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Istituto Nazionale per le malattie Infettive L. SpallanzaniRoma, Italy

Infezione tubercolare latente: definizione, diagnosi e indicazioni alla profilassi

secondo le linee guida

Delia Goletti, MD, PhD

Roma 26 novembre, 2011

Infezione tubercolare latente

� Definizione

� Diagnosi

� Indicazioni alla profilassi

Latent infection with M. tuberculosis

� Direct identification of M. tuberculosis in individuals who are latently infected is not possible.

� LTBI is a status characterized by the absence of clinical, and radiological evidence of TB disease and the diagnosis is performed by an immune test that ascertains M. tuberculosis-specific immune responses (positive TST or an IGRA) due to:

� a recall antigen response due to a presumptive infection with M. tuberculosis without the presence of living bacteria (Mack et al, ERJ 2009)

� a condition where human tissues contain living M. tuberculosis that persists in a state of altered metabolism that potentially may later reactivate (Opie and Aronson, 1927; Ulrichs et al, JID 2005)

Evidence for the existence of LTBI?

� TST+ contacts have a higher risk for developing TB that is reduced by INH treatment (Ferebee et al, 1962; Veening et al, 1968; Egsmose et al, 1965)

Erkens C et al. Eur Respir J 2010

Treatment regimen Efficacy/effectiveness Evidence

12 mo INH 93-75% A

9 mo INH 90% C

6 mo INH 69-65% A

4 mo RIF unknown (>3 mo INH/RIF) C

3 mo INH/RIF equivalent to 6 mo INH A

Different stages of tuberculosis

� Infection eliminated with or without T cell priming

� Infection (latent tuberculosis infection, LTBI)

� Recent

(with half of the total risk to progress to active disease within 2

years)

� Latent

(with half of the risk to progress to active disease during the whole life time)

� Active disease

Bacterial load ?

Adapted from:

Young et al, Trends in Immunol, 2009

Barry et al, Nature Reviews Microbiol, 2009


� Definizione

� Diagnosi


Tuberculin skin test (TST)

� Reagent:

� Purified protein derivative (PPD) commonly shared among different Mycobacteria (M.tuberculosis, BCG and atypical mycobacteria)

� Variability:

� Reproducibility in giving the test

� Subjectivity in reading the test

� Logistics

� Repeat visit needed

� 3 days before result

Positive TST

M. tuberculosis

Active TB disease

Latent TB infection

NTM Exposure to environmental mycobacteria or disease

BCG-vaccination BCG-vaccination

Tuberculin skin test (TST)

TST does not distinguishamong all these different clinical situations

Species specificities of ESAT-6 and CFP-10

Environmental strains

Antigens

ESAT CFP

M abcessus - -M avium - -M branderi - -M celatum - -M chelonae - -M fortuitum - -M gordonii - -M intracellulare - -M kansasii + +M malmoense - -M marinum + +M oenavense - -M scrofulaceum - -M smegmatis - -M szulgai + +M terrae - -M vaccae - -M xenopi - -

Tuberculosis complex

Antigens

ESAT CFP

M tuberculosis + +

M africanum + +

M bovis + +

BCG substrain

gothenburg - -

moreau - -

tice - -

tokyo - -

danish - -

glaxo - -

montreal - -

pasteur - -

IGRA

RD1

IFN-γ

PBMC Whole Blood

T SPOT.TB QuantiFERON TB Gold In tube

TB7.7

Comparison TST vs IGRATST ELISPOT

(T-SPOT TB)

ELISA (QuantiFERON-TB

Gold IT)

Internal control no yes yes

Antigens PPD Peptides from CFP-10, ESAT-6

Peptides from CFP-10, ESAT-6 and TB7.7

Tests’ substrate Skin PBMC Whole Blood

Time required for the results

72 h 24 h 24h

Cells involved Neutrophils, CD4, CD8 that transmigrate out of capillaries into the skin. Treg (CD4+CD25highFoxP3+).

CD4 T cells in vitro CD4 T cells in vitro

Cytokines involved

IFN-γ, TNF-α, TNF-β IFN-γ IFN-γ


(T-SPOT TB)


Gold IT)

Read-out Measure of diameter of dermal induration

Enumeration of IFN-γspots

Measure of optical density values of IFN-γproduction

Outcomes measure

Level of induration Number of IFN-γproducing T cells

Plasma concentration of IFN-γ produced by T cells

Read-out units mm IFN-γ spot forming cells IU/ml

Modified from Mack et al, ERJ 2009


(T-SPOT TB)


Gold IT)

Technical expertise required

Medium high Medium high Low medium

Cost of reader machine

- Medium high Low medium

Cost of the assay 2-3 euros 30-35 euros? 30-35 euros?

