infezione da hiv - simlii degli antoni-ilovepdf...stadio c • infezioni fungine:polmonite da...
TRANSCRIPT
Infezione da HIV
Inquadramento clinico
Seminari di Medicina del Lavoro
Parma, 26 Maggio 2017
dr. Anna Degli Antoni
Ritardodiagnos,coeLatePresenters
• LatePresenters(LP)=personecheaccedonoaiserviziconunnumerodiCD4+<350/mmc(oconunquadroclinicodiAIDSindipendentementedalnumerodiCD4+)
• AdvancedHIVDiseasePresenters(AHDP)=personecheaccedonoaiserviziconunnumerodiCD4<200/mmc
New HIV diagnoses, by CD4 cell count per mm3 at diagnosis and transmission mode, EU/EEA, 2014
6Source:ECDC/WHO(2015).HIV/AIDSSurveillanceinEurope,2014
>500cells/
mm3
200to<350cells/mm3
<200cells/mm3
350to<500cells/mm3
Figura2.IncidenzadellenuovediagnosidiinfezionedaHIV,pergenere,annodidiagnosiecoperturadelsistemadisorveglianza
(2010-2014)
Figura7.NumerodellenuovediagnosidiinfezionedaHIV,permodalitàditrasmissioneeannodidiagnosi(2010-2014)
>50%40to50%30to<40%
<30%
Notincludedornotrepor,ng
Liechtenstein
LuxembourgMalta
Non-visiblecountries
Proportion of HIV cases diagnosed late (CD4<350 cells/mm3), 2014, EU/EEA
*AmongcaseswithCD4countatdiagnosisreportedSource:ECDC/WHO(2015).HIV/AIDSSurveillanceinEurope,2014
MarcusJ,etal,CROI2016.Boston,MA.Oral54
12
NarrowingtheGapinLifeExpectancyforHIV+versusHIV-Subjects
Kaisercohortdatafrom1996-2011evaluaLnglifeexpectancybetweenHIV+(n=25,768;46%onARTatBL)andHIV-(n=257,600)subjects
• Mortalityrateof1,827vs.326per100,000person-years,respec,vely• Abridgedlifetableswereusedtoes,mateyearsofliferemainingatage20
KaiserLifeExpectancyCohort
▪ EvenwithearlyARTiniLaLon,alifeexpectancygapremainsbetweenHIV+andHIV-subjects.
▪ MiLgaLonofriskfactors,likesmoking,mayfurtherreducethesurvivaldisparity.
Expectedyearsofliferemainingatage20(95%confidenceinterval)
HIV+ HIV- Difference Pvalue
Overall 49.3 62.3 13.1(11.5-14.6) <0.001
54.5 62.3 7.9(5.1-10.6) <0.001
+NohepaLLsBorC 55.4 62.6 7.2(4.4-10.0) <0.001
+Nodrug/alcoholabuse 57.2 63.8 6.6(3.9-9.3) <0.001
+Nosmoking 58.9 64.3 5.4(2.2-8.7) <0.001
.
Definizione
-Infezione virale che determina una progressiva riduzione delle difese immunitarie cellulo-mediate
fino alla comparsa di infezioni dette opportunistiche o neoplasie maligne di tipo insolito (AIDS o sindrome da immunodeficienza acquisita )
1. Binding2. Fusion3. Uncoating
4. Reversetranscription
5. Integration
6. Transcription
7. Translation
8. Assembly&
budding
9. Maturation
0,67Scambio dispositivi iniezione
0,3Puntura con ago
0-0,04Rapporto orale recettivo
0,06Rapporto anale insertivo
0,03-0,09Rapporto vaginale insertivo
0,1-0,2Rapporto vaginale recettivo
0,1-3Rapporto anale recettivo
90-100Trasfusione ( 1 unità )
Rischio % per singola esposizione
Tipo di esposizione
Rischio di trasmissione dopo esposizione a fonteHIV positiva
BASHH Guidelines, Internat ional Journal of STD&AIDS 2006;17:81-92
Classificazione CDC Atlanta 1993
A1 B1 C1
A2 B2 C2
A3 B3 C3
Stadio A Stadio B Stadio C
>500
499-200
<200
!
! ! ! ! !
