hipertensión arterial en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

Introducción

Con la introducción en 1996 de la terapia anti-rretroviral de gran actividad (TARGA)1 el ma-nejo del paciente portador de la infección por elvirus de la inmunodeficiencia humana (VIH) haexperimentado una radical transformación. Pale-lla et al2 observaron en 1.255 pacientes infecta-dos por el VIH en fase avanzada (CD4 < 100/ml)

Hipertensión 2003;20(2):63-73 63

Hipertensión arterial en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

V. Giner Galvañ, M. J. Galindo Puertoa y J. Redón i Mas

Unidad de HTA y a Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario. Universidad de Valencia

El advenimiento de la terapia antirretroviral de granactividad (TARGA) ha incidido de forma radical en elmanejo de la infección por el virus de la inmunodefi-ciencia humana (VIH). De ser una enfermedad conuna elevada letalidad a corto plazo se ha pasado auna situación de cronificación del proceso. Ello seha acompañado de la aparición de problemas pre-viamente no descritos en este tipo de paciente, mu-chos de ellos relacionados con la propia TARGA. Elefecto que sobre el endotelio ejerce la infección jun-to a la frecuente asociación de alteraciones lipídicasy del metabolismo hidrocarbonado ha despertado lapreocupación en el impacto que sobre la morbimor-talidad cardiovascular pudieran ejercer estas altera-ciones a largo plazo en el paciente infectado por elVIH. Además de estos factores de riesgo metabóli-cos, en los últimos años existen evidencias crecien-tes sobre el papel que la elevación tensional podríadesempeñar. Si bien la información con que actual-mente se cuenta es escasa, parece que los enfermoscon antecedentes personales o familiares de hiper-tensión arterial (HTA) presentan una incidencia aumentada de elevación tensional, sobre todo en rela-ción con la toma de regímenes TARGA con inhibidoresde proteasa (IP). El manejo actual del paciente infecta-do por el VIH exige la valoración del riesgo cardiovas-cular individual y su consideración a la hora del diseñoindividualizado de la TARGA. De otro lado, las nume-rosas interacciones farmacológicas de los fármacos an-tirretrovirales son elementos fundamentales a tener encuenta a la hora de la elección de antihipertensivos.

Palabras clave: infección VIH, riesgo cardiovascular,hipertensión arterial, tratamiento antirretroviral de al-ta eficacia.

Giner Galvañ V, Galindo Puerto MJ, Redón i Mas J. Hiperten-sión arterial en pacientes infectados por el virus de la inmuno-deficiencia humana. Hipertensión 2003;20(2):63-73.

Arterial hypertension in HIV-infected patientsThe advent of highly-active antiretroviral therapy(HAART) has radically affected the way in whichHIV-infection is managed. Having once been a short-term highly lethal disease, it has become more of anongoing chronic condition. This has resulted in itsnow being accompanied by previously unseen pro-blems in these kinds of patients, many of which areHAART-related. The infection´s effect on endothe-lium, as well as frequently associated alterations inboth lipid profile and hydrocarbonated metabolism,has raised fears regarding the long-term impact thatsuch factors might have on cardiovascular morbidityand mortality in HIV patients. Besides these metabo-lic risk factors, the last years have provided increa-sing evidence regarding the role which high bloodpressure might play. While present information isscanty, it seems that patients with personal or familyhistories of hypertension present a higher incidence ofhigh blood pressure, especially in relation to HAARTdrug regimens, which include protease inhibitors (PI). Current management of HIV patients demandsthe evaluation of individual cardiovascular risk andits consideration when designing individual HAARTregimens. On the other hand, it is fundamental to keepin mind the many possible interactions among anti-retroviral drugs when choosing antihypertensive treat-ment.

Key words: HIV infection, cardiovascular risk, arte-rial hypertension treatment, highly-active antiretrovi-ral treatment.

Correspondencia:V. Giner Galvañ.Unidad de HTA. Servicio de Medicina Interna.Hospital Clínico Universitario.Avda. Blasco Ibáñez, 10.46010 Valencia.Correo electrónico: [email protected]

REVISIONES

reducciones significativas en las tasas de morta-lidad al comparar el principio y el final del perí-odo comprendido entre 1994 y 1997 (29,4 por100 personas/año frente a 8,8 por 100 perso-nas/año), demostrándose que la variable res-ponsable del cambio fue el empleo de terapiaantirretroviral combinada y específicamente delos inhibidores de proteasa (IP) (fig. 1).Como ya ocurriera con otras enfermedades co-mo la diabetes mellitus, la mayor supervivenciade la población portadora de la infección porel VIH se ha acompañado de problemas previa-mente no observados en este tipo de paciente.Pronto se describió el desarrollo de alteracio-nes lipídicas, del metabolismo hidrocarbonadoy de la distribución de la grasa corporal, simu-lando un perfil de síndrome X metabólico quese ha denominado lipodistrofia asociada alVIH3. Es igualmente llamativo el cambio en laincidencia de los principales diagnósticos aso-ciados a la infección por el VIH, comprobán-dose que entre los 5 principales se encuentra ladislipidemia (tercer puesto, 23,6 %) y la hiper-tensión arterial (quinto puesto, 6,4%)4. Si a elloañadimos que del 24 %-62 % de pacientes enTARGA presenta alteraciones del metabolismohidrocarbonado, que el 71 % presenta eleva-ciones del colesterol total y triglicéridos y queentre el 18 % y el 83 % desarrolla alteracionesde la distribución de la grasa corporal5, es fácilentender que estamos ante la gestación de unambiente potencialmente aterogénico. Ello uni-do a recientes publicaciones de casos clínicosde eventos cardiovasculares en pacientes infec-tados por el VIH sin aparentes marcadores deriesgo hace que la patología cardiovascular seaun nuevo campo a considerar en el ya amplioespectro de patologías asociadas a la infecciónpor el VIH6.Es muy escasa la información con que conta-mos al respecto de la enfermedad cardiovascu-