Modified from Mack et al, ERJ 2009

Accuracy of IGRA: sensitivity and specificity

Summary of pooled values from the metanalysis performed by Pai et al, and by Sester and Sotgiu et al

TestSensitivity for active

TB

Specificity for TB infection

Specificity for active

TB

Percentage

TSTPai et al, 2008

77 59/97

Sester et Sotgiu et al,

201065 75

QFT-IT

Pai et al, 2008

70 96 -


201080 - 79

T-SPOT.TB

Pai et al, 2008

90 93 -


201081 -

59

Predictive value of IGRA: HIV-negative subjects

Diel et al, AJRCCM 2010

1414 contacts followed in Hamburg, Germany

Rate of progression to active TB for those QFT+

or TST+ at various induration cutoffs among the 903 INH-untreated contact persons

Diel et al, AJRCCM 2010

Negative predictive value for progression in QuantiFERON-TB Gold In-Tube or T-SPOT.TB assay negative subjects

Diel , Goletti et al, ERJ 2011

Predictive value of IGRA for incident active tuberculosis

� Neither IGRAs nor the TST have high accuracy for the prediction of active tuberculosis, although use of IGRAs in some populations might reduce the number of people considered for preventive treatment.

� Until more predictive biomarkers are identified, existing tests for LTBI should be chosen on the basis of relative specificity in different populations, logistics, cost, and patients’ preferences rather than on predictive ability alone.

Rangaka et l, TLID 2011

Vantaggi e svantaggi dell’IGRA rispetto al test della tubercolina

Vantaggi

Il risultato

� Non è condizionato nè dalla vaccinazione con BCG, nèda infezioni da micobatteri non tubercolari

� nessuna reazione booster in caso di test ripetuti

� minore predisposizione agli errori sistematici di lettura

Svantaggi

� prelievo di sangue venoso

� limitazione temporale in caso di ulteriore lavorazione dei campioni di sangue, logistica del trasporto

non è conosciuto:

� valore predittivo del test per lo sviluppo di TB attiva

� impatto del trattamento


� Definizione

� Diagnosi


Profilassi

Trattamento dell’infezione tubercolarelatente (LTBI)

� Il trattamento della LTBI ha come scopo l’eliminazione dei micobatteri che potrebbero sopravvivere inosservati nell’organismo dopo un’infezione

� Nelle persone infette, un trattamento corretto impedisce in circa il 90% dei casi lo sviluppo di una tubercolosi attiva. Rimane, però possibile una reinfezione in caso di una nuova esposizione

Indicazioni per il trattamento della LTBI

� Persone contagiate di recente (che sono a maggior rischio di riattivazione nei primi anni dopo l’infezione)

� Persone che presentano un rischio più elevato di sviluppare una tubercolosi a causa della coesistenza di altre malattie

Portatori di focolai tubercolari residui(radiografia del torace)

� Nelle persone con un focolaio polmonare, compatibile con una vecchia tubercolosi non trattata, sussiste un elevato rischio di riattivazione della malattia

� Un trattamento della LTBI può nel loro caso ridurre il rischio di sviluppare la malattia

Condizioni con rischio elevato per lo sviluppo di una tubercolosi

Condizione OR

Immunosoppressione HIV+ e TST+

AIDS

Trapianto di organi

Terapia anti-TNF-α

Steroidi (>15 mg equivalente di prednisolone /die >2-4 settimane)

50-110

110-70

20-74

1.5-17

4.9

Tumore maligno Ematologico (leucemia linfoma) Carcinoma ORL o carcinoma polmoni

16 2.5-6.3

Gastrectomia 2.5

Bypass digiunale 27-63

Silicosi 30

Insufficienza renale cronica/dialisi

10-25

Diabete mellito 2-3.6

Tabagismo 2-3

Abuso di alcool 3

Sottopeso 2-2.6

Età < 5 anni 2-5

Erkens et al,

ERJ 2010

Prima del trattamento è consigliabile

� anamnesi: storia di abuso alcolico, utilizzo di farmaci epatotossici

� determinare il valore iniziale delle transaminasi per escludere un problema epatico non ancora riconosciuto

� sierologia per HBV e HCV per escludere epatopatie croniche

� conoscere se il ceppo di Mtb del caso indice èsensibile ai farmaci di prima linea

Xpert MTB/RIF, an automated molecular test for M. tuberculosis diagnosis

Boheme C, N Engl J Medicine, 2010

Schemi terapeutici dell’infezione tubercolare latente

� Isoniazide , 5 mg/kg al dì (> 300 mg al dìper sei mesi). La contemporanea somministrazione di vitamina B6 viene raccomandata

� Isoniazide e rifampicina per tre mesi: proposto nelle raccomandazioni britanniche (www.nice.org)

� Nei casi di resistenza a INH: Rifampicina, 10 mg/kg al dì (> 600 mg al dì per quattro mesi. Possibili controindicazioni e interazioni con altri farmaci (es: contraccettivi orali, metadone o anticoagulanti).

