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Il problema dell’antibiotico-resistenza e le misure in ambito medico-ospedaliero nel VCO
Dott. Vincenzo MondinoSOSD Malattie Infettive e TropicaliASL VCO
ANTIBIOTICIuna storia di successi nella lotta alle infezioni
Aspettativa di vita (media)1900 = 47 anni 2000 = 80 anni
Poi l’inizio di un incuboPanorama, 2013
CID, 2009
Stemming the Superbug Tide
Just a Few Dollars More
BLOCCARE LO TSUNAMI DI SUPER-BATTERI IN ITALIA
In Italia, la proporzione di infezioni resistenti agli antibiotici è cresciuta da 17% nel 2005 a 30% nel 2015 e potrà raggiungere il 32% nel 2030, se il consumo di antibiotici, la crescita demografica e la crescita economica dovessero continuare a seguire gli stessi trend. La proporzione di antibiotico resistenza in Italia è sostanzialmente superiore rispetto al 17% di resistenza media nei paesi OCSE nel 2015.
In Italia, un pacchetto di azioni che comprenda programmi di stewardship, migliore igiene nelle strutture sanitarie, campagne informative e uso dei test diagnostici rapidi potrebbe evitare 8 800 morti e far risparmiare 527 milioni di dollari ogni anno
Antimicrobial Stewardship
La buona gestione degli antibiotici è un insieme coerente di azioni che promuovono l’uso degli antimicrobici in modo da garantire un accesso sostenibile a terapie efficaci per tutti coloro che
ne hanno bisogno
UN INCUBO PREVEDIBILE
«There is the danger that the ignorant man may easily underdose himself and by exposing his microbes to non‐lethal quantities of the drug make them resistant»Sir Alexander Fleming(lettura magistrale in occasione del premio Nobel 1945)
ANTIBIOTICOMolecola naturale, sintetizzata da batteri,actinomiceti o funghi in grado di inibire lacrescita di altri microrganismi
CHEMIOTERAPICO Antibiotico sintetico
DEFINIZIONI
ANTIBIOTICO-RESISTENZACapacità dei microrganismi di
sopravvivere e moltiplicarsi in presenza di concentrazioni di antimicrobico
sufficienti ad inibire o uccidere i batteri
Un antibiotico per poter esplicare la sua attività antibatterica deve essere in grado di:
• entrare nelle cellula batterica e raggiungere il sito d’azione
• legarsi fisicamente al bersaglio che è coinvolto in un processo essenziale per la vitalità cellulare
• inibire il processo in cui il bersaglio svolge un ruolo fondamentale
• non essere modificato all’interno della cellula
Classificazione• Struttura chimica: molecole con caratteristiche simili (es. penicilline,
cefalosporine)• Spettro d’azione: ampio (la molecola è attiva su batteri Gram-/+);
medio (la molecola agisce su Gram +/alcuni Gram-); ristretto (la molecola è attiva solamente verso batteri Gram+ o Gram-)
• Tipo d’azione: batteriostatici o battericidi• Origine: estrattiva (batteri-funghi); semisintetica (struttura di base
ottenuta per fermentazione su cui si aggiungono catene di sintesi); chimica (chinolonici, monobattamici, cloramfenicolo)
• Carica elettrica: antibiotici a carattere acido, basico o neutro• Parametri PK e PD: concentrazione-dipendenti e tempo-dipendenti• Meccanismo d’azione – sito d’azione
Selezione della resistenza agli antibiotici
Un tipico processo di selezione darwiniana
• Possono moltiplicarsi e prendere il sopravvento
• Gli antibiotici uccidono i batteri sensibili
• Mentre i batteri resistenti sopravvivono
ANTIBIOTICO‐RESISTENZACAUSE EFFETTI
Maggiore morbosità
Maggiore mortalità
Ridotta efficacia degli antibiotici
Maggiori costi sanitari
Diffusione ad altri individui
Trasferimento della resistenza ad altri patogeni
SALUTE UMANACasa
Ospedale Zootecnia
Agricoltura
Consumo200.000 tonnellate/anno
50% 50%
ANTIBIOTICO RESISTENZA
INNATA ACQUISITA
Tramite mutazioniTramite
trasferimento genico orizzontaledi
elementi genici mobili
Inattivazione dell'antibiotico:produzione di enzimi idrolizzanti (-lattamasi)
Diminuita concentrazione intracellulare da ridotto influsso:ridotta permeabilità della membrana esterna
Diminuita concentrazione intracellulare da aumentato efflusso:pompe di efflusso attivo dalla cellula
RESISTENZA AI BETA-LATTAMICI
Le resistenze diffondono rapidamente
6 italiani su 10 credono che gli antibiotici servano a combattere i virus.
