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I Data: 02/08/04

II Grupo de Estudo: Dr. Adolfo Orsi Parenzi

Dra. Silvana Bruschi Kelles Dra. Llia Maria de Almeida Carvalho

III Tema:

Utilizao de Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) versus Heparinas no Fracionadas (HNF)

IV Especialidade(s) envolvida(s):

Cirurgia Geral, Pneumologia, Ortopedia, Clnica mdica, Cirurgia Cardiovascular, Terapia intensiva, Oncologia, Cardiologia.

V Questo Clnica / Mrito: Avaliao da eficcia, custos e indicaes do uso hospitalar de HNF e HBPM. Em que situaes uma e outra apresentam maior eficcia e melhor relao custo benefcio.

VI Enfoque: (X) Tratamento

(X) Prognstico

VII Introduo: As heparinas, de modo geral, so utilizadas h longo tempo na preveno e tratamento de doenas tromboemblicas. As heparinas de baixo peso molecular (HBPM) vm sendo exaustivamente estudadas para avaliao de sua eficcia e determinao de indicaes. Nos estudos, procura-se avaliar em quais circunstncias elas devem substituir as heparinas convencionais e quais as vantagens, para os pacientes, de sua utilizao.

VIII Metodologia:

1. Bases de dados pesquisadas Lista Bireme Lilacs /OPAS/OMS, The Cochrane Library, Medline

2. Palavras-chave utilizadas Heparin, low-molecular-weight, (heparina de baixo peso molecular), unfracionates heparin, thromboembolic, pulmonary embolism, tromboembolismo pulmonar, trombose venosa profunda, acute coronary syndromes, angina instvel, trauma, preoperative and postoperative profilaxis, pr e ps-operatrio, oncologic patients.

3. Desenhos dos estudos Ensaios clnicos controlados, randomizados, cegos. Metanlise. Grau de recomendao (A) e nvel de evidncia (1 A)

4. Populao includa e excluda Pacientes em tratamento de doena tromboemblica Pacientes que necessitem profilaxia para doena tromboemblica. Pacientes com sndrome coronariana aguda.

5. Resultados (referncias encontradas, selecionadas por tipo) Estudos randomizados, duplo cegos, artigos de reviso, metanlise.

IX Reviso Bibliogrfica:

As HBPM so fraes preparadas a partir da heparina, por processos qumicos ou enzimticos, com peso molecular entre 2.000 e 6.000 dltons. Devido ao tamanho das suas molculas, embora atuem como as heparinas no fracionadas acelerando a ao da antitrombina, tm menor ao inibitria sobre o fator IIa (trombina), atuando principalmente sobre o fator Xa. A biodisponibilidade e a vida mdia das HBPM maior que a da heparina no-fracionada (HNF), pois praticamente no se ligam s protenas plasmticas, permitindo sua utilizao em injeo uma ou duas vezes ao dia, proporcionando mais conforto ao paciente e equipe de enfermagem(1),(2),(3). As heparinas de baixo peso molecular, disponveis no mercado brasileiro, so: nadroparina ou Fraxiparina, da Sanofi-Synthelabo; enoxaparina ou Clexane, da Aventis Pharma Ltda.; e dalteparina ou Fragmin, da Pharmacia Upjohn.

Tabela 1 HBPM - Drogas disponveis no mercado Doses profilticas das heparinas de baixo peso molecular

Droga Nome comercial

Dose menor Dose maior

Nandroparina Fraxiparina 0,3ml (2.850UI) 0,6ml (5.700UI) Enoxiparina Clexane 20 mg (2.000UI) 40 mg (4.000UI) Dalteparina Fragmin 2.500UI 5.000UI Ref.: http://www.cbc.org.br/autoavaliacao_tromboembolismo/apres_cientifica.htm

Cada heparina de baixo peso molecular apresenta caractersticas prprias e sua eficcia foi avaliada com doses diferentes. Devem ser seguidas a dose e bioequivalncia recomendadas pelos fabricantes, o que foi determinado com base em estudos controlados(1). unnime a recomendao, dos diferentes fabricantes, de que nunca se devem alternar as heparinas de baixo peso molecular num mesmo tratamento ou profilaxia.

Trombose venosa profunda

a.) Meta-anlise de estudos randomizados, controlados, avaliando 37 estudos(5).

