Biologia tumorilor osoase si parti moi cu implicatii diagnostice si terapeuticeGeneralitati

• Neoplaziile sistemului musculo-skeletic , benigne si maligne, sint raportate in functie de tipurile histologice,

• Exista o preponderenta statistica a tumorilor benigne( incidenta relativa benign/malign=200/1)

• Fiecare tip histologic este asociat unui comportament biologic distinct cu variatii individuale

• Prin definitie tumorile benigne au o evolutie autolimitata, locala, nu recidiveaza dupa ablatie si nu metastazeaza

• Tumorile maligne(sarcoamele) evolueaza invaziv si distructiv local, recidiveaza si metastazeaza.

• Transformarea maligna este o consecinta a acumularii multiplelor modificari genetice celulare responsabile de initierea si progresia tumorala

• Chiar si in cazul sindromului cancerului familial aparitia sarcoamelor survine ca urmare a unor mutatii dobandite

• In majoritatea cazurilor de sarcoame de parti moi etiologia nu este cunoscuta dar se pot identifica mai multi factori predispozanti sau asociati, incluzand factori de mediu, fizici, biologici si chimici.

• Mutatiile genei p53 in liniile germinale (sindromul Li-Fraumeni) sint rare la pacientii cu sarcoame “sporadice” dar sint frecvente la cei care au cancere primare multiple sau o istorie familiala de cancer.

• 7% dintre copiii cu sarcoame de parti moi au sindrom Li-Fraumeni.

• Gena p53 este alterata frecvent in sarcoame suferind mutatii sau este Gena p53 este alterata frecvent in sarcoame suferind mutatii sau este inhibata atunci cand o alta gena , inhibata atunci cand o alta gena , MDM2,MDM2, este amplificata. este amplificata.

• Sarcoamele de parti moi sint deasemenea mai frecvente la pacientii cu patologie ereditara incluzand retinoblastomul, sindromul Li-Fraumeni, sindromul Gardner, sindromul Werner, sindromul carcinomului bazocelular nevoid, neurofibromatoza de tip 1 si anumite sindroame imunodeficitare.

• Metastazarea tumorala in os sau in alte tesuturi se desfasoara in etape incepand cu cresterea tumorii la sediul primar. Urmeaza eliberarea celulelor in torentul circulator sistemic si limfatic. Celulele tumorale care supravietuiesc se cantoneaza in microvascularizatia unui organ tinta de unde invadeaza organul tinta.

• In aceasta cascada metastatica un rol esential il are tesutul gazda care accepta tumora si ii faciliteaza dezvoltarea.

• Pentru a se putea dezvolta in os celulele tumorale trebuie sa Pentru a se putea dezvolta in os celulele tumorale trebuie sa poata sa stimuleze rezorptia osoasa care este mediata de poata sa stimuleze rezorptia osoasa care este mediata de osteoclaste. osteoclaste.

• Eliberarea de factori de crestere din matrice, ca urmare a liziei osoase, are efect de stimulare a cresterii tumorale si de intretinere a acestui cerc vicios. Astfel este asigurata progresia tumorala.

• Oncogenele sint derivate din proto-oncogene care la randul lor sint implicate in progresia ciclului celular prin intermediul proteinelor pe care le codifica.

• Transformarea oncogenica are loc datorita Transformarea oncogenica are loc datorita

unor mutatii activatoare sau translocatii, unor mutatii activatoare sau translocatii,

prin amplificare sau ca urmare a unei prin amplificare sau ca urmare a unei

dereglari cu efect de crestere a dereglari cu efect de crestere a

transcriptiei genei. transcriptiei genei.

Oncogene implicate in cancerul ososOncogene implicate in cancerul osos

• Dintre oncogenele cu rol in aparitia osteosarcomului doua au fost intens studiate, MDM2( mouse double minute 2) si p53. Proteina genei MDM2 poate lega si inactiva p53, inhiba transcriptia lui p53 si este deasemenea implicata in degradarea proteinei. MDM2 afecteaza si calea RB(retinoblastoma)prin legarea pRB(retinoblastoma protein) cu efecte activatoare.

