incretinas
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Prof. Dr. Maximino Ruiz. Profesor de Medicina Interna de la UBA,
ex jefe de la división Diabetes del Hospital de Clínicas
Las incretinas son hormonas segregadas por el aparato
digestivo. El estímulo para la secreción de estas hormonas
digestivas es el alimento. La acción principal de las incretinas es
el aumento de la secreción de insulina post prandial. También
actúa disminuyendo la producción de la glucosa hepática. La
hormona de este grupo mejor estudiada es el Péptido glucagon 1
(GLP-1). Esta incretina está marcadamente disminuída o ausente
en pacientes con diabetes tipo 2 así como la pérdida del efecto
insulino trópico del Polipéptido inhibitorio gástrico.
El control metabólico puede ser restituído o mejorado por la
administración exógena de GLP-1 pero este péptido es casi
inmediatamente degradado por la enzima dipeptidil peptidasa IV
(DPP-4) por lo que tendría poco valor clínico.
Análogos resistentes del DPP-4 (incretinomiméticos) fueron
identificados ó desarrollados e inhibidores del DPP-4 han
demostrado ser efectivos en proteger al GLP-1 endógeno y al GIP
de la degradación. Ambos principios ha sido estudiados en casos
clínicos. Los incretinomiméticos producen un descenso de
HbA1c en pacientes insuficientemente tratados con terapia oral
convencional y este uso se ha asociado con pérdida de peso
hasta de 2 (dos) años. Los inhibidores DPP-4 dados una ó dos
veces por día por vía oral producen un efecto sobre la mejoría de
la HbA1c y el efecto sobre el peso es neutral.
Estudios experimentales en ratas han demostrado que existen
varias incretinas. El polipéptido inhibitorio gástrico (GIP) y en las
células L del ileon, el GLP 1.
Estas células son las productoras de glucagon en forma de
proglucagon, el precursor biosintético del glucagon. El
proglucagon tiene más de 69 aminoácidos, la que a su vez
contiene el glucagon como (GLP) sugiriendo la noción que el gen
del proglucagon puede codificar más de un péptido activo. Esta
molécula grande tiene dos secuencias glucagon simil, GLP1 y
GLP2. Se sugiere que estos dos péptidos podrían ser degradados
del precursor y liberados al torrente sanguíneo. Esto ocurriría en
el proglucagon segregado por las células L del intestino (íleon),
mientras que en las células alfa pancreáticas se degradaría a
glucagon y un fragmento C terminal denominado fragmento
proglucagon.
GLP1 estimula la secreción de insulina inducida por glucosa pero
también todos los pasos de la biosíntesis de insulina e inhibe la
secreción de glucagon. También tiene efectos poderosos sobre la
secreción gastrointestinal y su motilidad y la inhibición de la
evacuación gástrica. Tiene efecto importante sobre las
excursiones glucémicas postprandiales en sujetos sanos y en
pacientes con diabetes tipo 2.
También GLP1 inhibe el apetito, y la ingesta de alimentos en los mismos grupos de personas.
La administración intravenosa de GLP1 normaliza la glucemia
basal aun en pacientes con diabetes tipo 2 de larga evolución ó
niveles de HbA1c de 11%. Los efectos de esta hormona son
extremadamente cortos ya que es rápidamente degradada
cuando se administra por vía subcutánea o endovenosa por
acción de una enzima llamada dipeptidil peptidasa IV (DPP 4).
El uso terapéutico de inhibidores de DPP 4 como fármaco
antihiperglucémico, previenen la degradación N-terminal del GLP-
1 resultando en un incremento del efecto insulinotrópico de esta
incretina por aumento de su vida media.
Se han desarrollado inhibidores de la DPP 4 como la sitagliptina,
la vildagliptina y la saxagliptina que administrados por via oral
aumentan significativamente la secreción de insulina e inhiben la
secreción de glucagon aumentando los niveles de GLP1 y GIP.
Los inhibidores DPP 4 son fármacos antihiperglucémicos, que
lentifican o previenen la aparición de la diabetes tipo 2. En
modelo animales el efecto trófico del GLP1 sobre células beta
demostró una acción única:
Aumentando la proliferación celular
Estimulando la diferenciación de nuevas células beta desde
células progenitoras del epitelio ductal e
Inhibieno la apoptosis de las células beta.
