i biomarkers nella diagnosi differenziale delle demenze · annachiara cagnin dipartimento di...
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Annachiara CagninDipartimento di Neuroscienze
Padova
I biomarkers nella diagnosi differenziale delle demenze
1906
1986
1984 1987
2000
1992Aβ
sequence
tau
APP Amyloid-cascadehypothesis
1993
AchE inhibitors
Cholinergic hypothesis
1982
Aβ Vaccine
BiomarkersPreclinical mouse models >100
Targeting Aβ and tau
Gli attori principali nell’ AD
Presenza di tre tipiche alterazioni istopatologiche:
– PLACCHE SENILI(depositi di materiale amorfo argentofilo, prev. nelle aree associative, costituito da neuriti "distrofici", processi gliali, core centrale amiloide)
– DEGENERAZIONE NEUROFIBRILLARE(grovigli intracitoplasmatici di proteina tau– filamenti a doppia elica-)
MALATTIA DI ALZHEIMER: anatomia patologica
Jucker M. and Walker L., Ann Neurol, 2011
DEMENZA DI TIPO ALZHEIMER: anatomia patologica
Da FRISONI
Frisoni, Nature Neurol 2010
B. Structural: atrophy of medial temporal lobe (MRI)or
C. Biochemical: changes in biomarkers (CSF)or
D. Functional: neuroimaging pattern on PET or SPECT
A. An episodic memory disorder • Progressive change in memory function (patient or informant) • Evidence of a recall deficit that does not normalize with cueing• Deficit isolated or associated with other cognitive changes
+
R.A. Sperling, Alzheimer & Dementia, 2011
The NIA-AA criteria make distinction between amyloid markers and neural injury markers (other biomarkers)
Persons with preclinical AD are classified into three stages based on biomarkers and cognitive markers
Carrillo…Knopman, 2013
Focal cortical presentation of Alzheimer’s disease Alladi et al. Brain 2007
Cognitive criteria: IWG criteria
In the 2010 update, it was shown that
• persons with non-memory impairments can meet the AD
criteria as well, but only if they have a well-defined
syndrome such as, atypical AD,:
• primary progressive non-fluent aphasia,
• logopenic aphasia,
• frontal variant of AD, or
• posterior cortical atrophy .
P.J. Visser, et al., Alzheimer's & Dementia, 2012
Valutazione neuropsicologica
Nelle fasi iniziali: distinguere profili di deficit
cognitivi
- amnesico
- attentivo-visuo-spaziale (+RBD: sospetta DLB)
- linguaggio
- dis-esecutivo frontale (Vad-FTD)
- cognizione sociale (FTD)
Examples of pentagon copies in prodromal DLB
IMPAIRED NUMBER OF ANGLES
MCI-DLB: 45.1% versus MCI-AD: 8.3%, p = 0.005
Dubois, Lancet Neurol 2007
TEMPORAL LOBE ATROPHY
Sheltens scale
0 1
2
4
3
Myshketa Kujyim
2009 2010
M 66 yrs;Alzheimer Diseasetemporo-mesial atrophy
Dubois, Lancet Neurol 2007
Pattern Liquorale
Biomarker Liquorali AD FTLD
Amiloide β42 ↓ ↑deposito di Aβ42
nelleplacche senili
Tau – Fosforilata ↑ ↓riflette la
patologica fosforilazione
della Tau
Tau – Totale ↑ ↓marcatore aspecifico di neuro
degenerazione
Sensitivity 93%Specificity 83-89%
Livelli liquorali di Tau totale e di Ab42 nell’ AD
Tau Totale > 350 ng/L (Hansson et al.Lancet Neurology 2006)> 320 ng/L (Mattson et nal. JAMA 2009)
> 52 ng/L (Mattson et nal. JAMA 2009)
< 530 ng/L < 482 ng/L (Mattson et nal. JAMA 2009)Ab 1-42
Pospho tau 181
• Tau totale >350 ng/L • Rapporto Ab 1-42 e FosfoTau181 < 6.5
Criteri proposti daHansson et al. Lancet Neurology 2006
Dubois, Lancet Neurol 2007
NeuroimagingMRI
Atrofia cerebrale
FDG-PET
AMYLOID-PET
Metabolismo glucidico
Placche amiloidi
STRUTTURALE
FUNZIONALE
NEUROPATOLOGICO
Amyloid – PET Imaging
• The authors recommend that amyloid imaging can be considered for:• early clinical criteria for MCI with cognitive complaint objectively
confirmed that is in persistent or progressive.
• in patients with progressive dementia and atypical and early onset (65 aa).