1 su 4 che siano efficaci contro raffreddori e influenza
1 su 5 che si possa interrompere la terapia quando si incominci a stare meglio
Distribuzione dei consumi di antibiotici in Europa anno 2015(Fonte ESAC-NET)
CONSUMO DI ANTIBIOTICI PER USO SISTEMICOIN COMUNITA’ ED OSPEDALE ‐ 2014
11 – 36 DDD
Le premesse
Tassi di prescrizione di antibiotici nella popolazione pediatrica molto ampi
sia a livello internazionale che nazionale
Non giustificati dalla epidemiologia locale delle malattie infettive
Uso di antibiotici e resistenze antimicrobiche in età pediatrica Rapporto Emilia-Romagna 2017 http://assr.regione.emilia-romagna.it/
I dati penicilline+ penic. ampio spettro macrolidi cefalosp
inib. beta lattam
2012 45,1 12,2 18,9 22,0 2013 45,4 11,4 19,6 21,9 2014 45,4 11,4 20,6 20,7 2015 46,7 12,3 18,3 20,7 2016 45,7 15,4 16,5 20,4
Ceppi resistenti…..• VRE (Enterococchi vancomicina resistenti)
• VRSA (Staphylococcus Aureus vancomicina resistente)
• Enterobatteri produttori di ESBL
• MRSA (Staphilococcus Aureus meticillino resistente) (Italia 35%
persone affette da MRSA hanno 64% probabilità in più di morte)
• KPC
Batteri isolati da emocolture ASL VCO 2015-2016-2017
1 2 0
1 3 1
1 4 4
2 3 2 11 4
2 43 2
2 5
8 1 2 1 52 1 2 2 2 4
1 4 1 82 4
4 8
02 04 06 08 0
1 0 01 2 01 4 01 6 0
E . c o liE n te r o c o c c u s s p
K le b s ie l la
P s e u d o m o n a s s p
C a n d id a s p p
S .p n e u m o n ia
2 0 1 5 ( n .3 9 5 p a z . ) 2 0 1 6 ( n . 4 3 7 p a z ) 2 0 1 7 ( n . 4 1 1 p a z )
1 4
30
2 9 2 9
1 7 1 9
2 7
1 6
4 1
3 6
1 0 0
0 0 0
1 0
51 0
1 8 1 8
01 02 03 04 05 06 07 08 09 0
1 0 0
A m ik a c in a
C e fo ta x im e
C e fta z id im e
C ip ro f lo x a c in a
E r ta p e n e m
P ip e ra / ta zo
G
2 0 1 5 ( 1 0 7 p a z ) 2 0 1 6 ( 1 2 6 p a z ) 2 0 1 7 ( 1 0 2 p a z )
% Resistenza E. coli isolati da emocolture ASL VCO 2015-2016-2017
% Resistenza di S.aureus isolati da emocolture ASL VCO 2015-2016-2017
3 1
3 53 2
3 6
4 0
3 0
9
0
5
0 02 1 1
5
3 23 5
3 3
0 1 20 0
20 0
7
05
1 01 5
2 02 5
3 03 5
4 0
Amoxi/Clav
CiprofloxacinaCloranfenicoloCotrim
ossazoloFosfom
icinaOxacillinaRifam
picinaVancom
icinaTeicop
2 0 1 5 (4 2 p az )
0 0 0
1 0 0 1 0 0 1 0 0
2 9
5 8
1 0 0
0 0 0
1 0 0 1 0 0 1 0 0
3 9
5 8
0 0 0
1 4
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
A m p ic i ll in a
E r i tro m ic in a
G e n ta 5 0 0
L in e zo l id
N o rf lo x a c in a
S tre p to 1 0 0 0
V a n c
2 0 1 5 ( 1 4 p a z ) 2 0 1 6 (1 2 p a z ) 2 0 1 7 ( 7 p a z )
% Resistenza di E. faecalis isolati da emocolture ASL VCO 2015-2016-2017
% K pneumoniae EsBL isolati da tutti i materialiASL VCO
05
1 01 52 02 53 03 54 04 55 0
E S T IN T
Acinetobacter baumanniiun esempio emblematico di evoluzione verso la resistenza
• Inosservato nei laboratori di Microbiologia Clinica sino agli anni ’70• Considerato agente infettivo di basa patogenicità• Resistente allo stress ambientale (denominato Gram‐negative MRSA)• Negli anni ’70 le rare infezioni causate da A. baumannii erano curabili con gentamicina,
minociclina, acido nalidixico, ampicillina o carbenicillina• Durante gli anni ‘80 una elevata percentuale degli isolati di A. baumannii divenne resistente
ai suddetti antibiotici• A partire dagli anni ‘90 anche ai carbapenemi, e più recentemente anche alla colistina (isolati
pan‐resistenti)• Parallelamente, la frequenza delle infezioni causate da A. baumannii è cresciuta nel tempo
(da 0 a circa 10% delle infezioni ospedaliere)• La maggioranza delle infezioni sono sostenute da solo 4 linee clonali
Escherichia coli: resistenza alle cefalosporine 3G (2006-2016)
