III Simposio NutriCiencia2020

29 de febrero de 2020 | Bodegas Solar de Samaniego (Laguardia, Álava)

Patología prevalente en Gastroenterología y Nutrición Pediátrica

PRESENTACIÓN

¿Quién es?• Catedrática de Pediatría, Facultad de Medicina de la Universidad

Autónoma de Madrid, España. Seis Tramos de Investigación.• Presidenta de la Fundación Carlos Vázquez para la investigación

en Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Servicio de Gas-troenterología y Nutrición. Hospital Infantil Universitario La Paz, Madrid.

• Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Coordina-dora del grupo de trabajo del Protocolo “Diagnóstico precoz de la enfermedad celíaca”, 1ª edición año 2008. 2ª edición año 2018.

• 39 Tesis dirigidas. De ellas, cinco fueron calificadas con Sobresa-liente “Cum laude”.

• Ha recibido 52 ayudas de investigación subvencionadas, nacio-nales e internacionales.

• 37 premios por trabajos publicados o reconocimientos a nivel nacional e internacional y es miembro de 20 asociaciones pe-diátricas internacionales.

MODERADORAIsabel Polanco AlluéFacultad de Medicina. UAM.Fundación Carlos Vázquez. Madrid

Es bien conocido el hecho de que la nutrición juega un papel esencial no solo en el mantenimiento de la salud y la recuperación de la misma cuando ésta se ve afectada, sino que cada vez se da más importancia a los aspectos preventivos de una adecuada alimentación y la adquisición temprana de hábitos de vida saludables, sobre el desarrollo de diferentes enfermedades, sobre todo las no transmisibles.

Por otra parte, Investigaciones recientes han subrayado la implicación del microbioma intestinal en el de-sarrollo del sistema inmune, el sistema nervioso y el crecimiento. El Dr. Carlos Bousoño destacará como los cambios en el microbioma durante los mil primeros días de vida se asocian con el desarrollo posterior de enfermedades crónicas del tipo: alergia alimentaria, asma bronquial, eczema atópico, infecciones gas-trointestinales, obesidad y procesos autoinmunes como la Enfermedad celiaca, Diabetes y Enfermedad inflamatoria intestinal. Además, el microbioma brinda protección contra ciertos patógenos, afecta las res-puestas a las vacunas y altera el metabolismo de los medicamentos.

Hay novedades en el diagnóstico y manejo terapéutico de la alergia a proteínas de leche de vaca, la forma de alergia alimentaria más frecuente en el primer año de vida. La Dra. Josefa Barrio pondrá de relieve la importancia de una historia clínica detallada que incluya la exploración física, valoración nutricional e historia dietética, como elementos clave para establecer la sospecha diagnóstica de la alergia a proteínas de leche de vaca. A pesar de la existencia de diferentes guías y recomendaciones sobre el manejo de estos pacientes, en nuestro medio sigue observándose una gran variabilidad en su diagnóstico y tratamiento, especialmente en los casos no mediados por IgE. De ahí el interés de incluir esta patología en nuestro programa.

La hipertransaminasemia, tal como expondrá la Dra. Begoña Polo es un hallazgo relativamente frecuente en niños asintomáticos. Constituye un marcador sensible pero poco específico de daño hepático, pudiendo ser la primera manifestación de una hepatopatía potencialmente grave o la manifestación de enferme-dades extrahepáticas. También pondrá de manifiesto la importancia de una correcta aproximación diag-nóstica para la identificación de pacientes asintomáticos con enfermedades metabólicas para prevenir secuelas irreversibles.

Otra interesante patología de la que tratará la Dra. Gemma Castillejo, es la Enfermedad celíaca, entidad que ha experimentado un notable aumento de su prevalencia en las tres últimas décadas, siendo una de las enfermedades de transmisión genética más frecuentes en los países de población caucásica. Tanto en pacientes pediátricos como en adultos, puede detectarse una hipertransaminasemia inexplicada que suele remitir al retirar el gluten de la dieta de modo indefinido, único tratamiento eficaz de estos pacientes. Aun-que hay evidencia de cambios en la composición de la microbiota intestinal (disbiosis), de estos pacientes, falta por confirmar si estas diferencias son causa o consecuencia de la enfermedad.

La EC es un trastorno sistémico de base inmunológica, causado por la ingesta de gluten y otras proteínas afines que afecta a individuos genéticamente susceptibles. Se caracteriza por la presencia de una variedad de manifestaciones clínicas dependientes de la ingestión de gluten, autoanticuerpos circulantes específi-cos, haplotipos HLA (antígeno leucocitario humano) DQ2 (DQ2.5 y/o DQ2.2) y/o DQ8 y enteropatía. La novedad actual es que se ha publicado una revisión de la Guia 2012: “European Society Paediatric Gas-troenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease 2020, en la que se re-marca que, así como el diagnóstico de sospecha lo realiza generalmente el pediatra de asistencia primaria, el diagnóstico de confirmación debería realizarlo siempre un especialista en Gastroenterología pediátrica.

Por último, existe una preocupación creciente sobre el aumento de prevalencia del sobrepeso y de la obe-sidad en la infancia y la limitada respuesta terepéutica, una vez instaurada. Las numerosas complicaciones que acarrea, repercuten negativamente sobre la salud y la calidad de vida de quien la padece, no solo a largo plazo, sino también a corto y medio plazo. El Dr. Alfonso Lechuga pondrá de manifestó cómo la pre-vención de la obesidad en los primeros años comienza durante la gestación, o incluso antes, en la vida de la mujer, para lograr que se llegue a la misma con unos hábitos de vida saludables, y un estado metabólico adecuado. El parto vaginal (en contraposición al parto por cesárea), la lactancia materna, y la introducción de alimentación complementaria no antes de los 4 meses, favorecen el desarrollo de una microbiota intes-tinal protectora, y la secreción de factores reguladores de la saciedad logrando que la ganancia ponderal tras el nacimiento sea gradual, y se haga de manera metabólicamente saludable. Fomentar hábitos de vida y nutricionales saludables, evitar el sedentarismo, fomentar la actividad física como rutina diaria en niños y adolescentes, son actitudes que, sin duda, contribuirán a disminuir la obesidad en la infancia.

Es nuestro deseo que este III Simposio de NutriCiencia, sobre actualizaciones de las patologías más pre-valentes en Gastroenterología y Nutrición Pediátrica, contribuya a aumentar nuestros conocimientos para proporcionar a toda la población infantil, un estado de bienestar más objetivo y personalizado.

Prof. Isabel PolancoCatedrática de Pediatría

Facultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Madrid

¿Quién es?• Especialista en Pediatría (Hospital MI Vall d’Hebron) y Gastroen-

terología Pediátrica (Hospital Sant Joan de Deu). • Desde 1998 responsable de la Unidad de Gastroenterología Pe-

diátrica del Hospital Universitari Sant Joan de Reus y Profesora Asociada de la Universitat Rovira i Virgili. Miembro del grupo de trabajo de enfermedad celíaca en la SEGHNP y de ESPGHAN, siendo coautora de la nueva guía diagnóstica de la enfermedad celíaca.

• Ha participado en numerosos estudios relacionados con la en-fermedad celíaca y es miembro del Comité Médico Internacional del Dr. Schär Institute.

¿De qué nos hablará?A la EC se la denomina el gran camaleón, porque puede manifes-tarse con múltiples síntomas en diferentes órganos o pasar total-mente desapercibida, como en las formas silentes (frecuentes en los niños que pertenecen a grupos de riesgo). Debido a ello, debe-ríamos tener un índice de sospecha elevado frente a la EC y ante el menor síntoma, pedir la serología específica (Anticuerpos Anti-transglutaminasa tipo IgA), siempre con una IgA total (recordemos que hasta un 5% de EC se acompañan de déficit de IgA en sangre).

Evolución del diagnóstico de la EC a lo largo de los años: En 1969 aparece el primer protocolo diagnóstico de la EC, publicado por la ESPGHAN (Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica) Este protocolo se basaba únicamente en criterios clínicos (historia clinica y exploración física) y requería la realización de tres biopsias intestinales para establecer el diagnós-tico definitivo de la EC (la primera comiendo gluten al diagnóstico, la segunda tras una temporada de dieta sin gluten y la tercera tras reintroducir de nuevo el gluten).