• for differential diagnosis in patients with possible AD dementia…
• Not considered in:• Typical AD
• Late onset
Recommendations of the AIP and SinDem
JAMA, 2015
PET per AMILOIDE
Focal cortical presentation of Alzheimer’s disease Alladi et al. Brain 2007
PNFA
SD
LPA
Gorno-Tempini et al, Neurology 2011
Sindromi Cliniche FTD
57%bvFTD
FTD Comportamentale
disinibizione, stereotipie, comportamento sociale inadeguato, pensiero
concreto e inattenzione
19%SD
Demenza semantica
disfasia fluentecon perdita
conoscenza concettuale, deficit comprensione
24%PNFA
Afasia Progressiva Non Fluente
ridotta fluenza verbale, parafasie fonemiche,
agrammatismo,comprensione conservata
bvFTD: Criteri Diagnostici
Piguet O, Hornberger M, Mioshi E, Hodges JR. Behavioural-variant frontotemporal dementia: diagnosis, clinical staging, and management. Lancet Neurol. 2011
Riscontro di 3 di questi sintomi, presenti ripetutamente:
A. Disinibizione comportamentale precoce (3 anni) B. Apatia o inerzia precoce (3 anni)C. Perdita di simpatia o empatia precoce (3 anni)D. Comportamenti perseveranti, stereotipati o compulsivi/ritualistici precoci (3 anni)E. Iperoralità o cambiamenti alimentari
F. Profilo Neuropsicologico: deficit nelle funzioni esecutive con risparmio relativo della memoria e delle funzioni visuo-spaziali
bvFTD Possibile
bvFTD ProbabileSoddisfatti tutti i seguenti:
A. Criteri per bvFTD Possibile B. Significativo declino funzionaleC. Neuroimaging compatibile
CT - MRI: atrofia frontale e/o temporale anterioreSPECT- PET: ipoperfusione/ipometabolismo frontale
Soddisfatto il criterio A e criteri B o C:
A. Criteri per bvFTD ProbabileB. Evidenze istopatologiche di FTLD alla biopsia post mortemC. Presenza di una mutazione patogenetica nota
bvFTD certa
Criteri di Esclusione:A. Il pattern di disturbi è meglio spiegabile da un disordine non degenerativo del sistema nervoso o da altre condizioni medicheB. Il disturbo del comportamento è meglio spiegabile da una diagnosi psichiatricaC. I biomarkers sono fortemente indicativi per Malattia di Alzheimer o altro processo neurodegenerativo (NO → bvFTD Probabile; SI → bvFTD Possibile)
Caratteristiche Aggiuntive:A. Segni suggestivi per Malattia del MotoneuroneB. Segni e sintomi motori tipici di CBD e PSPC. Perdita della conoscenza di parole e oggettiD. Deficit di eloquio spontaneoE. Deficit grammaticali
AD and FTLD
Differential Diagnosis
Diagnostic Biomarker
FDG-PET SSP
Accuracy: 89%Sensitivity: 86%Specificity: 97%
Pattern di atrofia cerebrale in FTLD
Frontale bilaterale(1/3 di FTD)
Asimmetriafrontotemporale
SPECT in FTD
RMN
SPECTCBF
MRI nella CJDCRITERIin sequenze DWI e/o FLAIR
● ≥2 regioni corticaliparietale, occipitale, temporale
● E/O caudato E putamen
Zerr I et al. Brain 2009:132;2659-2668
DWIFLAIR
Suggerimenti
• Quando eseguire accertamenti II livello (biomarkers)
– Fasi precliniche/precoci di deterioramento cognitivo (MCI)
– Diagnosi differenziale delle forme atipiche di AD (PPA)
– Diagnosi differenziale tra AD e FTD (CSF/PET amy)
– Demenze presenili
– Nelle forme a rapida progressione / incertezza diagnostica
• In popolazione anziana (progressiva e profilo cognitivo congrui): RMN, CSF e PET amiloide sono inutili o poco indicativi
Criteri diagnostici per CJD
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CJD sporadica (sCJD)
Certa:conferma neuropatologica e/o
isoforma anormale della proteina prionica
confermata all'immunoistochimica o attraverso
immunocitochimica o western blot e/o fibrille
associate allo scrapie
Probabile:
I ed almeno uno da II
ed esclusione di una diagnosi alternativa
Possibile:
I e durata <2 anni
ed esclusione di una diagnosi alternativa
I. segni clinicidemenza rapidamente progressiva e
almeno due tra:
� mioclono
� segni visivi o cerebellari
� segni piramidali o extrapiramidali
� mutismo acinetico
II. test� Complessi di onde lente periodiche nell'EEG
� Proteina 14-3-3 nel liquor
� Iperintensità a carico di caudato e putamen e/o
≥ 2 regioni corticali (T-P-O) in DWI o FLAIR
CDC - diagnostic criteria 2010 - creutzfeldt-jakob disease, classic (CJD) http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/cjd/diagnostic_criteria.html
Oggi è possibile fare diagnosi disCJD certa pre-mortem con latecnica di individuazione delPrPSc RT-QuIC su brushing dimucosa nasale.
RicercaProteina 14-3-3
Algoritmo della Diagnostica Liquorale nelle Demenze
Esame Standard NegativoProteine Totali > 70 mg/mL
Sì No
AltraDiagnosi
Positiva
Negativa
Debole
Proteina TauTotale
>1300 pg/mL< 1300 pg/mL
CJD
FosfoTau181
Tau Totale
Abeta 1-42
RidottoNormale
AD
FosfoTau181
Tau Totale
Molto Ridotto Ridotto
FTD
Rapportare il risultato con ilSospetto clinico
Rapportare il risultato con ilSospetto clinico
MM2 FTD AD ?
Type of Dementia14-3-3 Protein Ab42 Tau
Phospho-tau
Ab42 /Phosphotau
a -Synuclein
Method of Detection W.B. ELISA ELISA ELISA ELISA ELISA
Creutzfedlt-Jakob Disease +++ Ç ÇÇÇ = Ç ?
aMCI +/- Ç È Ç = Ç = È = ?
Alzheimer Disease +/- È Ç Ç È È =
FrontotemporalDementia
+/- = Ç È = È = Ç ?
Lewy Body Disease +/- = = = = È
Summary of CSF Biomarkers levels in Neurodegerative Dementias