Resultados da meta-anlise de estudos que comparam o uso de HBPM com o uso de HNF:

Tabela 2- Resultados dos estudos envolvidos na Meta anlise. Varivel N

pacientes Risco relativo

95% CI NNT Freq no grupo

HNF Freq no grupo

HBPM Sangramento maior 3674 0,57 (0,33 a 0,99) 164 35/1853 (1,9) 20/1821 (1,1) Tromboembolismo recorrente (TER) 3674 0,85 (0,63 a 1,14) 114 97/1792 (5,4) 82/1774 (4,6) Mortalidade geral 3566 0,71 (0,53 a 0,94) 61 122/1792 (6,8) 88 (1774 (5,0) Mortalidade por (TER) 3566 0,75 (0,31 a 1,79) 468 12/1792 (0,7) 9/1774 (0,5) Mortalidade por sangramento 3566 0,67 (0,11 a 4,00) 656 3/1792 (0,2) 2/1774 (0,1) Mortalidade por (TER) ou hemorragia 3566 0,73 (0,33 a 1,60) 460 15/1792 (0,8) 11/1774 (0,6) Mortalidade em pacientes com cncer 279 0,57 (0,31 a 1,03) 10 38/147 (25,9) 22/132 (16,7)

No existe diferena estatisticamente significativa entre os dois grupos em: - recorrncia do tromboembolismo (p>0,2) - Taxas de mortalidade quando ajustadas por causa especfica.

Os relatos de sangramento maior foram menores no grupo da HBPM, mas a reduo do risco foi pequena e no estatisticamente significativa. Quanto recorrncia do episdio tromboemblico, h um discreto benefcio para os pacientes em uso de HBPM, porm sem significncia estatstica. Na meta-anlise, os estudos mais recentes comparando os 2 tipos de heparina, tm demonstrado benefcios mais modestos que aqueles apresentados em estudos mais antigos.

b.) Meta-anlise de estudos randomizados (11) comparando heparina de baixo peso molecular (HBPM) e heparina no fracionada (HNF) no tratamento da trombose venosa profunda. N = 1512 pacientes (753 tratados com HBPM e 759 tratados com HNF).

Os resultados avaliados foram: recorrncia da TVP, sangramento clinicamente importante, mortalidade e mudanas no tamanho do trombo.

Resultados obtidos:

Tabela 3 Resultados dos dados da meta-anlise comparando HBPM e HNF no tratamento da TVP Evento Grupo HBPM Grupo HNF Valor p 95% - CI

TVP sintomtico 17/540 36/546

- Mortalidade - Durao da terapia em regime de internao hospitalar, - Tempo para ocorrncia de complicaes, - RR de recorrncia da trombose aps complicao, - Elegibilidade do paciente para tratamento domiciliar com HBPM, - Pacientes nunca hospitalizados, - Custo dos vrios tratamentos.

Os resultados obtidos: Tabela 4 Parmetros avaliados HBPM e HNF no tratamento da TVP

Evento HNF HBPM Probabilidade de ocorrncia de TVP nos 3 meses do estudo 6% 4,4% TEP durante o tratamento 0,6% 0,6% Complicaes relacionadas ao uso de heparina - sangramento 4% 1,6% Complicaes relacionadas ao uso de heparina - trombocitopenia 1% 0% Mortalidade por TEP 5% No descrito Durao da terapia em regime de internao 6 dias 2,5 dias Custo total para 1000 pacientes hipotticos (em U$) 3.203.329,00 2.892.564,00

A concluso do estudo que a HBPM mais custo-efetiva, com benefcios adicionais de diminuio da mortalidade e recorrncia de tromboembolismo. A HBPM recomendada para tratamento de TVP nas quais a TEP no foi suspeitada. Para pacientes internados, entretanto, a HNF uma boa alternativa.

d.) Estudo avaliando o uso de HBPM em tratamento de TVP (14). Nesse grupo, aproximadamente 1/3 dos pacientes apresentavam TEP associado. Os pacientes foram tratados concomitantemente com cumarnicos VO, e permaneceram com esse tratamento durante 12 semanas. Os eventos avaliados foram recorrncia da TVP, sangramento importante e morte. Resultados 27 dos 510 pacientes em tratamento com HBPM tiveram recorrncia de eventos tromboemblicos, comparados com 25 dos 511 com HNF. As duas terapias so equivalentes.