Los síntomas clásicos, con los cuales el médico debía decidir rea-lizar la biopsia intestinal eran: diarrea, vómitos, distensión abdomi-nal y pérdida de peso o estancamiento del crecimiento. Al tratarse de una prueba invasiva, se reservaba para casos que eran muy sugestivos, por tanto los pacientes estaban bastante afectados. Los casos diagnosticados en la edad adulta eran muy esporádicos, por lo que se creía que era una enfermedad que sólo afectaba a los niños.

En el año 1990 aparece un nuevo protocolo diagnóstico. Esta vez los pediatras ya disponían de más elementos para decidir a qué pacientes se les realizaría la biopsia intestinal, porque se habían

PONENTEGemma Castillejo de VillasanteServicio de Gastroenterología Pediátrica. Hospital Universitario Sant Joan. Reus, Tarragona

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descubierto unos anticuerpos (antigliadina y pos-teriormente antiendomisio), que permitían sos-pechar la EC cuando sus valores eran elevados. Como novedad, este protocolo eliminaba la nece-sidad de realizar la segunda y/o tercera biopsia en algunos casos, si la alteración en la primera era su-ficiente para realizar el diagnóstico definitivo. Sólo se indicaba la tercera biopsia tras provocación con gluten si el niño tenía menos de dos años al diag-nóstico, no se había realizado la primera biopsia intestinal o el resultado de ésta era dudoso.

En este momento, el tipo de pacientes a los que se diagnostica la EC empieza a cambiar. El hecho de disponer de una prueba en sangre, permite a los profesionales plantearse la posibilidad diagnóstica en pacientes que no tenían únicamente síntomas digestivos. Por este motivo, empieza a diagnosti-carse EC en personas con síntomas extraintes-tinales como anemia ferropénica, osteoporosis, dolores articulares, talla baja, infertilidad..... Así, los médicos que tratan adultos empiezan a encontrar la solución para numerosos pacientes que antes no habían sido diagnosticados.

No se produce ningún cambio en el protocolo diagnóstico hasta el año 20121, cuando los estu-dios realizados durante los años anteriores permi-ten por primera vez en la historia de la enferme-dad, gracias a la utilización de nuevos marcadores serológicos (más sensibles y específicos: anti-cuerpos antitransglutaminasa) y genéticos (HLA-DQ2 y DQ8), no realizar biopsias intestinales para realizar el diagnóstico definitivo en algunos casos seleccionados de niños hasta 15 años que presen-ten TODO lo siguiente (teniendo en cuenta que los marcadores serológicos deben determinarse en DOS estudios analíticos diferentes):

1. Síntomas sugestivos de EC (tabla 1) +2. Anticuerpos antitransglutaminasa IgA elevados

más de 10 veces por encima de su valor de re-ferencia +

3. Anticuerpos antiendomisio positivos +4. HLA DQ2 y/o DQ8 positivo

Los niños que no cumplan todos estos requisitos, seguirán el protocolo clásico que incluye la reali-

zación de una biopsia intestinal al diagnóstico. La práctica de realizar una biopsia de control, tras una temporada de dieta sin gluten, que en adultos se realiza de forma sistemàtica, no es necesaria en la edad pediàtrica.

La novedad actual es que se ha publicado una revisión de la Guia 2012: “European Society Pae-diatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease 2020”2.

Entre los cambios más importantes está la posi-bilidad de diagnosticar sin biopsia a algunos pa-cientes asintomáticos, no es imprescindible rea-lizar el estudio genético en todos los casos y se reafirma que el anticuerpo a realizar en TODAS las edades para screening de la EC es el anti-transglutaminasa IgA.

Hay que recordar que el tener el HLA DQ2 o DQ8 positivo no indica más que predisposición a la en-fermedad, nunca es criterio para excluir el gluten de la dieta sin realizar antes todas las pruebas mencionadas (hay que tener en cuenta que hasta un 35% de la población general puede presentar estos marcadores genéticos positivos y tan sólo un 1% de ellos desarrollarán la EC).

Es importante remarcar que, así como el diag-nóstico de sospecha lo realizará generalmente el pediatra de asistencia primaria, el diagnóstico de confirmación debería realizarlo siempre un es‑pecialista en gastroenterología pediàtrica y que NUNCA hay que retirar el gluten antes de haber realizado todos los estudios necesarios.

1. Husby S, et al. ESPGHAN guidelines for the diagnosis of coeliac disease in children and adolescents. An evidence-based approach JPGN Volume 54, Number 1, January 2012.

2. Husby S, et al. European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatolo-gy and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease 2020. JPGN 2020;70: 141–156.

¿Quién es?• Profesor Titular de Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad

de Oviedo. Desde 18 de Diciembre de 1987 hasta la actualidad.• Coordinador de la Sección de Gastroenterología y Nutrición Pe-

diátrica y de la Unidad de Fibrosis Quística del Hospital Univer-sitario Central de Asturias desde 15 de Junio de 1980 hasta la fecha.

• Sus principales líneas de investigación en Gastroenterología se centran en la Fibrosis quística (nutrición y patología pancreáti-ca, hepática e intestinal), Enfermedad celíaca (aspectos clínicos, genéticos, inmunológicos y factores ambientales), y Alergia ali-mentaria y Disbiosis. En Nutrición en lactancia materna, nutrición del lactante, nutrición del niño en edad escolar, aportes y suple-mentos alimenticios, vitaminas soporte nutricional del niño cró-nicamente enfermo, nutrición enteral y parenteral y problemas nutricionales de la niñez.

¿De qué nos hablará?El microbioma humano es un campo de estudio activo y emer-gente. Representa aproximadamente 3 millones de genes frente al ser humano que en cambio solo dispone de 100,000, siendo solo 21000 de ellos, capaces de generar síntesis proteica lo que nos convierte en un superorganismo compuesto además de por nuestras propias células (30 x 10 millones) por 38 x 10 millones de bacterias, virus, hongos y arqueas que constituyen la microbiota e influyen en nuestro metabolismo (Mejora la digestión de hidratos de carbono y fibra, produce ácidos grasos de cadena corta, pro-porciona micronutrientes y sales biliares y beneficia el rendimiento energético) y tiene un papel protector en la resistencia a la colo-nización, homeostasis del sistema inmune, barrera intestinal y eje microbiota-intestino-cerebro.

Estas comunidades microbianas son particularmente relevantes para la pediatría ya que los datos en animales y humanos sugie-ren un papel crítico en el desarrollo y el crecimiento inmunitario2,3. Aunque todavía no se sabe qué organismos componen un micro-bioma saludable, varía según la edad y el sitio del cuerpo y parece que la salud del huesped está asociada con una mayor diversidad bacteriana en la mayoría de los sitios anatómicos.

Durante el primer año de vida s va poblando el intestino, especial-mente el colon predominando bacteroidetes y firmicutes, seguidos luego con la alimentación complementaria por actinobacterias proteobacterias y otras phylla. Las alteraciones tempranas en la

PONENTECarlos Bousoño GarcíaServicio de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Infantil. HUCA, Oviedo

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composición del microbioma, con una menor bio-diversidad, y pérdida de ciertas phylla en benefi-cio de otras (disbiosis) se han relacionado con el desarrollo de enfermedades posteriores en la vida, como asma, atopia, enfermedad inflamatoria intestinal, obesidad y diabetes tipo I4,5 y también pueden afectar el desarrollo neurológico6. Del mis-mo modo, ciertas bacterias en el microbioma pue-den conferir protección contra diversos patógenos o pueden hacer que un niño sea más susceptible a infecciones específicas, incluidas las de vías res-piratorias superiores, malaria y las infecciones por campylobacter. Por último, el microbioma puede influir tanto en las respuestas a las vacunas como en el metabolismo de los medicamentos1,2.

Hasta la fecha, la gran mayoría de investigaciones se han centrado en las poblaciones bacterianas que pueblan el aparato gastrointestinal. Sin embargo, los virus y hongos también contribuyen al efecto fisiológico sobre el huésped, ya que existe una diná-mica compleja de la colonización con varios sitios anatómicos en el tracto gastrointestinal. Estas po-blaciones y dinámicas pueden influir en el micro-bioma intestinal saludable, así como en el desarrollo de otros estados de enfermedad de maneras que apenas comenzamos a comprender6.

Los 1000 Primeros días como Ventana de oportunidad

Dadas las importantes consecuencias para la sa-lud asociadas con las perturbaciones microbianas, se ha propuesto que los primeros 24 meses de vida representan una ventana crítica de desarrollo para el establecimiento del microbioma. Los pri-meros años de vida también son un período clave en el desarrollo del sistema inmunitario7. Como se requieren ciertas bacterias para que partes del sistema inmune se desarrollen o maduren, estos dos procesos están inextricablemente unidos. Por ejemplo, la colonización infantil temprana con Bacteroides fragilis está asociada con la madura-ción de células B en el intestino del lactante8.