Infezione acuta (PHI)
piùraramente:candidosi,meningoencefalite,ulcerazionimuco-cutanee,s.Guillain-Barrè,etc
Stadio B
• Febbre:intermittente o continua, che dura da più di un mese e non dipende da altre patologie
• Diarrea:persistente per più di un mese • Calo ponderale:>10% del peso corporeo • Anemia • Leucopenia • Piastrinopenia • Quadri clinici identificativi:candidosi orale o oro-faringea leucoplachia orale villosa herpes zoster multidermatomerico condilomatosi genitale
Stadio C • Infezioni fungine:polmonite da pneumocistis Jiroveci,candidosi
(esofagea, broncopolmonare, disseminata), criptococcosi extrapolmonare, istoplasmosi, coccidioidomicosi
• Infezioni virali:citomegalovirosi disseminata o retinica. Herpes simplex disseminato, PML (leucoencefalite multifocale progressiva)
• Infezioni protozoarie:toxoplasmosi cerebrale, criptosporidiasi intestinale, isosporiasi intestinale
• Infezioni batteriche:polmoniti batteriche ricorrenti, sepsi da salmonella recidivanti, micobatteriosi atipiche, tubercolosi
• Neoplasie HIV correlate:sarcoma di Kaposi, LNH, linfoma cerebrale primitivo, carcinoma invasivo della cervice uterina
• Patologie direttamente causate da HIV:AIDS dementia, Wasting syndrome
Diagnosi di base
-linfociti CD4+, CD8+, rapporto CD4/CD8 -carica virale al baseline (HIV-RNA copie/ml) -mutazioni genomiche associate a farmocoresistenza al baseline -HLAB5701 -tropismo virale (CCR5 tropico vs.CXCR4 tropico) -coinfezioni virus epatitici -MTS
Tests virologici
• Evidenziano la presenza del virus o di sue componenti
• Non ruolo diagnostico(in generale) ma di inquadramento clinico-terapeutico
• HIV-RNA al basale e in corso di terapia ( “ la
carica virale “ )
• Genotipo virale (farmacoresistenza )
• Tropismo virale
TESTS DI RESISTENZA
Possono essere fenotipici o genotipici In genere si usa il test genotipico (più facile, economico, etc ) Dall’analisi della sequenza genomica si evidenziano possibili mutazioni associate a resistenza ai farmaci La comparsa di mutazioni è espressione della pressione selettiva esercitata dai farmaci Il test va sempre eseguito alla prima diagnosi, prima dell’inizio della terapia, prima di un cambio di terapia in caso di fallimento
FARMACI ANTIRETROVIRALI NRTI NNRTI PI inibitori
entry/fusione inibitori integrasi
zidovudina nevirapina saquinavir maraviroc raltegravir
didanosina efavirenz fosamprenavir enfuvirtide elvitegravir
lamivudina etravirina lopinavir/rit dolutegravir
stavudina rilpivirina atazanavir*
abacavir tipranavir
tenofovir darunavir*
emtricitabina *ritonavir/cobi
zalcitabina nelfinavir
TAF(tenofovir alafenamide)
indinavir
infase3uninibitoredell’aiachmenteunodellamaturazione,longac,ngdrugs,etc
ARTeligibility:5policyscenarios
CD4≤200
CD4≤350
CD4≤350+TasP
CD4≤500
AllHIV+
1 2 3 4 5
Estimated millions of people eligible for ART (2014)
30m. 36.9m.
Recommended since 2003
Recommended since 2010
Incremental approach 2012
Treat ALL + indications for ART at any CD4
2013guidelines
2015guidelines
STARTStudyDesignHIV-infected individuals who are ART-naïve with
CD4+ count > 500 cells/mm3
Immediate ART Group
Initiate ART immediately following randomization
N=2,326
Deferred ART Group
Defer ART until CD4+ count drops to <350 cells/mm3 or AIDS develops
N=2,359
We use data accrued through May 27, 2015, when the START study results were unblinded
Primary endpoint: • Serious AIDS • Serious non-AIDS conditions
CVD (stroke, MI, revascularization), ESRD, decompensated liver disease, non-AIDS cancer
• All-cause death
Tassi di CVD più alti nei pazienti HIV positivi
L’aumento del rischio permane anche dopo aver corretto per i più tradizionali fattori di rischio quali DM, HTN e iperlipemia L’aumento del rischio permane anche nei pazienti in soppressione virologica I drivers della CVD negli HIV+ includono la combinazione di più fattori fra cui la più alta prevalenza di rischi tradizionali(es.fumo) e non tradizionali(es.stress), gli effetti della ART e gli effetti dello stesso HIV
FreibergMS,etal.JAMAInternalMedicine.2013;173:615-622
Fattori implicati nella genesi del CVD nei pazienti HIV Positivi
rischitradizionali tossicitàdaART coinfezioni
anvazionemonoci,caemacrofagica
cascataproinfiammatoriaeprocoagulante
infiammazionecronica
CVD
Crowe,IAS2014
FARMACI ANTIRETROVIRALI NRTI NNRTI PI inibitori
entry/fusione inibitori integrasi
zidovudina nevirapina saquinavir maraviroc raltegravir
didanosina efavirenz fosamprenavir enfuvirtide elvitegravir
lamivudina etravirina lopinavir/rit dolutegravir
stavudina rilpivirina atazanavir*
abacavir tipranavir
tenofovir darunavir*
emtricitabina *ritonavir/cobi
zalcitabina nelfinavir
TAF(tenofovir alafenamide)
indinavir
infase3uninibitoredell’aiachmenteunodellamaturazione,longac,ngdrugs,etc
ART and Effects on Lipids
TDF ABC RAL DTG
ATV/RTV or ATV/COBI DRV/RTV or DRV/COBI EVG/COBI
EFV RPV ETV
FATTORI DA CONSIDERARE NELLA SCELTA INIZIALE DELLA TERAPIA
Correla,afarmaciecombinazioni
Clinici/diagnos,ci
Nonclinici
efficaciavirologicaefficaciaimmunologica
compaiezza/convenienzatossicità/tollerabilità
potenzialiinterazionifrafarmacibarrieragene,ca
condizioneclinicaAidsdefinenteoaltrovalorecaricaviraleplasma,ca
presenzadiresistenzaviraletrasmessaeventualepresenzaalleleHLAB5701
valutazionepreparazionedelpazienteallaterapiavalutazionecontestodipopolazione/condizione
HIV-1discovered
ZDVmonotherapy
TripleDrugTherapy
SingleTabletRegimens
TheIntegraseEra
LongAc,ngTherapy?
