HEMOPATII MALIGNEBOALA HODGKINEste o boală malignă a ţesutului limfoid caracterizată prin prezenţa unei celule particulare,celula Reed-Sternberg. Boala este mai frecventă la bărbaţi (3:1) cu două maxime de frecvenţă, intre 20- 30 ani şi peste 60 ani. ETIOLOGIEEtiologia este incertă. Au fost incriminaţi factori infecţioşi (micobacterii, virusuri – HTLV,virusul Epstein-Barr), factori genetici şi factori de mediu. HISTOLOGIEDiagnosticul de boală Hodgkin se pune prin biopsia unui ganglion sau a unui organ presupus afi afectat. Celula Reed-Sternberg tipică este o celulă mare (15-50m ) şi/sau multinucleată, cu nucleoli mari, in oglindă, cu aureolă (aspect de ,,ochi de bufniţă”), cu citoplasmă in cantitate crescută. Modificările anatomo-patologice care apar in boala Hodgkin sunt:- distrugerea parţială sau totală a arhitecturii ganglionare;- prezenţa de celule Reed-Sternberg;- prezenţa unei populaţii celulare reactive formată din: limfocite, plasmocite, neutrofile, eozinofile, fibroblaşti, celule epitelioide dispuse in granuloame. Clasificarea histopatologicăIn funcţie de tipul de celulă Reed-Sternberg şi de relaţia cu populaţia celulară reactivă se descriuurmătoarele tipuri histopatologice de boală Hodgkin:1. Tipul cu predominanţă limfocitarăCelulele Reed-Sternberg au aspect de celule ,,pop corn” pe fondul unei populaţii de limfocitereactive. Acest tip se intilneşte mai frecvent peste 40 ani, diagnosticul se pune in stadiile localizate (I sau II), progresia este lentă, prognosticul este excelent.2. Tipul cu scleroză nodularăCelulele Reed-Sternberg au aspect tipic sau lacunar. Pe secţiuni se observă benzi dense decolagen ce delimitează noduli celulari. Acest tip este cel mai frecvent intalnit la tineri, adeseaprezentandu-se cu tumoră mediastinală.3. Tipul cu celularitate mixtăSe caracterizează prin prezenţa de celule Reed-Sternberg tipice şi infiltrat celular polimorf,uneori nodular. Acest tip se diagnostichează de obicei in stadiile avansate (III, IV) şi are prognostic prost.4. Tipul cu depleţie limfocitarăExistă două forme: una cu fibroză difuză şi celule puţine (histiocite, limfocite, celule Reed-Sternberg atipice) şi o formă reticulară - ,,sarcom Hodgkin” – cu plaje de celule Reed-Sternberganaplazice. Acest tip este mai frecvent la bătrani, imunodeprimaţi. Diagnosticul se pune in stadiiavansate (III,IV).5. Boala Hodgkin clasică bogată in limfociteCLINICBolnavii pot prezenta febră (subfebrilitate vesperală sau febră ondulantă), transpiraţii, scădere ingreutate, astenie, prurit. Febra (peste 38°C cel puţin 7 zile, fără cauză infecţioasă), transpiraţiile(abundente, nocturne) şi scăderea ponderală (peste 10% din greutatea corporală in mai puţin de 6 luni) sunt considerate semne generale de evolutivitate şi au semnificaţie prognostică.Examenul fizic poate decela adenopatiile superficiale. Cel mai frecvent debutul se face cuadenopatii latero-cervicale sau supraclaviculare. Pot exista şi adenopatii axilare sau inghinale.

