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Papel de las Hormonas Intestinales Papel de las Hormonas Intestinales en la Diabetes en la Diabetes MellitusMellitus
Nuevas Dimensiones en su manejoNuevas Dimensiones en su manejo
DrDr OskhartOskhart SampsonSampsonInternista Internista DiabetDiabetóólogologoCatedrCatedráático Universitariotico Universitario
The Type 2 Diabetes Epidemic
23.0
48.4
39.3
43.0
19.2
2004 = 194 million14.2
7.1
20042025
36.2
58.6
81.6
75.8
39.4
2025 = 380 million
26.2
15.0
2007 246 millon
The Glycemic Conundrum
People With Type 2 Diabetes
64%are not meeting
ADA glycemic targets
ADA Target A1C <7%
Papel de las Hormonas Intestinales Papel de las Hormonas Intestinales en la Diabetes en la Diabetes MellitusMellitus
Eje Eje EnteroinsularEnteroinsular
GLP 1
Mecanismo de Mecanismo de accionaccion
Efecto Efecto IncretinaIncretina
Cómo las Incretinas
siendo secretagogos
tienen poco riesgo de
Hipoglucemia
Glucosa plasmátic
a
Glut
2
HK/GKGlucosa
ATP
PFKG6P
ATP
P K Piruvato
Citosol
Acetil
CoA
PD H
AGLAminoácido
s
Mitocondri a
NADHFADH
2
CO2
Ciclode
Krebs
Transportede
electronesCO
2
NADH+H+
-
[ATP][ADP][Pi]
Ca2+
Despolarizaci
ón
+
K+
Secreció
n de
insulina
Exocitosi
s
+
GLPrGLP 1 AMPc
COMPETENCIA DE LA GLUCOSA
GLP 1
EFECTOS FISIOLOGICOS
Efectos FisiolEfectos Fisiolóógicos del GLP 1gicos del GLP 1
Célula Beta
GLP-1 Increases Glucose-Dependent Insulin Secretion
SalineGLP‐1
‐40 0 40 80 120
Time (minutes)
0
200
400
600
800
1000
Insulin (pmol/L)
IV GlucoseGLP‐1 Infusion
GLP-1 Improves β-Cell FunctionPhysiological Actions and Clinical Effects
GLP‐1 Group Saline Group
C‐Peptide
(pmol/L)
0
100
200
300
400
500
600
700
In the GLP-1 group, insulin sensitivity increased by 77% (P = .002)
P = .006
Week 0Week 6
Clinical Study with continuous GLP-1 infusion over 6 weeks
Estudios Clínicos del GLP1 en Islotes Pancreáticos
Efectos FisiolEfectos Fisiolóógicos del GLP 1gicos del GLP 1
Célula Alfa
Benefits of GLP-1 on Postprandial Glucagon
Secretion
PlaceboGLP‐1
*P
<.05
*
** *
*
0 60 120 180
240
30
20
10
0
‐10
‐20
‐30
Time (minutes)
Glucagon
(pg/mL)
Meal
Injection
Disminución de Glucosa Hepática
Physiological Actions and Clinical EffectsGLP-1 Improves 24-Hour Glycemic Control
Saline (Group A: patients with diabetes)
GLP‐1 IV infusion 1.2 pmol/min/kg (Group A: patients with diabetes)
Control (Group B: subjects without diabetes)
ContinuousInfusion of
GLP‐1
Glucose (mmol/dL)
Breakfast Lunch Snack
0
36
72
108
144
180
216
252
288
24 2 4 6 8 10 12 1422 16 18
Time (hours)
Group A: n = 7Group B: n = 6
Efectos Efectos ExtrapancreExtrapancreááticosticos del GLP1del GLP1
Estómago
Cerebro
Physiological Actions and Clinical EffectsGLP-1 Decreases Body Weight
GLP‐1 (n = 10)
Placebo (n = 10)
Difference between groups at Week 6 not significant (P = .13)
‐3.0
‐2.5
‐2.0
‐1.5
‐1.0
‐0.5
0.0
Changes in
Weight (kg)
P = .02
P = .40
Physiological Actions and Clinical EffectsEffect on Appetite Over 6 Weeks Continuous GLP-1 Infusion
0
100
200
300
400
500
0 1 6
Mean (SE) AUC for Visual Analogue Score (mm) vs
Time (h)
Time (weeks)
*
**
SatietyFullness
Prospective food intake
Hunger
*P <.05
CORAZON
Mejora la Funcióndel V.I
Mejora el flujo Sanguíneo Coronario
Disminuye la presión arterial
Insulinomimético
Efecto del GLP 1 en la Resistencia Periférica
GLP 1 GLP 1
β-Cell Dysfunction
Loss of β-cell function is believed to begin as early as 10 years prior to the diagnosis of type 2 diabetes
% β-Cell Function
100
75
0
50
Time (years)
-12 -10 -6 -2 0 2 6 10
25
12
Pathophysiologic
Challenges: β-Cell Dysfunction
14
Pathophysiologic
Challenges: β-Cell Dysfunction
At the time of diagnosis, approximately 50 percent of β-cell function has already been lost100
75
0
50
Time (years)-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14
25
12
IGT T2DMPostprandial Hyperglycemia
T2DM
% β-Cell Function
ProgressiveProgressive
lossloss
ofof
pancreaticpancreatic
beta beta massmass
andand
functionfunction
in in T2DM: T2DM: ProtectiveProtective
role role ofof
GLPGLP--1 1 andand
GIPGIP
Glucagon
Secretion in Type 2 PatientsPathophysiologic
Challenges: Glucagon
Dysregulation
Glucagon (µg/mL)
Time (minutes)
Type 2 Diabetes
Nondiabetic
Subjects
Meal
100
120
140
-60 0 60 120 180 240
Terapias basadas en incretinas