lar en el paciente portador de la infección porel VIH. La información se ha centrado sobre to-do en las alteraciones del metabolismo lipídico,así como con las potenciales relaciones etiopa-togénicas con el síndrome de lipodistrofia aso-ciada al VIH y las terapias antirretrovirales. Másrecientemente contamos con algún acerca-miento al posible papel que en la población in-fectada por el VIH pudiera tener la hipertensiónarterial (HTA), si bien la información es tremen-damente escasa y segmentaria.

Riesgo cardiovascular en el pacienteinfectado por el virus de la inmunodeficiencia humana

Las primeras evidencias al respecto del poten-cial aterogénico en el paciente infectado por elVIH surgieron de la publicación de una serie decasos clínicos que ilustraban eventos corona-rios agudos en pacientes jóvenes sin aparentesfactores de riesgo cardiovascular. En la primerade estas publicaciones, Henry et al7 muestranel caso de un varón de 37 años de edad con re-distribución de la grasa corporal, hipercoleste-rolemia e hipertrigliceridemia al año de iniciartratamiento antirretroviral que incluía indinavircomo IP, que presentó lesiones angiográficasgraves con placas ateromatosas en el árbol co-ronario. En el segundo caso publicado, un pa-ciente de 26 años de edad presentó una lesióntrombótica en la coronaria derecha a los 4 me-ses del inicio de TARGA conteniendo indinavir.Como único factor de riesgo reconocible, elpaciente era fumador. Koppel et al8

informaron de un episodio de muerte súbita secundaria a fibrilación ventricular en un pa-ciente infectado por el VIH de 37 años de edaden tratamiento antirretroviral con zidovudinamás didanosina e indinavir. El paciente no de-

GINER GALVAÑ V, ET AL. HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTES INFECTADOS POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

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100

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01994 1995 19971996

Muertes

Uso de IPMor

talid

ad p

or 1

00 p

erso

nas/

año

Tratamiento con IP

(% de pacientes/días)

Fig. 1. Evolución de las ta-sas de mortalidad y uso deterapia antirretrovírica degran actividad incluyendoun inhibidor de proteasa(IP) en pacientes portado-res de la infección por elvirus de la inmunodefi-ciencia humana con CD4< 100/mm3. Tomada dePalella et al2.

sarrolló alteraciones metabólicas ni de la distri-bución grasa, manteniendo en todo momentovalores tensionales dentro de la normalidad.Como factores de riesgo cardiovascular era fu-mador de 10-20 cigarrillos día y contaba conuna madre hipertensa. El estudio necrópsicodemostró la presencia de una hipertrofia ventri-cular izquierda con numerosas placas ateroma-tosas confluentes en árbol coronario sin trom-bosis asociada. En la más reciente serie decasos de eventos coronarios agudos, Passalariset al6 describen 6 pacientes, 4 de ellos con in-farto agudo de miocarcio (IAM). Los pacientespresentaban una edad media de 47 años. Sibien todos tenían factores de riesgo vascular enel momento del evento (la mayoría dislipide-mia con relación al inicio de TARGA), el riesgocardiovascular era bajo-medio. Los estudios an-giográficos demostraron distintas combinacio-nes de lesiones ateromatosas y trombóticas. To-dos los pacientes seguían tratamientoantirretroviral intensivo conteniendo IP.A falta de estudios epidemiológicos a gran es-cala y con seguimientos a largo plazo, pode-mos enunciar que la patología cardiovascularpresenta suficiente entidad en este grupo de pa-cientes, hasta el punto que algunos autores in-dican una mayor incidencia que para la pobla-ción seronegativa. Así, en una base de datos depoblación americana, Currier et al9 describenal comparar la tasa de eventos cardiovascularesentre hombres con VIH (n = 23.672) y sin VIH(n = 1.004.703) en el período 1994-2000, unamayor incidencia entre los primeros, especial-mente en los grupos de edad menores (riesgorelativo 2,06 con intervalo de confianza al95 % 1,7-2,5 entre 25-34 años). En la mismalínea un estudio francés concluye la existenciade mayor incidencia de eventos cardiovascula-res entre pacientes con VIH en TARGA respectoa los datos poblacionales obtenidos en el estudioWHO-MONICA10, calculando un riesgo relativode 1,16 (p = 0,02)11. En un estudio retrospectivo(1996-2000) en pacientes con VIH ingresadosen un centro hospitalario de nuestro país, Gon-zález-Castillo12 halló una mayor incidencia deeventos cardiovasculares respecto a la pobla-ción general del mismo rango de edad (687casos/100.000 personas/año frente a 9 ca-sos/100.000 personas/año). También en nuestropaís, Domingo et al13 hallan en un grupo de299 pacientes con VIH en TARGA un riesgo de pro-gresión de eventos cardiovasculares a 10 añosde un 6,6 %. Sin embargo, y aunque la mayoríade series apuntan a favor de una considerableincidencia de eventos cardiovasculares en lapoblación con VIH, existen estudios con con-clusiones en sentido inverso14. Se esperan parafinales del año 2002 los resultados del estudiodenominado Data Collection on Adverse Ef-