Adenopatiile sunt unilaterale sau bilaterale, asimetrice, ferme, neinflamatorii, necompresive. Ganglionii pot deveni dureroşi după ingestie de alcool. Adenopatiile mediastinale se găsesc in mediastinul anterosuperior şi radiologic au aspect de opacităţi policiclice, asimetrice, latero-traheale. Spre deosebire de limfoamele non-hodgkiniene aceste adenopatii sunt excepţional compresive. Pot exista şi adenopatii hilare sau interbronşice. Afectarea splinei este intalnită in 1/3 din cazuri şi se traduce prin prezenţa splenomegaliei. Există insă şi determinări splenice in absenţa splenomegaliei. Determinările extraganglionare pot fi: hepatice, pulmonare, osoase, medulare, cutanate.STADIALIZAREOdată diagnosticul de boală Hodgkin stabilit este necesar un bilanţ de extensie al bolii. Pentruaceasta se apreciază semnele generale de evolutivitate şi se explorează toate grupele ganglionaresuperficiale, se caută hepatomegalia şi splenomegalia, se efectuează un examen ORL pentru atingerea inelului Waldeyer (in special dacă există adenopatie cervicală inaltă).BILANŢUL BIOLOGIC Hemograma poate fi normală sau pot exista: anemie inflamatorie, neutrofilie, eozinofilie,limfopenie, trombocitoză. Invadarea medulară masivă se insoteşte de pancitopenie. Excepţional pot fi prezente manifestări autoimune: anemie hemolitică sau purpură trombocitopenică. Creşterea VSH-ului se asociază cu alte semne biologice inflamatorii: creşterea fibrinogenului, creşterea a 2-globulinelor. Modificarea testelor hepatice (transaminaze, fosfataza alcalină, g GTP) impune efectuarea puncţiei biopsie hepatică. In boala Hodgkin există un deficit al imunităţii celulare (intradermoreacţia la tuberculinănegativă, răspuns alterat la mitogeni). La diagnostic este necesară efectuarea punctiei biopsie osteomedulare pentru evidenţierea eventualei invazii medulare. Este obligatorie verificarea serologiei HIV. La pacienţii HIV pozitivi boala imbracă forme cu prognostic prost, cu atingeri extraganglionare frecvente şi cu răspuns prost la chimioterapie.INVESTIGAŢII RADIOLOGICE Radiografia pulmonară permite evidenţierea adenopatiilor toracice şi a eventualelor localizăriintrapulmonare. Tomodensitometria precizează mai bine atingerea mediastinală şi eventuala extensie pulmonară, pleurală sau pericardică. Pentru evidenţierea adenopatiilor profunde intraabdominale este necesară efectuarea tomodensitometriei, echografiei şi eventual a limfografiei bipedale (aceasta din urmă permite explorarea mai bună a grupelor iliace şi lombo-aortice precum şi evaluarea arhitecturii ganglionare in absenţa adenomegaliei). In funcţie de semnele clinice şi biologice se mai pot efectua: puncţie biopsie hepatică,radiografii osoase, scintigrafie osoasă. Efectuarea acestui bilanţ de extensie stadializează boala conform clasificării Ann Arbor sau aclasificării din 1989:Stadiul I – afectarea unei arii ganglionare sau a unei singure structuri (splină, timus, inelWaldeyer);Stadiul II – afectarea a două sau mai multe arii ganglionare de aceeaşi parte a diafragmului.Mediastinul se consideră o arie, in timp ce hilurile sunt arii separate.Stadiul III – afectare ganglionară de ambele părţi ale diafragmuluiIII1 – afectare a ganglionilor celiaci, portali şi a celor din hilul splenicIII2 – afectare a ganglionilor paraaortici, iliaci, mezenterici.

Stadiul IV – afectare extraganglionară (viscerală) dar nu prin contiguitate. Aceasta poate fi: ficat , maduva , os ,pleura Stabilirea stadiului topografic este urmată de A (absenţa) sau B (prezenţa) semnelor generale deevolutivitate şi a (absenţa) sau b (prezenţa) semnelor biologice de evolutivitate (VSH, fibrinogen, a 2- globuline). Cu E se notează atingerile viscerale prin contiguitate şi cu X ,,bulky disease” tumorile mediastinale masive ce ocupă mai mult de 1/3 din lărgimea mediastinului sau au un diametru mai mare de 10 cm.EVOLUŢIE. PROGNOSTIC Sub tratament semnele generale dispar şi adenopatiile regresează. Remisiunea completă seobţine in general după 2-4 cure de chimioterapie. Recăderile sunt mai frecvente in primii ani după tratamentul iniţial. Remisiunea completă se poate obţine la 80-90% din bolnavii cu forme localizate (stdadiile I,II) şi la 70-80% din bolnavii cu forme extinse (stadiile III, IV). Supravieţuirea la 10 ani variază intre 80- 90% pentru bolnavii cu stadii I sau II şi 50-60% pentru bolnavii cu stadii III sau IV. Factorii de prognostic nefavorabil sunt: varsta peste 40 ani, tipurile histologice cu celularitatemixtă şi depleţie limfocitară, afectarea a mai mult de trei arii ganglionare, prezenţa unei masemediastinale mari, invazia splinei, prezenţa semnelor generale de evolutivitate combinate cu creşterea VSH-ului peste 40mm/h.TRATAMENT Metodele terapeutice utilizate sunt radioterapia şi chimioterapia.Iradierea trebuie să cuprindă ariile ganglionare afectate şi ariile adiacente (iradieresupradiafragmatică in manta, subdiafragmatică in Y inversat). Doza utilizată este de 40Gy in 4-5săptămani.Chimioterapia utilizează scheme standard (ex: tip MOPP – mustargen + oncovin + procarbazina + prednison; tip ABVD – doxorubicina + bleomicina + vinblastina + dacarbazina). Alegerea modalităţii de tratament se face după o stadializare corectă. In stadiile incipiente (I, II) se utilizează asocierea: radioterapiei cu chimioterapie 3-6 cicluri. In stadiile avansate (III, IV) tratamentul constă din polichimioterapie. Iradierea are indicaţie numai pentru ariile ganglionare reziduale sau in cazul unor mase tumorale mari, compresive ce determină suferinţe organice.La bolnavii tineri cu boală refractară, cu recăderi, cu factori de prognostic nefavorabil se indicătransplantul medular. Complicaţii terapeutice Radioterapia poate determina: tulburări de creştere la copil, pneumonie, pericardită,hipotiroidie, mielită. Chimioterapia este responsabilă de tulburări digestive, alopecie, mielotoxicitate. Atat radioterapia cat şi chimioterapia pot favoriza apariţia infecţiilor datorită leucopeniei şiimunodepresiei. Supravegherea pe termen lung a bolnavilor cu boală Hodgkin a evidenţiat o incidenţă mai marea leucemiilor acute, a sindroamelor mielodisplazice, a limfoamelor maligne nonhodgkiniene şi atumorilor solide in teritoriile iradiate faţă de populaţia generală.LIMFOAME MALIGNE NON HODGKINIENE Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) reprezintă un grup de tumori maligne datorate proliferării celulelor de origine limfoidă caracterizat printr-o mare heterogenitate clinică şi histopatologică. Incidenţa LMNH creşte cu varsta, dar unele forme histopatologice (limfomul limfoblastic,limfomul Burkitt) sunt mai frecvente la copii şi tineri.