Cambios notables en la composición bacteria-na del microbioma ocurren durante los primeros

años de vida. Esta maduración microbiana se pue-de evaluar utilizando un índice desarrollado por Subramanian et al9. El índice se puede aplicar para comparar comunidades, evaluar el crecimiento y la desnutrición aguda grave. Los puntos de transi-ción han sido reconocidos durante el primer mes de vida y con la introducción y expansión de ali-mentos sólidos. A los dos o tres años de edad, el microbioma se vuelve más diverso y parecido al de adultos pero esta composición aún es distinta incluso en la adolescencia8,9.

Si bien el microbioma cambia más en los primeros años de vida, la composición en los primeros me-ses parece ser crítica para la enfermedad alérgica y el sistema inmunológico. El estudio canadiense Healthy Infant Longitudinal Development10 infor-mó que el microbioma a los tres meses de edad, pero no al año, identificó niños que desarrollaron una atopia definida por pruebas cutáneas o sín-tomas clínicos de sibilancias. En este estudio, las menores cantidades en heces de Veillonella, La-chnospira, Rothia y Faecalibacterium se asociaron con atopia y sibilancias. Además, en un modelo murino, la administración de estas bacterias ate-nuó la inflamación de las vías respiratorias. Una cohorte de nacimientos de EE. UU. También infor-mó que el microbioma fecal temprano se asoció con atopia y asma1,2. En este grupo racialmente diverso, el riesgo se asoció con niveles bacterianos más bajos de Bifidobacterias, Lactobacillus, Faeca-libacterium y Akkermansia y mayores niveles fún-gicos de Saccharomyces, Rhodotorula y Candida y disminución de Malassezia3. Estos estudios son consistentes con modelos murinos en los que la colonización microbiana temprana tiene conse-cuencias de por vida en la respuesta inmune.

A todas las edades, los antibióticos pueden tener un efecto profundo en el microbioma de las he-ces11. Los modelos de ratones que incorporan el uso de un antibióticos a baja dosis después del destete mostraron que los cambios en el micro-bioma se correlacionaron con una mayor corpu-lencia e índice de masa corporal más adelante en la vida a pesar de la normalización del microbio-ma, posiblemente por un ahorro energético a par-

tir de ácidos grasos de cadena corta. Sin embargo, el papel de la exposición a antibióticos y las tasas actuales de obesidad infantil no están claros, ya que los estudios han sido contradictorios. Sin em-bargo, estas preocupaciones deberían impulsar el uso juicioso de antibióticos, especialmente porque los antibióticos a menudo se recetan en exceso para el tratamiento de enfermedades virales.

Además existen experiencias positivas con el em-pleo de probióticos, prebióticos y paraprobióticos en el manejo de la obesidad infantil precoz, aun-que sus resultados sean aun modestos y ocasio-nalmente transitorios.

Alergia a proteínas vacunas no IgE mediada como modelo de interacción entre el sistema inmunitario y el microbioma

La alergia a la proteína de la leche de vaca (APLV) es la alergia alimentaria más común en la infancia. Las formas no mediadas por IgE son mal cono-cidas y los mecanismos responsables de adquisi-ción de tolerancia permanecen oscuros.

Nuestro equipo en Asturias constituido por Pedia-tras Gastroenterólogos e Investigadores del CSIC-IPLA (Instituto de Productos Lácteos Asturianos) tiene como objetivo estudiar la microbiota intestinal y los parámetros relacionados en las muestras fe-cales de lactantes con este tipo de alergia, para es-tablecer posibles vínculos entre el tipo de sustitutos de fórmula, la microbiota y la desensibilización.

Inicialmente se reclutaron diecisiete bebés entre uno y dos años, diagnosticados de APLV no IgE mediada. Todos estuvieron en una dieta de exclu-sión durante seis meses, consumiendo diferentes hidrolizados de proteínas. Después de este período, se obtuvieron muestras de heces y el desarrollo de la tolerancia se evaluó mediante pruebas orales. Se incluyó en el estudio un grupo de control de 10 bebés sanos de la misma edad con una dieta sin restricciones. La composición de la microbiota, los ácidos grasos de cadena corta, la calprotecti-na y los niveles de factor de crecimiento (TGF) -β₁ se determinaron en muestras fecales de ambos grupos. Los bebés alérgicos que consumieron fór-

mulas a base de proteínas vegetales presentaron patrones de colonización de microbiota diferentes de aquellos alimentados con una fórmula amplia-mente hidrolizada.

Se observaron diferencias en la composición de mi-crobiota y los parámetros fecales de forma que los lactantes no alérgicos mostraron una proporción significativamente mayor de Bacteroides y Lacto-bacillus en comparación con los lactantes alérgicos.

Se descubrió que el tipo de hidrolizado de pro-teínas determina la colonización de la microbiota intestinal e influye en la resolución de la alergia alimentaria, beneficiando a los que recibían hidro-lizados procedentes de proteinas vacunas que ad-quieren tolerancia al año frente a los de origen ve-getal como arroz y soja, que tardan mucho más12.

En un estudio posterior observamos que las bac-terias ácido-lácticas aumentaron significativamen-te en los lactantes que superaron la alergia no IgE, después de la introducción de la leche mientras que los metabolitos microbianos derivados de la fer-mentación de proteínas, como los ácidos grasos de cadena ramificada y el p-cresol, disminuyeron. Des-pués de la provocación aumentaron algunas citoci-nas relacionadas con la inflamación (TNF-α, IFN-γ).

Acompañando la introducción de una dieta sin res-tricciones, encontramos diferencias significativas en la composición microbiana fecal, los metabolitos y las citocinas entre los bebés que no consumieron el probiótico L. rhamnosus GG y los que sí lo hicieron, por lo que el empleo de este probiótico como coad-yuvante al tratamiento resulta prometedor13.

Resumen

Investigaciones recientes han subrayado la implica-ción del microbioma intestinal en el desarrollo del sistema inmune, el sistema nervioso y el crecimien-to. Los cambios en el microbioma durante la infan-cia (1000 primeros días) están asociados con el de-sarrollo posterior de enfermedades crónicas como alergia alimentaria, asma bronquial, eczema atópico, infecciones gastrointestinales, obesidad y procesos autoinmunes como Enfermedad Celiaca, Diabetes

y Enfermedad inflamatoria intestinal. Además, el microbioma brinda protección contra ciertos pató-genos, afecta las respuestas a las vacunas y altera el metabolismo de los medicamentos.

Entre las influencias mas notables en este periodo precoz de la vida destacan el tipo de parto, lactan-cia, higiene y nutrición posterior del bebé. El parto vaginal, la lactancia materna, la salud materna y la nutrición complementaria adecuada ayudan a for-mar un microbioma saludable. El parto por cesárea, la alimentación con fórmula, la higiene excesiva y el uso de antibióticos lo perturban y están asociados con el desarrollo de diabetes tipo II, asma, enferme-dades alérgicas y obesidad más adelante en la vida. Las intervenciones específicas que utilizan pre y probióticos en múltiples entornos están bajo inves-tigación con un éxito hasta ahora limitado.

En estudios desarrollados por nuestro grupo en Asturias con niños alérgicos a proteínas vacunas no IgE mediada, demostramos una clara relación con Disbiosis (Mayor expresión de IFN-gamma y TNF-a y < de TGF-beta1 y menor presencia de B. breve y mayor de B. catenulatum con menor diver-sidad bacteriana.

El tipo de hidrolizado empleado en su tratamiento influye en la adquisición de tolerancia (Los niños alimentados con hidrolizados de proteínas vacunas alcanzan la tolerancia al año de evolución, pero los alimentados con hidrolizados de arroz y/o soja no lo hacen). Además los niños con fórmulas vegeta-les presentan una reducida diversidad de familias bacterianas, agrupándose aparte del resto. Los pa-cientes que adquieren tolerancia vuelven a restaurar una flora rica en bididobacterias, mientras que los que persisten muestran colonizaciones aberrantes ( Verrucobacteria y Protobacterias). Tras la adquisi-ción de tolerancia recuperan una colonización bac-teriana rica en bacteroidetes, frente a los niños que tomaban hidrolizados de arroz que muestran au-sencia de colonización por bifidobacterias (< 0.25%).