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
I t a l i a
EARS-NET 2016
Italia: 29.8%
Figura 3.3
Varese, 16 febbraio 2018
Escherichia coli: resistenza ai fluorochinoloni (2006-2016)
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
I t a l i a
EARS-NET 2016
Italia: 43.4%
Figura 3.2
Varese, 16 febbraio 2018
Escherichia coli: resistenza ai carbapenemiEARS-NET
2016
Italia: 0.3% Figura 3.5
Varese, 16 febbraio 2018
Klebsiella pneumoniae: resistenza ai carbapenemi (2006-2016)
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
I t a l i a
Italia: 33.9%EARS-NET 2016
Figura 3.11
Varese, 16 febbraio 2018
EARS-NET 2015 : % di ceppi di S.aureus resistenti alla meticillina
ITALIA: 34.1%
Pseudomonas aeruginosa: resistenza agli antibiotici (2016)
Italia: 24.7%
FQ
AGCAZ
TZP
Italia: 30.7%
Italia: 23.0% Italia: 19.1%
Pseudomonas aeruginosa: resistenza agli aminoglicosidi
Italia: 19.1%
EARS-NET 2016
Nota beneAmikacina: 11.7%
Figura 3.14
Pseudomonas aeruginosa: resistenza ai carbapenemi
Italia: 23.5%
EARS-NET 2016
Figura 3.15
Metodi di contenimento delle Resistenze
Prevenzione della diffusione
• Isolamento
• Lavaggio mani
• Igiene ambientale
Stewardship• Sorveglianza
• Politiche antibiotiche
• Linee guida
• Controllo prescriz.
Riduzione• Controllo utilizzo• Uso appropriato:
uominianimaliambiente
International Federation of Infection Control (IFIC) 2011
• Richiesta motivata
• Consulenza infettivologo
• Antimicrobial Stewardship
SPESA OSPEDALIERA ASL VCO ATC: J01
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 20170
100000
200000
300000
400000
500000
600000
700000
GRUPPI TERAPEUTICI
• Penicilline –J01A• Cefalosporine -J01DD• Carbapenemi –J01DH• Macrolidi –J01F• Chinolonici –J01M
• Glicopeptidi• Linezolid• Tigeciclina• Daptomicina
DDD = DOSE DEFINITA DIELa DDD è la dose media giornaliera per l’indicazione
principale di un farmaco in un paziente adulto.• Unità di misura standard internazionale per la prescrizione dei farmaci.• Permette di esprimere i consumi dei farmaci in modo indipendente dal dosaggio
unitario e dal confezionamento.• Non rappresenta né una media statistica, né una posologia raccomandata, né la
dose prescritta dai medici.
STANDARD DI MISURA DEI CONSUMI FARMACEUTICI
% DI PAZIENTI CHE HANNO RICEVUTO IN TERAPIA L’ANTIBIOTICO CONSIDERATO
Grammi di antibiotico consumatiDDD% = --------------------------------------------------------- x 100
DDD x giornate di degenza
ANNO 2017 CONSUMO ANTIBIOTICI TERRITORIO(DDD/1000abitanti/DIE)
REGIONE PIEMONTE 1,4% 1,4% 1,4%
45,6%
7,4%11,8%
13,7%
ASLVCO 1,4% 1,2% 1,4%
40,7%
5,8%8,2%
15,6%
J01C ANTIBATTERICI BETA-LATTAMICI- P J01F MACROLIDI- LINCOSAMIDI E STREPT J01M ANTIBATTERICI CHINOLONICI J01D ALTRI ANTIBATTERICI BETA-LATTAM J01E SULFONAMIDI E TRIMETOPRIM J01A TETRACICLINE J01X ALTRI ANTIBATTERICI
ITALIA 1,8% 1,5% 1,5%
53,3%
10,1%
13,9%
17,9%
Stato dell’arte
Piano Nazionale di Contrasto all’antimicrobico resistenza (PNCAR) 2017-2020Novembre 2017
Necessità di una azione coordinata e multidisciplinare in Italia (Marzo 2015)
Approccio compatibile con le iniziative internazionaliCoordinamento delle iniziative già esistentiSviluppo di un piano nazionale di contrasto all’Antibiotico resistenza con il coordinamento del Ministero della Salute Direzione Generale della Prevenzione Sanitaria
La visione «ministeriale» della situazione italiana sulla AMR
• Abbiamo–Buona sorveglianza nazionale dell’AMR–Ottime esperienze in alcune regioni–Ottime capacità nei laboratori–Una assistenza sanitaria capillare–Nessun antibiotico OTC, (tranne instillazione oculare)
–Sorveglianza del consumo di antibiotici (comunitario e ospedaliero)