fects of anti-HIV Drugs (D:A:D)15. Se trata deun estudio colaborativo que incluye 22.000 pa-cientes infectados por el VIH de 11 ensayos clí-nicos en los que se está recogiendo desde abrilde 2000 información al respecto de la preva-lencia de factores de riesgo cardiovascular e in-cidencia de este tipo de eventos.El que todos los documentos comentados ha-yan surgido a partir del empleo generalizado de los esquemas terapéuticos antirretrovirales dealta eficacia plantea el interrogante de si elemerger de la patología cardiovascular en el pa-ciente VIH es consecuencia de un efecto direc-to derivado del empleo de estos regímenes far-macológicos. Otra posibilidad es que la propiainfección sea responsable de ello y que losTARGA, al aumentar la supervivencia, hayanpermitido la expresión de unos procesos yapresentes en la era pre-TARGA, donde la eleva-da letalidad del VIH no daba tiempo suficientepara la expresión clínica del deterioro cardio-vascular. No contamos por el momento conuna respuesta clara y definitiva, existiendo evi-dencias a favor de una y otra posibilidad. Existen estudios necrópsicos en niños16 y pa-cientes jóvenes17 sin factores de riesgo cardio-vascular asociados en la era pre-TARGA en losque se evidenciaron lesiones aterotrombóticascoronarias significativas. Ello unido a la capaci-dad del VIH para infectar células endotelialesin vitro18 y la demostración de la existencia deun estado procoagulante proporcional al dete-rioro inmunológico19 hacen del VIH un agenteaterogénico potencial por lesión endotelial di-recta o bien a través de alteraciones del meta-bolismo lipídico asociadas a su evolución20.Por otro lado, la posibilidad de que ciertos regí-menes TARGA tengan un efecto cardiovascularnegativo cuenta con diversas evidencias, sibien no concluyentes. En un estudio retrospec-tivo con una cohorte de 4.993 pacientes infec-tados por el VIH, Rickerts et al21 encontraronque la incidencia de IAM experimentó un signi-ficativo incremento tras la introducción delTARGA, pasando de 0,86 en el período 1983-1986 a un 3,41 en 1995-1998, demostrándoseque el incremento se relacionaba con la edad ylas pautas TARGA. Sin embargo, en un estudiode ensayos clínicos en fase III con 2.680 pa-cientes con VIH en tratamiento con inhibidoresde la transcriptasa inversa análogos de nucleó-sidos (ITIAN) solos o asociados a IP no se halla-ron diferencias entre ambos grupos terapéuti-cos al considerar la incidencia de IAM,incidencia por otro lado comparable a la obser-vada en población general22. Los mecanismospor los que ciertos regímenes terapéuticos anti-rretrovirales, fundamentalmente aquellos quecontienen IP, podrían ejercer su efecto sería através del frecuente desarrollo de alteraciones


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metabólicas con que se asocian, no pudiendodescartar, sin embargo, un efecto directo a ni-vel de endotelio. En este sentido Egger describeincrementos de 3-4 veces el riesgo cardiovascu-lar en población con VIH con lipodistrofia23

(tabla 1).Lo más probable es que la combinación de losefectos que sobre el endotelio ejerce el VIHmás las alteraciones metabólicas relacionadascon distintos regímenes antirretrovirales combi-nados con el propio virus dé como resultado final un aumento del riesgo cardiovascular in-dividual. Lo que sí parece es que el riesgo car-diovascular en las distintas series de pacientescon VIH se relaciona con la presencia de facto-res de riesgo cardiovascular “clásicos”,fundamentalmente dislipidemia ytabaquismo24. Desde la panorámica expuestaextraña que hasta la fecha no se haya analiza-do el papel que la hipertensión arterial pudieradesempeñar en la población infectada por elVIH, máxime cuando es la inducción por fár-macos de un síndrome de resistencia insulíni-ca, de la que la HTA es un elemento constituti-vo cardinal, uno de los principales mecanismospresumiblemente implicados en el desarrollode lesión del sistema cardiovascular25 en estecolectivo de pacientes.