Dezesseis pacientes em tratamento com HBPM e 12 pacientes do grupo HNF apresentaram episdios de sangramento maior (p=0,69). A taxa de mortalidade foi 7,1% no grupo HBPM e 7,6% para HNF (p=0,89) Concluso HBPM to efetivo e seguro quanto a HNF intravenosa para tratamento inicial da TVP. A vantagem da HBPM sua possibilidade de utilizao domiciliar, no necessitando de monitoramento laboratorial e permitindo alta hospitalar mais precoce.

Preveno de Tromboembolismo venoso

Na profilaxia do tromboembolismo venoso, a maior parte das pesquisas clnicas demonstra que as HBPM tm eficcia igual ou superior s HNF, em baixas, doses em pacientes cirrgicos(2) (4).

a.) Uma meta-anlise de ensaios clnicos controlados randomizados (12) que compara a segurana e eficcia das heparinas de baixo peso molecular com heparinas no fracionadas no tratamento da trombose venosa profunda, concluiu que as HBPM so mais seguras do que as HNF, com relao s complicaes de sangramento e so mais efetivas na preveno na recorrncia de fenmenos tromboemblicos agudos.

Nenhum esquema profiltico completamente efetivo na preveno da tromboembolia venosa em pacientes de risco alto e muito alto. (19)

As HBPM tambm tm a vantagem de no necessitar de bomba de infuso para a sua administrao, como ocorre com as heparinas no-fracionadas, alm de poder ser aplicada no domiclio, sem necessidade de internao hospitalar. Este fato possibilita a alta precoce em pacientes operados. A eficcia das heparinas de baixo peso molecular na profilaxia do tromboembolismo venoso est bem documentada na literatura, porm o tempo de manuteno da droga ainda discutvel (6). A profilaxia usualmente se

restringe ao perodo de internao hospitalar, tempo mnimo de sete a dez dias, porm os fatores de risco para o desenvolvimento de tromboembolismo venoso permanecem por semanas aps o procedimento operatrio (7) (8). Seis estudos randomizados, duplo-cegos, mostraram que a profilaxia do TVP com HBPM por aproximadamente um ms aps cirurgia ortopdica reduz significativamente sua ocorrncia, quando comparada profilaxia por uma semana (9)(10). O maior problema na manuteno por tempo prolongado o custo elevado destas drogas e usualmente, quando o paciente comea a deambular este risco minimizado.

Profilaxia em Pr e Ps-operatrio

a.) Trabalho de reviso (17) com n=759 pacientes (101 grupo de interveno HBPM - e 658 grupo controle). Foram avaliados incidncia de trombose venosa profunda e incidncia de sangramento.

Resultados: o tratamento com HBPM iniciado no pr-operatrio est associado com a diminuio da freqncia de TVP em 10% (95% CI 0,70 a 13,8) comparado com a incidncia de 15,3% (95% CI 12,7 a 18,3) quando a HBPM era iniciada no ps-operatrio (p=0,02).

Episdios de sangramento maior foram menos evidentes em pacientes recebendo HBPM no pr-operatrio - 0,9% (95% CI 0,2 a 2,5) - que pacientes recebendo HBPM no ps-operatrio 3,5% (95% CI 2,4 a 5,0).

Episdios de sangramento menor foram menos freqentes em pacientes recebendo HBPM no pr-operatrio: 0,6% (95% CI 0,1 a 2,1) que pacientes recebendo HBPM iniciado no ps-operatrio: 4,6% (95% CI 3,2 a 6,3).

Os autores recomendam a utilizao da HBPM como profilaxia da TVP no pr-operatrio, em pacientes candidatos a artroplastia total do quadril.

Nesse trabalho no houve comparao entre a utilizao da HBPM e HNF.

b.) Guideline de profilaxia de TVP em ps operatrio (18) . Embora o trabalho no tenha como objetivo a comparao entre a eficcia da HBPM e HNF, existem algumas indicaes especficas para o manejo do paciente em ps-operatrio:

- pacientes em tratamento intensivo, sob VM prolongada, podem utilizar tanto HBPM como HNF.