La Prueba de tolerancia/Provocación aumenta los niveles de calprotectina e IFN-g en heces a la se-mana y microbiota recubierta por IgG sugiriendo una respuesta pro-inflamatoria tipo Th1 .

Estos hallazgos indican que la introducción de proteínas de leche intactas es seguida por mo-dificaciones en el ambiente intestinal del bebé a través de cambios en los mediadores inmunes, la microbiota y sus productos metabólicos finales. El consumo de probióticos (Lactobacillus Rhamno-sus GG) benefició la tolerancia y pudo contribuir a la homeostasis intestinal de estos niños.

En definitiva una mejor comprensión del microbio-ma y la interacción con el sistema inmune puede ayudar en el futuro a guiar las intervenciones para reconstituir el microbioma disbiótico hacia un es-tado de salud permanente.

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¿Quién es?• Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad Compluten-

se de Madrid. Junio 1992. • Médico Especialista en Pediatría y Áreas Específicas. Formación

en Hospital Severo Ochoa (Leganés, Madrid) Enero 1995– Di-ciembre 1998. Subespecialización en Gastroenterología y Hepa-tología y NutriciónPediátrica con formación en H. Severo Ochoa. Leganés y Hospital Doce de Octubre (Madrid).

• Acreditación en Gastroenterología, Hepatología y nutrición pe-diátrica por la Asociación española de Pediatría.

• Profesor Colaborador Honorífico de Pediatría en la Universidad Rey Juan Carlos. Madrid. Desde 2012 a la actualidad. Departa-mento de Medicina y Cirugía, Psicología, Medicina Preventiva y Salud Pública e Inmunología y Microbiología Médicas.

• Doctor en Medicina. Tesis Doctoral titulada “Evaluación de la va-lidez y fiabilidad de un cuestionario específico de calidad de vida relacionada con la salud en celíacos de 8-18 año”. Septiembre 2015 en la Universidad Rey Juan Carlos de Madrid con la califi-cación de sobresaliente Cum Laude.

• Premio Extraordinario de doctorado a la mejor tesis presentada en el Departamento de Medicina y Cirugía, Medicina Preventiva en el curso académico 2015-2016.

¿De qué nos hablará?La alergia a proteínas de leche de vaca (APLV) es una reacción ad-versa que aparece tras el consumo de leche de vaca, en cantidades habitualmente toleradas por sujetos sanos, caracterizada por ser reproducible e implicar en su desarrollo uno o varios mecanismos inmunológicos1,2,3. Se distinguen tres tipos de APLV, en base a la reacción inmune implicada:

1) Mediadas por IgE: se caracteriza porque los síntomas (general-mente cutáneos o respiratorios) aparecen de forma inmediata (menos de 2 horas tras la ingesta). En este tipo de reacciones es posible determinar la existencia de anticuerpos IgE específicos en sangre (RAST) o mediante pruebas cutáneas (prick test).

2) No mediadas por IgE: la mayoría debidas a reacciones de in-munidad celular. Ocasionan una sintomatología predominan-temente digestiva que suele aparecer de forma tardía (entre 2-72 horas postingesta y a veces hasta 7 días después). En la mayoría de casos no es posible confirmar la implicación de un mecanismo inmunológico mediante pruebas complementarias (siendo por tanto el prick test y el RAST a PLV negativo).

3) Trastornos mixtos. El diagnóstico y tratamiento de la APLV IgE mediada está muy estandarizado. Sin embargo la APLV no IgE

PONENTEJosefa Barrio TorresServicio de Gastroenterología Pediátrica. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid

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no existía un criterio unánime para su diagnós-tico por este motivo recientemente un grupo multidisciplinar de expertos pediátricos de la SEGHNP, la AEPAP, SEPEAP y la SEICAP han elaborado un consenso de recomendaciones de manejo de esta patología en base a la biblio-grafía existente, con el fin de unificar pautas de diagnóstico, tratamiento, control y prevención de la APLV no mediada por IgE (APLV-no IgE) en niños menores de 2 años en España, tanto en Atención Primaria como en Atención Espe-cializada4.

A continuación se describen los principales puntos del consenso.

Diagnóstico

Una historia clínica detallada que incluya la ex-ploración física, valoración nutricional e historia dietética es el elemento clave para establecer la sospecha diagnóstica. Siendo la prueba exclusión- provocación: obligatoria para establecer el diag-nóstico de certeza.

Existen tres entidades clínicas fácilmente reco-nocibles cuyos síntomas se corresponden con la afectación por parte de la reacción inmune de áreas diferentes del tubo digestivo.

1) La proctocolitis alérgica es una de las formas clínicas más frecuentes. Aparece típicamente en menores de seis meses alimentados con lactancia materna exclusiva, siendo la leche de vaca consumida por la madre la principal responsable del cuadro. También pueden estar implicados otros alimentos de la dieta mater-na entre los que destaca la soja en un 30% de los casos. Se caracteriza por un inicio gradual de la sintomatología consistente en la emisión de sangre y moco en las heces en cantidades variables. El niño presenta un excelente estado general y gana peso adecuadamente aunque siga consumiendo el alimento implicado. Ge-neralmente no tiene síntomas asociados salvo que en ocasiones puede existir meteorismo, irri-tabilidad o incremento en el número de deposi-ciones. Con el tiempo si se mantiene el sangra-do puede desarrollar una anemia ferropénica.

2) La enteropatia sensible a PLV se define por una combinacion variable de sintomas , en ocasio-nes el comienzo es gradual y se afecta tracto GI superior con síntomas como el rechazo de la ingesta, anorexia, vómitos y de forma secunda-ria estrenimiento) y con el tiempo se afecta el tracto GI inferior apareciendo síntomas como la diarrea y la distensión abdominal.

3) El FPIES es una APLV‑no IgE que puede pre-sentarse de forma aguda o crónica. El síntoma cardinal son los vómitos que en el cuadro agu-do aparecen 1-4 horas tras la ingesta del ali-mento implicado junto con otros síntomas de afectación sistémicas como la diarrea en las si-guientes 24 h (generalmente entre 5-10 h tras ingesta), letargia, palidez, hipotensión e hipo-termia y acidosis metabólica con alteraciones hidroelectrolíticas (situación shock-like) en las formas más graves. Los síntomas se resuelven habitualmente en las 24 horas siguientes a la ingesta y la mayoría de los niños están asinto-máticos entre los episodios, con un crecimiento normal. La forma crónica está peor caracteriza-da clínicamente y se da principalmente en me-nores de 4 meses con la ingestión repetida de formula con PLV, presentándose con vómitos intermitentes, diarrea crónica y afectación nutri-cional. En este cuadro si se excluye el alimento causal desaparecen los síntomas y si se reintro-ducen tras un periodo de exclusión, se produce un cuadro similar al FPIES agudo.

4) Otras formas clínicas GI relacionadas son determinados cuadros interpretados como trastornos funcionales GI del lactante en los que se sospecha esta patología o bien por su evolución tórpida como ocurre en el cólico del lactante o bien porque no responden a las medidas terapéuticas habituales como RGE y el estreñimiento. El sistema de puntuación CoMISS (Cow´s Milk-related Symptom Sco-re) puede ser un elemento de ayuda en estas situaciones clínicas, orientando una puntua-ción superior a 12 a APLV no IgE mediada. En estos casos la mejoría clínica o la resolución de la sintomatología tras la exclusión de las

PLV apoya la sospecha diagnóstica de APLV no IgE, siendo obligatoria la realización de una prueba de provocación posterior para su confirmación.

Pruebas complementarias

No se recomienda la realización sistemática de ninguna prueba complementaria de laboratorio en el diagnóstico de la APLV-no IgE. Los niveles sé-ricos de anticuerpos IgE específicos (RAST) y las pruebas cutáneas (prick tests) son negativos en la mayoría de los pacientes por lo que no se deben realizar sistemáticamente en la APLV-no IgE salvo cuando existan dudas sobre la implicación de un mecanismo IgE. Esto ocurre por ejemplo en los casos de FPIES que entre el 2% y el 25% pueden tener IgE especifica positiva para alimentos, bien al inicio o durante el seguimiento.

Prueba de exclusión‑provocación

Para confirmar el diagnóstico de una APLV-no IgE es obligatorio excluir las PLV de la dieta durante un periodo no superior a 6 semanas (prueba de exclusión) y comprobar la desaparición de los sín-tomas que se producirá en 1-5 días en las formas agudas (FPIES agudo, vómitos), en 1-2 semanas en casos de eccema o sangrado digestivo y pue-den tardar en desaparecer hasta 2-4 semanas en pacientes con estreñimiento, diarrea y/afectación del estado nutricional.

