hta y riesgo cardiovascular y renal nuevas …

HTA y RIESGO CARDIOVASCULAR Y RENAL

NUEVAS PERSPECTIVAS EN PREVENCIÓN

Dr. Vicente Bertomeu MartinezDr. Vicente Bertomeu Martinez

Servicio de CardiologíaServicio de Cardiología

Hospital Universitario de San Juan. AlicanteHospital Universitario de San Juan. Alicante

Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

Factores de riesgo

Aterosclerosis

PREV

ENIRREGRESAR

RETRASAR

Daño orgánico

asintomático

Daño orgánico

sintomático

Muerte

ERC

ERT

Nuevos FR

Objetivos según el estadio de la ECV

Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991VBM 2011


CARDIOTENS 2009. REC (in press)

Prevalencia de Factores de riesgo

42,7%

1,9%

14,3%

28,8%

15,0%

39,20%

1,90%

13,30%

26,90%

15,20%

71,20%

1,90%

22,80%

43,80%

13,20%

0% 20% 40% 60% 80%

HTA

DM 1

DM 2

DLP

Tabaquismo

Cardiología

AP

Total

VBM 2011Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

Efecto de los factores de riesgo en la mortalidad por cardiopatía isquémica

Wijeysundera HC, et al. JAMA 2010;303:1841-1847 VBM 2011Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

Bertomeu V, Cordero A, et al. Rev Esp Cardiol 2009; 62:807-11

Optimización del tratamiento médico en CI

Registro TRECE: control de los FR

0 20 40 60 80 100

Total

Sintomaticos

Asintomaticos

Control de PA (<140/90 mmHg)

Control de PA en DM (<130/80 mmHg)

Control de LDL (<100 mg/dl)

Control de glucemia basal (<100 mg/dl)

Control de glucemia basal en DM (<108 mg/dl)

Frecuencia cardiaca (<70 lpm)

P < 0.01

P = 0.64

P < 0.03

P < 0.01

P = 0.51

P < 0.01


CARDIOTENS 1999-2009 REC (in press)

Evolución del control de la PA en el total de pacientes con HTA

Incremento 26,5 %

p<0,01


Evolución de la prevalencia y control de HTA en EEUU

Egan BM, et al. JAMA 2010;303:2043-2050 VBM 2011Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

Mal control de la HTA en pacientes de mayor riesgo

Cordero A, Bertomeu V, et al. Cardiovasc Therapeut 2009;27:173-80VBM 2011Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

CARDIOTENS 1999-2009

Evolución del empleo de fármacos en pacientes con HTA y cardiopatías

p<0,01

34%31%

14%

35%

23%

4,50%

40%42,40%46,40%48,00%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

B-Bloq. IECA ARA ACA Diuréticos

1999

2009


CARDIOTENS 1999-2009

Evolución del empleo de fármacos en pacientes con HTA y cardiopatías

p<0,01

30%

43%

14%

6%11%

67,20%62,70%

30,00%

15,20%

34,00%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Estatinas Antiagreg. Anticoag. Insulina ADOS

1999 2009


Cordero A, Bertomeu V, J Hum Hypertens 2011

Lesiones de órgano diana y pronóstico CV en HTA

Pat ABI - + - + - + - +

LVH - - + + - - + +

GFR <60 - - - - + + + +

n 356 223 32 24 89 85 17 25

(%) 41.8% 26.2% 3.8% 2.8% 10.5% 10.0% 2.0% 2.9%


HR: 2.40 (95% CI 1.05-5.50; p=0.04) (p=0.7)

Lesiones de órgano diana y pronóstico CV en HTA

Cordero A., Bertomeu V, J Hum Hypertens 2011 VBM 2011


VBM

CKD predicts CV diseaseA large Community study population (1,120,295 adults) mean follow-up 2.8

years

0

1

2

3

4

5

6

7

45 to 59 30 to 44 15 to 29 <15

GFR ml/min

Ad

just

ed h

azar

d r

atio

Death all causes CV events

The risk are independent:Prior CV diseaseHypertensionDiabetesDyslipemiaProteinuria

Outcomes:Deaths: 51,424CV events: 138,291RRT : 3,500

AS Go : NEJM 351;13: 1296, 2004


VBM

140

160

100

120

60

80

20

40

0

4

1

3

2GFR (ml/mi

n)

Protein excretion(g/day)

Pre-clinical diabetic renal disease Overt proteinuriaMAU

Proteinuria

PersistentMAU

Adapted from Mogensen CE. Kidney Int 1982;21:673. and Friedman EA. Kidney Int 1982;21:780.

