infezione da hiv lezione
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INFEZIONE DA HIVINFEZIONE DA HIV
L’ HIV (L’ HIV (HHuman uman IImmunodeficiency mmunodeficiency VVirus) e’ l’agente irus) e’ l’agente etiologico responsabile della Sindrome da etiologico responsabile della Sindrome da Immunodeficienza acquisita (AIDS), disordine Immunodeficienza acquisita (AIDS), disordine dell’immunita’ cellulo-mediata.dell’immunita’ cellulo-mediata.
Appartiene alla famiglia dei Retrovirus,sottofamiglia Appartiene alla famiglia dei Retrovirus,sottofamiglia Lentivirinae. Lentivirinae. Sono virus che possiedono come patrimonio Sono virus che possiedono come patrimonio genetico un filamento di RNA e un enzima particolare, genetico un filamento di RNA e un enzima particolare, detto detto trascrittasi inversatrascrittasi inversa cheche permette la sintesi di DNA permette la sintesi di DNA a partire dall’RNA viralea partire dall’RNA virale..
Sono noti Sono noti 2 sierotipi2 sierotipi: HIV-1 e HIV-2: HIV-1 e HIV-2
HIV-1HIV-1
Nel Nel 19831983 un'equipe di scienziati un'equipe di scienziati dell'Institut Pasteur di Parigi, dell'Institut Pasteur di Parigi, guidata da Luc Montagnier, guidata da Luc Montagnier, identificò per la prima volta il virus identificò per la prima volta il virus responsabile dell'AIDS, chiamandolo responsabile dell'AIDS, chiamandolo LAVLAV. Poco tempo dopo, sia il gruppo . Poco tempo dopo, sia il gruppo del medico statunitense Robert del medico statunitense Robert Gallo al National Cancer Institute di Gallo al National Cancer Institute di Bethesda, nel Maryland, sia il team Bethesda, nel Maryland, sia il team guidato da Jay Levy all'Università guidato da Jay Levy all'Università della California a San Francisco, della California a San Francisco, isolarono anch'essi, isolarono anch'essi, indipendentemente l'uno dall'altro, indipendentemente l'uno dall'altro, il retrovirus che determina l'AIDS, il retrovirus che determina l'AIDS, oggi noto come oggi noto come HIVHIV
In che modo HIV si differenzia da In che modo HIV si differenzia da altri virus epidemici?altri virus epidemici?
--Attacca direttamente il sistema Attacca direttamente il sistema immuneimmune-Si integra nel genoma della cellula -Si integra nel genoma della cellula ospiteospite-Determina un’ infezione cronica prima -Determina un’ infezione cronica prima di diventare patogeneticodi diventare patogenetico-Si modifica con una certa -Si modifica con una certa frequenza nell’ospitefrequenza nell’ospite-Recluta altre cellule direttamente o -Recluta altre cellule direttamente o con cell transfercon cell transfer
Cellule bersaglio:Cellule bersaglio:
Linfociti T-helper o CD4+Linfociti T-helper o CD4+
Monociti-macrofagiMonociti-macrofagi
Linfociti CD8Linfociti CD8
Linfociti BLinfociti B
Cellule dentriticheCellule dentritiche
FibroblastiFibroblasti
Cellule di LangerhansCellule di Langerhans
OrganiOrgani: fegato, milza, linfonodi, midollo : fegato, milza, linfonodi, midollo osseo, osseo,
SNC, tratto G.I., cute, apparato genitale.SNC, tratto G.I., cute, apparato genitale.