Infección por el virus de lainmunodeficiencia humana e hipertensión arterial

Ha sido muy recientemente cuando se ha fija-do la atención en el papel que la hipertensiónpodría tener en el colectivo de pacientes conVIH. Como ya se ha dicho, extraña el escaso

interés que en la valoración del riesgo cardio-vascular en este colectivo ha correspondido ala hipertensión, factor pronóstico cardiovascu-lar de reconocido peso en la población gene-ral. El interés surgió a partir de la publicaciónde casos aislados de pacientes infectados por elVIH que desarrollaban HTA26-30 (tabla 2), la ma-yoría en aparente relación con la toma de inhi-bidores de proteasa y no siempre en presenciade alteraciones metabólicas o de la distribucióngrasa. El primero de estos casos informaba deldesarrollo agudo de un cuadro de monoparesiay cefalea en el contexto de valores de presiónarterial (PA) elevados (220/120 mmHg) en unmédico residente que inició 10 días antes trata-miento profiláctico tras punción accidental conzidovudina, lamivudina más indinavir. La pa-ciente tenía tomas previas de presión arterialdentro de la normalidad, así como fenómeno deRaynaud, y no contaba con antecedentes fami-liares de interés. Consumía de forma esporádi-ca fenilpropanolamina como descongestionan-te nasal, refiriendo la toma de esta medicación6 horas antes del inicio de los síntomas. Se in-terpretó el cuadro como secundario al efectovasoconstrictor de fenilpropanolamina por pro-bable interacción farmacológica con la medi-cación antirretroviral. Hubo recuperación clíni-ca completa, así como cifras de presión arterialnormalizadas en controles posteriores26. El se-gundo caso hace referencia a una paciente de39 años de edad tratada con zidovudina, lami-vudina más indinavir. Ocho meses después delinicio de la TARGA se detectó elevación de ci-fras tensionales (180/115 mmHg) con leve ele-vación de creatinina plasmática y piuria. Se ini-ció tratamiento con enalapril 20 mg/12 h conbuena respuesta tensional, si bien tanto el dete-


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TABLA 1Riesgo relativo (RR) de morbimortalidad cardiovascular en población infectada por el VIH según modelos

multivariados de lipodistrofia23

Ctotal < 200 mg/dl TG > 175 mg/dl Int HdC DM RIESGO RELATIVO

Ctotal: colesterol total; TG: triglicéridos; Int HdC: intolerancia hidrocarbonada; DM: diabetes mellitus; : presencia del factor considerado.

1,41,71,32,32,01,83,12,1

3,32,4

3,9

rioro de la función renal y la piuria persistieron.Un año después una ecografía renal reveló laexistencia de una atrofia renal derecha no pre-sente previamente. Se sustituyó indinavir pornelfinavir, asistiéndose a una significativa re-ducción de los valores tensionales y desapari-ción de la piuria27. Más recientemente Winstonet al28 informan el caso de un hombre de 30años tratado con zidovudina, lamivudina másindinavir. Seis meses tras el inicio de este trata-miento se cambió indinavir por saquinavir antecefaleas y elevación tensional. Tras el cambioterapéutico hubo normalización de la presión

arterial, si bien se sustituyó saquinavir por nelfi-navir por intolerancia al primero. Para intensifi-cación del tratamiento antirretroviral se añadióabacavir y ritonavir. A los 6 meses inició cefa-lea con valores tensionales de 161/90 mmHg,por lo que se retiró ritonavir, con lo que huboresolución de la cefalea. Nuestro grupo ha pu-blicado recientemente 4 casos de HTA de nue-va aparición en pacientes infectados por elVIH29. Uno de los pacientes desarrolló una leu-coencefalopatía posterior reversible en el con-texto de una crisis hipertensiva30. Como ocu-rriera con los casos previamente descritos, es


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TABLA 2Casos publicados de hipertensión arterial en pacientes infectados por el VIH26-30

EDAD SEXO AP AF TARGA ESTADIO LD Alt AltHdC Lip

Khurana, 1999Caso 1 28 F No No d4T+3TC+IND Profilaxis No No No

Raynaud FenilpropanolaminaCattelan, 2000

Caso 2 39 F — — AZT+3TC+IND A3 No No NoWinston, 2001

Caso 3 30 M No — AZT+3TC+ABA+RIT+NEL A1 No No NoGalindo, 2002

Caso 4 36 M No HTA d4T+3TC+IND A3 Sí No NoCaso 5 37 F Preeclampsia DM d4T+3TC+NEV+NEL A3 Sí Sí SíCaso 6 30 M No HTA 3TC+ABA+NEV A2 Sí No NoCaso 7 40 M HTA No d4T+3TC+IND A3 No No No

PA CLÍNICA DAÑO SECUNDARIO TRATAMIENTO

Khurana, 1999Caso 1 220/120 Cefalea + 0 Nimodipino iv

monoparesiaCattelan, 2000

Caso 2 180/115 Cefalea + Piuria, ↑ creatinina Enalapril 20 mg/12 hpalpitaciones Atrofia renal persistente NEL por IND

Winston, 2001Caso 3 161/90 Cefalea No Retirada RIT

Galindo, 2002Caso 4 ?/>110 Mareos No Losartán 100 mg+ HCTZ 50 mg +

NIF GITS 30 mgCambio TARGA por d4T+ ddI +

3TC + NEVCaso 5 174/126 Cefalea Retinopatía, mAlb Candesartán 16 mg + NIF GITS 30 mg

Pravastatina + gemfibrozilo Caso 6 162/106 Cefalea mAlb Candesartán 16 mg + HCTZ 12,5 mgCaso 7 220/140 Cefalea LPR, HVI CAP 150 mg + DOX GITS 4 mg +