En niños alimentados con lactancia materna ex-clusiva, dado que las PLV se eliminan a través de la LM durante 7-10 días, la respuesta clínica puede no ser inmediata produciéndose una disminución gradual de la intensidad de los síntomas. Si tras la exclusión de PLV no se produce una mejoría clíni-ca hay dudar del diagnóstico de APLV, no estando justificadas exclusiones mayores de 6 semanas si no se ha producido mejoría.

Tras una prueba de exclusión positiva se realizará prueba de provocación mediante reintroducción de PLV de forma controlada, confirmándose el diagnóstico si se reinician los síntomas. En casos graves como el FPIES puede obviarse la prueba de provocación.

En casos de proctocolitis, RGE, cólico, estreñimien-to y otros trastornos digestivos leves la prueba de provocación puede efectuarse en domicilio bajo supervisión del pediatra. En casos con sintoma-tología inmediata, dermatitis atópica grave, FPIES, enteropatías moderadas/graves o cuando se sos-peche un mecanismo mediado por IgE, la provo-cación se realizará siempre en un centro hospita-lario. Se considera positiva la prueba si reaparecen los síntomas en un periodo variable entre 2-4 se-manas y se confirmará el diagnóstico.

Tratamiento

En niños con LM exclusiva, se mantendrá la lac-tancia retirando de la alimentación de la madre la leche de vaca y derivados (PLV) que tomará en su lugar fórmulas lácteas vegetales y suplemen-tación con calcio y vitamina D. Si los síntomas persisten más allá de 7-10 días y no hay mejoría a pesar del correcto cumplimiento de la dieta, se mantendrá la LM ampliando la exclusión de otros posibles alimentos como la soja y/o huevo de la dieta materna.

En niños con lactancia mixta, cuando la sintoma-tología coincida con la introducción de la fórmula artificial en la dieta del niño, debe mantenerse la LM y la mayoría de las veces no es necesario indi-car una dieta de exclusión en la madre, dado que cuando el niño estaba alimentado solo con LM no presentaba sintomatología.

En niños alimentados con fórmula para lactantes que desarrollan APLV no IgE el tratamiento de elección de las formas leves o moderadas son las Fórmulas extensamente hidrolizadas (FEH) de ca-seína y/o seroproteínas. También pueden utilizarse fórmulas de arroz hidrolizado como alternativa en niños que rechacen o no respondan al tratamiento con FEH de caseína y/o seroproteínas. Este tipo de fórmulas pueden ser recomendadas a cualquier edad pero sin embargo las fórmulas a base de soja también podrían utilizarse como alternativa pero no pueden utilizarse en menores de 6 meses de edad. Las fórmulas elementales constituyen el tratamiento de elección en casos graves de ente-ropatía o FPIES y como alternativa en casos que

no responden al tratamiento con FEH de caseína y/o seroproteínas. No hay evidencias suficientes para recomendar el empleo de forma sistemática de fórmulas suplementadas con prebióticos y/o probióticos en el tratamiento de niños con APLV.

Las fórmulas parcialmente hidrolizadas, las leches o fórmulas procedentes de otros mamíferos (ca-bra, oveja, búfala, yegua, camella, burra) y las bebi-das vegetales (soja, arroz, avena, almendra, chufa, etc.) no deben utilizarse en el tratamiento de lac-tantes con APLV.

No es necesaria la evitación de los productos eti-quetados como “pueden contener trazas” si el niño los tolera.

La alimentación complementaria en el lactante con APLV seguirá las mismas pautas que en el lactante sano, salvo en lo referente a evitar las PLV en la dieta. La ternera y otras carnes relacionadas, siempre bien cocinadas, pueden ser incluidas a priori en la alimentación de los niños con APLV.

Adquisición de tolerancia: Generalmente se pro-duce tras un periodo de exclusión variable entre 6-12 meses por lo que la dieta de exclusión se mantendrá durante un durante un período de tiempo variable: de 3 a 6 meses en las formas leves o hasta los 12 meses en las formas más graves. En casos de antecedentes personales de atopia, síntomas inmediatos (aparición en las 2

primeras horas tras la ingesta), FPIES y en todas las formas graves, previamente a la prueba de adquisición de tolerancia se realizará la determi-nación de IgE específica a PLV y/o prick test. En casos de respuesta desfavorable a la reintroduc-ción de las PLV, la adquisición de tolerancia debe reevaluarse periódicamente cada 6-12 meses bajo supervisión médica.

La prueba de provocación para valorar la adqui-sición de tolerancia se realizará en medio hos-pitalario en los casos graves, FPIES y en todos aquellos casos en que se constante sensibilización mediante IgE específica/prick test frente a PLV. En los casos leves podrá realizarse en domicilio bajo control facultativo.

Prevención de la APLV no IgE mediada

No se recomiendan restricciones en la dieta ma-terna durante el embarazo y la lactancia ya que no modifican el riesgo de desarrollo de APLV-no IgE. No hay evidencia de que la LM prevenga el desa-rrollo de alergias pero es el mejor alimento posible para el lactante por lo que se recomienda por los grandes beneficios que aporta. No hay evidencia suficiente para recomendar la suplementación o alimentación con fórmula extensa o parcialmente hidrolizada durante los primeros meses para pre-venir la aparición de alergias en general o APLV no IgE mediada en particular.

1. Koletzko S, Heine RG. Non-IgE mediated cow’s milk allergy in EuroPrevall. Allergy. 2015; 70(12): 1679-80.

2. Koletzko S, Niggemann B, Arato A, Dias JA, Heuschkel R, Husby S, et al European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutri-tion. Diagnostic approach and management of cow’s-milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI Committee practical guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 55(2): 221-9.

3. Josefa Barrio Torres, Iván Carabaño Aguado, Miguel Ángel Carro Ro-dríguez, Raquel Checa Rodríguez, María Luz Cilleruelo Pascual, Sonia Fernández Fernández et al. Guías Conjuntas de Patología Digestiva Pe-diátrica Atención Primaria- Especializada. Protocolo de Alergia a PLV no mediada por IGE. Síndrome de enterocolitis inducida por proteínas alimentarias (FPIES) 2019. ISBN 978-84-695-3798-5.

4. Espín Jaime B, Díaz Martín JJ, Blesa Baviera LC, Claver Monzón Á, Hernández Hernández A, et al. Non-IgE-mediated cow’s milk allergy: Consensus document of the Spanish Society of Paediatric Gastroente-rology, Hepatology, and Nutrition (SEGHNP), the Spanish Association of Paediatric Primary Care (AEPAP), the Spanish Society of Extra-hospital Paediatrics and Primary Health Care (SEPEAP), and the Spanish Society of Paediatric ClinicaL Immunology, Allergy, and Asthma (SEICAP)].An Pe-diatr (Barc). 2019 Mar;90(3):193.e1-193.e11. doi: 10.1016.

5. Anna Nowak-We˛grzyn, MD, Mirna Chehade, MD, Marion E. Groetch, MS, RDN,et al. International consensus guidelines for the diagnosis and manage-ment of food protein–induced enterocolitis syndrome: Executive summary—Workgroup Report of the Adverse Reactions to Foods Committee, American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol 2017 Apr;139(4):1111-1126.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.12.966. Epub 2017 Feb 4.

¿Quién es?• Licenciada en Medicina y Cirugía por la Universidad de Valencia

en 1996.• Especialista en Pediatría y sus Áreas Específicas.• Médico Adjunto del Servicio de Gastroenterología y Hepatología

Pediátrica del H. Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. • Desde el 2001 la carrera profesional ha estado orientada hacia la

Gastro-Hepatología Pediátrica, especialmente en la Hepatología y en la Rehabilitación intestinal en el intestino corto.

• Miembro de la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepa-tología y Nutrición Pediátrica. Miembro ESPGHAN (Sociedad Eu-ropea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica).

¿De qué nos hablará?La hipertransaminasemia es un motivo frecuente de consulta en pediatría. En algunas ocasiones aparece en el contexto del estudio de una enfermedad hepática, pero principalmente la encontraremos como hallazgo casual tras realizar una analítica por cualquier otro motivo. La mayoría de pacientes podrían ser manejados de forma ambulatoria, sin embargo, puede ser la forma de presentación de una enfermedad hepática grave por lo que se deben conocer los signos y síntomas de alarma. Además, si bien la elevación de las transaminasas, como único hallazgo inicial, es una de las formas habituales de presentación de las hepatopatías infantiles, también puede ser la primera manifestación de enfermedades extrahepáti-cas. Constituyen un marcador sensible pero poco específico de daño hepático, pudiendo ser la primera manifestación de una hepatopatía de diversa gravedad, deberse a procesos extrahepáticos y también hay que considerar la posible ausencia de patología. Por otra parte, la hipertransaminasemia debe ser confirmada y seguida hasta su normalización o diagnóstico de la causa que la motive.