ETIOLOGIE Participarea virusurilor la apariţia unor LMNH a fost cert stabilită. Genomul virusului Epstein- Barr a fost găsit in celulele tumorale in 90% din cazurile cu limfom Burkitt. De asemenea a fost demonstrată legătura dintre HTLV1 (human T lymphoma/leukemia virus) şi limfomul/leucemia cu celule T.S-a observat o incidenţă mai mare a limfoamelor cu malignitate crescută la persoanele cu deficite imunitare constituţionale (ex. sindrom Wiskott-Aldrich) sau dobandite (infecţie HIV, postgrefă de organ, tratament imunosupresor). Incidenţa LMNH tip B (limfoplasmocitar sau imunoblastic) este mai mare la persoane cu boli autoimune (ex.sindrom Sjogren). In afara acestor factori mai pot interveni factori de mediu: radiaţii, substanţe chimice (solvenţi, ierbicide).CLASIFICARE HISTOLOGICĂClasificarea LMNH se face după două criterii majore:a. arhitectura proliferării: nodulară, difuză sau mixtă;b. caracterele citologice ale celulelor neoplazice: talie, aspect nuclear, aspectul citoplasmei.Clasificările Kiel si Working Formulation corelează tipurile histologice cu evoluţia clinică(gradul de malignitate).Grad redus de malignitateWorking Formulation (1982) KIEL (1988)a. cu limfocite mici Limfocitic (LLC) leucemie limfatică cronică limfom plasmocitoidb. folicular, cu celule mici, clivatec. folicular mixt, cu celule mici clivate şi celule mari.LimfoplasmociticLimfoplasmocitoidCentroblastic-centrocitic, folicular (celule mici)Grad intermediar de malignitateWorking Formulation (1982) KIEL (1988)d. folicular cu celule marie. difuz cu celule mici clivatef. difuz mixt cu celule mici si marig. difuz cu celule mari clivateCentroblastic-centrocitic folicular (celule mari)Centrocitic (celule mici)LimfoplasmociticCentroblastic-centrocitic difuz (cu celule mari)Centrocitic difuz (celule mari)Centroblastic.Grad inalt de malignitateWorking Formulation (1982) KIEL (1988)celule mari, imunoblasticlimfoblasticcu celule mici neclivate tip Burkittk. diverse; limfom malign cu celule mari anaplazice, Mycosis fungoides; histiociticplasmocitom extramedular inclasificabil ImunoblasticLimfoblasticLimfom Burkitt

