immunobiologia del rigetto dorgano hla dr hla a-b apc t4+ cells t8+ cells apc t4 classe ii t3 ag t8...
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IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO
HLA DR HLA A-B
APC
T4+ cells T8+ cellsAPC
T4Classe II
T3
Ag Ag
T8Classe I
T3
B2
T Helper TCitotossiche
Macrofago
IL-1 IL-2
1985
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IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO 1999
Self antigenpresentingcell
Alloantigenpresentingcell
TCR
Self MHCclasse II +Allopeptide
CD4T cell
CD4T cell
TCR
RICONOSCIMENTOINDIRETTO
Allo MHCClasse II
RICONOSCIMENTODIRETTO
CD4 T cellcitochine +espansioneclonale
Macrofagoattivato
B cell
CD 8
TCR
Graftcell
MHC class I
Citotossicità diretta
Produzione alloanticorpi
Ipersensibilitàritardata
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Il riconoscimento solo dell’antigene non è sufficiente ad attivarepienamente i CD4, occorre un secondo segnale costimolatore che proviene da altre interazioni recettoriali.
LFA1
ICAM-1 CD28
B7
APC
CD3
TCR
MHCClasse II
CD4 CD45
?
CD154
CD40
CD2
LFA3 ICAM-1
LFA1
INTERAZIONI COSTIMOLANTI MEGLIO CARATTERIZZATE:- CD 28/B7- CD 154/CD40
T cell
Anticorpi monoclonali o agenti “bloccanti questi recettori di superficie a livello ancora sperimentale sono effettivamente immunomodulatori
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PER UNA BUONA SOPRAVVIVENZA DEL TRAPIANTO RENALE.
Riduzione delle crisi di rigetto acuto (attualmente 25%)
Ripresa diuretica immediata (brevi tempi di ischemia fredda, evitare nefrotossicità)
Matching HLA ?
Trapianto da vivente anche da non apparentato
Dose nefronica ottimale
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SIERO ANTILINFOCITARIO
ALGSIERO ANTITIMOCITICO
ATG
MONOCLONALI
OKT3DACLIZUMABBASILIXIMAB
STEROIDI AZATIOPRINA
CICLOSPORINA MICOFENOLATO
TACROLIMUS SIROLIMUS
SDZ-RADFTY 720
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ATG/ALG
Target molecolare
Antigeni multiplio cellule linfoidi
Effetti molecolari
Lisi complemento mediataOpsonizzazione e clearanceModif. recettori di superficie
Side effects
Malattia da sieroPiastrinopeniaGranulocitopenia
OKT3 CD3 T cells Lisi complemento mediataOpsonizzazione e clearanceModifiche recettore CD3
Cytokine releasesyndrome (febbrecefalea, edema polm)
DACLIZUMABBAXILIXIMAB
Anticorpi monoclonali umanizzati che bloccano una sub -unità del recettore dell’IL2Lunga emivita, rarissimi effetti collaterali.
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APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
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APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
STEROIDI
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ANTICALCINEURINE
CICLOSPORINA
FK 506 (TACROLIMUS)
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CyA“Refreshing”CyA“Refreshing”
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APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
Ciclofillina
CyA
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CICLOSPORINA
Microemulsione (Neoral) - Maggiore biodisponibilità e stabilità ematica
Effetti collaterali:NEFROTOSSICITA’ (anticalcineurina)IrsutismoIpertrofia gengivale (soprattutto se associata a Calcio antagonisti)
IperuricemiaIperglicemiaIpercolesterolemiaDisturbi neurologici (tremori soprattutto)Tendenza ad ipertensione e ritenzione idrosodicaIpomagnesiemia
Target trough levels T2 > 800 ng/ml
-
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CICLOSPORINA CURIOSITA’
Stimola la produzione di TGF-Beta:- Aumento matrice mesangiale- Induzione in vitro di transdifferenziazione neoplastica
ACE inibitori e ANGIO II inibitori a livello sperimentale riducono l’espressione di TGF-beta
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CICLOSPORINA Interferenze Farmacologiche
Livelliematici
CimetidinaCiprofloxacinaClotrimoxazoloEritromicinaDiltiazemConazoliciCa-Antagonisti
Naringenina
BarbituriciAnticonvulsivantiRifampicinaIsoniazideInduttori enzimatici
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FK 506“ some news”FK 506“ some news”
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APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
FK binding protein
FK 506
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FK 506 (Tacrolimus)
Anticalcineurina molto più potente della Ciclosporina forse per maggiore affinità di legame
Minor dipendenza dal ricircolo entero-epatico e maggiore stabilità ematica (più lenta la modificazione dei levels 48 h)
Minor incidenza di rigetti acuti nei trial controllati
Impiegato per os nel rescue treatment dei rigetti o conversioni mirate, oppure quando si vuole sospendere lo steroide
Dose 0.2 mg/Kg/dieTrough level 8-15 ng/mlRecentemente usato il succo di pompelmo per aumentare la dose di picco ai “cattivi assorbitori”
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FK 506 (tacrolimus)
Effetti collaterali:NEFROTOSSICITA’ (Anticalcineurina)NEUROTOSSICITA’IPERGLICEMIA
Bassa incidenza di:IperlipidemiaIrsutismoIpertensione arteriosa
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Riassunto complicanze potenziali degli inibitori delle calcineurine
CyA FK506
Nefrotossicità +++ +++
Neurotossicità + +++
Intoll. Glucidica + +++
Irsutismo +++ -
Ipertensione +++ ++
Iperplasia Gengivale +++ -
Dislipemia ++ +
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AGENTI ANTIPROLIFERATIVI
AZATIOPRINA
MICOFENOLATO
SIROLIMUS
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APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
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A
Z
A
T
I
O
PR
IN
A
mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm
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AZATIOPRINA
Analogo delle purine che inibisce la sintesi del DNA impiegato sin dal 1960.