NIF GITS 30 mg + ATE 100 mgNEL por IND

AP: antecedentes personales; AF: antecedentes familiares; TARGA: terapia antirretrovírica de gran actividad; Estadio: según clasificación CDC de1993; LD: lipodistrofia; Alt HdC: alteración del metabolismo hidrocarbonado; Alt Lip: alteración del metabolismo lipídico; M: masculino; F: femeni-no; d4T: estavudina; 3TC: lamivudina; IND: indinavir; AZT: zidovudina; ABA: abacavir; RIT: ritonavir; NEL: nelfinavir; NEV: nevirapina; HTA: hiper-tensión arterial; DM: diabetes mellitus; PA: presión arterial clínica; Clínica: forma de presentación; mAlb: microalbuminuria; HVI: hipertrofia ven-tricular izquierda; LPR: leucoencefalopatía posterior reversible; HCTZ: hidroclorotiazida; NIF: nifedipino; ddI: didanosina; CAP: captopril; DOX: doxazosina; ATE: atenolol; iv: por vía intravenosa.

llamativa la aparente relación con distintos re-gímenes de TARGA, así como la presencia fre-cuente de antecedentes familiares o personalesde HTA, no existiendo aparente relación con elestadiaje de la enfermedad o la presencia de al-teraciones metabólicas o de la distribución dela grasa corporal (tabla 2).Los estudios epidemiológicos al respecto de laincidencia de HTA en la población con VIHson escasos y en gran medida contradictorios.Lee et al31 hallaron que entre 964 pacientes in-fectados por el VIH (edad media: 38 años), un67 % tenía al menos un factor de riesgo cardio-vascular, hasta un 23 % dos o más factores, yque un 11 % eran hipertensos. Por contra, elgrupo de Mattana32 no sólo no halló mayor pre-valencia de HTA en la población con VIH porél estudiada, sino que en un grupo (edades en-tre 13 y 69 años) de 178 pacientes infectadospor el VIH observó que, al comparar con ungrupo de 200 controles no infectados, para losprimeros no se observaba el esperable incre-mento que acontece con la edad en los valoresde presión arterial sistólica (PAS), lo que los auto-res relacionaron con la existencia de una disre-gulación autonómica que el grupo de Brownleyha demostrado que es proporcional al estadiajede la infección33. Finalmente, Chow et al34 ana-lizan la información contenida en la base dedatos del Hawai Sero-Positivity and MedicalManagement Project entre abril de 1989 y febre-ro de 2000. Los autores describen que entre los2.302 sujetos analizados, aquellos con TARGA(22,1 %) presentaban cifras tensionales más ele-vadas. A similares conclusiones llegó el grupoespañol de Gómez et al35 en un estudio pros-pectivo de 76 pacientes que iniciaron TARGA(2 ITIAN + 1 IP). Estos autores describen una in-cidencia de HTA del 6,6 % (valores medios dePAS 155 ± 31 mmHg, y presión arterial diastóli-ca [PAD] 97± 17 mmHg) a los 18 meses de se-guimiento, y relacionan el desarrollo de HTAcon el índice de masa corporal, cifras de coles-terol plasmático y glucemia basales.Parece, pues, que en la población con VIH pu-diera existir una mayor prevalencia de hiper-tensión arterial, muy probablemente relaciona-da no con la misma infección (aunquetampoco contamos con suficientes datos paradesechar esta opción), sino con la medicaciónantirretroviral combinada, y muy probablemen-te con aquellos regímenes que contienen inhi-bidores de proteasa. En este sentido Hadigan etal36 analizaron la prevalencia de factores deriesgo cardiovascular entre sujetos con VIH,con y sin lipodistrofia, y sujetos sin VIH, con-cluyendo que sólo los pacientes con VIH conlipodistrofia asociaban mayor número de facto-res de riesgo que la población no infectada. Alanalizar los valores de presión arterial de este

último grupo de pacientes con VIH con los dela población sin VIH, sólo se registraban dife-rencias significativas para los valores diastóli-cos, si bien la significación desaparecía al ajus-tar por el índice cintura-cadera. De formaanáloga, y aunque para ambos grupos de pa-cientes infectados hubo mayores porcentajes deHTA tanto al considerar PAS como PAD, no hu-bo significación estadística para estas diferen-cias (ta-bla 3). Sattler et al37 analizaron los valores de PAobtenidos en el seguimiento de 42 pacientesinfectados por el VIH y lipodistrofia, 42 pacien-tes infectados con el VIH sin ella y 13 sujetossin VIH. Los pacientes con VIH con lipodistro-fia presentaron respecto a aquellos sin lipodis-trofia mayor prevalencia de HTA (74 % frente al48 %), valores medios de PAS (129 ± 10 mmHgfrente a 119 ± 13 mmHg) y PAD (77 ± 10 mmHgfrente a 72 ± 10 mmHg), así como de valoresmáximos de PAS (153 ± 17 mmHg frente a144 ± 15 mmHg) y PAD (92 ± 10 frente a 87 ± 9mmHg). El riesgo de desarrollo de HTA se rela-cionó con la presencia de antecedentes familia-res de hipertensión, así como con el índice cin-tura/cadera. Para la totalidad de participantesinfectados por el VIH hubo mayor porcentajede HTA, con predominio de elevación sistólicarespecto a la población sin VIH (71 % frente al43% para PAS y 43% frente al 21% para PAD).Existe suficiente información como para rela-cionar los TARGA con el desarrollo de ele-vaciones tensionales significativas. Si vemos latabla 2 se comprueba que en todos los casosinformados en la literatura hasta la fecha26-30 lospacientes seguían terapia antirretroviral combi-nada. No sólo eso, sino que en la mayoría deocasiones la elevación tensional se relacionabacronológicamente con la introducción de inhi-bidores de proteasa, comprobándose reduccio-