Gp 120
proteasi RNA
P 24
P 17
Gp 41
Envelope
HIV-1HIV-1
Legame rCD4 - gp 120 = penetrazione del virus Legame rCD4 - gp 120 = penetrazione del virus Fondamentale l’azione di Fondamentale l’azione di corecettori : corecettori : favoriscono favoriscono
la fusione tra envelope virale e la membrana delle la fusione tra envelope virale e la membrana delle cellule bersaglio ( CCR5, CXCR4 o fusina)cellule bersaglio ( CCR5, CXCR4 o fusina)
Azione della Azione della transcriptasi inversa = transcriptasi inversa = conversione conversione RNA virale in DNARNA virale in DNA
Duplicazione DNA e integrazione nel genoma Duplicazione DNA e integrazione nel genoma cellula ospite = cellula ospite = provirusprovirus
Replicazione e produzione di nuove particelle Replicazione e produzione di nuove particelle viralivirali
Fuoriuscita dalla cellula infettata per Fuoriuscita dalla cellula infettata per gemmazionegemmazione
Penetrazione del virus nella cellula e replicazione
Ciclo vitale di HIV1: 8-16 ore
Gli Gli anticorpianticorpi prodotti dall'organismo non riescono a prodotti dall'organismo non riescono a eliminare il virus, che colpisce proprio le cellule eliminare il virus, che colpisce proprio le cellule incaricate della difesa immunitaria. incaricate della difesa immunitaria.
L'infezione L'infezione non proteggenon protegge contro le superinfezioni contro le superinfezioni ulteriori, che aumentano la carica virale totale.ulteriori, che aumentano la carica virale totale.
l'HIV esiste in almeno due ceppi, detti l'HIV esiste in almeno due ceppi, detti HIV-1 e HIV-2HIV-1 e HIV-2: : l'infezione da un ceppo non conferisce in alcun caso l'infezione da un ceppo non conferisce in alcun caso l'immunità contro l'infezione dall'altro. l'immunità contro l'infezione dall'altro.
L'esito positivo del L'esito positivo del test dell'AIDStest dell'AIDS significa che è stata significa che è stata rilevata la presenza nel sangue di anticorpi specifici rilevata la presenza nel sangue di anticorpi specifici contro il virus; se ci sono gli anticorpi, significa che contro il virus; se ci sono gli anticorpi, significa che c'è il virus. È ciò che si definisce c'è il virus. È ciò che si definisce sieropositivitàsieropositività. .
Modalita’ di trasmissioneModalita’ di trasmissionevia parenterale e/o parenterale inapparentevia parenterale e/o parenterale inapparente
Trasfusione di sangue e/o somministrazione di Trasfusione di sangue e/o somministrazione di emoderivati, scambio di siringhe o aghi contaminatiemoderivati, scambio di siringhe o aghi contaminati
Rapporti sessuali Rapporti sessuali Trasmissione verticale (da madre infetta al prodotto del Trasmissione verticale (da madre infetta al prodotto del
concepimento)concepimento)
Il virus e’ stato isolato da una grande varieta’ di tessuti e Il virus e’ stato isolato da una grande varieta’ di tessuti e liquidi biologici: sudore, urine, feci, latte, saliva, lacrime etc. liquidi biologici: sudore, urine, feci, latte, saliva, lacrime etc. i quali non rappresentano, in genere, pericolo di contagio i quali non rappresentano, in genere, pericolo di contagio in quanto la concentazione del virus libero in essi presente in quanto la concentazione del virus libero in essi presente e’ estremamente bassae’ estremamente bassa
HIV
1-R
NA
nel
pla
sma
( co
pie
/ m
l )
Andamento della viremia nella fase acuta dell’infezione da HIV-1 e probabilità
di progressione nella malattia
0 0.5 1.0 1.5 2.0
103
104
105
106
62%
49%26%
8%
Soglia di sensibilità
Pazienti con AIDS 5 anni dopo l’infezione
“Set-Point”
Progressione rapida (>100.000 copie/ml)
Progressione lenta (<5.000 copie/ml)
Stabilizzazione in 3-6 mesi
Turnover virale e immunitario