La sitagliptina es un nuevo incretinomimético que constituye un
avance en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Este fármaco se administra por via oral, lo que constituye una
ventaja. Se hizo un estudio farmacológico en Bélgica, publicado
en Enero de este año. El estudio fue doble ciego, azarizado, con
placebo en voluntarios masculinos de 18 a 45 años de edad en
dosis variables y con una depuración de creatinina superior a 80
ml/min. Ocho pacientes en el grupo de sitagliptina y 14 pacientes
en el grupo control. Este fármaco es un potente inhibidor de DPP
4 por lo que se prolonga el efecto de GLP1.
Esto a su vez actua aumentando la secreción de insulina y
aumentando la masa de células beta.
Los resultados de este estudio demuestran la inhibición de DPP 4
y el aumento de la concentración de GLP-1 después de una dosis
por via oral de 100 mg de Sitaglitina administrada antes de las
comidas una o dos veces por día. La tolerancia fue muy buena,
no se presentaron efectos colaterales. En este estudio la dosis
varía de 25 mg a 60 mg sin presentar efectos colaterales ni signos
de hipoglucemia importante. La administración de una dosis
única de sitagliptina dos horas antes de una prueba oral de
tolerancia a la glucosa produce lo siguiente: aumento marcado de
GLP-1 activo, descenso de los niveles de glucagon, y aumento de
El Prof. Scott hizo un estudio fase II en dosis crecientes de 5;
12,5; 25 o 50 mg dos veces por día en combinación con placebo ó
glipizida 5 mg/día variable hasta 20 mg/día durante 12 semanas
en un grupo de pacientes con diabetes tipo 2, de los cuales más
de la mitad tenía una HbA1c < 8% y el 21% menor a 7%. Los
resultados demostraron una reducción dosis dependiente de
HbA1c en pacientes tratados con sitagliptina. En conclusión el
Prof. Scout observó que de la sitagliptina reduce la HbA1c, la
glucemia en ayunas y postprandial como monoterapia con buena
tolerancia y una prevalencia escasa de hipoglucemias y un efecto
neutro sobre el peso corporal. Otros trabajos han demostrado la
eficacia de adicionar sitagliptina al tratamiento con metformina.
En resumen y como conclusión:
1) Existe un deterioro progresivo de la masa de células beta en la
evolución de la diabetes tipo 2
2) El UKPDS demostró la disfunción de la células beta y la
pérdida del control metabólico a pesar de los diversos
tratamientos actuales.
3) Exceso de glucagon y los niveles disminuídos de insulina
circulante contribuyen a elevar la salida de glucosa del hígado,
importante papel en la fisiopatología de la diabetes tipo 2.
4) El GLP1 y el GIP son hormonas enteroendócrinas (incretinas)
producidas en el intestino en respuesta a una comida.
5) Las incretinas mantienen el control glucémico aumentando la
producción de insulina y disminuyendo la producción de
glucagon en respuesta a una elevación de la glucemia.
6) Datos provenientes de estudios experimentales e in vitro han
demostrado que las incretinas tienen un papel importante en la
replicación de las células beta y en el descenso de la apoptosis,
aunque la relevancia clínica de esto en pacientes con diabetes
tipo 2 es desconocido. La enzima DPP 4 es responsable de la
degradación rápida de las incretinas biológicamente activa (en
menos de dos minutos).
7) Los inhibidores de DPP 4 prolongan la sobrevida de incretinas
biológicamente activas y aumentan las acciones regulatorias de
las incretinas endógenas.
8) Los inhibidores DPP 4 como la sitagliptina han demostrado
una reducción efectiva de la glucemia y una buena tolerancia
clínica en pacientes con diabetes tipo 2. En modelos en animales
han demostrado beneficios a largo plazo en el crecimento y
sobrevida de las células beta, aunque estos resultados necesitan
estudios más profundos.
Las incretinas son un conjunto de hormonas que se producen en el intestino posterior a la ingesta de
alimentos y sus acciones más relevantes son la secreción de insulina por el páncreas y la reducción de la
misma en los niveles de glucosa en el torrente sanguíneo. Dos de las incretinas más importantes son
el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y el péptido-1 casi igual al glucagón (GLP-1). En realidad estas
sustancias son muy estudiadas por su funcionalidad e impacto en su vinculación con el funcionamiento de
la insulina es por ello que las investigaciones se centran en el diseño de nuevos medicamentos o
suplementos para tratar la diabetes tipo 2.
Como actúan las incretinas El polipéptido inhibidor gástrico (GIP) es creado por las células K en el duodeno y la primera parte del
yeyuno.
Por otra parte el péptido-1 (GLP-1) se sintetiza por las célula L principalmente en el íleon y el colon.