Schema del trattamento della LTBI per contatto con un caso di tubercolosi multiresistente

� tali soggetti dovranno essere sottoposti a sorveglianza clinica per almeno due anni

� alcune linee guida propongono un trattamento empirico (no studi disponibili)

Es:

� l’etambutolo e la pirazinamide per sei mesi

� l’etambutolo e un chinolonico per sei mesi

Interazioni ed effetti collaterali

� una visita clinica di controllo mensile

� assicurarsi che i farmaci siano assunti regolarmente

� identificare possibili effetti collaterali (inappetenza, nausea, vomito, urine scure, ittero, disturbi neurologici)

� epatite indotta da farmaci e la neuropatia periferica sono effetti collaterali noti ma rari

� il rischio di complicanze aumenta con l’età del paziente e con la durata del trattamento, ma sembra essersi ridotto nel corso degli ultimi 30 anni

Osservanza terapeutica del trattamento della LTBI

� Motivare il paziente ad assumere la terapia

� Controlli mensili

Secondo le linee guida italiane

BCG-vaccinato

BCG-NON-vaccinato

IGRA

IGRA-

IGRA+

xRay-

xRay+

Profilassi

Screening /terapia per TB attiva

TST

TST-

TST +

xRay-

xRay +

Se disponibile, conferma con IGRA

Educazione

Profilassi

Educazione


Linee guida italiane-2

� Nelle persone con infezione da HIV+ e bassa conta dei linfociti CD4+ e negli altri pazienti con grave compromissione del sistema immunitario l’utilizzo dei test IGRA èraccomandato in tutti i soggetti TST negativi. C

� L’uso del test IGRA in alternativa al TST non èattualmente supportato dalle evidenze disponibili. C


� Definizione

� Diagnosi


Outpatient Clinic of Pneumology, INMI

Translational Research Unit, INMI

Organizzazione

� Assunzione: valutazione rischio TB nel neo-assunto

� Sorveglianza periodica

� Sorveglianza post-esposizione

Lo screening per TB dovrebbe includere

� valutazione della storia personale o familiare di TB

� valutazione di segni e sintomi compatibili con TB o malattie che rendano il lavoratore suscettibile all’infezione tubercolare

� evidenza documentata dei risultati dei test per infezione tubercolare (TST, IGRA) e della pregressa vaccinazione con BCG o, in assenza di quest’ultima, della cicatrice vaccinale

� esecuzione di test per infezione tubercolare se non disponibili precedenti risultati documentati positivi (TST: diametro dell’infiltrato ≥ 10 mm e/o IGRA positivo), o negativi nei 12 mesi precedenti

Neo-assunto: cosa fare all’inizio

BCG-vaccinato

BCG-NON-vaccinato

IGRA

IGRA-

IGRA+

xRay-

xRay+

Profilassi


TST

TST-

TST +

xRay-

xRay +

Se disponibile, conferma con IGRA

Educazione

Sorveglianza periodica

Profilassi

Educazione



Educazione dell’operatore sanitario, soprattutto nel caso di rifiuto della profilassi

� Ricordare all’operatore sanitario i segni ed i sintomi della malattia tubercolare: tosse prolungata, astenia, febbricola, perdita i peso, sudorazione notturna

� Istruire l’operatore sanitario che, se sono presenti segni e sintomi, è bene rivolgersi rapidamente ad una struttura sanitaria

Organizzazione




Nel tempo (< 2 anni)

BCG-vaccinato IGRA-neg

Screening nel tempo

IGRA+

Infezione recente!!!!

xRay-

xRay+

Profilassi

Educazione

IGRA- Sorveglianza periodica

BCG-NON-vaccinato

TST-negativo

TST-

TST +: >10 mm in <2 anni. Seguire protocollo post-esposizione

Infezione recente!!!!


xRay-

xRay+

Profilassi

Educazione



Organizzazione




Cosa fare nel caso di post-esposizione nei soggetti noti per essere QFT+

after 12 weeksbaseline

IGRA+ sorveglianza xRayxRay-

xRay+

Profilassi

Educazione e

sorveglianza per almeno 2 anni


Cosa fare nel caso di post-esposizione nei soggetti noti per essere TST-negativi

TST-

TST-

TST+ (>5 mm if baseline was 0 mm; >10 mm if baseline was 1-10 mm ): infezione recente!!!

xRay-

xRay+ Screening /terapia per TB attiva

baseline after 12 weeks

Profilassi

Educazione e sorveglianza

per almeno 2 anni

TST- sorveglianza

TST+ (>5 mm if baseline was 0 mm; >10 mm if baseline was 1-10 mm ) : infezione recente!!!

xRay-

xRay+ Screening /terapia per TB attiva

Profilassi

Educazione

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