Time (yrs 10)0 20

Course of diabetic renal disease


VBM

MA: Marcador Pronóstico en Diabéticos

1.0

0.5

0

Supervivencia

Años tras diagnóstico0 10

El riesgo de muerte CV prematura en DM con MA es 4 veces mayor

Marshall SM eta Al Diab Med 1999

Schmitz A et al 1988

EUA (mg/ml) <1516-40>40

Mortalidad por CI (OR)

10

8

6

4

2

0

MA Tabaco TAD Col

Estman RC et al 1997Gimeno Orna et al. 2003;

16

0

NA MA PA

N 4633.7 años

Episodios CV


VBM

RENAALPrimary Composite Endpoint

Doubling of Serum Creatinine/ESRD/Death

Months

% w

ith e

vent

p=0.024Risk Reduction: 16%

P

L

Months0 12 24 36 48

0

10

20

30

40

50

0 12 24 36 480

10

20

30

40

50p=0.008Risk Reduction: 22%

751 692 583 329 52762 689 554 295 36P (+ CT)

L (+ CT) 746 612 479 263 36760 584 431 214 24

P

L

Intention-to-treat analysis Per-protocol analysis

Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-69.Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

VBM

PRIME

IRMA 2IRMA 2 IDNTIDNTPrevention Protection

ESRD ESRD

Early Stage Late Stage End Stage

Microalbuminuria Microalbuminuria ProteinuriaProteinuria

PRIME: Program for Irbesartan Mortality and Morbidity EvaluationsIRMA 2: Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria IDNT: Irbesartan Diabetic Nephropathy TrialESRD: End-stage renal disease

Cardiovascular morbidity and mortalityCardiovascular morbidity and mortalityCardiovascular morbidity and mortalityCardiovascular morbidity and mortality

PRIMETime course of type 2 diabetic renal disease


VBM

14

18

16

12

10

8

6

4

2

0

Pacientes(%)

Control (n=201)

150 mg(n=195)

300 mg(n=194)

Irbesartán

9,7

5,2

14,9

RRR=39%P=0,085

RRR=70%P=0,0004

IRMA II. Objetivo primario:

Desarrollo de proteinuria franca

Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-878.Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

VBM

Subjects (%)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Follow-up (months)

60

0

10

20

30

40

50

60

70Irbesartan

Amlodipine

Control

IDNT primary endpoint: Time to doubling of serum creatinine, ESRD, or death

RRR = 23%p = 0.006

p = NS

RRR = 20%p = 0.02

Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345(12):851–60.

RRR: Relative Risk Reduction


VBM

Prevención de la Microalbuminuria en la Diabetes Tipo2. Estudio BENEDICT

Ruggenenti P et al, N Engl J Med 2004;351:1941-51Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

VBM

Nos de RiesgoTrandolapril 301 270 262 249 239 231 225 218 212 204 201 196 190 167 145 115 90Verapamilo 303 256 241 223 216 205 203 197 196 189 183 177 172 153 136 112 89Verapamilo + trandolapril 300 266 255 243 234 226 223 216 214 208 203 197 194 175 161 133 102

Placebo 300 258 235 224 218 208 206 200 194 183 180 172 167 151 130 113 84

Prevención de la Microalbuminuria en la Diabetes Tipo2. Estudio BENEDICT

Ruggenenti P et al, N Engl J Med 2004;351:1941-51

PA

(m

mH

g)

Seguimiento (meses)

PlaceboVerapamilo + trandolapril

TrandolaprilVerapamilo

Sistólica

Diastólica


VBM

E. Detail. Cambio en la TFG en relación al valor de referencia

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

0 1 2 3 4 5

Tasa

de f

iltr

aci

ón

glo

meru

lar

(ml/

min

/1,7

3 m

2)

Año

Enalapril

Telmisartan

Número de Enalaprilpacientes Telmisartanevaluados(carried forward)

113 (39)103 (41)

103(0)86 (0)

110(22)99 (23)

113 (23)102 (21)

113 (30)102 (31)

Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952-61 Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

ONTARGET: Efectos de Telmisartan,Ramipril y su combinación en muerte por cualquier causa, NT, y

duplicación de la creatinina sérica

N Engl J Med 2008;358:1547-59Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