Ambos son secretados cuando se consumen alimentos ricos en grasas y carbohidratos.
Al liberarse pasan al torrente sanguíneo uniéndose a sus receptores específicos antes de ser metabolizados por la enzima dipeptidil peptidasa-IV, o DPP-4 en inglés.
El polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y el péptido-1 (GLP-1) actúan sobre el páncreas estimulando la
producción de insulina y es por ello que reducen la glucemia, ya que la insulina es la principal hormona
vinculada a la hipoglucemia.
El péptido-1 (GLP-1) cumple con las siguientes acciones:
Inhibe la secreción de glucagón (hormona que incrementa la glucemia).
Retrasa el vaciamiento del estómago reduciendo el consumo de alimentos.
En el tratamiento para la diabetes el primer enfoque son las modificaciones en el estilo de vida, y no debería pensarse
siempre en las intervenciones farmacológicas. El plan de alimentación saludable y la actividad física
regular son los pasos prioritarios para tratar la diabetes Tipo 2, además de favorecer el tratamiento de otras anormalidades que
presentan estos pacientes como la hipertensión arterial, las dislipemias y la obesidad.
Cada día más la investigación colabora, ayuda y aclara cómo la
diabetes afecta a las personas. La ciencia trata de que estos tipos de pacientes tengan a lo largo del tiempo de evolución de
su enfermedad menos complicaciones (retenopatía, neuropatía y nefropatía).
Para el tratamiento de la diabetes existen varios agentes antidiabéticos orales y también diferentes tipos de
insulina (de acción rápida, ultrarrápida, lenta, intermedia). Se agregan hoy día, otros medicamentos, que están en
investigación y que son muy prometedoras en el tratamiento de la diabetes Tipo 2 y que son las llamadas incretinas.
¿Qué son las incretinas? Las incretinas son hormonas, fueron identificadas en la década
del ´30, pero su función potencial en el tratamiento de la diabetes mellitas Tipo 2 no se valoró por completo hasta que se
reconocieron sus propiedades insulina tópicas en la década del
´60. Estas se producen en el tracto gastrointestinal y se liberan cuando los nutrientes ingresan al intestino. Tras su liberación,
las incretinas estimulan la secreción de Insulina. En el año 1986, Nauck y colaboradores estudiaron este efecto,
o sea la respuesta de la insulina a la glucosa oral, y observaron que el grado de secreción de Insulina dependía de la cantidad
de glucosa ingerida y que estas hormonas, las incretinas, eran responsables de un importante porcentaje (75 %) de la
respuesta de la insulina después del consumo de glucosa (50 gramos).
Las incretinas son segregadas en el intestino por las células K y las L, después del consumo de alimentos.
¿Cuáles son?
La hormona incretina predominante es el Péptido 1, similar al Glucagon (GPL1) ¿Cuál seria entonces su función?
- Estimular la secreción de insulina
- Suprimir la secreción de Glucagón - Enlentecer el vaciamiento gástrico
- Reducir el consumo de alimentos - Mejorar la sensibilidad a la insulina
- Incrementar la eliminación de glucosa El hecho de que la estimulación de la secreción de la Insulina
sea dependiente de los niveles de glucosa, tiene gran importancia clínica; este estímulo no se produce con niveles
normales o bajos de glucosa en sangre, por lo tanto no produce hipoglucemia.
A nivel experimental, promueven la regeneración de la masa de células Beta (que son las que secretan la insulina).
Las incretinas tienen una vida media muy corta y son degradadas rápidamente por una enzima llamada dipeptidil
peptidasa 4 (DPP4).
Por sus efectos son consideradas como muy prometedoras en el tratamiento de las personas con diabetes.
Existen al menos dos formas de incrementar farmacológicamente el efecto de las incretinas: una de ellas con
sustancias similares al péptido 1 (GLP1) llamados GLP1, miméticas y/o con sustancias que inhiban la degradación del
GLP1, es decir inhibidores de la enzima que la degrada, como se mencionó anteriormente, la DPP4.
Disponibles para uso clínico (todavía no en nuestro país) perteneciente al primer grupo es el exenatide, y en el segundo
están la vildogliptina y la sitagliptina.