Definimos hipertransaminasemia como la elevación de los valores de las transaminasas más de 2 desviaciones estándar por enci-ma del valor medio obtenido a partir de una población sana de similares características. No existe un valor único pues depende de distintos factores como la edad, sexo, actividad física y sobretodo el laboratorio de referencia. En pacientes entre 1-19 años podría-mos considerar valores normales de AST entre 0-40 U/L y de ALT entre 1-30 U/L, en menores de 1 año los valores son más elevados a los referidos.

Las transaminasas son indicadores de citólisis hepatocelular. Las de mayor interés clínico son: La aspartato aminotransferasa (AST o GOT): Enzima citosólica (20%) y mitocondrial (80%) localizada

PONENTEBegoña Polo MiquelServicio de Gastroenterología y Hepatología Pediátrica. Hospital Universitario La Fe. Valencia

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PONENCIA

en hígado, miocardio, músculo esquelético, riñones, cerebro, páncreas, pulmones, leucocitos y eritroci-tos. La alanino aminotransferasa (ALT o GPT): se localiza preferentemente en el citosol del hepato-cito y en menor cantidad en corazón y músculo, siendo por tanto, más específica de daño hepático.

Una buena historia clínica y adecuada exploración física, así como la correcta interpretación de la función hepática son los pilares básicos del ma-nejo de estos pacientes. Debe preguntarse por antecedentes personales, familiares así como síntomas asociados. En general, los signos en la exploración física son anodinos y poco específicos. Es muy importante realizar una valoración del es-tado nutricional del paciente, así como reconocer un fenotipo característico (Sd Alagille), alteracio-nes del desarrollo psicomotor e irritabilidad que orientarían a patología metabólica etc. Son signos específicos de afectación hepática la ictericia, he-patomegalia y esplenomegalia. La ascitis, eritema palmar, telangiectasias y arañas vasculares, xan-tomas y xantelasmas, acropaquias, etc son signos de hepatopatía crónica y si es grave pueden objeti-varse signos de afectación neurológica (alteración comportamiento, obnubilación, flapping).

Las pruebas de función hepática deben darnos información fiable para detectar enfermedad he-pática, distinguir los distintos tipos de hepatopatía, estimar su gravedad, pronóstico y evaluar res-puesta terapéutica. De forma esquemática se pue-den agrupar en pruebas que informan de posible lesión hepatocelular (citólisis), relacionadas con la detoxificación y excreción y pruebas que valoran la síntesis hepática. Generalmente suelen alterar-se varias de estas funciones, aunque hay formas aisladas con afectación única.

La relación entre los niveles de elevación y la gra-vedad-pronóstico de la causa debe realizarse con precaución, así, la intensidad de la elevación sólo guarda relación con la severidad de la citólisis y, de forma aislada, no indica peor pronóstico, ya que no se correlaciona con otras lesiones (necrosis, in-flamación peri-portal, fibrosis) más implicadas en la progresión de una hepatopatía. Igualmente, la

disminución de sus cifras tampoco siempre impli-ca una mejoría, una disminución rápida, junto a un incremento de la bilirrubina y la prolongación del tiempo de protrombina, sugiere una necrosis he-pática submasiva con escasa reserva de síntesis enzimática e implica mal pronóstico.

Pese a ello, cifras muy elevadas suelen asociar daño extenso, y sin que exista una definición uniforme, se puede clasificar la hipertransaminasemia en: grave (>10X LSN) principalmente en hepatitis tóxica-far-macológica, hepatitis viral aguda, isquémica (hipo-tensión prolongada o insuficiencia cardiaca aguda), y hepatitis autoinmune (HAI), moderada (entre 5-10 X LSN) siendo las causas de origen hepático múl-tiples: infecciosas (hepatitis virales crónicas, infec-ciones del tracto urinario, gastroenteritis y sepsis), esteatosis hepática, fámacos y tóxicos, síndromes colestásiscos, enfermedades metabólicas etc y leve (<5 X LSN) que orientan a hepatopatía crónica o in-cluso cirrosis. Su curso evolutivo y otros marcado-res hepáticos determinarán la gravedad.

La hipertransaminasemia, más que un diagnós-tico específico, sugiere, junto a otros valores bio-químicos:

– Patrón extrahepático: el aumento aislado de AST o AST Y ALT, asociado a elevación de otros enzi-mas como la LDH o la CPK, sugieren un origen extrahepático (enf. musculares, hemolíticas, alte-raciones tiroideas, etc, sin olvidar la macrotran-saminasemia aislada (habitualmente AST). En el hipo como hipertiroidismo, no está claro el me-canismo de producción, podría deberse a afecta-ción muscular en el hipotiroidismo y a un efecto directo tirotóxico. También en relación al empleo de fármacos antitiroideos. La macrotransami-nasemia se trata de un complejo de alto peso molecular formado por la enzima, habitualmente AST con otros componentes del plasma, gene-ralmente (IgG o IgA). Como cribado diagnóstico, puede utilizarse el porcentaje de AST precipitada con polietilenglicol (%PPA) y el diagnóstico de confirmación será por electroforesis.

– Patrón de colestasis: bilirrubina directa mayor del 20% de la total, o bilirrubina directa > 2mg/dl

asociada o no a la elevación de otros enzimas como la fosfatasa alcalina (FA) o la gammag-lutamiltranspeptidasa (GGT), con diferente algo-ritmo de actuación en menores de 2 meses y niños mayores.

– Patrón hepatocelular: predominio elevación de transaminasas sobre otras alteraciones que au-mentan en cualquier enfermedad hepática con daño necroinflamatorio. La relación AST/ALT en condiciones normales es inferior a 1, una rela-ción AST > ALT indica daño hepático profundo al ser la AST (predominantemente mitocondrial), por el contrario, el predominio de la ALT (pre-dominantemente citosólica) sobre la AST indica, en principio, una lesión menor. Se define hiper-trasaminasemia persistente o crónica cuando se mantiene durante más de 6 meses.

Es necesario reconocer los signos clínicos de he‑patopatía grave: encefalopatía, ascitis, coagulo-patía activa (petequias-equimosis), así como los bioquímicos: hipoalbuminemia, hipoglucemia, pro-longación del tiempo de protrombina, alteración H-E, elevación muy rápida de las transaminasas o > 10 LSN porque es necesario un manejo hos-pitalario y en muchas ocasiones en una unidad de cuidados intensivos pediátricos. Igualmente la co‑lestasis en lactantes: Ictericia prolongada, acolia, coluria, bilirrubina conjugada >20% o conjugada > 2mg/dl (urgencia por debajo de los 2 meses) y las manifestaciones sugestivas de proceso tumoral: visceromegalias o masas palpables, etc. son crite-rios de derivación a un hospital. Por otra parte, son criterios de derivación a la consulta gastro-hepa-tología pediátrica: una elevación de transaminasas mayor de 6 meses sin etiología filiada, diagnós-tico etiológico en atención primaria que necesite de un tratamiento y seguimiento específico, ante síntomas y/o signos de enfermedad neurológica o metabólica y los cuadros de colestasis en niños mayores.

En cuanto a la etiología de la hipertransaminase-mia, destacaremos las causas:

– Infecciosas: Producidas por virus hepatotropos mayores: VHA, VHB, VHC, VHD, VHE y virus he-

patotropos menores: VEB, CMV, VHS, VVZ, VIH; infecciones sistémicas o locales en lactantes y niños pequeños: respiratorias y gastrointestina-les (adenovirus, VRS, parvovirus, paramyxovirus, echovirus, rotavirus y otros), GEA por Salmone-lla y la infección del tracto urinario por E. Coli; así como infecciones bacterianas y parasitarias: Brucella, Leptospira, fiebre tifoidea y Toxoplasma.

– Inmunitarias: Hepatitis autoinmune (HAI) y co-langitis autoinmune.

– Tóxico-farmacológicas: En población general los más frecuentemente implicados son el parace-tamol y el amoxi-clavulánico o los macrólidos y el ácido valproico entre muchos. Hay que tener en cuenta además productos de herbolario o usadas en medicina alternativa o para aumentar el rendimiento deportivo, complementos dieté-ticos y sustancias de abuso. El mecanismo de toxicidad puede ser dosis dependiente o idiosin-crática y puede cursar de forma variable desde aumento leve de transaminasas a fallo hepático.