Mycosis fungoidesLMNH plasmocitic In anul 1995 a fost elaborată clasificarea REAL (Revised European-American LymphomaClassification) care ia in considerare pe langă criteriile morfologice şi pe cele imunofenotipice. Tehnicile de imunohistologie permit fenotiparea populaţiei tumorale, diagnosticul diferenţial intre diferitele proliferări limfoide precum şi diferenţierea uneori dificilă intre LMNH şi tumorile maligne epiteliale.CLASIFICARE REALA. Neoplasme ale limfocitului B (80%)1. leucemia/limfomul limfoblastic, cu precursori ai limfocitului B2. leucemia limfatică cronică/leucemia prolimfocitară/limfomul limfocitic cu celula B3. limfomul limfoplasmocitoid4. limfomul cu celule din “manta”5. limfomul centrofolicular6. limfomul B de zonă marginală: extranodal, nodal7. limfomul splenic de zonă marginală8. leucemia cu celule păroase (HCL)9. plasmocitomul (mielomul multiplu)10.limfomul difuz cu celule mari11.limfomul Burkitt şi Burkitt-likeB. Neoplasme ale limfocitului T1. leucemia/limfomul limfoblastic, cu precursori ai limfocitului T2. leucemia limfatică cronică T/prolimfocitară T3. leucemia cu limfocite mari granulare (LGL)4. Mycosis fungoides/sindromul Sezary5. limfoame T periferice nespecifice6. limfomul angioimunoblastic T7. limfomul angiocentric8. limfomul T intestinal9. leucemia/limfomul T al adultului10.limfoamele anaplazice cu celule mariDupă gradul de agresivitate LMNH se clasifică in: indolente, agresive şi foarte agresive. Duratamedie de viaţă este de ani in cele indolente, luni in cele agresive şi de săptămani in formele foarte agresive.CLINIC Aspectele clinice ale LMNH sunt foarte variate in funcţie de tipul histologic. Intrucatdiseminarea este cel mai frecvent hematogenă, localizările extraganglionare sunt frecvente şi potinteresa orice organ. Semnele generale de evolutivitate: febra, transpiraţiile profuze, scăderea ponderală sunt mai rar intilnite decat in boala Hodgkin, ele fiind prezente in formele cu malignitate inaltă. Adenopatiile au mărimi şi consistenţă variabile, sunt frecvent generalizate, se extind centrifugputand sări unele arii ganglionare. In LMNH cu malignitate joasă adenopatiile sunt frecvent simetrice, necompresive şi se dezvoltă lent. In LMNH cu malignitate inaltă adenopatiile cresc rapid, sunt dure, se pot insoţi de fenomene inflamatorii locale şi pot fi compresive. Adenopatiile profunde pot determina sindrom de compresiune mediastinală (edem in pelerină, circulaţie colaterală, dispnee, disfagie), edeme ale membrelor inferioare, sindrom radicular.

Splenomegalia şi hepatomegalia sunt frecvente. Afectările extraganglionare pot fipleuropulmonare, digestive (diaree, malabsorbţie, ocluzie intestinală), cutanate, meningiene, ale SNC, medulare, etc. BILANŢUL DE EXTENSIE Bilanţul cuprinde un examen clinic complet, investigandu-se toate ariile ganglionare, prezenţasplenomegaliei, a hepatomegaliei, a unei hipertrofii amigdaliene. Este obligatorie efectuareaexamenului ORL.Explorarea toracelui se face prin radiografie standard si tomodensitometrie. Explorarea cavităţiiabdominale se face prin tomodensitometrie, echografie, eventual şi limfografie. Ca şi in boala Hodgkin este obligatorie efectuarea puncţiei biopsie osteo-medulare. Explorarea endoscopică a tubului digestiv se face dacă bolnavul prezintă tulburări digestive, malabsorbţie, hemoragie sau dacă există afectare in sfera ORL (asocierea dintre cele 2 tipuri de afectări este frecventă). In funcţie de datele clinice şi biologice pot fi necesare şi alte investigaţii: puncţie biopsie hepatică, scintigrafie osoasă. In LMNH cu malignitate inaltă este obligatoriu examenul LCR. In LCR se pot găsi celulelimfomatoase chiar dacă numărul de celule şi proteinorahia sunt in limite normale.BILANŢUL BIOLOGIC Hemograma poate fi normală sau poate evidenţia anemie inflamatorie, leucocitoză cuneutrofilie, mielemie, pancitopenie sau pasajul leucemic al elementelor limfoide tinere. Studiulmarkerilor limfocitari in sangele periferic poate permite un diagnostic rapid. Nivelul seric al LDH (lactic dehidrogenazei) este un marker al masei tumorale, reprezintă unfactor de prognostic important şi permite urmărirea evoluţiei bolii. Electroforeza proteinelor serice evidenţiază uneori hipogamaglobulinemie şi in cazuri rare prezenţa unei imunoglobuline monoclonale.b 2-microglobulina este crescută, această creştere corelandu-se cu volumul tumoral. Bilanţul biologic include şi dozarea calcemiei, uricemiei, transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei, creatininei, ionogramei sanguine. Hipercalcemia poate exista in LMNH cu malignitate inaltă, asociată sau nu cu localizari osoase (in special in limfomul T al adultului asociat cu infecţia cu HTLV-1). Hiperuricemia se observă de asemeni in LMNH cu malignitate inaltă, cu masă tumorală mare. Ea poate fi agravată de chimioterapie, datorită lizei celulare.Imunitatea celulară este frecvent alterată in LMNH-T şi mult timp conservată in LMNH-B.DIAGNOSTICDiagnosticul se pune pe baza examenului histopatologic al biopsiei ganglionare.Imunofenotiparea a permis identificarea precisă a LMNH. Majoritatea formelor aparţin liniei B.Examenul citogenic completează diagnosticul putand evidenţia diverse anomalii citogenetice[ex: t(14;18), t(11;14), t(8;14), t(2;5)].STADIALIZAREStadializarea se face ca in boala Hodgkin.EVOLUŢIE. PROGNOSTICEvoluţia LMNH este diferită in funcţie de tipul histologic. LMNH cu grad scăzut de malignitatesunt in general forme generalizate, cu evoluţie lungă, indolentă, dar incurabile. LMNH cu grad inalt de malignitate au evoluţie rapidă, se insoţesc de semne generale, dar pot fi curabile.Se consideră a fi factori de prognostic nefavorabil următorii: varsta peste 50 ani, sexulmasculin, caracterele histologice (tipul difuz, cu celule mari, fenotipul T, indexul mitotic ridicat),