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TABLA 3Valores medios tensionales y prevalencia

de hipertensión arterial en un grupo de pacientesinfectados por el VIH sin lipodistrofia (n = 30)

respecto a un grupo control sano (n = 90) y un grupo de pacientes con VIH y lipodistrofia

(n = 71) respecto a un grupo control sano (n = 213)36

VIH (+) (–) (+) (–)p p

LIPODISTROFIA (–) (–) (+) (–)

PAS (mmHg) – – – 118 ± 1 120 ± 2 0,27PAD (mmHg) – – – 077 ±1 074± 1 0,05PAS > 140 mmHg (%) 6,7 3,3 0,43 4,2 5,2 0,75PAD > 90 mmHg (%) 6,7 1,1 0,09 11,3 5,6 0,11

PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; (+):presencia de la variable; (–): ausencia de la variable.

nes y a menudo normalizaciones de la presiónarterial con la retirada de estos antirretrovirales.En un estudio retrospectivo se siguieron pacien-tes en TARGA incluyendo un IP durante un período de tiempo medio de 34 meses. Se divi-dieron en dos grupos según que el IP fuera(n = 104) o no (n = 77) indinavir. De los 181 pa-cientes infectados por el VIH normotensos estu-diados, 31 desarrollaron HTA (valores mediosen el grupo de hipertensos 153 ± 15,8/100 ± 6,2mmHg) (fig. 2). Todos los pacientes que desa-rrollaron hipertensión incluían en su esquematerapéutico indinavir. La presencia de antece-dentes familiares de HTA en el 60 % de pacien-tes que desarrollaron HTA hace especular nue-vamente la posibilidad de que el indinaviractuara como desencadenante de elevacionestensionales en sujetos predispuestos38. Hewittet al39 analizaron de forma retrospectiva la evo-lución de los valores tensionales de 446 pa-cientes infectados por el VIH normotensos enel período entre agosto de 1995 y diciembre de1998. Compararon la incidencia de HTA en elgrupo de pacientes cuyo tratamiento incluía in-dinavir (n = 178), con los que incluían nelfina-vir (n = 164) y los que no incluían inhibidoresde proteasa (n = 104) en sus esquemas antirre-trovirales. Hubo una mayor incidencia de HTAen el grupo de pacientes tratados con indinavirrespecto a los otros dos grupos (22 %, 9 % y7 % para el grupo con indinavir, con nelfinaviry sin IP, respectivamente, p 0,0003).A tenor de la información expuesta podemos afir-mar que en el paciente infectado por el VIH la hi-pertensión es una problemática de salud a teneren cuenta, sobre todo en relación con regímenesterapéuticos que incluyan inhibidores de protea-sa, fundamentalmente indinavir. Quedaría por es-tablecer el mecanismo fisiopatológico responsa-ble de este fenómeno: ¿efecto farmacológicodirecto, o bien elevación tensional en el contextode un estado de resistencia insulínica farmacoló-gicamente inducido? Sólo cabe insistir nuevamen-

te en la necesidad de estudios de mayor tamaño yduración que permitan clarificar el papel que laelevación tensional desempeña en la poblacióninfectada por el VIH y su etiopatogenia.

Manejo del hipertenso infectado por elvirus de la inmunodeficiencia humanaPara el manejo del paciente infectado por elVIH con hipertensión no existen grandes dife-rencias respecto a la del hipertenso en general,no existiendo hasta la fecha ninguna guía tera-péutica específica publicada. Es por ello que sesiguen las indicaciones expresadas en las prin-cipales guías de práctica clínica en uso40, 41. Si bien se han descrito causas específicas de HTAsecundaria en la población con VIH como resis-tencia glucocorticoidea adquirida o vasculitis degrandes vasos42, su incidencia es tan escasa queapenas presenta importancia clínica y en ningúncaso justifica su búsqueda sistemática ante cual-quier paciente hipertenso portador del VIH. Exis-ten casos informados de adenocarcinomas y leio-miomas adrenales en los que no hubo desarrollode hipertensión43. Tampoco hay datos que apun-ten a una mayor incidencia de HTA secundariapor causas más tradicionales como la HTA vas-culorrenal. Sin embargo, tal y como hemos visto,sí es característico, y por tanto a considerar antetodo paciente infectado por el VIH con elevaciónde su presión arterial, el efecto presor que algu-nos regímenes antirretrovirales pueden ejercer enpresencia de antecedentes personales o familia-res de hipertensión, especialmente cuando seconsidera el empleo de inhibidores de la protea-sa vírica y particularmente indinavir, habidacuenta de los demostrados efectos presores de es-te tipo de medicación más allá de la inducciónde lipodistrofia. También cabe considerar el posi-ble consumo de sustancias revitalizantes (gin-seng, ma-huang, etc.) o de abuso (cocaína, anfe-taminas, etc.) con demostrado efecto presor44.La decisión de iniciar tratamiento farmacológi-


