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Il fegato nella sindrome metabolica
Antonino PicciottoU.O. “Diagnosi e terapia delle epatiti”
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità MedicheUniversità di Genova
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Sindrome metabolicaInsieme di fattori di rischio di origine
metabolica, tra loro correlati, che inducono lo sviluppo di una malattia
cardiovascolare aterosclerotica
Obesità centraleTrigliceridi
HDL Colesterolo
Pressione arteriosa Glicemia basale
Patogenesi: Insulinoresistenza
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Criteri proposti per la diagnosi clinica di sindrome metabolica
• World Health Organization (WHO), Diabet Med1998
• European Group for Study of Insulin Resistance(EGIR), Diabet Med 1999
• National Cholesterol Education Program AdultTreatment Panel III (ATP III), Circulation 2002
• American Association of ClinicalEndocrinologists (AACE), Endocr Pract 2003
• International Diabetes Foundation (IDF), 2005• American Heart Association/National Heart,
Lung, and Blood Institute (AHA/NHLBI), Circulation 2005
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Criteri utilizzati per la definizione di sindrome metabolica (ATP III)
> 110 mg/dlGlicemia basale
> 130/85 mmHgPressione arteriosa
< 40 mg/dl nell’uomo< 50 mg/dl nella donna
HDL colesterolo
> 150 mg/dlTrigliceridi
> 102 cm nell’uomo> 88 cm nella donna
Obesità centrale
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RilevazioneRilevazione di di diversidiversi fattorifattori di di rischiorischio in 8.133 in 8.133 pazientipazienti dimessidimessi dada repartireparti di Medicina Internadi Medicina Interna
Ipertensione49%
Diabete23%
Sovrappeso34%
Dislipidemia20%
FumatoriM: 36%; F: 10%
ProgettoProgetto FADOIFADOI--2, 19992, 1999
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Classificazione degli stati ponderali(World Health Organization)
Grave>40Obesità classe III
Molto aumentato35-39.9Obesità classe II
Maggiormente aumentato30-34,9Obesità classe I
Aumentato25-29,9Sovrappeso
Medio18,5-24,9Normopeso
Malnutrizione< 18,5Sottopeso
Rischio per la saluteBMIClassificazione
Body Mass Index = Peso (Kg)/Altezza (m)
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L’adipocita come organo endocrino
Adipocitochinecoinvolte nell’infiammazione
IL-1βIL-6IL-8
IL-10TNF-αTGF-β
Risposte della fase acuta
Amiloide APlasminogen Activator Inhibitor-1
Acylation Stimulating Protein
Ormoni correlatiall’insulino-resistenza
LeptinaAdiponectina
ResistinaVisfatina
Adipocitochine secrete dal tessuto adiposo
Vettor et al, Aliment Pharmacol Ther 2005
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Insulino resistenzaCondizione in cui quantità fisiologiche di insulina
producono una risposta biologica ridotta, cui consegue iperinsulinemia
1. Grasso addominale resistente all’azione antilipolitica dell’insulina
2. Aumentato flusso portale di acidi grassi liberi diretti al fegato dove riducono la sensibilità all’azione insulinica
3. Ridotta clearance epatica dell’insulina
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Meccanismo patogenetico della steatosi non-alcolica
Angulo, N Engl J Med 2002
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MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA(dieta ed esercizio fisico)
AUMENTATA MASSA GRASSA(adipociti)
SINDROME DELL’INSULINO-RESISTENZA
Diabete di tipo 2ObesitàIpertensioneIpertrigliceridemiaSteatosi
Effetti dell’insulinoresistenza:•Inibisce l’ossidazione degli
acidi grassi da parte dell’epatocita•Stimola la sintesi endogena degli
acidi grassi•Favorisce l’idrolisi dei trigliceridi
a livello del tessuto adiposo durante ildigiuno