stadiile III şi IV, volumul tumoral mare corelat cu LDH, b 2 -microglobulina, prezenţa de localizări extraganglionare (in special medulare sau neurologice), prezenţa semnelor generale, lipsa răspunsului la tratamentul iniţial.PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul va ţine cont de factorii de prognostic. LMNH cu grad scăzut de malignitate lapersoane in varstă, oligosimptomatice nu se tratează. In aceste cazuri tratamentul specific nu arebeneficii, dar se poate solda cu reacţii adverse grave. Tratamentul se indică numai in scop paleativ (ex: sindrom compresiv prin adenomegalii sau splenomegalii voluminoase).RadioterapiaIn LMNH cu malignitate inaltă, in stadiile localizate radioterapia se utilizează in asociere cuchimioterapia. Radioterapia se mai foloseşte ca tratament profilactic al SNC, sub formă de iradiere corporală totală pregrefă medulară, sau in unele forme de LMNH-T cutanate. In LMNH cu malignitate joasă radioterapia se foloseşte cu scop paleativ atunci cand există mase mari compresive. ChimioterapiaAgresivitatea combinaţiilor chimioterapice este in funcţie de tipul histologic al LMNH. InLMNH cu malignitate joasă se foloseşte monochimioterapie (ciclofosfamidă, clorambucil, fludarabină) sau polichimioterapie mai puţin agresivă (ex: CVP-ciclofosfamidă+vinblastină+prednison). In LMNH agresive se utilizează scheme de polichimioterapie care cuprind şi antracicline. Modelul standard este cura CHOP (ciclofosfamidă + doxorubicină + oncovin + prednison) cu care se obţine remisiune completă in 50-60% din cazuri. Ulterior s-au utilizat scheme de a 2-a şi a 3-a generaţie care cuprind 6-8 medicamente diferite şi cu care se pot obţine remisiuni in 70-80% din cazuri.Profilaxia SNC se face sistematic in LMNH cu malignitate inaltă care au un risc mare deafectare neuromeningee (limfom limfoblastic, limfom Burkitt) şi constă din administrare intratecală de methotrexat şi/sau aracytine.Chimioterapia in doze mari, aplaziante urmată de transplant de celule stem hematopoietice areindicaţie in LMNH agresive, in recăderi sau rezistente la tratament.

Mielomul Multiplu Este o gamapatie monoclonală malignă , celulară , proliferantă, in care plasmocitul setransformă malign. Plasmocitele mielomatoase , astfel formate vor prolifera la nivelul MOH ,provocand in cele din urmă principalele manifestări ale bolii:· Insuficiență medulară· Insuficiență renală· Manifestări neurologice· Sindrom de hipervascpozitate Celulele plasmocitare transformate malign ---in celule mielomatoase iși au originea intr-ocelulă sus situată –CELULĂ STEM MIELOMATOASĂ => clonă anormală de plasmocite maligne prin proliferarea acestor celule stem.Intre celulele mielomatoase și celulele stromei medulare există interrelații multiple astfelincat celulele mielomatoase secretă citokine care favorizează celulelor stromei, iar celulele stromale secretă citokine ce favorizează secreția unor substanțe anormale:· Lanțul incomplet de Ig· Lanțuri de Ig incomplete + lanțuri ușoare