riserva immunitaria(CD4 maturi + cellule proliferanti)
lisi di cellule CD4, proporzionalealla replicazione virale
Equilibrio dinamico tra riserva immunitaria e distruzione di cellule CD4
Infezioni opportunistiche Infezioni opportunistiche
Classififcazione infezione da HIVClassififcazione infezione da HIV(CDC 1993)(CDC 1993)
Categorie clinicheCategorie cliniche
Categorie CD4
(A)Infezione acuta da HIVInfezione asintomaticaLGP
(B)Inf. SintomaticaCondizioni non(A)- non (C)
(C)Condizioni Indicative diAIDS
≥ 500/mmc
200 – 499/mmc
< 200/mmc (conta CD4 indicativa di AIDS)
A1
A2
A3
B1
B2
B3
C1
C2
C3
Infezione primaria o acutaInfezione primaria o acutaL’infezione da HIV nelle fasi iniziali puo’ decorrere in forma asintomaticaL’infezione da HIV nelle fasi iniziali puo’ decorrere in forma asintomatica
Nel 50% circa dei casi si manifesta un quadro non specifico a distanza di 2 – 6 Nel 50% circa dei casi si manifesta un quadro non specifico a distanza di 2 – 6 settimane dal contagio settimane dal contagio INFEZIONE ACUTA PRIMARIAINFEZIONE ACUTA PRIMARIA
Sindrome simil – mononucleosica: cefalea, astenia, sudorazione, febbre, faringodinia, artromialgie, tumefazioni linfoghiandolari, esantema roseoliforme non pruriginoso.Candidosi orale, disturbi G.I., alterazioni neurologiche reversibili
Nel sangue perifericoPiastrinopenia e linfopenia ↑ CD8 ↓ CD4Elevati livelli di viremiaLinfociti atipici (virociti)
Linfoadenopatia generalizzata persistente (Linfoadenopatia generalizzata persistente (LGPLGP))
In alcuni casi puo’ rappresentare la prima In alcuni casi puo’ rappresentare la prima manifestazione clinica dell’infezionemanifestazione clinica dell’infezione
Definita come “aumento di dimensione dei Definita come “aumento di dimensione dei linfonodi superiore ad 1 cm a carico di 2 sedi linfonodi superiore ad 1 cm a carico di 2 sedi extra-inguinali non contigue che persiste per extra-inguinali non contigue che persiste per almeno 3 mesi e non attribuibile ad altre cause almeno 3 mesi e non attribuibile ad altre cause ne’ accompagnata da altri sintomi organici in un ne’ accompagnata da altri sintomi organici in un soggetto sieropositivo per anticorpi anti HIV”soggetto sieropositivo per anticorpi anti HIV”
Sedi piu’ frequentemente interessate: ascellare e Sedi piu’ frequentemente interessate: ascellare e cervicale posteriore.cervicale posteriore.
Condizioni cliniche della categoria BCondizioni cliniche della categoria B
Candidosi orofaringeaCandidosi orofaringea Febbre > 38.5Febbre > 38.5°° Diarrea persistente (da 1 mese)Diarrea persistente (da 1 mese) Leucoplachia orale villosaLeucoplachia orale villosa Herpes zosterHerpes zoster Porpora trombocitopenica idiopaticaPorpora trombocitopenica idiopatica Angiomatosi bacillareAngiomatosi bacillare Neuropatia perifericaNeuropatia periferica Candidosi vulvovaginaleCandidosi vulvovaginale Displasia cervicale/carcinoma non invasivo della Displasia cervicale/carcinoma non invasivo della
cervice uterinacervice uterina Malattia infiammatoria della pelviMalattia infiammatoria della pelvi
•Candidosi (Polmonare e esofagea) •Criptococcosi extrapolmonare •Cytomegalovirus compresa retinite •Encefalopatia da HIV •Herpes Simplex •Sarcoma di Kaposi •Linfomi (Burkitt, immunoblastico, cerebrale)•Micobatteriosi •Tubercolosi • Polmonite da Pneumocystis carinii, •Leucoencefalopatia multifocale progressiva •Sepsi da salmonella ricorrente •Toxoplasmosi cerebrale •'Wasting Syndrome' •Carcinoma cervicale invasivo •Polmonite ricorrente
Malattie indicative di AIDS
Leucoplachia oraleCandidosi
Sarcoma di Kaposi
DiagnosiDiagnosi Saggio immunoenzimaticoSaggio immunoenzimatico o o ELISAELISA= ricerca di = ricerca di