I N C R E T I N A S
TERAPIA BASADA EN INCRETINAS Y GLIPTINAS
El concepto de incretinas se desarrollo debido a que en diversos experimentos se ha observado que la secreción de insulina en respuesta a la administración de glucosa por vía oral es mayor que la provocada por la vía intravenosa, a pesar de haber concentraciones plasmáticas de glucosa similares; por lo cual se planteó la hipótesis de que existían unas hormonas que se liberaban en el tracto gastrointestinal, a estas se les denominó incretinas, las cuales tienen como función aumentar la secreción de insulina postprandial. Se han identificado las dos principales incretinas: GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1 (péptido relacionado al glucagón tipo 1). Estas hormonas son las que provocan el 50% de la secreción de insulina por el páncreas. El descubrimiento de las incretinas ha generado un enorme interés como terapia para su uso en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2. [20]
Mecanismo de Acción de GIP y GLP-1
GIP y GLP-1 ejercen sus efectos a través de receptores acoplados a proteínas G, estos receptores se expresan en las células beta del páncreas. Al unirse al receptor acoplado a proteína G, el GLP-1 produce un aumento del AMPc intracelular y activa a la Proteinkinasa A, la cual cierra los canales de K sensibles al ATP y a la vez produce un aumento de la concentración de Ca intracelular. Estos procesos activan la maquinaria secretora de las células Beta. En roedores se ha observado que estas dos incretinas producen un aumento en la secreción de insulina, estimulación de genes para el crecimiento y supervivencia de células beta del páncreas. Sin embargo, también se ha visto importantes diferencias en sus acciones como:
GIP: Aumenta la liberación de glucagón, y también promueve la secreción de adipokinas (por ejemplo, resistina)
GLP-1: Inhibe liberación de glucagón, probablemente a través de la estimulación de la secreción de somatostatina, inhibe tanto el vaciado gástrico y la ingesta de alimentos a través de efectos mediados por el vago.
Incretinas Miméticos
Varios son los diferentes enfoques que se están adoptando para desarrollar miméticos GLP-1, incluido el uso de agonistas del receptor de GLP-1 (exenatide), péptidos estructuralmente modificados (liraglutide), análogos conjugados (CJC-1134-PC y naliglutide o albugon). Las ventajas y desventajas potenciales de cada uno de estos enfoques se examinarán a su vez. [21]
Exenatide
Definición: Denominado también Exendina-4, su uso ha sido probado en EE.UU y Europa. Originalmente fue extraído del veneno del monstruo de Gila, presenta un 50% de semejanza con el GLP-1, pero se diferencia con éste en N-terminal, que le confiere resistencia a DPP4, pero no atenúa su actividad biológica. [22]
Mecanismo de acción: Produce disminución de del apetito, la ingesta de alimentos, además provoca perdida de peso de 4 al 5 kg. Disminuye la glicemia postprandial, y lo hace aumentando los niveles de insulina postprandial y disminuyendo los niveles de glucagón. [23]
Reacciones adversas: Sin embargo, las náuseas son extremadamente el efecto secundario común del uso de exenatide, y se ha informado en hasta un 50% de los sujetos, mientras que el vómito ha sido observado sólo en raras ocasiones, no obstante estos efectos parecen reducirse con el tiempo de uso de estos medicamentos. Se ha reportado eventos inmunes como la producción de anticuerpos dirigidos contra exenatide, esto se ha observado en el 40% de los sujetos después de 30 semanas de tratamiento probablemente como resultado de las diferencias en las secuencias entre este péptido y GLP-1. Por último, un pequeño inconveniente para la terapia con exenatide parece ser su vida media relativamente corta (2,4 horas en los seres humanos), mucho mayor al de los péptidos nativos (GLP-1, GIP) actualmente demanda inyección de dos veces al día.
Liraglutide
Definición: Liraglutide es un análogo de GLP-1 conjugado, en la que la fracción acil prolonga su vida media a través de unión a la albúmina, sin reducción de la potencia51.
Mecanismo de acción: Los estudios sobre el uso de liraglutide en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 han dado lugar a una disminución del 1% niveles de hemoglobina glicosilada y reducción del peso corporal durante períodos de hasta 12 semanas47.
Farmacocinética: La vida media de liraglutide es de 13 horas en los seres humanos siendo notablemente más prolongado que el de GLP-1, lo que obliga a que sea sólo la administración 1 vez al día.
Reacciones adversas: En semejanza con exenatide, no hubo efectos adversos importantes, entre ellos hipoglucemia grave, y los efectos secundarios del tratamiento fueron leves dolores de cabeza, náuseas transitorias que se informó en un 18% de los sujetos. No se encontró anticuerpos dirigidos a liraglutide esto debido a su estructura similar a GLP-1. Por lo tanto, la eficacia y los efectos secundarios del tratamiento con liraglutide parecen ser similares a las de exenatide.