–“Advocacy” degli stakeholders (instituzioni, società scientifiche, associazioni cittadini, aziende farmaceutiche) su uso prudente degli antibiotici
–Approccio OneHealth in MoH e ISS levels
• Ci manca– Consapevolezza della cogenza della sorveglianza e delle altre azioni di contrasto
– Un piano strategico– Azioni di contrasto coordinate a livello nazionali
– Un uso responsabile degli antibiotici– Linee guida nazionali– Risorse per campagne di comunicazione – Una visione One Health a tutti i livelli– Individuazione di indicatori specifici tra i LEA
F.D’Ancona,Ufficio Prevenzione delle Malattie Trasmissibili e
Profilassi Internazionale
Una delegazione di esperti (Direttore ed altri componenti apicali) del Centro Europeo per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie (ECDC –Stoccolma) ha effettuato una «Country visit» in Italia e precisamente in 3 regioni (Emilia‐Romagna, Lazio, Campania), che rispecchiano realtà differenti:
– visita di ospedali, – colloqui con esperti – rappresentanti delle istituzioni regionali.
I delegati ECDC, hanno fornito al Ministero della Salute una serie di «raccomandazioni preliminari» utili anche per messa a punto del PNCAR
«Country Visit» dell’ECDC in Italia dal 9 al 13 Gennaio 2017 sulla gestione della sorveglianza e controllo delle
infezioni
Considerazioni dell’ECDC sulla situazione italiana relativa alla sorveglianza e controllo delle infezioni‐
«Country Visit» dal 9 al 13 Gennaio 2017• La situazione dell’AMR nelle regioni e negli ospedali italiani rappresenta una grave minaccia per la salute
pubblica del Paese; infatti, gli enterobatteri resistenti ai carbapenemi e l’ Acinetobacter baumannii hanno raggiunto livelli di iper‐endemia e, insieme allo Stafilococco aureo resistente alla meticillina, fanno dell’Italia uno dei Paesi in Europa con il più alto tasso di resistenza agli antibiotici.
• Sembra che i dati relativi all’AMR siano accettati e considerati ineluttabili.• Manca un reale coordinamento a tutti i livelli e tra i livelli.• Se il fenomeno dell’AMR non sarà limitato, nel breve futuro alcuni interventi chirurgici chiave saranno
compromessi.• Rafforzare il sistema attuale, introdurre misure appropriate per ridurre l’uso di antimicrobici in ospedale e
comunità, implementare gli interventi per il controllo delle infezioni, rappresentano le prime azioni per contrastare l’AMR dilagante. Questi interventi devono essere realizzati a livello nazionale, regionale e locale.
• Mancano procedure di supervisione e audit, per verificare i progressi delle regioni, soprattutto quelle con quadri più critici.
• Sono presenti ottime esperienze e buone pratiche a livello regionale, che è necessario esportare nel resto del Paese, attraverso un’azione di promozione e coordinamento centrale.
La «filosofia» del Piano secondo il Ministero dela Salute
L’approccio OneHealth del PNCAR Coinvolgimento di tutti gli ambiti (umano, veterinario, alimenti, agricoltura, ambiente)Azione basata sulle evidenzePrevenzione e controllo delle infezioniFacile accesso a farmaci efficaci ma non eccessoSostenibilità e visione a lungo termineObiettivi incrementali di facile raggiungimento
F
Il significato di OneHealth nel PNCARPerché le stesse classi di antibiotici sono usati in vari settori umani, veterinari, agricoltura, preparazione/conservazione alimentiViene così favorita la selezione tra i batteri e la circolazione solo di quelli resistenti.I batteri resistenti e i geni per la trasmissione di queste resistenze non riconoscono né barriere geografiche né ecologiche.