anticorpi diretti verso componenti antigeniche anticorpi diretti verso componenti antigeniche del virus codificate dal gene del virus codificate dal gene envenv (gp 120, gp (gp 120, gp 160, gp 41), gene 160, gp 41), gene polpol (p64, p53), e dal gene (p64, p53), e dal gene gaggag (p55, p24) (p55, p24)
Metodo standard di Metodo standard di screeningscreening Positivo a partire da 4 – 8 settimane dal contagioPositivo a partire da 4 – 8 settimane dal contagio Sensibilita’ 99.5%, specificita’ 95%Sensibilita’ 99.5%, specificita’ 95% In caso di falsa positivita’ per reazioni crociate In caso di falsa positivita’ per reazioni crociate
viene richiesto saggio di conferma mediante viene richiesto saggio di conferma mediante Wester blot (WB)Wester blot (WB)
Biologia molecolareBiologia molecolare, rilevazione degli acidi , rilevazione degli acidi nucleici virali: nucleici virali: reazione a catena della reazione a catena della polimerasi (PCR)polimerasi (PCR)
**PCR per DNAPCR per DNA: amplifica il DNA e valuta la : amplifica il DNA e valuta la
presenza del virus integrato (provirus) o presenza del virus integrato (provirus) o presente nel citoplasma della cellula infettatapresente nel citoplasma della cellula infettata
**PCR dopo retrotrascrizionePCR dopo retrotrascrizione (RT-PCR): (RT-PCR): valuta valuta la presenza dell’RNA virale nel plasma o degli la presenza dell’RNA virale nel plasma o degli RNA messaggeri di HIV nella cellulaRNA messaggeri di HIV nella cellula
La metodica La metodica RT-PCRRT-PCR viene utilizzata viene utilizzata per diagnosi precoci (durante il per diagnosi precoci (durante il periodo finestra), per valutare periodo finestra), per valutare l’evoluzione della malattia nei soggetti l’evoluzione della malattia nei soggetti non trattati e per valutare la risposta non trattati e per valutare la risposta alla terapia nei soggetti in terapia alla terapia nei soggetti in terapia ARV.ARV.
Terapia ARVTerapia ARV
Ridurre la mortalita’ e la morbilita’ correlate all’HIVRidurre la mortalita’ e la morbilita’ correlate all’HIV Migliorare la qualita’ di vitaMigliorare la qualita’ di vita Ripristinare e preservare la funzione immunologica e Ripristinare e preservare la funzione immunologica e
sopprimere in modo massimale e duraturo la carica sopprimere in modo massimale e duraturo la carica viralevirale
inoltreinoltre….…. Scegliere lo schema terapeutico con minori interazioni Scegliere lo schema terapeutico con minori interazioni
farmacologiche e minori effetti collaterali in modo da farmacologiche e minori effetti collaterali in modo da promuovere l’aderenza alla terapia.promuovere l’aderenza alla terapia.
Obiettivi
Obiettivi della terapia antiretrovirale
Prevenire lareplicazione
virale
Ripristinareil sistemaimmune
Eliminarei reservoirs
Obiettivo primario della terapia antiretrovirale
Ca
ric
a V
iral
e
0 2 4 6 8 10
Tempo (anni)
Terapia ARVTerapia ARVFarmaci utilizzatiFarmaci utilizzati
Inibitori della trascriptasi inversaInibitori della trascriptasi inversa (analoghi nucleosidici e (analoghi nucleosidici e non nucleosidici dei guanosidi: non nucleosidici dei guanosidi: NRTI e NNRTINRTI e NNRTI)= )= impediscono al virus di trasformare l’RNA in DNA e di impediscono al virus di trasformare l’RNA in DNA e di integrarsi nel genoma della cellula ospite.integrarsi nel genoma della cellula ospite.
Inibitori delle proteasiInibitori delle proteasi ( (IPIP)= interferiscono con l’attivita’ )= interferiscono con l’attivita’ enzimatica bloccando le fasi di assemblaggio, gemmazione e enzimatica bloccando le fasi di assemblaggio, gemmazione e rilascio delle particelle virali complete.rilascio delle particelle virali complete.