· Lanțuri intregi de Ig dar nonfuncționale· Numai lanțuri ușoare Osteolizele caracteristice , se vor dezvolta la nivelul oaselor late + scurte datorită acelorosteoclaste cu rată mare de proliferare-osteoclaste activate de FAO. In componența lui FAO intră IL-1, IL-6, TNF beta, TGF beta.Incidența· 4 cazuri noi la 100 mii de locuitori· frecvență mai mică in Marea Britanie și mai rară in China· este foarte important și mediul geografic, k și factor genetic, deoarece persoanele de origineasiatică care trăiesc timp indelungat in SUA au aceeași incidență k și rezidenții americani· africanii rezidenți in SUA au frecvență dublă· predomină la bărbații africani· varsta medie este de 65 de ani· reprezintă 10% din hemopatiile maligne și 1% din totalul bolilor neoplaziceEtiologie· necunoscută· se pare k persoanele care lucrează in industria azbestului, lemnului, cauciucului, lanei ,solvenților organici, Al, Fe, derivați de la Fe---au incidență mai mare· coloranții intervin in etiologia bolii, mai ales vopselurile de păr· incidență mai mare la familiile de intelectuali , mai ales in cele bogate· in familiile cu venituri mici , boala era subdiagnosticată· radiațiile ionizante· după H & N –incidența maximă a fost la 20 ani de la eveniment· un alt factor etiologic posibil- este stimularea antigenică cronică , dovedindu-se k in PR și inalte boli autoimune există asocierea MM + aceste boli· factorul genetic este foarte important-participarea lui a fost sugerată de diferențierea incidențeiin fucnție de rasă + zonă geografică· autorii irlandezi au arătat o incidență mare a bolii la familiile in care există MM mai ales lafemei· printre membrii aceste familii, au mai apărut LGC , gamapatii, boală Waldenstrom· inciden ă crescută ț și la rudele persoanelor cu MMSTADIALIZARESALMON & DURIE Stadiul 1· celule mielomatoase mai mici de 0,6 * 1012

· nu există leziuni osteolitice pe Rx oaselor late + scurte· Hb mai mare de 10,5 g% , Ca mai mic 10,5 mg%· Concentrația IgG –5 mg/dl, IgA – mg/dl, proteina Bens-Jones 4g/24 h Stadiul 2o celule mielomatoase 0,6-1,2 * 1012

o leziuni osteolitice pe Rx-osteoporoză difuzăo restul valorilor sunt situate intre stadiul 1 și 3 Stadiul 3 celule mielomatoase mai mari de 1,2 *1012

leziuni osteolitice difuze Hb mai mică de 8,5 g%, Ca mai amre de 12,5 mg%

IgG –³ 7 mg/dl, IgA mai mare de 5 mg/dl , proteina Bens-Jones –12g/ 24h1. substadiul A- fără IR-creatinină mai mică de 2 mg%2. substadiul B- cu IRC –creatinină serică mai mare de 2 mg%La diagnostic majoritatea mieloamelor sunt in stadiul 3 , rarisim 1 sau 2. Boala poate fi intalnitela persoanele tinere in decadele 1, 2, 3.Boala are o progresie lentă , nr de celule mielomatoase se dublează la fiecare 7-8 luni. Ladiagnostic avem intre 0,2*1012 – 4*1012 celule mielomatoase.Progresia se face conform unei curbe Gompters. Răspunsul la terapia citostatică evolueazăde tipul unei curbe Gompter inversate.Simptomatologie clinică Pacient varstnic , palid(cu sindrom anemic sever), interpretat k boală artrozică vertebroperiferică , timp de 6 luni, tratamentul BFKT și reumatic, nu conduce la ameliorarea simptomatologiei. Durerile osoase sunt la inceput meteoro-remisibile , apoi devin cvasipermanente diurne,nocturne, fără legătură cu mobilitatea. Nu cedează la antialgice , ci doar parțial la derivațiisintetici de la Morfină. Cu timpul cedează la terapia citostatică specifică. Pe langă durerile osoase + fracturile pe os patologic (fractură costală, fractură proximalăhumerală, sau chiar colapsul unui corp vertebral –vertebra respectivă se prăbușește=> fenomene de compresiune medulară -----URGENȚĂ NCH) Datorită colapsului vertebral, pacientul scade in h , in timp----dezvoltand frecvent cifoză. Fracturile pe os patologic , apar spontan sau la minime traumatisme. Alte circumstanțe de diagnostic: Apari ia unei neuropatii periferice mixte i asimetrice ț ș , se datorează depozitelor deamiloid Alteori este vorba de tulburări neurologice majore, predominant motorii----imposibilitatea mersului, este cauza depozitelor de Ig de pe suprafața nervului motorperferic Ia aspectul unei poliradiculonefrite specifice mielomului cu osteocondensare,osteosclerotic® Sindrom POEMS.MANIFESTĂRI OSOASE Dureri osoase Fracturi pe os patologic Prăbușiri vertebraleMANIFESTĂRI DE TIP INFECȚIOS Se datorează hipogamagloburinemiei mai frecvent avem infecții pulmonare cu streptococ pneumonaie și cu H Influenzae infecții cu virusul varicelo-zosterian ,există și cazuri la care pacientul poate dezvolta o zonăzoster sistemică infecții fungice –candida, aspergilius, P. Carini, T. GondiMANIFESTĂRILE RENALE nefropatia tubulo- interstițială cu distrugerea tubilor + fibroză interstițială nefropatia glomerulară datorită depozitelor de Ig sau de substanță amiloidă la nivelulglomerulilor tubulopatia proximală sau pseudosindromul Fanconi – diabet fosfo-gluco-aminat + acidozăhipercloremică + alterarea capacității de concentrație a urinei IRA se face datorită deshidratărilor , Ca crescut, hipervascozitate, urografii + alte explorări