- pacientes externos em QT com cateter central em subclvia deveriam receber cumarnicos ou dose baixa de HBPM. (19,20)

- pacientes submetidos a cirurgia para cncer de pulmo HNF ou HBPM.

- pacientes cirrgicos HBPM iniciado 2 horas antes para pacientes com risco moderado ou 12 horas antes para pacientes de alto risco e muito alto risco.

- anestesias espinhais as complicaes, embora raras, so minimizadas com a utilizao da HNF quando necessria a anticoagulao.

- pacientes grvidas os cumarnicos esto proscritos por serem teratognicos; o uso deve ser preferentemente de HNF por terem custo mais baixo, j que a paciente vai demandar tratamento a longo prazo.

Sndromes coronarianas agudas

a.) Uma reviso sistemtica Cochrane (12), apesar de fraca evidncia, mostrou que a HBPM reduziu a ocorrncia de infarto do miocrdio, em pacientes com angina instvel ou infarto sem elevao de ST: RR 0,83 (95%,CI 0,70 a 0,99). Reduziu tambm a necessidade de revascularizao: RR 0,88 ( 95%, CI 0,82 a 0,95) e a incidncia de trombocitopenia: RR: 0,66 (95% CI 0,44 a 0,94). No houve evidncia estatisticamente significativa na reduo da angina: RR 0,83 (95% CI 0,68 a 1,02), sangramento maior RR: 1,0 (95% CI 0,80 a 1,24) ou sangramento menor: RR 1,40 (95% 0,66 a 2,9).

Concluso HBPM e HNF tm risco similar de mortalidade, angina recorrente e sangramento maior ou menor. A HBPM reduz o risco de infarto do miocrdio, necessidade de revascularizao e trombocitopenia. Existe, portanto, recomendao para utilizao de HBPM em pacientes com infarto sem elevao de ST em pacientes com angina instvel. Em pacientes que sero submetidos a cateterismo, a infuso venosa de heparina no fracionada uma opo mais segura, uma vez que essa tem meia vida menor e apresenta reverso mais fcil.

Preveno da TVP no trauma

a.) O guideline da Eastern Association for the Surgery of Trauma (15,16), classifica os pacientes com trauma em nveis:

- Nvel 1 pacientes com leso de medula ou fraturas de coluna - Nvel 2 pacientes com idade avanada (ainda no foi estabelecido o

limite de idade), gravidade do trauma e transfuses sanguneas. - Nvel 3 pacientes com trauma grave.

Recomendaes: - Heparina no fracionada: no h recomendao para o nvel 1 e pouca evidncia para seu uso no nvel 2. - Heparina de baixo peso molecular: recomendao para o nvel 2 para fraturas plvicas ou fraturas complexas operadas ou necessitando repouso prolongado, assim como leses de medula com paralisia ou paresia. - No recomendada para outros pacientes com risco de sangramento. - Recomendada em nvel 3 para pacientes sem sangramento para prevenir o tromboembolismo venoso.

X Anlise de Impacto Financeiro:

Tabela 5 Comparativo de custos entre HBPM e HNF

Custo do tratamento

Bomba de infuso/dia

Insumos Custo do medicamento

Custo da monitorizao (exames laboratoriais)

Custo total

Heparina no fracionada*

9,64

21,73 3x

1,80/5000 UI

PTT e PT/dia 7,20

43,97

Heparina no fracionada**

-

-

3x 1,80/5000 UI

PTT e PT/dia 7,20

12,60

Heparina de baixo peso molecular

-

0,02

35,86/40

-

36,06

*- Paciente politraumatizado, ou em VM prolongada, ou alto risco (cirurgico ou clnico), em tratamento com utilizao de bomba de infuso.

**- Paciente em profilaxia para TVP e de baixo risco para TVP ps-cirurgia.

Tabela 6 Preos das diversas apresentaes de HBPM disponveis no mercado

Droga Nome comercial

Dose menor Dose maior

Nadroparina Fraxiparina 0,3ml (2.850UI) R$18,29 seringa preenchida

0,6ml (5.700UI) - R$ 33,80 seringa preenchida

Enoxiparina Clexane 20 mg (2.000UI) R$18,46 seringa preenchida

40 mg (4.000UI) R$ 35,86 seringa preenchida

Dalteparina Fragmin 2.500UI R$ 7,30 seringa preenchida

5.000UI R$ 12,68 seringa preenchida

XI Parecer do GTAS:

A principal vantagem das Heparinas de Baixo Peso Molecular o fato de no haver necessidade de monitoramento laboratorial e de seu manejo ser mais simples devido possibilidade de injeo subcutnea uma ou duas vezes ao dia. Como essa vantagem no escopo desse estudo, procuramos listar as indicaes, apresentadas na reviso, para utilizao de HBPM ou HNF.