Inibitori della fusioneInibitori della fusione (o dell’ingresso): (o dell’ingresso): EnfurtivideEnfurtivide peptide sintetico di 36 aa che si lega ad una regione della peptide sintetico di 36 aa che si lega ad una regione della
glicoproteina gp 41 dell’involucro di HIV impedendo la glicoproteina gp 41 dell’involucro di HIV impedendo la fusione del virus con la membrana cellulare dei linfociti CD4fusione del virus con la membrana cellulare dei linfociti CD4++
A tutt'oggi, nessun trattamento farmaceutico è in grado di guarire i malati di AIDS. Le terapie combinate permettono di rallentare la moltiplicazione del virus e di ritardare l'avvento delle infezioni opportunistiche, ma non riescono ad eliminare l'HIV.
Quando si inizia la terapia
Caduta dei CD4+ o bassi CD4+
Rapido aumento o elevativalori dell’HIV-RNA
Prospettive dibuona aderenza alla terapia da parte del paziente
CD4+ elevati e stabili
Valori di HIV-1 RNA non rilevabili o bassi
non chiaravolontà del paziente ad iniziare la terapia !
Iniziare Attendere
Indications for Initiation of Therapy: Indications for Initiation of Therapy: Chronic InfectionChronic Infection
Clinical Clinical CategoryCategory
CD4CD4++ T Cell T Cell CountCount
Plasma HIV Plasma HIV RNARNA
RecommendationRecommendation
Symptomatic Symptomatic (AIDS, severe (AIDS, severe symptoms)symptoms)
Any valueAny value Any valueAny value TreatTreat
Asymptomatic, Asymptomatic, AIDSAIDS
<200 cells/µL<200 cells/µL Any valueAny value TreatTreat
AsymptomaticAsymptomatic >200 cells/µL >200 cells/µL but <350 but <350 cells/µLcells/µL
Any valueAny value Treatment should be Treatment should be offered, with offered, with consideration of pros consideration of pros and consand cons
Indications for Initiation of Therapy: Indications for Initiation of Therapy: Chronic InfectionChronic Infection
Clinical Clinical CategoryCategory
CD4CD4++ T Cell T Cell CountCount
Plasma HIV Plasma HIV RNARNA
RecommendationRecommendation
AsymptomaticAsymptomatic >350 >350 cells/µLcells/µL
>100,000 >100,000 copies/mL copies/mL
Most clinicians recommend Most clinicians recommend deferring therapy; some will deferring therapy; some will treattreat
AsymptomaticAsymptomatic CD4CD4++ T cells T cells >350 >350
cells/µLcells/µL
<100,000 <100,000 copies/mL copies/mL
Defer therapyDefer therapy
Terapia ARVTerapia ARVRegimi terapeutici raccomandati nelle fasi iniziali del trattamentoRegimi terapeutici raccomandati nelle fasi iniziali del trattamento
2 NRTI 2 NRTI + 1 IP+ 1 IP 2 NRTI + 1 NNRTI2 NRTI + 1 NNRTI 3 NRTI3 NRTI
La scelta dei farmaci va adattata alle La scelta dei farmaci va adattata alle caratteristiche del paziente, alla fase di caratteristiche del paziente, alla fase di malattia, alle terapie concomitanti di malattia, alle terapie concomitanti di prevenzione e cura delle infezioni prevenzione e cura delle infezioni opportunisticheopportunistiche
Current Antiretroviral MedicationsCurrent Antiretroviral Medications
NRTINRTI AbacavirAbacavir ABCABC Didanosine Didanosine DDIDDI EmtricitabineEmtricitabine FTCFTC LamivudineLamivudine 3TC3TC StavudineStavudine D4TD4T ZidovudineZidovudine ZDVZDV ZalcitabineZalcitabine DDCDDC TenofovirTenofovir TDFTDF
NNRTINNRTI DelavirdineDelavirdine DLVDLV EfavirenzEfavirenz EFVEFV NevirapineNevirapine NVPNVP
PIPI AmprenavirAmprenavir APVAPV AtazanavirAtazanavir ATVATV FosamprenavirFosamprenavir FPVFPV IndinavirIndinavir IDVIDV LopinavirLopinavir LPVLPV NelfinavirNelfinavir NFVNFV RitonavirRitonavir RTVRTV Saquinavir Saquinavir SQVSQV
soft gelsoft gel SGCSGC hard gelhard gel
HGCHGC tablettablet INVINV
TipranavirTipranavir TPVTPV
Fusion InhibitorFusion Inhibitor EnfuvirtideEnfuvirtide T-20T-20
Initial Treatment: Initial Treatment: Preferred RegimensPreferred Regimens
**Avoid inAvoid in pregnant women and women with high pregnancy potential. pregnant women and women with high pregnancy potential.