Ricordarsi sempre dell’interazione nefasta sul midollodell’associazione con l’allopurinolo perché ne aumenta a dismisura l’emivita non essendo in grado di degradarla
Principale effetto collaterale: soppressione midollare
Curiosità:Esistono demetilatori veloci e lenti dell’azatioprina e questo ne spiega la particolare sensibilità midollare in alcuni individui
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MICOFENOLATO“ Alternative?”MICOFENOLATO“ Alternative?”
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MICOFENOLATO MOFETILE
Inibitore altamente selettivo reversibile e non competitivo della inosin monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Enzima cruciale nella sintesi de novo della guanosina
I linfociti proliferanti sono avidi e completamente dipendenti dalla sintesi de novo della guanosina. Mentre molte altre cellule vivono benissimo sfruttando la sola via di salvataggio
I nucleotidi della guanosina sono anche implicati nella glicosilazione delle molecole di adesione linfocitaria e monocitaria. Questo sarebbe il razionale per cui il micofenolatodovrebbe teoricamente ridurre la proliferazione di matrice extracellulare (vedi sclerosi e rigetto cronico)
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MICOFENOLATO MOFETILE
Dosaggi: max impiegati attualmente 2 g/die, mantenimenti con 1 g/die
Effetti collaterali:Gastrolesivo (utile associazione con inibitori pompa protonica)Diarrea (riducendo la dose migliora)
Meno frequentemente: leucopenia, epatopatia
Possibilità di maggiori infezioni (CMV principalmente)Curiosità: probabilmente inibisce un enzima che è alla base della crescita dello Pneumocistiis Carinii
Ricordarsi aggiustamento posologia in IRC (non codificato)
Non interferenze con l’allopurinolo
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MICOFENOLATO MOFETILE
Riduzione dei rigetti acuti del 50% e minori dosi di steroide
Follow-up a tre anni no improvement of long-term graft survival
Impressione clinica: Immunodeprime più dell’azatioprina, ma se per questa la conta leucocitaria era un marker di immunodepressione, con il micofenolato esponiamo i pazienti a overimmunosuppression senza accorgercene (tumori) e le bassi dosi a volte sono menoimmunosoppressive dell’azatioprina stessa..
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RAPAMICINA“News”RAPAMICINA“News”
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APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
mTORFKBP
RAPAM
FKBP
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RAPAMICINA (Sirolimus)
La rapamicina blocca la progressione del ciclo cellulare e non è NEFROTOSSICA
La sua attività non si limita alle cellule linfoidi, ma in vitro inibisce la proliferazione di cellule tumorali nonlinfoidi e dei fibroblasti (a concentrazioni + elevate)
Sembrerebbe più razionale il suo impiego in associazione a Ciclosporina che FK506 vista l’affinità recettoriale
Dose in mg 2-8 mg/die
Commercializzata a Marzo
Trough levels variabili ancora in base ai trial e dosaggio centralizzato in Inghilterra al momento
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Studi clinici in Fase III hanno evidenziato:
Associazione CyA + Steroide + Rapa max 10% di rigetti acuti
Ad un anno lo steroide è praticamente sospeso a tutti i pazienti
RAPAMICINA (Sirolimus)
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RAPAMICINA (Sirolimus)
Effetti collaterali
IPERLIPIDEMIA
PIASTRINOPENIA
ARTRITI (potenziano la CIPS?)
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RAPAMICINA (Sirolimus)
INTERFERENZE FARMACOLOGICHE CONOSCIUTE
AUC
Ketoconazolo
Diltiazem
Neoral
FK506?
Barbiturici
Rifampicina
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SDZ- RADDerivato dalla rapamicina con 1/3 di effetto in vitroma lo stesso effetto in vivoDovrebbe indurre minor iperlipidemia
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FTY 720“The Future?”FTY 720“The Future?”
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Ancora scarse le informazioni ma:
Dovrebbe partire un trial fase IIb a Torino
Modificherebbe l’ “homing” linfocitario
Nessun effetto collaterale sinora dimostrato
Compresse per os
Utilizzato in associazione a CyA
FTY 720
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Alcune pozioniattualmentein uso
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Induzione: Baxiliximab
Mantenimento:Ciclosporina + micofenolato + steroide
FK 506 + steroideFK 506 + azatioprina + steroideFK 506 + Micofenolato + Steroide
Ciclosporina + rapamicina + steroide (poi sospensione CyA)
Ciclosporina + RAD + steroide per otto giorni
Possibili conversioni:Ciclosporina vs FK 506 + sospensione steroideRapamicina + riduzione dose CyA + sospensione steroideMicofenolato + riduzione dose CyA + sospensione steroide
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Sarà teoricamente possibile un trapianto senza inibitori delle calcineurine attualmente nefrotossici
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E’ già possibile “concertare” terapie di mantenimento con sospensione rapida dello steroide (ottava giornata)
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Grazie per la vostraattenzione !!!!