ONTARGET: Discontinuación de medicación de estudio

RamN=8576

Ram + TelN=8502

Ram + Tel vs. RamRR P

Hipotensión 149 406 2.75 <0.0001

Síncope 15 29 1.95 0.032

Tos 360 392 1.10 0.1885

Diarrea 12 39 3.28 0.0001

Angioedema 25 18 0.73 0.30

Deterioro F Renal 60 94 1.58 0.0050

Discontinuación por cualquier causa

2099 2495 1.20 <0.0001

N Engl J Med 2008;358:1547-59Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

VBM

ONTARGET: Acute and chronic necesity of dialysis

0

10

20

30

40

50

60

70

Ramipril Telmisartan Ram+Telm

Nu

mb

er o

f p

atie

nts

Chronic Acutea


Diseño del estudio

Se detuvo el estudio cuando se confirmaron 326 casos de MAU

* 2200 pacientes previstos por grupo de tratamiento para detectar una reducción del riesgo del 30% en la incidencia de MAU; potencia del 90% con un nivel de significación del 5%

Haller H, y cols. J Hypertens. 2006;24:403-8.Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

Haller H, et al. J Hypertens. 2006;24:403–8.

• 18–75 years old male or female

• T2DM patients (FPG ≥7.0 mmol/L, HbA1c ≥6.5% or treatment for diabetes)

• Normoalbuminuria (≤25 mg/g for men, ≤35 mg/g for women)

• At least one additional CV risk factor: hypercholesterolemia, low HDL, high triglycerides, obesity, large waist

circumference, hypertension, smoker

Inclusion Criteria

Exclusion Criteria•Documented renal and/or renal-vascular disease•A recent history (≤6 months prior to study) of MI, stroke, TIA,

myocardial revascularization or reperfusion•Use or recent use (≤6 months prior to study) of ARBs or ACEIs•Presence of severe hypertension (SBP>200 and/or DBP>110 mmHg)

27Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

Características basales


Porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo de PA*

* < 130/80 mmHg; a criterio del médico; se permitió la utilización de antagonistas del calcio, diuréticos y BB para lograr el objetivo de PA


PA media en sedestación*

* ANCOVA de la variación absoluta respecto al momento basal, PA basal como covariable; p< 0,001 en todas las visitas

PA

S

(mm

Hg

)P

AD

(m

mH

g)


Criterio Primario: tiempo hasta la primera aparición de MAU

RatioRiesgo

Reducción Riesgo

Valor p

0.770(0.630 – 0.941)

23% p=0.0104


Tiempo hasta la primera aparición de MAU: Ratios de riesgos y reducción del riesgo con

corrección de la PA

Efecto de olmesartan

independiente de la PA

* Área bajo la curva (PAS/PAD) desde el momento basal hasta la última evaluación durante el periodo doble ciego

P<0,05

P<0,05


Episodios de morbilidad renalN

úm

ero

de

paci

en

tes

Duplicación de la sCr

NT

NT = Nefropatía terminal sCr = creatinina sérica


Distribución de los pacientes

World Congress of Nephrology 2009: Late Breaking Clinical Trials


Características basales



Variación de la mediana respecto al nivel basal del ratio proteinuria / creatinina



Inverso de creatinina sérica



Curvas Kaplan-Meier de criterios renales primarios



Curvas Kaplan-Meier decriterios cardiovasculares secundarios



Aumento de mortalidad cardiovascular

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm215222.htm

EVENTOS Olmesartan (n=282) Placebo (n=284)

MUERTE CARDIOVASCULAR TOTAL 10 3MUERTE SUBITA CARDIACA 5 2

INFARTO DE MIOCARDIO FATAL 1 1MUERTE CARDIOVASCULAR DE ORIGEN

DESCONOCIDO 1 0

ICTUS FATAL 3 0MORTALIDAD TOTAL 19 20ICTUS NO FATAL 8 11INFARTO DE MIOCARDIO NO FATAL 3 7


Nú

mero

de

paci

en

tes

Todos los pacientes

Morbimortalidad CV

Morbilidad CV

Mortalidad CV

Episodios cardiovasculares. Roadmap


Episodios cardiovasculares. RoadmapN

úm

ero

de

paci

en

tes

SCA = síndrome coronario agudo; FA = fibrilación auricular; IDAC = injerto de derivación arterial coronaria, ICC = insuficiencia cardiaca congestiva; IM = infarto de miocardio; ACTP = angioplastia coronaria transluminal percutánea; VP = vasculopatía periférica; AIT = accidente isquémico transitorio