Efavirenz* Efavirenz*
+ (lamivudine or emtricitabine) + (lamivudine or emtricitabine)
+ (zidovudine or tenofovir)+ (zidovudine or tenofovir)
2-52-5
Lopinavir/ritonavir (Kaletra) Lopinavir/ritonavir (Kaletra)
+ (lamivudine or emtricitabine) + (lamivudine or emtricitabine)
+ zidovudine+ zidovudine
8-108-10
NNRTI-Based
PI-Based
pills/day
Initial Treatment: Initial Treatment: Alternative Regimens (1)Alternative Regimens (1)
**Avoid inAvoid in pregnant women and women with high pregnancy potential. pregnant women and women with high pregnancy potential.
****Because of higher rates of hepatotoxicity, nevirapine should not be initiated in Because of higher rates of hepatotoxicity, nevirapine should not be initiated in women with pre-nevirapine CD4 counts >250cells/mm3 or men with CD4+ T women with pre-nevirapine CD4 counts >250cells/mm3 or men with CD4+ T cell counts >400 cells/mm3, unless the benefit clearly outweighs the risk.cell counts >400 cells/mm3, unless the benefit clearly outweighs the risk.
Efavirenz*Efavirenz*
+ (lamivudine or emtricitabine) + (lamivudine or emtricitabine)
+ (abacavir or didanosine or stavudine)+ (abacavir or didanosine or stavudine)
Nevirapine**Nevirapine**
+ (lamivudine or emtricitabine)+ (lamivudine or emtricitabine)
+ (zidovudine or stavudine or didanosine or + (zidovudine or stavudine or didanosine or abacavir or tenofovir)abacavir or tenofovir)
2-42-4
3-63-6
pills/dayNNRTI-Based
Initial Treatment: Initial Treatment: Alternative Regimens (2)Alternative Regimens (2)
pills/day
Atazanavir Atazanavir
+ (lamivudine or emtricitabine) + (lamivudine or emtricitabine)
+ (zidovudine or stavudine or abacavir or + (zidovudine or stavudine or abacavir or didanosine) or (tenofovir + ritonavir 100 mg/d)didanosine) or (tenofovir + ritonavir 100 mg/d)
Lopinavir/ritonavirLopinavir/ritonavir (Kaletra) (Kaletra)
+ (lamivudine or emtricitabine) + (lamivudine or emtricitabine)
+ (stavudine or abacavir or tenofovir or + (stavudine or abacavir or tenofovir or didanosine)didanosine)
3-63-6
7-107-10
PI-Based
Initial Treatment: Initial Treatment: Alternative Regimens (3)Alternative Regimens (3)
Fosamprenavir or fosamprenavir/ritonavirFosamprenavir or fosamprenavir/ritonavir or or indinavir/ritonavir or nelfinavir or saquinavir indinavir/ritonavir or nelfinavir or saquinavir (hard- or soft-gel capsule)/ritonavir (hard- or soft-gel capsule)/ritonavir
+ (lamivudine or emtricitabine) + (lamivudine or emtricitabine)
+(zidovudine or stavudine or abacavir or tenofovir +(zidovudine or stavudine or abacavir or tenofovir or didanosine)or didanosine)
5-165-16
PI-Basedpills/day
Initial Treatment: Initial Treatment: Alternative Regimens (4)Alternative Regimens (4)
AbacavirAbacavir + lamivudine + zidovudine* + lamivudine + zidovudine* 2-62-6
* To be used only when a preferred or alternative NNRTI- or PI-based regimen cannot or should not be used as first-line therapy.
NRTI-Based pills/day