Il PNCAR è articolato in 76 pagine di testo, frutto di vari contributi dei componenti la commissione ministeriale
Piano Nazionale di Contrasto all’Antimicrobico – Resistenza (PNCAR)
Il PNCAR è articolato in introduzione e 8 sezioni:
• Gli obiettivi della strategia nazionale• Governo della strategia nazionale di contrasto dell’AMR• Sorveglianza per monitorare il fenomeno dell’AMR e l’efficacia delle azioni
intraprese• Prevenzione e controllo delle infezioni da microrganismi resistenti• Uso corretto degli antibiotici• Comunicazione e Informazione• Formazione• Ricerca e innovazione
Contenuti e struttura del PNCAR
In ogni sezione del PNCAR è indicata:
• premessa • stato dell’arte • obiettivi:
1. generali2. a breve termine3. a lungo termine
• azioni: 1. livello nazionale 2. livello regionale
• indicatori e standard di processo: 1. livello nazionale 2. livello regionale
Contenuti e struttura del PNCAR
Sezione 2‐ Governo della strategia nazionale di contrasto dell’AMR: pag.25‐26
Sezione 3 ‐Sorveglianza per monitorare il fenomeno dell’AR e l’efficacia delle azioni intraprese: pag.27‐44
Sezione 5‐ Uso corretto degli antibiotici: pag. 54‐59
Elementi più rilevanti di 3 sezioni del PNCAR
Sezione 2 ‐Governo della strategia nazionale di contrasto dell’AMR
Sezione 2 ‐ Governo della strategia nazionale di contrasto dell’AMR
Sezione 3 ‐ Gli obiettivi: sorveglianza AMR in ambito umano
Sezione 3 ‐ Le azioni: la sorveglianza AMR in ambito umano
Sezione 3 ‐ Le azioni: la sorveglianza AMR in ambito umano
Sezione 3 ‐ Indicatori: la sorveglianza AMR in ambito umano
Sezione 3 ‐ Indicatori: sorveglianza dell’AMR in ambito umano
Sezione 3 ‐ Indicatori sintetici (solo parte umana): della strategia nazionale.
Sezione 3 ‐ Indicatori sintetici (solo parte umana): resistenze antimicrobiche
Sezione 5 ‐Gli obiettivi : uso corretto degli antibiotici
Sezione 5‐ Le azioni: uso corretto antibiotici
Sezione 5 ‐ Le azioni: uso corretto antibiotici
Sezione 5 ‐ Indicatori: uso corretto antibiotici
Sezione 5 ‐ Indicatori sintetici (solo parte umana): consumo di antibiotici
Uso corretto degli antibiotici in ambito umanoStato dell’arte – Pag 56 del PNCAR
Gli elementi essenziali di programmi di antimicrobial stewardship sono:
• il coinvolgimento di tutte le competenze e servizi essenziali al programma, in particolare gli specialisti infettivologi, la microbiologia clinica ed i farmacisti sia ospedalieri sia territoriali. Gli specialisti infettivologi esercitano un ruolo di indirizzo clinico terapeutico sulla migliore gestione degli antibiotici sia a livello delle specifiche Unità Operative che consulenziale presso tutti i reparti clinici; partecipano attivamente alle riunioni dei CIO e svolgono un fondamentale ruolo nella informazione, formazione e aggiornamento dei clinici sul buon uso degli antibiotici.
Il PNCAR: libro dei sogni o nuova opportunità?
Il PNCAR è molto difficile da realizzare per la frammentazione sia nazionale che regionale delle competenze ed una mancanza di attribuzioni legislative per un coordinamento che, almeno per alcuni aspetti, dovrebbe centralizzato tale da renderlo operativo al 100%.
Risorse economiche da erogare per la realizzazione: non quantificabili e dipendenti dai DEF annuali. Ripartizione delle risorse secondo competenze nazionali, regionali o entrambe: non ben definite
In molte parti è ripetitivo e pleonastico. Molte delle azioni da realizzare necessitano di interventi di molteplici attori (rappresentanti di varie istituzioni nazionali, regionali e delle società scientifiche) che rendono difficile e lenta l’attuazione dei Piani applicativi previsti dal PNCAR(raccomandazioni nazionali e regionali, piani di intervento, aggiornamenti di linee guida, ecc.)
Conclusioni ‐ 1
• Contrastare la resistenza agli antimicrobici è una assoluta priorità per la salute dei cittadini
• L’approccio multi settoriale (one health) va verso questa direzione ma bisogna dare la priorità a pochi e misurati obiettivi del PNCAR, adatti al contesto italiano.
• Il piano non dovrà rimanere solo come «buone intenzioni» o «esercizio cartaceo» ma necessiterà di sforzi a tutti i livelli.
• I risultati non saranno immediati, ma esperienze europee mostrano che gli interventi hanno comunque un impatto positivo
Conclusioni 2 I buoni esempi……………………