Fármacos a base de
Incretinas
MIMETICOS DE INCRETINAS INHIBIDORES DE DPP4
MIMETICOS DE INCRETINASMIMETICOS DE INCRETINAS
EXENATIDE
LIRAGLUTIDE ALBIGLUTIDE
Analogo
R1583TASPOGLUTIDE
AVE 0010
HelodermaHeloderma SuspectumSuspectum
MIMETICO DE INCRETINAMIMETICO DE INCRETINA
Estudios realizados con MimEstudios realizados con Mimééticosticos de de IncretinasIncretinas
Weight Change (lb)
7.32
3.94
10.8
-6-4-202468
1012
SU MET Insulin TZD
-
5.29
Weight Change Seen With Conventional Treatments
Clinical Challenges: Weight Gain
DIABESIDAD
Exendin
4 protege la Célula Beta de la
Apoptosis
por IL1B por interferencia con el
C jun NH2 terminal
cinasa
Nuevo Paradigma del Manejo de la Diabetes Nuevo Paradigma del Manejo de la Diabetes MellitusMellitus tipo 2 propuesto por la ASOCIACION tipo 2 propuesto por la ASOCIACION AMERICANA DE DIABETES en junio del AMERICANA DE DIABETES en junio del 20082008
MetforminaMetformina GlitazonasGlitazonas ExenatideExenatidetempranamentetempranamente
RalphRalph
DeFronzoDeFronzo
Inhibidores de la DPP 4Inhibidores de la DPP 4
DPP 4
Inhibidores de la DPP4
Peptidomimeticos
No Peptidomimeticos
Terapias basadas en Incretinas
en el futuro
Se están experimentando productos de liberación prolongada como
el EXENATIDE QW
Glicosilación del GLP 1 , como el 34 SialylLacNac
GLP 1
Conclusiones
Constituyen una alternativa terapéutica cuando no se han alcanzado las metas de la DiabetesEstimulan la proliferación, diferenciación y replicación de la célula BetaInhibe la Apoptosis de la célula Beta.Estimula la secreción de insulina dependiente de GlucosaEstimula la Biosíntesis de InsulinaConfiere menos riesgo de Hipoglucemia
Conclusiones
Dan saciedad y los miméticos de incretinasestimulan la pérdida de pesoSe cree que disminuyen la Resistencia Periférica a la InsulinaEstudios revelan que podrían mejorar la esteatosis hepáticaTiene efecto GlucagonostáticoFinalmente se deben esperar prudentemente más estudios en la realidad para concluir qué tan benéfica es esta nueva alternativa
Nuevas Dimensiones del Manejo de la Diabetes
SITAGLIPTINA
SITAGLIPTINA
Insulina
Insulina
Disminución de Glucogenólisis
GLUCAGON
Disminuye la Esteatosis
Hepática
INHIBIDORES DE LAINHIBIDORES DE LADPP 4DPP 4
SITAGLIPTINA
VILDAGLIPTINA ALOGLIPTINA
SAXOGLIPTINA
Pathophysiologic
Challenges: β-Cell DysfunctionFirst-Phase Insulin Secretion
Insulin Secretion Rate(pmol•kg-1•min-1)
30
20
5
15
10
0
25
-30 0 30
Time (minutes)
IV glucose administration
Control SubjectsPatients With Type 2 Diabetes
CCóómo el GLP1 protege mo el GLP1 protege a la ca la céélula betalula beta
SecreciSecrecióón de Insulinan de InsulinaVaciamiento GVaciamiento GáástricostricoSecreciSecrecióón de n de GlucagGlucagóónn
AlimentaciAlimentacióónn
Mejora el control GlucémicoReduce los niveles de ácidos grasos
Disminuye la GlucotoxicidadDisminuye la Lipotoxicidad
Proliferación de la Célula BetaNeogénesis
Disminuye la Apoptosis
EFECTOS BIOLEFECTOS BIOLÓÓGICOS DEL GICOS DEL GLP 1 EN CGLP 1 EN CÉÉLULA BETALULA BETA
Estimula la Estimula la transcripcitranscripcióónn de genesde genesEstimula el crecimiento de la cEstimula el crecimiento de la céélula Betalula BetaEstimula la replicaciEstimula la replicacióón de la cn de la céélula betalula betaEstimula la diferenciaciEstimula la diferenciacióón celularn celular
Incrementa al mIncrementa al mááximo su capacidad de Biosximo su capacidad de BiosííntesisntesisInhibe la Inhibe la ApoptosisApoptosis Celular.Celular.Mejora la primera fase de la secreciMejora la primera fase de la secrecióón de Insulina.n de Insulina.Mejora la respuesta de la cMejora la respuesta de la céélula beta a la glucosalula beta a la glucosaPromueve la expansiPromueve la expansióón de la masa de la cn de la masa de la céélula betalula beta
En En comparacioncomparacion como como monoterapiamonoterapia
SULFONILUREAS
METFORMINA
ROSIGLITAZONAS
Reacciones AdversasReacciones Adversas
RinofaringitisRinofaringitisInfecciones respiratorias altasInfecciones respiratorias altasCefalea.Cefalea.Diarrea.Diarrea.ArtralgiaArtralgia
Uso en Insuficiencia RenalUso en Insuficiencia Renal
Uso en Insuficiencia Uso en Insuficiencia HepaticaHepatica..
Uso en EmbarazoUso en Embarazo
Uso prolongado.Uso prolongado.
EJE ENTEROINSULAR