hepatopatía inducida por alcohol & fármacos
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Alcohol: Agente productor de toxicidad hepática
más importante.
60% hepatopatía crónica→40-50% muerte debido a
cirrosis
1. Esteatosis hepática (hígado graso)
2. Hepatitis alcohólica
3. Cirrosis
Hepatopat
ía
Alcohólica
Consumo crónico de
alcohol
Lípidos macrovesiculare
s
Comprimen núcleo hacia periferia de hepatocito
Centrolobulillar-Todo el lobulillo
Aumento de consumo de
alcohol
Tejido fibrosoalrededor de
venas centrales
Extiende hastasinusoidesadyacentes
Hígado graso: 4-6 kg,
blando, amarillo,
grasiento
Desvío de sustratos normales
de catabolismo hacia biosíntesis
lipídica (exceso de nicotinamida-
adenina: dada por alcohol
deshidrogenasa & acetildehído
deshidrogenasa)
Ensamble y secreción alterada de lipoproteínas
Aumento en catabolismo periférico de
grasas
Hepatomegalia
Elevación leve de bilirrubina & fosfatasa
alcalina
Abstinencia de alcohol &
dieta adecuada resulta
un tratamiento efectivo
Hepatitis Alcohólica:
• Hinchazón del hepatocito & necrosis: por acumulación de grasas, agua y proteínas que deben ser exportados normalmente.
• Cuerpos de Mallory: acumulación de filamentos intermedios y otras proteínas visibles como inclusión citoplasmática eosinofílica.
• Infiltración neutrofílica: particularmente en hepatocito con cuerpos de Mallory en el lobulillo.
• Fibrosis: Indica evolución a cirrosis; en consumo repetido de alcohol hay predominio de fibrosis periportal.
Acetildehído induce peroxidación lipídica, se forma acetildehído-proteína, alterando citoesqueleto y función de membrana.
Afecta organización de microtúbulos, función mitocondrial, fluidez de membrana.
Radicales libres de oxígeno liberados por oxidación del etanol y producidos por
neutrófilos reaccionan con membrana y proteínas.
Radicales libres de oxígeno & endotoxina→
aumentan producción de TNF, IL-6, IL-8, IL-18
Región centrolobulillar del parénquima→
más susceptible a daño tóxico→
Fibrosis pericelular & sinusoidal
Hepatitis C acelera hepatopatía en alcohólicos
Se necesitan unos 15-20 años de consumo de
alcohol.
Forma aguda de aparición:
Malestar
Anorexia
Pérdida de peso
Malestar abdominal superior
Hepatomegalia dolorosa
Fiebre
Hallazgos de laboratorio:
•Hiperbilirrubinemia
•Leucocitos
•Aumento de fosfatasa
alcalina
•Aumento de
aminotransferasas séricas
(pero menores a 500
U/ml)
Abstinencia total de alcohol &
dieta: tratamiento lento y
progresivo
• Inicio: Hígado amarillo, peso superior a 2 kg.
• Después: Hígado marrón, encogido, peso menor a 1 kg.
• Actividad regeneradora de hepatocitos produce nódulos menores a 3mm. →CIRROSIS MICRONODULAR
• Nódulos se vuelven prominentes; hígado se hace más fibrótico y pierde grasa. →HÍGADO MIXTO(MACRO & MICRONODULAR)
• Necrosis isquémica y obliteración fibrosa →extensiones amplias de tejido cicatricial pálido y denso.
Cirrosis alcohólica:
IRREVERSIBLE
Hipertensión portal
Abdomen distendido con ascitis
Várices en “cabeza de medusa”
Hemorragia por várices
Encefalopatía hepática
Malestar, debilidad, pérdida de
peso y apetito
Ictericia
Edema periférico
Hallazgos de
laboratorio:
•Aumento de
aminotransferasa
s
•Aumento de
fostasa alcalina
•Hiperbilirrubinem
ia
•Hipoproteinemia
•Anemia
• Paracetamol, tetraciclina, ag. Antineoplásicos, toxina de Amanita phalloides, tetracloruro de carbono, alcohol
Rx. Predecibles:
Fármacos se acumulan a dosis suficiente
• Clorpromazina
• Halotano
• Sulfamidas, α-metildopa, alopurinol
Rx. Impredecibles: Dependen de
propensión a organizar respuesta inmunológica
frente a estímulo antigénico & tasa en que el huésped metaboliza el
agente
Daño tóxico directo a hepatocitos
Combinación variable de toxicidad e
inflamación con destrucción inmunológica de
hepatocitosLESIÓN HEPÁTICA:
•Necrosis hepatocelular
•Colestasis
•Esteatosis
•Esteatohepatitis
•Fibrosis
•Lesiones vasculares
Se debe
diferenciar
con
marcadores
serológicos
de infección
vírica.