Tabela 7- Indicaes para utilizao de HBPM ou HNF

Indicaes heparina no fracionada Indicao heparina baixo peso molecular

Pacientes internados que no se enquadram nas indicaes de HBPM

Pacientes a serem submetidos a artroplastia total do quadril

Gestantes Pacientes em QT ambulatorial com cateter de subclvia

Pacientes em VM prolongada Pacientes cirrgicos de alto risco para tromboembolismo ou muito alto risco

Anestesias espinhais Angina instvel ou infarto sem elevao de ST Paciente com indicao para cateterismo cardaco

Pacientes com fratura plvica ou fraturas complexas.

Pacientes com leso de medula Pacientes a serem submetidos a cirurgia por cncer de pulmo

XII Referncias Bibliogrficas:

1. MAFFEI, F. H. A. Profilaxia da trombose venosa e da embolia pulmonar. In MAFFEI, F. H. A. et al. Doenas vasculares perifricas. 3. ed. So Paulo: Medsi, 2002.

2. GREEN, D. et al. Low molecular weight heparin: a critical analysis of clinical trials. Pharmacol Review, v. 46, p. 89-99, 1994.

3. WEITZ, J. I. Low molecular-weight heparins. N Engl J Med, v. 337, p. 688-98, 1997.

4. ENOXACAN STUDY GROUP I. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with venographic assessment. British J Surg, v. 84, p. 1099-103, 1997.

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8. HUBER, O.; BOUNAMEAUX, H.; BORST, F. A postoperative pulmonary embolism after hospital discharge: an underestimated risk. Arch Surg, v. 127, p. 310-3, 1992.

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10. COMP, P. C. et al. Prolonged enoxaparin therapy to prevent venous thromboembolism after primary hip or knee replacement. J Bone Joint Surg Am, v. 83, p. 336-45, 2001.

11. Lensing AW et al, Treatment of Deep Thrombosis with Low-Molecular-Weight Heparins: a Meta-Analysis. Arch Of Inter Med, 155(6): 601-607, 1995

12. Magee KD et al, Low-Molecular-Weight Heparins versus Unfractionated Heparin for Acute Coronary Syndromes (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Oxford: Update Software.

13. Estrada CA et al: Cost Effecitiveness of Low-Molecular-Weight Heparin in the Treatment of Proximal Deep Vein Thrombosis. J. Gen. Med, 15(2):108 a 115, 2000.

14. The Columbus Investigators: Low-Molecular-Weight Heparin in the Treatment of Patients with Venous Thromboembolism, N Eng J Medicine 337(10): 657-662, 1997.

15. Figueiredo LFP, Preveno do Tromboembolismo Venoso no Trauma, Rev. Assoc. Md Brasileira. 48(3) jun/set 2002.

16. Rogers FB et al, Practice Management Guidelines for the Management of Venous Thromboembolism in Trauma Patients. East Practice Parameter Workgroup for DVT Prophylaxis, 1998

17. Brant HRD et al. Preoperative vs Postoperative Initiation of Low-Molecular-Weight Heparin Prophilaxis Against Venous Thromboembolism in Patients Undergoing Elective hip Replacement. 159(2):137-141, 1999.

18. Baruzzi ACA et al. Quais Pacientes Devem Receber Cuidados de UTI no Ps-operatrio e que Condutas Devem ser Tomadas para Prevenir Complicaes Cardiovasculares? Ver Soc Card Estado de So Paulo, 3:282-8, 2000.

19. Barreto SSM et al. Comisso de Circulao Pulmonar da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. J Pneumologia, 26(3) may-jun 2000.

Programa da auto-avaliao em cirurgia Tromboembolismo venoso, Colgio Brasileiro de Cirurgies