imagistice Urografia iv este contraindicată , poate duce la precipitarea lanțurilor de Ig la nivel glomerular---IRA IRC –40-50% din pacienții cu MM in faze tardive Amiloidoza renală –sindrom nefrotic impur , rinichiul este mare , se asociază cu alte manifestăride amiloidoză (sindrom de canal carpian) La debut pacientul poate prezenta complicații: Sindrom de hipervascozitate-amnezie, tulb neurologice, somnolență/agitație---comă.Trebuie intervenit prin plasmafereză pentru a scădea indicele de viscozitate la 1 , carepoate ajunge chiar la 6. Sindrom de hiperCa-mie –greață , vărsături, constipație, poliurie, polidispie, agitațienervoasă. Se intervine de urgență cu Calcitonină /Pamindronat disodic(injectează cca 2-4 h perfuzie lentă , o doză de 90 mg). Dak pacientul nu răspunde, se administrează Ac.Zolendronic(Zometa) 4 mg in 15 min. ….ultimile 2 aparțin urgențelor Pentru prevenirea Sindromului de hipervascozitate + realizare unui metabolismapropriat de cel fiziologic se utilizează BIFOSFONAȚI- cate conțin atomi de N2-Clodronat Disodic-lunar 5 zile , cate o fiolă/zi.Paraclinic Sindrom anemic sever-hemodilu ie(cre terea masei plasmocitare) ț ș + insuficiență medulară(celule mielomatoase in MO cu dislocarea hematopoiezei) Există un număr scăzut de reticulocite , eritropoietină serică scăzută Leucopenie 10-12%, trombocitopenie 8% Dak numărul de plasmocite depășește 2000/mm3® leucemie cu plasmocite care este fie denovo, fără trecut de MM, fie secundar apărută după luni sau ani de la diagnosticul MM Mai gravă este cea secundară—supraviețuire de 2 luni VSH crescut, peste 100 mm/h, el este mereu crescut datorită circulației particulare aeritrocitelor sub forma unor trenuri de hematii, datorită Ig fixate de membrane. Examenul MOH –infiltrație cu celule mielomatoase mai mari de 20%, plasmocitele anormalede talie mare, care au un N/C crescut, la care există o cromatină nucleară , care nu mai estedispusă ca o spiță de roată ® blocuri heterogene. Dispare haloul clar pericitoplasmatic , nucleul este dispus excentric, in citoplasmă aparincluziuni vasculare , care atunci cand acoperă intreaga citoplasmă au aspect de mură=> celuleMOTTRX OSOASE Stadiul 1 –plasmocitom solitar(tumoare osoasă , extraosoasă benignă dar cu potențialmalign) Este bine delimitată, S sa are aspect areolat FDG-PET- este o metodă imagistică performantă ce poate evidenția leziuni osteoliticela nivelul intregului sistem osos Stadiul PET 1-mai puțin de 5 leziuni osteolitice PET 2- 5-20 leziuni osteolitice PET 3- mai mult de 20 leziuni osteolitice Deși Rx osoasă rămane standardul de Aur, la nivelul calotei se descriu zone osteoliticede diferite dimensiuni , ce dă aspectul de craniu mancat de molii.