SC A ICC

IM a

sint

ómico

Revas

c

coro

naria

Ictu

s no

m

orta

l VPFA

de

nuev

a

apar

ició

n AITM

uert

e Sú

bita

de o

rigen

card

iaco

IM m

orta

lIM

en

la

auto

psia

ICC

mor

tal

Mue

rte

desp

ués

de A

CTP/

IDAC

Ictu

s m

orta

l


ROADMAP. Lowest SBP and/or highest SBP reduction quartile are associated with increased CV mortality in

CHD patients. The “J” curve effect again

Cohort of patients with pre-existing CHD (1104)

>132.2

126.4-

132.2

122.3-

126.4

<122.3

2.5

1.0

Last SBP before event

mmHg

>0.28.0-<0.2

17.3-8.1

<17.3

1.6

1.0

SBP reduction

mmHg


FUNCIÓN TISULAR Y MORTALIDAD

10 20 30 40

0.7

0.8

0.9

1.0

Su

per

vive

nci

a ac

um

ula

da

Tiempo (meses)

e’ > 5 cm/s

e’ 3-5 cm/s

e’ ≤ 3 cm/s

Wang M, et al. JACC 2003VBM 2011Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

10 20 30 40

0.7

0.8

0.9

1.0

Su

per

vive

nci

a ac

um

ula

da

Tiempo (meses)

s’ > 5 cm/s

s’ 3-5 cm/s

s’ ≤ 3 cm/s

FUNCIÓN TISULAR Y MORTALIDAD

Wang M, et al. JACC 2003VBM 2011Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

CURVA J ENTRE LA PRESIÓN ARTERIAL DIASTÓLICA Y LA FUNCIÓN TISULAR DEL VI

4

5

6

7

8

9

10

11

12

<65 65-70 70-75 75-80 80-85 >85

Vel

oci

dad

do

pp

ler

tisu

lar

(cm

/s) †p<0.05

Tensión arterial diastólica (mmHg)

Velocidad diastólica precoz del anillo mitral (e’)

Velocidad sistólica del anillo mitral (s’)


CURVA J ENTRE LA PRESIÓN ARTERIAL DIASTÓLICA Y EL NT-proBNP

1

1,4

1,8

2,2

2,6

<65 65-70 70-75 75-80 80-85 >85

†p<0.01

Lo

g N

T-p

roB

NP

(n

g/L

)

Tensión arterial diastólica (mmHg) VBM 2011


CONCLUSIONES

• La MA es un potente marcador pronóstico y debe de ser valorada rutinariamente en los hipertensos.

• El BSRA ha demostrado reducir la MA.

• Olmesartán ha demostrado prevenir la aparición de MA, parte de su efecto es independiente de la PA.

• Debe controlarse correctamente la HTA y evitar la hipotensión.


49Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

Disposición de los pacientes


Conclusiones• La enfermedad renal crónica y microalbuminuria

predictores independientes de eventos cardiovasculares.

• La microalbuminuria es marcador precoz de nefropatía diabética y se asocia con un riesgo 4 veces mayor de mortalidad cardiovascular.

• Tratamiento antihipertensivo con IECAS y ARA-II han demostrado disminuir la progresión de la enfermedad renal y la microalbuminuria.

• Además hay un efecto beneficioso renal independiente del efecto antihipertensivo.

• El doble bloqueo con ARA-II e IECAS produce un deterioro de la función renal, sobre todo por aparición de nuevos casos de insuficiencia renal aguda.


Conclusiones• Olmesartán demostró una reducción de incidencia de microalbuminuria

en pacientes con DM 2 sin nefropatía.• Olmesartan produce mejoría de parámetros renales en pacientes

diabéticos tipo 2 con nefropatía crónica:– Reducción significativamente el ratio proteinuria / creatinina.– Reducción significativamente el índice de deterioro de la función renal,

determinado como la disminución de la concentración de creatininia sérica.– Olmesartan no reduce los objetivos renales primarios incluyendo

duplicación de la creatinina sérica, NT o fallecimiento.• Estos beneficios son, en parte, independientes de la potencia

antihipertensiva del olmesartán.• En el estudio ORIENT Olmesartan redujo significativamente los

objetivos cardiovasculares secundarios.• Aunque se evidenció un exceso de mortalidad cardiovascular en los

pacientes tratados con olmesartan, tanto en el estudio ORIENT como en el ROADMAP, probablemente debido a un excesiva reducción de la tensión arterial.