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Steatosi non-alcolica:spettro di quadri anatomo-clinici accomunati dalla
presenza di grasso negli epatociti
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Primitiva
Secondaria
•Diabete mellito (tipo II)•Obesità•Iperlipidemia•Ipertensione arteriosa
Farmaci
NUTRIZIONALE
Varie
•Estrogeni sintetici•Amiodarone•Nifedipina•Corticosteroidi•Aspirina•Calcio antagonisti•Tamoxifene•Methotrexate•Acido valproico
•Malnutrizione•Inattività fisica•Nutrizione parenterale totale•Rapido calo ponderale•Chirurgia per l’obesità
•Abeta/ipobetalipoproteinemia
•Fegato grasso dellagravidanza
•Tossine ambientali-Colite ulcerosa,-M. di Crohn•HIV
Steatosi non-alcolica
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Steatosi/SteatoepatiteSteatosi/Steatoepatite nonnon--alcolicaalcolica
•• TipoTipo 1: 1: SteatosiSteatosi•• TipoTipo 2: 2: SteatosiSteatosi + + infiammazioneinfiammazione•• TipoTipo 3: 3: SteatosiSteatosi + + degenerazionedegenerazione
palloniformepalloniforme•• TipoTipo 4: 4: SteatosiSteatosi + + fibrosifibrosi e/oe/o
corpicorpi di Mallory di Mallory
Tipi 3 e 4 Tipi 3 e 4 sonosono consideraticonsiderati NASHNASH
NASHInflammationSteatoepatitenon-alcolica
(NASH)
Steatosi
Infiammazione
NASH = NASH = steatoepatitesteatoepatite nonnon--alcolicaalcolica
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L’ipotesiL’ipotesi deidei due “hit”due “hit”
Normale Steatosi(stato vulnerabile)
Steatoepatite
Stress ossidativo
1° hit
2° hit
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CaratteristicheCaratteristiche istologicheistologiche delladella NASHNASH
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PrevalenzaPrevalenza delladella steatosisteatosi nonnon--alcolicaalcolica
•• PopolazionePopolazione generalegenerale:: 1010--24%24%•• BambiniBambini 2.6%2.6%•• Bambini Bambini obesiobesi 22.522.5--52.8% 52.8% •• IpertransaminasemiaIpertransaminasemia di di n.d.dn.d.d.. 90%90%
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PrevalenzaPrevalenza delladella steatosisteatosi neglinegli obesiobesi
20%20%>60%>60%AutopsiaAutopsia
40%40%79%79%ObesitàObesità
2020--25%25%7575--85%85%ChirurgiaChirurgia bariatricabariatrica
NASHNASHSteatosiSteatosi
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Cause di alterazione dei test epatici
Anticorpi antitransglutaminasiMalattia celiacaLivello siericoDeficit α1-antitripsinaLivello della ceruloplasminaMalattia di WilsonFe, Ferritina, Sat.transf, geneticaEmocromatosiAutoanticorpi (ANA, LKM)AutoimmunitàAnamnesiFarmaciAnamnesi, AST/ALT, GGT, MCVAlcolHBsAg, anti-HCV/HCV-RNAVirus B e C
IndaginiEziologia
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Istologia epatica in pazienti con alterazione dei test epatici e sierologia negativa
33%
32%
9%
8%
6%
3%
2%
7%NASHSteatosiEp.CriptogeneticaEp.da FarmaciFegato normaleEp.AlcolicaEp.AutoimmuneAltre
Skelly et al, J Hepatol 2001
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Storia naturale della Storia naturale della steatosisteatosi nonnon--alcolicaalcolica
Steatosi
Steatoepatite
Cirrosi
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StoriaStoria naturalenaturale delladella steatosisteatosi nonnon--alcolicaalcolicaModificazioniModificazioni istologicheistologiche in in biopsiebiopsie sequenzialisequenziali
05
101520253035404550
Migliorato Immodificato Progressionealla fibrosi
Progressionealla cirrosi
Lee RG et al, Hum Pathol, 1989; Powell EE et al, Hepatology, 1990; Bacon BR et al, Gastroenterology1994
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FattoriFattori di di rischiorischio per la per la progressioneprogressionedelladella NASH verso la NASH verso la cirrosicirrosi