CT cu emisie de pozitroni rămane o metodă ultraperformantă de diagnosticRX VERTEBRALE Vertebre cuneiforme prăbușite, seamănă cu literele alfabetului cuneiform. Frecvente osteolize Sindromul POEMS(P-polineuropatii, O-, E-endocrinopatii, M-component monoclonal prezent,S-manifestări cutanate, manifestări osoase)ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE Proteine T cescute-10-15 g% Hipergamaglobulinemie 40-60%IMUNOELECTROFOREZA Varf in zona Beta sau Gama, și prăbușirea celorlalte clase de Ig normaleIMUNOFIXAREA Identifică tipurile de lanțuri anormale de Ig, poate evidenția și creșterea lanțurilor ușoare inserul bolnavuluiIMUNODIFUZIA + IMUNOFIXAREA Pot identifica 99% din MM , dar nu pot identifica MM de tip secretant sau cu lanțuri ușoare ,care vor fi identificate prin imunoelectroforeza proteinelor urinare din urini concentrate(50%) PCR crescut Beta 2 imunoglobulina crescută Indexul plasmocitar- mai mic de 3%(pronostic bun), mai mare de 3%(pronostic prost) In amiloidoza secundară se procedează:1. puncție-biopsie renală pt amiloidoză renală2. puncție subcutanată + colorație cu roșu de Kongo pentru sindromul de canal carpian +purpură de flagelare3. creatinină serică mai mare de 2mg%, stadiul 3B4. coef de vasc mai mare de 1, dak este mai mare de 6®sindrom de hipervasc5. Ca2+ mai mare de 10,5 mg/%, crescut ® sindrom de hiperCa-mie6. LDH seric crescut-masă tumorală mareDiagnostic pozitiv. Varstnic , sindrom anemic sever sau grav Infiltrație cu celule PIC monoclonal la una din clasele de Ig +/- leziuni osoase de tip osteoliticDiagnostic diferențial Plasmocitom solitar- leziune unică osoasă la nivelul oaselor late + scurte, bine delimitate, suprafață areolată. Gamapatia monoclonală- benignă cu bolnav asimptomatic, fără leziuni osteolitice, MOH–infiltrație limfoplasmocitară mai mică de 10 %, PIC monoclonal. Mielomul Smalldering-simptomatologie stearsă cu vagi dureri osoase , sindrom anemicușor, celule mielomatoase mai puțin de 20%, leziuni osteolitice ce răman constante timpindelungat, nu evoluează , varful monoclonal de mică amploare, constant in timp-luniani. Leucemia cu plasmocite secundară- in evoluție cu MM , crește nr de plasmocite peste2000/ mm3. Boala Paget osoasă- leziuni evidente , pe Rx –osteolitice + osteosclerotice, pacientulprezintă semnul pălăriei-ii crește craniul. Metastaze osoase- de tip osteolitic alternează cu cele de osteocondensare, sindromul de

impregnare neoplazică.Evoluție Netratată- 8 luni Prin tratament-supraviețuire 2-3 ani, dar și peste 10 aniComplicații –vezi simptomatologiePronostic Se ține cont de 3 factori:1. beta microglobulinele- >6-bun , < 6-prost2. PCR- >6mg%-nefavorabil , < 6-favorabil3. PLCI>3%-nefavorabil , < 6-favorabil PCR are concentra ii care evoluează in paralel cu concentra ț ția de IL-6, se știe k valoare maimică de 6 a PCR și Beta2 microgloglobuline-pronostic bun. Dak una mai mică de 6 iar alta maimare de 6 –pronostic intermediar. Dak ambele sunt mai mari de 6 mg%-pronostic rău. Este mai grav la tineri și bătrani (decadele 7-8) IRC-agravează prognosticul Sindromul de compresiune medulară, hipervascozitate/hiperCa-mie-p. sever Infecții cu repetiție , accidente ortopedice-agraveazăTRATAMENTSIMPTOMATIC ------pentru Sindromul Anemic Transfuzie , dak Hb este mai mică de 7% Dak Hb este 9% dăm ERITROPOIETINĂ ALFA(EPREX, GARBO) + ERITROPOIETINĂBETA(NEURECORMON)SINDROMUL INFECȚIOS Antibiotice-cefalosporine de generația 3, 4 + un aminoglicozid Mare atenție pentru IR, se dă la 12 h in loc de 6hSPECIFIC------pentru sindromul de hiperV + sindromul de hiperCa-mie ALCHERAM-MELFALAN- 9 mg/m2 SC singur, sau asociat cu PREDNISON CICLOFOSFAMIDĂ-PER OS-rezultate similare DEXAMETAZONĂ 4 fiol* 8mg/zi, 5 zile consecutiv/lună-cel puțin 6 cure Cure VAD1. VINCRISTINĂ, 0,4 mg perfuzie, continuă, 1-42. ADRIABLASTINĂ- 20 mg/m2 perfuzie continuă, zilele 1, 43. DEXAMETAZONĂ- 40 mg/m2-perfuzie zilele 1, 4, 8 , 11, 14, 17TRATAMENT MODERN IFN-pentru prelungirea fazei de platou-dispar simtomatologia clinică, normalizează sangeleperiferic, scade componentul M sub 50% din valoarea inițială și menține mai mult de 6 luni,scade celulele mielomatoase din MOHși menține mai mult de 6 luni. TALIDOMIDA-antiemetic, interzis in 1960 datorită efectelor teratogene la femeile gravide,-50-800 mg/zi, doză minimă eficientă este de 200 mg/zi, frecvent se dau 600-800 mg/zi Se poate administra cu DEXA –cura TALDEX LENARIDOMIDA-LEVRINID-mai eficientă VELCADE-BORTEZOMID – 26 mg iv rapid cateva secunde, in zilele 1, 4, 8, 11 ale curei, -6cureTRANSPLANTUL MEDULAR Dublul autotransplant-10-15 % supraviețuire Allotransplant medular-mai puțin eficient la pacienții neinrudiți, supraviețuire 60-70 %