y EL ENDOTELIO

Endotelial Leucocitaria FunciónP-selectina Proteínas sialil-Lewis X Rodamiento (neutrófilos, monocitos,

linfocitos T)E-selectina Proteínas sialil-Lewis X Rodamiento y adherencia (neutrófilos,

monocitos, linfocitos T)

Gl C 1 CD34 L l i R d i ( ófil i )GlyCam-1, CD34 L-selectina Rodamiento (neutrófilos, monocitos)ICAM-1* Integrinas CD11/CD18 (β2)

(LFA-1, Mac-1)Adherencia, detención, transmigración (neutrófilos, monocitos, linfocitos)

VCAM-1* Integrina VLA-4 (β1) Adherencia, detención, transmigración (eosinófilos, monocitos, linfocitos

* Familia de las inmunoglobulinas

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filopodio

Agentes quimiotácticos

Receptores específicos acopladosa la proteína G transmembrana

Aumento de la actina

QUIMIOTAXIS DE LOS LEUCOCITOS

Leucocito en movimiento en un medio de cultivo (Microscopía electrónica de barrido)

LEUCOCITOLocalización de filamentos demiosina en la parte posterior

Aumento de la actinapolimerizada en el margen de avance

Reacción inflamatoria miocárdica tras necrosis isquémica (infarto)

Cronología del infiltradoleucocitario:6-24 horas - neutrófilos24-48 horas - monocitos

Reconocimiento de los microbios y tejidos muertos (receptores leucocitarios) Eliminación de los agentes lesivos

Fagocitosis

- Reconocimiento y unión de la partícula a ingeriropsonización de los microbios

- Atrapamiento y formación de la vacuola fagocíticaformación de pseudópodos y del fagosomafusión del fagosoma con el lisosoma

- Destrucción o degradación del material ingeridomediante especies reactivas del oxígeno (ERO) yespecies reactivas del nitrógeno (NO) (estallidooxidativo).Sistema bactericida potente: H2O2-MPO-Haluro (Cl-)Otras sustancias: (gránulos azurófilos) defensinas,lisozima, lactoferrina, proteína básica mayor, etc.

OTRAS RESPUESTAS FUNCIONALES DE LOS LEUCOCITOS ACTIVADOS LESIONES TISULARES INDUCIDAS POR LOS LEUCOCITOS

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DEFECTOS DE LA FUNCIÓN LEUCOCITARIA

Enfermedad DefectoGENÉTICADéficit en la adherencia leucocitaria 1 Mutaciones en integrinas CD11/CD18Déficit en la adherencia leucocitaria 1 Mutaciónes en la fucosil transferasa (ligandos de

selectinas) Enfermedad granulomatosa crónica Reducción en el estallido oxidativo

- Relacionada con X Defecto en la fagocito oxidasa de la membrana- Autosómica recesiva Defecto en la fagocito oxidasa del citoplasmag p

Deficiencia de mieloperoxidasa (MPO) Defectos en el sistema H2O2-MPO-Haluro Síndrome de Chédiak-Higashi Defectos en una proteína de la membrana del lisosomaADQUIRIDASupresión medular: tumores, radio y/o quimioterapia

Disminución de la producción de leucocitos

Diabetes, tumores malignos, sepsis, diálisis crónica

Defectos en la adherencia y quimiotaxis

Leucemia, anemia, sepsis, diabetes, malnutrición

Defectos en la fagocitosis y en la actividad microbicida

3. FINALIZACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN:- semivida corta- degradación- dependencia del estímulo

SEÑALES DE PARADA:- cambio del tipo de metabolitos de ácido araquidónico que pasan

de leucotrienos proinflamatorios a lipoxinas antiinflamatorias- liberación de citoquinas antiinflamatorias (factor de crecimiento

transformante β (TGF-β) e IL-10- mediadores lipídicos (resolvinas y protectinas)- impulsos neurales (colinérgicos) que inhiben el TNF

MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACIÓN

Dirigen los acontecimientos vasculares y celulares de la inflamación

MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACIÓN

MEDIADORES DE ORIGEN CELULAR- Aminas vasoactivas: histamina y serotonina- Metabolitos del ácido araquidónico(AA), prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas- Factor activador de las plaquetas- Especies reactivas del oxígeno- Óxido nítrico (NO)- Citoquinas y quimiocinas- Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1)( ) ( )- Sustancias de los gránulos lisosómicos: lisozima, mieloperoxidasa, etc- Neuropéptidos: sustancia P

MEDIADORES DERIVADOS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS- Sistema del complemento- Sistemas de la coagulación y las cininas

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN

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Fibrinógeno Fibrina Productos dedegradación del fibrinógeno

Plasminógeno Plasmina

En la conjuntivitis leñosa, la mutación del gen del plasminógeno no se degrada la fibrina y se produce acumulación patológica de fibrina.

Efectos de la interleucina 1 (IL-1) y del TNF en la inflamación EVOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN AGUDADepende del tipo e intensidad de la lesión, tejido afectado y capacidad del huésped

Fibrina

CÁPSULA FIBROSA DE UNA PRÓTESIS

Fibrina

b a

Fibroblástos con depósito abundante de colágeno

PATRONES MORFOLÓGICOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDACon frecuencia se superponen pero aportan datos sobre la causa de la lesión

1. Inflamación serosa

2. Inflamación fibrinosa

3. Inflamación supurativa o purulenta

4. Úlceras

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PATRONES MORFOLÓGICOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA

1. Inflamación serosaSe caracteriza por la extravasación de un trasudado que puede derivar del plasma o de las secreciones de mesotelios (peritoneo, pleura o pericardio).La acumulación del líquido en las cavidades se llama derrame.Ejemplo: ampollas tras quemadura.

PATRONES MORFOLÓGICOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA

2. Inflamación fibrinosaEn lesiones que aumentan la permeabilidad vascular, el fibrinógeno se deposita extracelularmente en forma de fibrina. Ocurre cuando el derrame es grande o existe estímulo procoagulante (p. ej.: células cancerosas).Si no se elimina la fibrina, se puede organizar cicatrices fibrosas.Ejemplo: pericarditis fibrinosa, pleuritis, etc.

Fibrina sobre

Pericarditis fibrinosa

Fibrina sobreel epicardio

Músculocardíaco

Fibrina

Pericarditis fibrinosa

PATRONES MORFOLÓGICOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA

3. Inflamación supurativa o purulentaHay pus (exudado purulento) constituído por neutrófilos, células necróticas y líquido de edema. Ciertas bacterias piógenas son productoras de pus. La supuración localizada origina abscesos, que son acumulaciones localizadas de tejido inflamatorio purulento.Ejemplo: absceso por estafilococos.

Peritonitis aguda purulentaExudado purulento (pus)

PATRONES MORFOLÓGICOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA

4. ÚlcerasUna úlcera es un defecto local, o excavación de la superficie de un órgano o tejido, que está producido por desprendimiento (pérdida) del tejido necrótico inflamado. En fase aguda hay infiltración polimorfonuclear intensa y dilatación vascular. En la cronicidad hay proliferación fibroblástica, cicatrización y acumulación de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas.Ejemplo: úlcera péptica gástrica.

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INFLAMACIÓN CRÓNICA

Es una inflamación de duración prolongada (semanas o meses) y en este período coexisten la inflamación activa, la destrucción tisular y el intento de reparación en condiciones variables.Ejemplos: artritis reumatoide, aterosclerosis, tuberculosis, fibrosis j p , , ,pulmonar, etc.

CAUSAS DE LA INFLAMACIÓN CRÓNICA

Infecciones persistentes: sífilis, tuberculosis, hongos, etc.Hay toxicidad baja y reacción de hipersensibilidad retardada.A veces hay respuesta inflamatoria de tipo granulomatoso.

Enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades alérgicas, etc, p , g ,

Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicosExógenos: sílice (silicosis)Endógenos: lípidos tóxicos del plasma (aterosclerosis)

CARÁCTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DE LA INFLAMACIÓN CRÓNICA

Células mononucleares (“inflamatorias crónicas”):- Macrófagos- Linfocitos- Células plasmáticas

Destrucción hística: por el agente lesivo o por las células inflamatoriasDestrucción hística: por el agente lesivo o por las células inflamatorias

Reparación:- Proliferación de nuevos vasos (angiogenia)- Fibrosis

CÉLULAS MONONUCLEARESEL MACRÓFAGO: microglia (SNC), célula de Kupffer (hígado), osteoclasto (hueso), histiocito sinusal, (ganglio linfático), macrófago alveolar (pulmón)

Sistema mononuclear fagocítico (reticuloendotelial)

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LINFADENOPATÍA POR SILICONA

MACRÓFAGOS:- monocito (en la circulación)- microglia (SNC)- célula de Kupffer (hígado)- osteoclasto (hueso)- histiocito sinusal, (ganglio linfático)

óf l l ( l ó )- macrófago alveolar (pulmón)

MACRÓFAGOS:- macrófagos epitelioides (tras activación)- células gigantes (por efecto de IL-4, INF-γ)

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Inflamación granulomatosaInflamación granulomatosaLa inflamación granulomatosa es un tipo específico de inflamación crónica con presencia de granulomas.Un granuloma es un foco microscópico de inflamación crónica constituido por agregados de macrófagos p g g gconvertidos en células epitelioides, rodeados de un collar de leucocitos mononucleares, sobre todo linfocitos y algunas células plasmáticas.

Inflamación granulomatosaLinfocitos

Hi ti itHistiocitosepitelioides

Inflamación granulomatosa

Linfocitos

Histiocitosepitelioides(multinucleados)

Histiocitosepitelioides

Causas de inflamación granulomatosa• Bacterianas: Tuberculosis, Lepra, Goma sifilítico, Enfermedad por arañazo

de gato

• Parasitarias: Esquistosomiasis

• Micóticas: Histoplama capsulatum, Blastomicosis, Cryptococcus neoformans

• Metales: Silicosis, Beriliosis

• Cuerpos extraños: Hilo de sutura, prótesis mamarias, injertos vasculares

• Desconocido: Sarcoidosis

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Tuberculosis(Inflamación granulomatosa con necrosis caseosa)

Mycobacterium tuberculosis

Sarcoidosis(Inflamación granulomatosa sin necrosis con

abundantes macrófagos activados [epitelioides])Beriliosis

Granulomas no caseificantes de células epitelioides e histiocitos multinucleados

SarcoidosisGranulomas no caseificantes de células epitelioides e histiocitos multinucleados

? Efectos sistémicos de la inflamación 1Efectos sistémicos de la inflamación 1Reacción de fase aguda (cambios sistémicos asociados a la fase aguda):

- Fiebre (pirógeno exógeno→ IL-1 y TNF (pirógeno endógeno)→PGE →hipotálamo)

- Somnolencia- Malestar general- Anorexia- Hipotensión- ⇑ degradación proteínas del músculo esquelético- ⇑ síntesis hepática de proteínas (proteína C reactiva, fibrinógeno, etc) →

Velocidad de sedimentación globular (VSG)- Leucocitos: leucocitosis, reacción leucemoide (por TNF e IL-1), eosinofilia,

linfocitosis, leucopenia- Aumento del pulso, etc.

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Leucocitos (normal): 4.000 a 10.000 céls/μL

•Leucocitosis (IL-1 y TNF): 15.000-20.000-desviación izquierda: neutrófilos inmaduros -reacción leucemoide: 40.000-100.000

Efectos sistémicos de la inflamación 2Efectos sistémicos de la inflamación 2

•Leucocitos PMN neutrófilos: infección bacteriana•Leucocitos PMN eosinófilos: infección parasitaria, alergias•Linfocitosis: virus (mononucleosis infecciosa, rubéola, etc)

•Leucopenia (↓leucocitos): virus, rickettsias, protozoos, ciertas bacterias (fiebre tifoidea), cáncer avanzado, alcoholismo