Insuficiencia hepática aguda:
Paracetamol en 46% de los casos/60% por
sobredosis accidental
Haloteno, Rifampicina, Isoniazida
Antidepresivos, Inhibidores de
monoaminooxidasa
Tetracloruro de carbono
Intoxicación por setas (A. phalloides)
Afecta todo el hígado o sólo al azar
Hígado encoge & pesa 500-700 gr.; rojo;
flácido
Apariencia roja sucia, blanda, manchas de
pigmento biliar (macroscópicamente)
Red de reticulina colapsada y tractos portales
conservados, poca reacción inflamatoria
(microscópicamente) Supervivencia de
paciente en más de 1
semana:
Hepatocitos se
regeneran
Hepatopatía grasa NO alcohólica
Más frecuente
Esteatosis
Esteatohepatitis no alcohólica
Asociadas a:
Resistencia a la insulina
Diabetes tipo 2
Obesidad
Dislipidemia
•Destrucción de hepatocitos
•Inflamación por células
neutrofílica &
mononucleares
•Fibrosiss pericelular
progresiva
Resistencia a insulina + Cuadros clínicos =
Síndrome metabólico
Resistencia a insulina:
Acumula triglicéridos en hepatocitos
Altera oxidación de ácidos grasos
Aumenta síntesis y captación de ácidos grasos
Disminuye secreción hepática de VLDL
Aumentan TNF, IL-6 y MCP-1
Aumento incidental de transaminasas séricas
Lesión hepática e
inflamación
HGNA & EHNA más
avanzada:
•Astenia
•Malestar
•Molestias en
hipocondrio derecho
Reducción de obesidad
Mejoría de resistencia a la insulina
Adiponectinas contrarrestan efectos de
citocinas, están en investigación
terapéutica.
Hemocromatosis
Acumulación excesiva de hierro corporal (hígado &
páncreas) +50gr(1/3 en hígado)
Más frecuente en adultos: mutación en gen HFE
Sobrecarga secundaria de hierro:
Transfusiones múltiples
Eritropoyesis ineficaz (β talasemia & Anemia
sideroblástica)
Captación aumentada de hierro (Siderosis Bantu)
Defecto en regulación de absorción intestinal del
hierro de la dieta
HFE
En brazo corto de cromosoma 6 (cerca de HLA)
Regulaconcentraciones de hepcidina (hormona de hierro en hígado)
Hepcidina
Disminuye flujo de hierro desde intestinos & macrófagos hacia plasma e inhibe absorción de hierro
Depósito de hemosiderina en:
Hígado, páncreas, miocardio, hipófisis,
suprarrenales, tiroides, paratiroides, articulaciones,
piel.
Cirrosis
Fibrosis pancréatica
HÍGADO: Más agrandado, denso, chocolate marrón, tabiques fibrosos
PÁNCREAS: Muy segmentado, fibrosis
intersticial, atrofia mesenquimatosa
CORAZÓN:Aumentado de
tamaño
PIEL: Muy pigmentada (gris
pizarra)
ARTICULACIONES:Sinovitis aguda
TESTÍCULOS:Atróficos
HOMBRES 50-60 años
• Hepatomegalia
• Dolor abdominal
• Pigmentación cutánea
• Homeostasia alterada de glucosa-diabetes mellitus
• Arritmias-miocardiopatías
• Artritis atípica
• Pérdida de líbido
• Impotencia
Enfermedad de Wilson
Acumulación de cobre en hígado, cerebro y ojo.
Mutación en gen ATP7B (Cromosoma 17)Codifica transportador de ATPasa de iones
metálicos
Frecuencia: 1:2,000
Incidencia: 1:30,000
NO se absorbe bien ni se transporta el cobre al hígado
Cobre absorbido:
No entra en circulación como ceruloplasmina
Excreción biliar de cobre disminuye (principal ruta
de eliminación)
Inhibe secreción de ceruloplasmina al plasma
Cobre se acumula:
Favorece formación de radicales libres
Se une a grupos sulfhidrilo de proteínas celulares
Desplaza otros metales de metaloenzimas
hepáticas
DIAGNÓSTICO LABORATORIO:
•Disminuye ceruloplasmina sérica
•Aumenta cobre hepático
•Aumenta excreción urinaria de
cobre
Cambio graso de leve-moderado (núcleos
vacuolados-necrosis focal hepatocitaria)
Hepatitis
Aguda: Similar a hepatitis aguda vírica
Crónica: Cambio graso
En ojos: Anillos de Kayser-Fleischer
Depósitos de cobre en membrana de Decemet
Hepatopatía aguda o crónica
Cambios leves de
comportamiento
Psicosis franca/ Enfermedad de
Parkinson
Anillos de Kayser-Fleischer
Concentraciones altas de cobre
hepático
Concentración baja de
ceruloplasmina sérica
Deficiencia de α1-Antitripsina
Concentraciones séricas anormales bajas
AAT: Inhibición de proteasas (elastasa de
neutrófilos)
Conduce a enfisema pulmonar (destrucción
tisular)
Sintetizado en hepatocitos
Se acumula en retículo endoplásmico: Degradación
lisosómica recesiva
MORFOLOGÍA:
• Inclusiones globulares citoplásmicas de AAT retenida
CLÍNICA:
• Colestasis
• Hepatitis crónica
• Cirrosis
• Neumopatía
TRATAMIENTO:
• Transplante ortotópico de hígado
Colestasis neonatal
Hiperbilirrubinemia conjugada en RN afecta 1:2,500
nacidos vivos
CAUSAS:
Atresia biliar extrahepática
Hepatitis neonatal
(No inflamatorios)
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
•Ictericia
•Orina oscura
•Heces claras o acólicas
•Hepatomegalia
•Hipoprotrombinemia
Síndrome de Reye
Cambio graso del hígado y encefalopatía
Afecta menores de 4 años de edad
MANIFESTACIO
NES CLÍNICAS:
•Vómito
incoercible
•Irritabilidad o
letargia
•Hepatomegalia
PATOGENIA:
•Pérdida
generalizada de
función
mitocondrial
25% pacientes
entran en coma
•Aumenta
bilirrubina sérica
•Aminotransferas
as
•Amoniaco
Hígado
Esteatosis microvesicular
Agrandamiento pleomórfico de mitocondrias
hepatocelulares
Cerebro
Edema cerebral
Astrocitos hinchados
Músculos esqueléticos,
riñones y corazón
Cambios grasos microvesiculares
y alteraciones mitocondriales