I mitocondri vanno incontro a fusione e scissione

DNA MITOCONDRIALE

• 2-10 molecole per mitocondrio • 16,500 coppie di basi• codifica per:

1. 13 subunità proteiche catena respiratoria2. 2 RNA ribosomiali3. 22 tRNA

• Ereditato per via materna• Va incontro ad un alta incidenza di mutazioni ed in

seguito a queste si verifica “eteroplasmia” (contemporanea presenza di diversi genotipi mitocondriali) che può poi convertirsi in “omoplasmia” (identità di tutte le copie del genoma mitocondriale).

Taylor and Turnbull Nature Rev Genetics 6;389-402, 2005

Trasmissione di malattia mitocondriale: tutta la progenie dei maschi affetti è sana. Tutta la progeniedelle femmine affette è malata

Frequenti alterazioni riscontrate in malattie associate a mutazioni del DNA mitocondriale

Età pediatrica:- alterazioni neurologiche: epilessia, miopatie, ritardo psicomotorio, atassia, spasticità, sordità- alterazioni cardiache: cardiomiopatia ipertrofica, aritmie- alterazioni gastroenteriche: vomito, ritardo di crescita, disfagia, insufficienza epatica- alterazioni respiratorie: ipoventilazione centrale- alterazioni endocrinologiche: diabete, insufficienza adrenergica- alterazioni oftalmologiche: atrofia del nervo ottico- alterazioni ematologiche: anemie, pancitopenie

Età adulta:- alterazioni neurologiche: cefalea, epilessia, miopatie, neuropatie periferiche, demenza, atassia, diplopia, sordità, disturbi del linguaggio.- alterazioni cardiache: insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, arresto cardiaco- alterazioni gastroenteriche: stipsi, disfagia- alterazioni respiratorie: insufficienza respiratoria, ipoventilazione notturna, polmoniti- alterazioni endocrinologiche: diabete, malattie tiroidee e paratiroidee- alterazioni oftalmologiche: atrofia del nervo ottico, ptosi palpebrale

A list of the clinical guidelines that have been generated from our experience of investigating and managing patients with mtDNA mutations.

- Maternal inheritance-Recognition of classic syndromes; for example, mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) or chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO)- Recognition of characteristic clinical features; for example, biventricular cardiac hypertrophy- Involvement of many organ systems; for example, diabetes and deafness- Specific combinations of symptoms; for example, strokes and migraine and seizures and ataxia- Abnormal clinical or laboratory investigations; for example, lactic acidaemia in children, characteristic magnetic-resonance-imaging findings, abnormal muscle biopsy that is associated with RAGGED-RED FIBRES or cytochrome c oxidase-deficient fibres

RAGGED-RED FIBRES The pathological hallmark of mtDNA disease that is characterized by the subsarcolemmal accumulation of abnormal mitochondria in the muscle fibre, which stains red with a Gomori trichrome stain.

Taylor and Turnbull Nature Rev Genetics 6;389-402, 2005

MALATTIE EREDITARIE DOVUTE A LESIONI DNA MITOCONDRIALE

LHON Leber’s Hereditary Optic Neuropathy CIPO Chronic Intestinal Pseudoobstruction with myopathy and Ophthalmoplegia AD Alzeimer's Disease CPEO Chronic Progressive External Ophthalmoplegia ADPD Alzeimer's Disease and Parkinsons's Disease MMC Maternal Myopathy and Cardiomyopathy NARP Neurogenic muscle weakness, Ataxia, and Retinitis Pigmentosa; alternate phenotype at this locus is reported as Leigh Disease FICP Fatal Infantile Cardiomyopathy Plus, a MELAS-associated cardiomyopathy MM Mitochondrial Myopathy LIMM Lethal Infantile Mitochondrial Myopathy DMDF Diabetes Mellitus + DeaFness MHCM Maternally inherited Hypertrophic CardioMyopathy MELAS Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes LDYT Leber's hereditary optic neuropathy and DYsTonia MERRF Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Muscle Fibers DEAF Maternally inherited DEAFness or aminoglycoside-induced DEAFness PEM Progressive encephalopathy KSS Kearns-Sayre Syndrome. Opthalmoplegia, pigmentary retinopathy, myopathy. LS Leigh Syndrome. Psychomotor regression, seizures, dystonia, ataxia, optic atrophy, ophthalmoplegia Possono anche essere presenti:

Diabete Acidosi lattica Insufficienze ormonali Epatopatie

MALATTIE ASSOCIATE A MUTAZIONI IN PRODOTTI DI GENI NUCLEARI CHE SONO ESPRESSINEI MITOCONDRI

Il gene codifica per DDP1 (deafness/dystonia protein-1) una componente delSistema di trasporto della membrana esterna

Superossido dismutasi Cu,Zn-dipendente(casi famigliari di sclerosi laterale amiotrofica)

Paraplegina: simile a metallo-proteasiFratassina: proteina-legante ferroATP-ase trasportatrice di rame

(presente in molti altri organelli)

Accumulo di mutazioni nel mtDNA Difetti nel mtDNA ereditati (ROIs e invecchiamento)

Riduzione progressiva Fosforilazione Ossidativa e produzione di energia

Alterazioni capacità bioenergetiche dei tessuti

Invecchiamento

MITOCONDRI E INVECCHIAMENTO

Restrizione calorica

Sirtuine (SIRT): Deacetilasi NAD-dipendenti che regolano la biogenesi deiMitocondri (direttamente e attraverso eNOS).

Aumento componenti catena respiratoria mitocondriale

Ridotta formazione di ROS

Riduzione utilizzazione glucosio

Aumento -ossidazioneacidi grassi