•• EtàEtà > 50 > 50 aaaa•• Body mass index > 28 Kg/mBody mass index > 28 Kg/m22
•• AttivitàAttività necroinfiammatorianecroinfiammatoria•• ALT > 2x ALT > 2x normalenormale•• AST/ALT > 1AST/ALT > 1•• IpertrigliceridemiaIpertrigliceridemia > 150 mg/> 150 mg/dLdL•• InsulinoInsulino resistenzaresistenza•• DiabeteDiabete mellitomellito•• IpertensioneIpertensione
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IndicazioniIndicazioni al al trapiantotrapianto di di fegatofegato in Italiain ItaliaMonotematicaMonotematica AISF 2000AISF 2000--Gruppo di studio OLTGruppo di studio OLT
0
5
10
15
20
25
30
35HCVHBV OthersETOHFHFCryptogenicPBCMixed virusOther tumoursAutoimmune
Digest Liver Dis 2002
4.9
%
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HCC in HCC in pazientipazienti con NASHcon NASH
•• (A)(A) –– HCC in HCC in donnadonna di 66 di 66 annianni con NASH e con NASH e cirrosicirrosi
•• (B)(B) –– QuadroQuadro microscopicomicroscopicodell’HCCdell’HCC
•• (C)(C) –– Area non Area non cancerosacancerosacon con settisetti fibrosifibrosi attornoattorno a a nodulinoduli rigenerativirigenerativi
•• (D)(D) –– EpatocitiEpatociti rigonfiatirigonfiati e e corpicorpi di Mallorydi Mallory
Shimada et al, J Hepatol 2002
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CaratteristicheCaratteristiche clinichecliniche delladellaSteatosi/SteatoepatiteSteatosi/Steatoepatite non non alcolicaalcolica
•Splenomegalia•Ascite
•AsteniaNon comuni:
•Epatomegalia•Asintomatica (48-100%)Comuni:
SegniSintomi
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CaratteristicheCaratteristiche di di laboratoriolaboratorio
••AnticorpiAnticorpi antianti--nucleonucleo positivipositivi••ElevataElevata saturazionesaturazione delladella transferrinatransferrina••MutazioneMutazione del gene HFE del gene HFE dell’emocromatosidell’emocromatosi
Non Non comunicomuni::
••IncrementoIncremento delledelle transaminasitransaminasi (2(2--4x)4x)••AST/ALT < 1 AST/ALT < 1 nellanella maggiormaggior parteparte deidei casicasi••GGT e GGT e FosfatasiFosfatasi alcalinaalcalina lievementelievemente aumentateaumentate••AltriAltri test test epaticiepatici nellanella normanorma••FerritinaFerritina elevataelevata (53(53--62%)62%)
ComuniComuni::
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DiagnosticaDiagnostica per per immaginiimmagini::studio studio prospetticoprospettico per per valutarevalutare ilil ruoloruolo di US, TC e RMN di US, TC e RMN nelnel
distingueredistinguere la la steatosisteatosi dalladalla NASHNASH
•Diagnosi ottimale quando la steatosi era >33%•Inadeguatezza nel distinguere la steatosi dalla NASH•Errore inter-osservatori
Saadeh et al, Gastroenterology, 2002
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SteatosiSteatosi: : algoritmoalgoritmo di di valutazionevalutazione e e monitoraggiomonitoraggioSospetta steatosi
Enzimi epatici
Normali Alterati
Ripetere dopo 6 mesi Fattori di rischio
No
Biopsia epatica
NASH
No
Monitoraggioclinico
Si
Potenzialmente progressiva
Considerare un protocollo terapeutico
Si
Trattare le condizioni associate
Enzimi alterati
Si No
Ripetere dopo 6 mesi
Younossi ZM et al, Gastroenterology, 2002
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TerapiaTerapia
•• Modificazioni dello stile di vitaModificazioni dello stile di vita
•• Terapia Terapia farmacologicafarmacologica: : solo solo quando la quando la malattia non è controllata dalle malattia non è controllata dalle modificazioni dello stile di vitamodificazioni dello stile di vita
Grundy et al, Circulation 2005
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TrattamentoTrattamento dieteticodietetico