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40

20

0Grupo 1

80

60

100

120

Grupo 2

Pacienteshipertensos

Pacientesexpuestos

p < 0,0001

A%

90

70

0

150

170

34 m

BmmHg

0 34 m50

130

110

PAD PAS

Fig. 2. Efectos de distintosregímenes antirretrovíri-cos combinados con inhi-bidores de proteasa38. A:incidencia de hipertensiónarterial en presencia (gru-po 1) y ausencia (grupo 2)de indinavir. B: valoresmedios de presión arterialsistólica (PAS) y diastólica(PAD) basales (0) y a los34 meses (34 m) del iniciode terapia antirretrovíricade gran actividad conte-niendo indinavir.

co debe seguir los mismos principios que parala población hipertens general: en función delriesgo cardiovascular individual (tabla 4). Lassalvedades se establecen a la hora de decidirqué fármaco antihipertensivo emplear43. Habre-mos de considerar el tratamiento antirretroviralque el paciente siga, ya que existen interaccio-nes farmacológicas que limitan la elección. Laslimitaciones se refieren fundamentalmente a losIP, principios activos con metabolismo hepáticoa través del citocromo P450 (CYP450) y sobre

el que además ejercen modulación. Un segun-do limitante es la existencia de efectos tóxicoscomunes entre algunos fármacos antihipertensi-vos y antirretrovirales. De entre las principalesinteracciones (tabla 5) tenemos43:

Inhibidores de la transcriptasa inversaanálogos de nucleósidos

En pacientes tratados con didanosina debieran evi-tarse los diuréticos tiazídicos y de asa por el riesgode toxicidad pancreática e hiperuricemia, efectostóxicos comunes. La posibilidad de provocar neu-ropatía periférica tanto por zalcitabina como porhidralazina desaconseja su administración simultá-nea. Con el resto de ITIAN (abacavir, lamivudi-na, estavudina, zidovudina) no existirían problemas.

Inhibidores de la transcrisptasa inversa no análogos de nucleósidos

Delavirdina es un sustrato de las isoenzimasCYP3A4 y CYP2D6, a la vez que tiene efecto inhi-bidor de las mismas, aumentando los niveles plas-máticos de fármacos que siguen estas vías metabó-licas, tal y como se ha demostrado con diltiazem ynifedipino. Nevirapina presenta un efecto inductorde la isoenzima CYP3A4, al igual que se ha de-mostrado in vivo con efavirenz, por eso cabe laposibilidad de interacciones con calcioantagonis-tas.

Análogos de nucleótidos


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TABLA 4Criterios para el diseño del tratamientoantihipertensivo individualizado según

recomendaciones de la OMS-SIH40 y el JNC VI41

PRESIÓN GRUPO DE GRUPO DE GRUPO DEARTERIAL RIESGO A RIESGO B RIESGO CPAS/PAD (BAJO) (MEDIO) (ALTO-MUY ALTO)

130-139/85-89 NF NF NF + F140-159/90-99 NF NF NF + F

(12 meses) (6 meses)≥ 160/≥100 NF + F NF + F NF + F

Grupo de riesgo A: sin otros factores de riesgo cardiovascular o da-ño de órgano diana; Grupo de riesgo B: al menos otro factor de ries-go cardiovascular aparte de diabetes o existencia de daño orgánicoo enfemedad cardiovascular clínica; Grupo de riesgo C: enfermedadde órganos diana, enfermedad cardiovascular clínica, diabetes me-llitus con o sin otros factores de riesgo asociados; F: tratamiento far-macológico; NF: tratamiento no farmacológico; PAS: presión arterialsistólica; PAD: presión arterial diastólica.

TABLA 5Principales interacciones entre fármacos antirretrovíricos y fármacos antihipertensivos43

ARTV ANTI-HTA EFECTO DE LA INTERACCIÓN*

ITIANDidanosina Tiazidas, diuréticos de asa ↑ Riesgo pancreatitis e hiperuricemiaZalcitabina Hidralazina ↑ Riesgo neuropatía periféricaZidovudina, estavudina,

lamivudina, abacavir Ø ØITINAN

Nevirapina Calcioantagonistas ↑ MetabolismoEfavirenz Calcioantagonistas ↑/↓ MetabolismoDelavirdina Calcioantagonistas ↓ Metabolismo

IPRitonavir Metoprolol, pindolol, timolol ↓ Metabolismo

Calcioantagonistas ↓ MetabolismoLosartán ↓/↑ MetabolismoDoxazosina, terazosina, prazosina ↓ Metabolismo

Indinavir Calcioantagonistas ↓ MetabolismoSaquinavir Calcioantagonistas ↓ MetabolismoNelfinavir Calcioantagonistas ↓ MetabolismoAmprenavir Calcioantagonistas ↓ MetabolismoLopinavir Calcioantagonistas ↓ Metabolismo

* Referido al efecto de los antirretrovíricos sobre los antihipertensivos. ARTV: fármacos antirretrovíricos; ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inver-sa análogos de nucleósidos; ITINAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos; IP: inhibidores de proteasa; ↑ : aumento delmetabolismo del antihipertensivo; ↓ : disminución del metabolismo del antihipertensivo; HTA: hipertensión arterial.