?????
1983 1987 1996 2006 2012-13 2020 2025
AnLretroviralTherapy:TheFuture
nolinkedHIVtransmissionsobservedwhenindexpartecipantstably
suppressedonART
earlyARTassociatedwitha93%lowerriskoflinkedpartnerinfecLonthanwasdelayedART(hazardra,o0.07;95%CI,0.02
to0.22)
HPTN 052: ART for Prevention of HIV Transmission in Serodiscordant Couples
• International, randomized, controlled trial
Stable, healthy, sexually active, HIV-discordant couples with CD4+ cell
count 350-550 cells/mm3
(N = 1763 couples)
EarlyARTArmIni,ateARTimmediately
(n=886couples)
DelayedARTArmIni,ateARTatCD4+cellcount
≤250cells/mm3oratdevelopmentofAIDS-definingillness(n=877couples)
Cohen MS, et al. IAS 2015. Abstract MOAC0101LB. Slidecredit:clinicalop,ons.com
HPTN 052: Key Results
• N = 46 linked HIV transmissions to HIV-negative partner observed[1]
– Overall 93% reduction in risk of transmission with early therapy
• N = 8 linked partner infections diagnosed after index partner started ART[1]
– Recently initiated ART (n = 4)
– Virologic failure (n = 4)
• No linked HIV transmissions where index partner suppressed on ART[1]
• Rate of unlinked infections similar between arms: 0.32/100 PY early ART vs 0.29/100 PY delayed ART[1]
1. Cohen MS, et al. IAS 2015. Abstract MOAC0101LB. 2. Sabin D, et al. IAS 2015. Abstract TUPEB285.
Linked HIV Transmission
Lin
ked
Par
tner
Infe
ctio
ns
(n)
2011-2014
43
Overall 2005-2011
3
36
1
7
2
Delayed ART Early ART
! ForptsinearlyARTgroupwhoexperiencedtxfailure(n=85),resistanceincreasedfrom8.2%atBLto35.3%atfailure;higherBLHIVRNAlevelswereassociatedwithnewresistanceatARTfailure(P=.005)[2]
50
40
30
20
10
0
Slidecredit:clinicalop,ons.com
EACS Advanced HIV course September 2009
25-35%inutero (majoritylate) 65-75%peripartum
Whendoestransmissionoccur?Non-breasveedingpopula,onsinutero
Overall cumulative risk MTCT (without antiretroviral drugs): 20-25% without breastfeeding
Peripartum Postpartum
rischio aggiuntivo con l’allattamento del 14% se infezione cronica, 29%
se infezione acuta
ACTG076(1994)
• ANTEPARTUM: AZT 100 mg po 5x/die o AZT 300mg bid, iniziando alla 14-34 sett
• INTRAPARTUM: dose iniziale di 2 mg/Kg ev in 1 ora + infusione continua di 1mg/Kg fino all’espletamento del parto
• POSTPARTUM/NEONATO: 2mg/Kg po q 6 ore per 6 sett.; iniziando 8-12 ore dopo la nascita
EACS Advanced HIV course September 2009
The pivotal PACTG 076 Connor EM et al, NEJM 1994, 331: 1173-1180
66% reduction in transmission rate
Obiettivo della terapia in gravidanza • Ottenere la piena soppressione virologica il prima possibile, entro
il terzo trimestre e comunque al parto In caso di carica virale <50c/ml alla 32-34 settimana, se non complicanze ostetriche o recente cesareo,
Linee Guida Italiane Simit Dicembre 2016
Analizzate 3590 gravidanze, 1553 (53,8%)Italiane, 540 le donne con più di una gravidanza pari al 15,0% del totale Età media 32,2 anni(14-49), nel 76,1% infezione contratta per via sessuale Nel 23,1% la diagnosi di HIV è stata successiva alla data dell’U.M. La gravidanza è stata pianificata nel 30,7% Terapia antiretrovirale nel 1 trimestre:63,6% 2 trimestre:90,7% 3 trimestre:95,0% Infezioni verticali:24 casi dall’inizio della sorveglianza(1,4%) Se in terapia <1%
periododisorveglianza2001-2015