Adjusted relationship between tertiles of changes in SBP within each quartile

of baseline SBP on the primary outcome

Sleight, et al . J. Hypertens 2009;27:1360-69

1

1.04 (0.89 -1.22) 0.599

1.19 (1.01 -1.40) 0.042

1

0.81 (0.69 -0.95) 0.010

0.94 (0.80 -1.10) 0.415

1

0.76 (0.65 -0.88) 0.0003

0.74 (0.63 -0.87) 0.0002

1

0.80 (0.69 -0.92) 0.002

0.73 (0.63 -0.86) <0.001

Reduced Risk

IncreasedRisk

HR (96% CI) p value

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

P fortrend

0.050

0.364

0.0001

0.0001

Quartile 1 : Baseline SBP <130 mmHg

Tertile 1: Increase by ≥ 10 mmHg

Tertile 2: Increase by 0 -10 mmHg

Tertile 3: Decrease in BP

Tertile 1: No change or increase in BP

Tertile 2: Decrease by 1 9 mmHg

Tertile 3: Decrease > 9 mmHg

Tertile 1: Decrease ? 6 mmHg

Tertile 2: Decrease 6


Tertile 1: Decrease



Quartile 2 : Baseline SBP 131 -

Quartile 3 : Baseline SBP 143-154 mmHg

Quartile 4 : Baseline SBP > 154 mmHg

1

1.04 (0.89 -1.22) 0.599

1.19 (1.01 -1.40) 0.042

1

0.81 (0.69 -0.95) 0.010

0.94 (0.80 -1.10) 0.415

1

0.76 (0.65 -0.88) 0.0003

0.74 (0.63 -0.87) 0.0002

1

0.80 (0.69 -0.92) 0.002

0.73 (0.63 -0.86) <0.001

Reduced Risk

IncreasedRisk

HR (96% CI) p value

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

P fortrend

0.050

0.364

0.0001

0.0001

Quartile 1 : Baseline SBP





Tertile 2: Decrease by 1





Tertile 1: Decrease



Quartile 2 : Baseline SBP 131 -142 mmHg



Quartile 1 : Baseline SBP





Tertile 2: Decrease by 1-



Tertile 2: Decrease 6- 15 mmHg


Tertile 1: Decrease <13 mmHg

Tertile 2: Decrease 13-24 mmHg


Quartile 2 : Baseline SBP 131 -




OBJETIVOS DE TRATAMIENTO• Objetivo TA < 140/90 tiene evidencia en todo el espectro de pacientes salvo los

ancianos, en ellos el beneficio de TAS < 140 no está demostrado.

• Objetivo TAS < 130 en diabéticos y pacientes de alto riesgo cardiovascular, aunque

parece razonable no está sustentada por evidencia científica.

• Reducción progresiva hasta 120/75 parece aportar beneficio progresivo, salvo en

pacientes con enfermedad aterosclerótica avanzada.

• Recomendación actual: objetivo TA 130-139/80-85 mmHg,

probablemente en el límite inferior del rango, en todos los pacientes.

Reappraisal of HT guidelines. Task Force Document. In press


CV Event Incidence in Relation to Mean FU Systolic BP (up to 1st event) in VALUE

Mancia et al., 2010Mancia et al., 2010

MIMIMIMI StrokeStrokeStrokeStroke

0

4

8

12

16

20

0

2

4

6

8

10

2.212.21 1.761.762.642.64

4.034.03

6.816.81

9.369.36

11.7211.72

17.4217.42

4.924.92

3.933.933.273.27

4.514.51

6.976.97

8.188.188.708.70

5.435.43

<120<120 120-120-<130<130

130-130-<140<140

140-140-<150<150

150-150-<160<160

160-160-<170<170

170-170-<180<180

≥≥180180

SBP (mmHg)SBP (mmHg)

<120<120 120-120-<130<130

130-130-<140<140

140-140-<150<150

150-150-<160<160

160-160-<170<170

170-170-<180<180

≥≥180180

SBP (mmHg)SBP (mmHg)

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Curva J HTA

European Heart Journal (2009) 30, 1395–1401Reunión Anual de la Sección de Hipertensión Arterial - Madrid 6-7 Mayo 2011 http://www.sechta.org/

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