– El hígado graso no alcohólico (HGNA), consti-tuye la causa más frecuente de hipertransami-nasemia en niños y adolescentes, con una pre-valencia de hígado graso en obesos que alcanza el 38%, mientras que sólo el 5% en niños con normopeso. Ante estos casos, es necesario pe-dir una ecografía abdominal. Sin embargo, aten-diendo a las guías europeas y estadounidenses al evaluar a un paciente con sospecha de HGNA se deben excluir otras causas de esteatosis he-pática generales o sistémicas, la toxicidad por fármacos etc, así como hepatopatías crónicas comunes (Enf Wilson (EW), HAI, hepatitis C, déficit α1-antritripsina (α-1ATD) así como una serie de enfermedades genético-metabólicas donde los síntomas inespecíficos del HGNA se superponen con los de éstas; siendo un diag-nóstico de exclusión incluso en un niño obeso, en función de la edad, historia clínica y familiar del paciente, incluso en pacientes asintomá-ticos. En términos generales, tras exclusión de las hepatopatías crónicas comunes, en el HGNA, en niños no obesos habría que pensar en causa

metabólica. Incluso en niños obesos el HGNA es extremadamente infrecuente en menores de 3 años, donde la obesidad no conduce a un HGNA e inusual en niños obesos menores de 10 años, de ahí que el HGNA en niños obesos entre 3-10 años sea probablemente metabólico y en mayo-res de 10 años pueda serlo.

– Enfermedades genético-metabólicas: Déficit α-1AT, EW, Hemocromatosis, Galactosemia, Tirosine-mia, Fructosemia, Glucogenosis (I, III, IV, VI, IX), Lipidosis, Gaucher, Nieman-Pick, trastornos de oxidación ác.grasos, deficiencia de lipasa áci-da lisosomal (D-LAL), etc. Estas enfermedades son raras cuando se evalúan individualmente, siendo necesario un grado de sospecha para su diagnóstico precoz sobretodo cuando existe un tratamiento específico; entidad como la D-LALD que ahora dispone de un tratamiento específico y un test de diagnóstico fácil y rápido (test enzi-mático en gota de sangre seca).

– Hepatobiliares, se incluyen entidades que se pre-sentan con un patrón hepatocelular: infecciones, enf. genético-metabólicas, autoinmunes etc. o pueden presentarse con un patrón de colestasis o mixto: atresia de vías biliares, quiste de colédo-co, colelitiasis etc donde su conocimiento según la edad de presentación: neonato, lactante o ya niños mayores y adolescentes permite una me-jor aproximación diagnóstica.

– También cursan con hipertransaminasemia: enfer-medades asociadas a otras patologías digestivas: enf celíaca (EC), fibrosis quística, EII, S. Shwach-man-Diamond; en la isquemia vascular por bajo gasto cardíaco, obstrucción arterial hepática o venosa portal, ICC, Sd. Budd-Chiari; en patología tumoral: Hepatoblastoma, neuroblastoma, leuce-mias, linfomas, metástasis; en cromosomopatías: Sd Turner y otras como el trauma obstétrico (he-matoma subcapsular), abdominal, la amiloidosis, sarcoidosis, Sd Reye e intolerancia a la proteínas de leche de vaca en lactantes.

La utilización de un algoritmo diagnóstico, pue-de mejorar la atención de estos pacientes en su manejo, realizar un diagnóstico preciso y evitar pruebas o tratamientos innecesarios. A modo de resumen, dado que los valores séricos de las transaminasas pueden variar en determinadas condiciones, la hipertransaminasemia deberá confirmarse. La determinación de CPK al confir-marla y/o en un primer nivel permite excluir las causas musculares, así como otras miopatías mi-tocondriales, endocrinas y metabólicas que sue-len cursar con aumento de enzimas hepáticas y CPK. Además de la historia clínica, familiar y exploración clínica en este primer nivel solicita-mos pruebas de función hepática y determina-ciones pertinentes para descartar hepatitis vírica, HAI, EW, EC, α-1ATD e incluiríamos también la ECO hepatobiliar. En un segundo y tercer nivel se incluyen determinaciones analíticas y genéti-cas para confirmar el diagnóstico de sospecha, otras para completar estudio como el screening de enfermedades genético-metabólicas: amonio, ácidos grasos, láctico, pirúvico, aminoácidos en sangre y orina, carnitinas, acil-carnitinas etc. En este nivel también se incluyen otras técnicas de imagen: TAC, RMN, así como la biopsia hepática y la yeyunal para el diagnóstico de EC y técnicas genéticas de secuenciación masiva en el caso de enfermedades mitocondriales, de depósito y/o colestásicas.

En conclusión, ante una hipertransaminasemia, la ausencia de síntomas no asegura la benignidad del proceso y un retraso en el diagnóstico puede conducir a una disfunción hepática severa con evolución a fallo hepático y/o cirrosis con nece-sidad de trasplante. Una correcta aproximación diagnóstica permite la identificación de pacientes asintomáticos con enfermedades metabólicas y así prevenir secuelas irreversibles, y dar un con-sejo genético y la identificación de pacientes con enfermedades neuro-musculares asintomáticos los primeros 5-6 años de vida.

¿Quién es?• Estudió Medicina en la Universidad de Cádiz, y obtuvo becas de

intercambio en diferentes instituciones europeas (Utrecht, Aar-hus y Turku).

• Formación como Médico Interno Residente en Pediatría en el Hospital Univesitario Puerta del Mar de Cádiz, invirtiendo el último año en el campo de la endocrinología pediátrica en el Hospital Infantil La Paz, con el Dr. Ricardo Gracia, y en el Hos-pital Infantil Niño Jesús bajo la supervisión del Profesor Jesús Argente.

• Continuó la formación en investigación merced a un contrato del Instituto de Salud Carlos III (actualmente “Rio Hortega”), en el laboratorio de investigación del Servicio de Endocrinología y metabolismo del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, bajo la dirección de la Dra. Chowen y el Prof. Argente, incluyendo un año en la Loyola University in Chicago, en el laboratorio de la Dra. Lydia Doncarlos, siempre en relación con la endocrinología pediátrica.

• Defiende la Tesis Doctoral en Abril de 2004.• Comienza la labor asistencial como pediatra con dedicación a la

endocrinología en el Hospital Universitario Puerta del Mar de Cá-diz (que mantiene hasta la fecha), y se le conceden los primeros proyectos de investigación como responsable, en convocatorias nacionales y de Andalucía, ambos en relación con la Endocrino-logía Pediátrica.

• En octubre de 2010, tras una segunda estancia de 4 meses en California (Sanford-Burnham Institute for Biomedical Reseach en el grupo del Dr. Stweart Lipton), comienza como profesor con-tratado doctor de pediatría, y desde Mayo del 2018, es Profesor Titular de Pediatría, en la Universidad de Cádiz.

• Es responsable de un grupo de investigación Universitario (PAIDI CTS 927), y del Grupo IN-C024 del Instituto de Investigación INIBiCA.

¿De qué nos hablará?La obesidad infantil es un problema de primer orden en la salud pública de nuestro país. En 2012 teníamos una tasa de sobrepe-so y obesidad infantiles superiores a los de cualquier estado de nuestro entorno, e incluso superiores a las de Estados Unidos, lo que suponía haber triplicado las tasas de obesidad infantil en las últimas dos décadas. Según el estudio Aladino 2015, estas tasas no han ido aumentando, pero parecen haberse estabilizado, sin una clara tendencia a disminuir a pesar de numerosos esfuerzos.

PONENTEAlfonso María Lechuga SanchoServicio de Pediatría. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz

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La obesidad infantil acarrea numerosas compli-caciones que repercuten negativamente sobre la salud y la calidad de vida de quien la padece, no solo a largo plazo, sino también a corto y medio plazo. Las complicaciones metabólicas (Resis-tencia insulínica, dislipemia, hipertensión y estado proinflamatorio y protrombótico), están ya presen-tes incluso en menores de 5 años, como pone de manifiesto un estudio colaborativo español en el que participamos 10 centros de toda la geogra-fía española en el que se incluyeron más de 1500 pacientes. Pero además de estas complicaciones metabólicas, no debemos olvidar las complicacio-nes psicosociales (peor autoestima, alteraciones del comportamiento, aislamiento), digestivas, res-piratorias, neurológicas y ortopédicas.