•• ObiettivoObiettivo: : riduzioneriduzione del del tessutotessuto adiposoadiposo•• MonitoraggioMonitoraggio didi indicatoriindicatori funzionalifunzionali•• AttivitàAttività fisicafisica•• ModificazioniModificazioni comportamentalicomportamentali e e
interventointervento psicologicopsicologico
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FarmaciFarmaci
•• InsulinoInsulino sensibilizzantisensibilizzantiMetforminaMetforminaPioglitazonePioglitazoneRosiglitazoneRosiglitazone
•• AntiAnti--ossidantiossidantiVit.Vit. EESilimarinaSilimarina
•• Agenti epatoprotettivi (?)Agenti epatoprotettivi (?)•• Farmaci Farmaci ipolipemizzantiipolipemizzanti•• AntiAnti--TNFTNF
Ramesh, J Hepatol 2005
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G.M. ♀ G.M. ♀ aaaa 4848((diabetediabete, BMI 28; , BMI 28; dislipidemiadislipidemia, , ipertensioneipertensione; ; nelnel ’94 bio: ’94 bio: steatosisteatosi))
141461,661,67,57,50,40,42432435757595940406/3/036/3/03
0,40,423023052524343313111/11/0311/11/03
14,614,660,160,17,57,50,30,32172176969565633336/9/026/9/02
0,50,522422462627777555510/5/0210/5/02
151560,360,37,57,50,40,42132137878565634348/2/028/2/02
0,50,520920978787070434318/10/0118/10/01
15,915,957,457,46,66,60,60,621621649494747282828/6/0128/6/01
141458,458,46,96,90,60,62562566161797946461/3/011/3/01
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Messaggi “da portare a casa” (1)Messaggi “da portare a casa” (1)
•• La sindrome metabolica è ormai La sindrome metabolica è ormai riconosciuta come entità clinica autonoma e riconosciuta come entità clinica autonoma e la sua diagnosi è stata standardizzatala sua diagnosi è stata standardizzata
•• Obesità centrale e Obesità centrale e insulinoinsulino resistenza hanno resistenza hanno un ruolo centrale nella patogenesi della un ruolo centrale nella patogenesi della sindrome metabolicasindrome metabolica
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Messaggi “da portare a casa” (2)Messaggi “da portare a casa” (2)•• La La steatosisteatosi epatica (non secondaria a epatica (non secondaria a
farmaci, alcol o ad altre condizioni) è farmaci, alcol o ad altre condizioni) è ritenuta l’espressione epatica della sindrome ritenuta l’espressione epatica della sindrome metabolicametabolica
•• E’ una patologia emergente, la più E’ una patologia emergente, la più frequente nei paesi sviluppatifrequente nei paesi sviluppati
•• La diagnosi di La diagnosi di steatoepatitesteatoepatite (NASH) (NASH) implica implica steatosisteatosi associata a infiammazione associata a infiammazione lobularelobulare, degenerazione , degenerazione balloniformeballoniforme, , fibrosi fibrosi
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Messaggi “da portare a casa” (3)Messaggi “da portare a casa” (3)•• I più importanti fattori di rischio per sviluppare la I più importanti fattori di rischio per sviluppare la
NASH sono: obesità, diabete, età > 45 anni, NASH sono: obesità, diabete, età > 45 anni, ipertensione, ipertensione, ipertrigliceridemiaipertrigliceridemia e e ipertransaminasemiaipertransaminasemia
•• La NASH può progredire verso la cirrosi e La NASH può progredire verso la cirrosi e l’insufficienza epatical’insufficienza epatica
•• InsulinoInsulino resistenza e attivazione di resistenza e attivazione di citochinecitochinegiocano un ruolo chiave nella fisiopatologia della giocano un ruolo chiave nella fisiopatologia della NASHNASH
•• Non vi è ad oggi una terapia specifica per la Non vi è ad oggi una terapia specifica per la NASH. NASH.
•• E’ fondamentale correggere le abitudini E’ fondamentale correggere le abitudini nutrizionalinutrizionali
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