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El 90 % de una dosis intravenosa de estos fár-macos (adefovir, tenofovir y cidofovir) se excre-ta intacta en orina, siendo el metabolismo he-pático irrelevante, por lo que no se conoceninteracciones farmacológicas significativas conlos antihipertensivos actuales.

Inhibidores de proteasa

Todos los IP tienen metabolismo dependientede diversas isoenzimas del CYP450, mayorita-riamente las isoenzimas 3A4 y 2D6, de quienesademás de ser sustratos ejercen efectos inducto-res y/o inhibidores. Hay que considerar ademásque propanolol, metoprolol y timolol presentanmetabolismo hepático mayoritariamente a tra-vés del CYP2D6, mientras que los calcioantago-nistas lo hacen mayoritariamente por elCYP3A4, sobre el cual además diltiazem ejerceun marcado efecto inhibitorio. Ritonavir es el IPcon mayores efectos sobre la actividad delcomplejo CYP450, provocando una potente in-hibición de la actividad de numerosas isoenzi-mas (3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 2A6, 1A2, 2E1), loque ha hecho que se emplee en combinacióncon otros principios activos cuando se quierepotenciar sus efectos o reducir las dosis admi-nistradas. Ello hace que antihipertensivos conmetabolismo mayoritariamente hepático debandesaconsejarse, fundamentalmente calcioanta-gonistas. Otro tanto puede decirse de indinavir,saquinavir, lopinavir y nelfinavir, que ejercenun efecto inhibitorio del CYP3A4, lo que desa-conseja la administración concomitante concalcioantagonistas, sobre todo no dihidropiridí-nicos. Se han demostrado elevaciones de nivelesplasmáticos de diltiazem, nicardipino, nimodipi-no y nifedipino con amprenavir. Finalmenteexiste potencial riesgo de aumento de efecto demetoprolol, pindolol, timolol, prazosina, doxa-zosina y terazosina.La existencia de interacciones entre regímenesantirretrovirales y antihipertensivos no suponenuna contraindicación absoluta al empleo de de-terminados antihipertensivos, pero sí adviertende la necesidad de una monitorización más es-trecha de su efecto. Esta precaución, como he-mos visto, afecta fundamentalmente al empleode calcioantagonistas, y muy particularmentediltiazem.Una vez consideradas las potenciales interac-ciones farmacológicas, deberemos elegir el ré-gimen de antihipertensivos en función de lascaracterísticas del paciente sobre las cuales sehaya demostrado un efecto beneficioso añadi-do, tal y como haríamos con cualquier otro paciente hipertenso. Es de importancia en el pa-ciente con VIH, sobre todo cuando desarrollalipodistrofia, la consideración del efecto que sesabe ejercen algunos antihipertensivos sobre el

metabolismo hidrocarbonado y lipídico, de talmanera que en todo paciente con VIH debere-mos considerar el estado de estos parámetrosanalíticos, insistiendo en el empleo de fármacoscomo inhibidores de la enzima de conversiónde la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) o alfablo-queantes, con demostrado efecto metabólicobeneficioso45, 46. También se ha informado elefecto beneficioso de captopril47 y fosinopril48 so-bre la nefropatía asociada al VIH. Final- mente,el grupo de Margolin49 ha publicado resultadospreliminares que demuestran una reducción enel consumo de cocaína en un grupo de pacien-tes en tratamiento de mantenimiento con meta-dona, algunos de ellos con VIH y otros no, trata-dos con fosinopril, lo que haría recomendable eluso de IECA en pacientes drogodependientesactivos.

Recomendación final

Existen razones suficientes para pensar que elportador de la infección por el VIH pueda tenerun riesgo cardiovascular aumentado. Pareceque la terapia antirretrovírica combinada, apar-te de una marcada mejora de la supervivencia,ha traído aparejada una serie de efectos secun-darios de entre los cuales pudiera encontrarseuna mayor incidencia de factores de riesgo car-diovascular, y muy probablemente HTA, en po-blación predispuesta. Ello implica que el mane-jo del paciente con VIH deba contemplar lavaloración del riesgo cardiovascular individua-lizado en función del cual establecer una estra-tegia de prevención cardiovascular individualsemejante a la que aplicaríamos en la pobla-ción general. De importancia en este grupo depacientes por su elevada prevalencia destacanla dislipidemia y la HTA. Para el manejo de es-tas patologías se hace necesaria la considera-ción del esquema antirretrovírico y sus poten-ciales interacciones, las cuales condicionarán laelección de los fármacos a emplear. Como an-tihipertensivos debemos evitar el empleo decalcioantagonistas. También debe considerarseel probable efecto presor de regímenes antirre-trovirales que incluyan IP, particularmente indi-navir, en pacientes infectados por el VIH hiper-tensos o con historia familiar de HTA como unaforma específica de HTA secundaria en este co-lectivo de enfermos.

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