A la suma de su alta incidencia y el alto grado de complicaciones que presenta, debemos añadir que su terapéutica es altamente ineficaz. El mane-jo del paciente obeso, resulta muchas veces frus-trante para el paciente, sus familiares y el equipo médico que le atiende, lográndose unas tasas de éxito terapéutico de un 30% en la mayoría de las series publicadas.

Estos tres son los pilares que fundamentan la im-portancia de la prevención de la obesidad; su alta frecuencia, la elevada probabilidad de complica-ciones, y las limitaciones en su terapéutica.

¿Cómo se tiende a ganar peso?

La regulación del peso corporal es compleja. El principal centro regulador es el hipotálamo, que integra señales del sistema nervioso central, se-ñales del tubo digestivo, y de múltiples sistemas que intervienen en el acúmulo y la movilización de las reservas calóricas. Nuestra economía debe va-lorar si se disponen de suficientes reservas ener-géticas como para activar determinadas funciones que la consumen. Podríamos afirmar, pues, que genéticamente estamos predispuestos al ahorro energético más que al gasto. Sin embargo, el prin-cipal determinante de la gestión de los recursos calóricos, las opciones alimentarias, y el consumo energético, no es tanto la genética (que no ha po-dido cambiar tanto en los últimos 20 años en los

que se ha triplicado la tasa de obesidad), como la interacción entre factores ambientales (internos y externos), con la expresión de dichos genes.

Las primeras 24 semanas del desarrollo embrio-nario se emplean fundamentalmente en el desa-rrollo de los órganos y sistemas, pero a partir de entonces, a parte de su maduración, el feto tiende a crecer y a formar sus depósitos energéticos, lo que se traduce en un metabolismo lipídico que tiende al acúmulo de manera fisiológica. De este modo, el humano es el animal que tiene una ma-yor cantidad de grasa corporal al nacer.

La primera exposición “ambiental” para la regula-ción de la expresión genética es precisamente el ambiente intrauterino. La exposición a un ambiente intrauterino desfavorable supondrá cambios adap-tativos en la programación de la expresión genética (cambios epigenéticos), para asegurar el desarrollo del cerebro y otros tejidos fundamentales para la vida, que son especialmente sensibles a la falta de glucosa durante el desarrollo embrionario. De este modo, adaptando el metabolismo hacia un menor consumo de glucosa por el músculo, y otros tejidos periféricos, se asegura el aporte al cerebro, a expen-sas de la resistencia a la acción de la insulina.

El ambiente intrauterino está regulado fundamen-talmente por el estado metabólico de la madre, y por la función de la placenta. Recientemente he-mos demostrado cómo las gestantes obesas, o las mujeres con diabetes gestacional, las que padecen preeclampsia y aquellas que precisan tratamiento con corticoides, sufren una disfunción metabólica en sus placentas que las lleva a acumular trigli-céridos en lugar de utilizarlos, llevando a lo que podríamos denominar un estado de “esteatosis” placentaria, con aumento del nivel de citoquinas proinflamatorias en el líquido amniótico que de-terminan a su vez cambios epigenéticos que favo-recerá la expresión genética de obesidad y de sus complicaciones metabólicas.

A esta influencia entre el ambiente intrauterino y la genética del embrión/feto, es lo que conocemos como “Programación temprana”, y se continúa a lo largo de los primeros dos años tras el nacimiento.

La programación temprana no influye solamente en el metabolismo, si no que alcanza incluso a in-fluir en la adquisición de unos gustos, elección de alimentos y unos hábitos obesogénicos que per-durarán por muchos años.

La prevención de la obesidad infantil, por tanto, debe centrarse en favorecer y reforzar los factores de programación temprana que evitan la expre-sión genética de obesidad, y tratar de disminuir o paliar aquellos que la favorecen.

Cómo prevenir la obesidad infantil

Cuanto más tarde se traten de modificar los há-bitos de alimentación y ejercicio además de la ex-posición a determinados tóxicos, más difícil resulta modificarlos realmente, y menos respuesta se ob-tiene por tamaño esfuerzo.

La intervención debe por tanto se cuanto más temprana mejor, e idealmente, debe hacerse en un ámbito en el que el control por el equipo sanitario es estrecho y cercano, como es el control del em-barazo, y las consultas del niño sano en los prime-ros 2 años. Si se logra inculcar hábitos saludables ya desde entonces, se conseguirá que las niñas se desarrollen con un metabolismo saludable, y crezcan hasta la edad reproductiva con un estado metabólico favorable para evitar, de nuevo, el am-biente uterino desfavorable para su descendencia.

La presencia de factores de programación de obesidad tiene un efecto sumatorio, de forma que aumenta el riesgo de desarrollo de obesidad in-fantil cuantos más de estos factores coexistan. Lo contrario también se cumple; cuantos más facto-res de “Bajo riesgo maternos” de obesidad estén presentes, menor riesgo de desarrollo de obesidad, particularmente en las niñas.

Otro factor que interviene en la regulación meta-bólica es la flora microbiota intestinal. Se escapa del objetivo de esta revisión el analizarla en pro-fundidad, especialmente cuando nos precede una ponencia dedicada precisamente a esto, pero no debemos dejar de señalar la importancia del parto por vía vaginal, y la lactancia materna para la ad-

quisición de una flora intestinal protectora frente al desarrollo de obesidad.

En cuanto a los hábitos de alimentación en los primeros dos años, debemos prestar atención es-pecial a la lactancia materna y a la introducción de alimentación complementaria. Retirar la lactancia materna antes de tiempo y la introducción de ali-mentación complementaria antes de los 4 meses son factores que han demostrado favorecer el desarrollo de obesidad, por mediación de factores hormonales (mayores niveles de factor de creci-miento similar a la insulina, menores niveles de leptina) y nutricionales (la leche materna es rica en LCPUFA (ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga), que favorecen la saciedad y una ganancia ponderal más gradual.

Además de la alimentación, tras el nacimiento, de-bemos vigilar muy especialmente otros tres hábi-tos de vida: el sedentarismo/exposición a la televi-sión/horas de pantalla, el ejercicio físico, y el sueño.

Las horas de pantalla, no sólo influyen negati-vamente en tanto a la inactividad física; tam-bién debemos tener en cuenta la exposición a anuncios de comidas ultraprocesadas, ricas en calorías (hidratos de carbono simples y grasas saturadas), pero nutricionalmente pobres, que influyen en sus elecciones y sus gustos, favore-ciendo su consumo.

Las recomendaciones de ejercicio físico en estas edades tempranas son muy sencillas. Se aconseja que los lactantes pasen al menos una hora al día en decúbito prono durante la vigilia, y hasta los 4-5 años, se recomienda el juego activo diario al me-nos una hora.

Por último, estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que dormir menos de 12 horas/día en el periodo de lactancia, y menos de 10,5 horas/día a los tres años, también favorece el desarrollo de obesidad y de sus complicaciones, por lo que debemos observar y monitorizar este hábito y su calidad, no sólo para fomentar hábitos de sueño saludables, si no para detectar potenciales apneas del sueño que pueden mejorar con tratamiento.

Consideraciones finales

Dada la alta prevalencia de la obesidad infantil y de sus complicaciones, así como la limitada respuesta terapéutica a la modificación de hábitos de vida una vez la obesidad está instaurada, resulta especial-mente relevante el tratar de prevenir su desarrollo.

La prevención de la obesidad en los primeros años comienza durante la gestación, o incluso antes, en la vida de la mujer, para lograr que se llegue a la gestación con unos hábitos saludables, y un esta-do metabólico favorable. Lograr un entorno uteri-no favorable es fundamental para la adquisición de una programación metabólica temprana y unos gustos protectores frente al desarrollo de obesi-dad y de sus complicaciones.

El parto vaginal (en contraposición al parto por cesárea), la lactancia materna, y la introducción de alimentación complementaria no antes de los 4 meses, favorecen el desarrollo de una flo-ra microbiota intestinal protectora, y la secreción de factores reguladores de la saciedad logrando que la ganancia ponderal tras el nacimiento sea gradual, y se haga de manera metabólicamente saludable.

El fomento de los hábitos de vida en cuanto a hábitos nutricionales, hábitos sedentarios, de ejer-cicio físico, y hábitos tóxicos forma parte de la educación de nuestros niños, y precisan de tiempo y de dedicación en los que las familias enteras de-ben involucrarse sin escatimar esfuerzos.

III Simposio NutriCiencia2020

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