• Astfel, activarea oncogenica a MDM2 pe de o parte activeaza pRB ducand la diviziune celulara iar pe de alta parte inhiband transcriptia si functia genei p53 altereaza mecanismele celulare de reparatie a ADN.

• In osteosarcom, supraexpresia MDM2 se coreleaza cu un prognostic prost In osteosarcom, supraexpresia MDM2 se coreleaza cu un prognostic prost si cu o rata crescuta de recidiva si metastazare. In osteosarcom s-au observat frecvent si alterarii ale genelor MYC, FOS si RAF. Acestea pot surveni izolat sau in combinatie, cu sau fara deletii ale p53 si RB.

• Desi diagnosticul tumorilor osoase se bazeaza inca pe recunoasterea parametrilor histologici si coroborarea lor cu datele clinice si imagistice, contributiile , contributiile imunohistochimiei, citogeneticii si biologiei imunohistochimiei, citogeneticii si biologiei molecularemoleculare la caracterizarea acestor tumori ofera nu numai noi markeri diagnostici si prognostici dar si posibilitatea reclasificarii tumorilor osoase posibilitatea reclasificarii tumorilor osoase dupa noi criterii si descrierea de entitati noi.

• Osteosarcoamele de joasa malignitate Osteosarcoamele de joasa malignitate , parosteal si central, sint tumori cu subtile anomalii histologice si cu un profil genetic simplu profil genetic simplu in comparatie cu osteosarcoamele de malignitate osteosarcoamele de malignitate inaltainalta, de tip conventional, care sint genetic tumori complexe cu numeroase aberatii cromozomialenumeroase aberatii cromozomiale.

• Osteosarcoamele de joasa malignitate si Osteosarcoamele de joasa malignitate si liposarcoamele bine diferentiate liposarcoamele bine diferentiate par sa aiba o histogeneza comuna histogeneza comuna dintr-o celula stem celula stem pluripotenta pluripotenta capabila sa se diferentieze, in functie de factorii de mediu, in fenotip osteoblastic sau adipocitar. CitogeneticCitogenetic , ele prezinta secvente amplificate ale bratului scurt al cromozomului 12 care implica oncogenele MDM2 si CDK4oncogenele MDM2 si CDK4.

• Comparatia osteosarcom de joasa Comparatia osteosarcom de joasa malignitate-liposarcom bine diferentiatmalignitate-liposarcom bine diferentiat se extinde si la comportamentul biologic similar al celor doua tipuri de tumori caracterizate prin agresiviate locala, recidive dupa rezectie agresiviate locala, recidive dupa rezectie incompleta si risc de dediferentiere. incompleta si risc de dediferentiere.

• Expresia celor doua proteine ,MDM2 si CDK4, poate fi identificata imunohistochimic, imunohistochimic, reprezentand si un criteriu de diagnostic criteriu de diagnostic pozitiv in osteosarcomul de joasa malignitate.

• Evaluarea histopatologica a raspunsului la chimioterapie in osteosarcoamele de malignitate inalta este mult imbunatatita prin stabilirea unui profil al expresiei genelor implicate in remodelarea osoasa, osteogeneza si osteoclastogeneza.

• Astfel, expresia redusa a osteoprotegerinei osteoprotegerinei , un inhibitor al osteoclastogenezieiinhibitor al osteoclastogeneziei, se coreleaza cu un raspuns slab la chimioterapie.

• Alti markeri,HER2 si P-glycoprotein, sint reputati a avea valoare prognostica

• Condrosarcoamele conventionale pot surveni in cavitatea medulara sau pe suprafata osului. Desi au caracteristici histologice similare, din punct de vedere molecular si citogenetic molecular si citogenetic condrosarcoamele centrale sint diferite de cele condrosarcoamele centrale sint diferite de cele perifericeperiferice.

• Condrosarcoamele centrale sint tumori cu anomalii cromozomiale, deobicei ale regiunilor 9p21 si 13q

• Condrosarcoamele periferice sint tumori aneuploide cu numeroase aberatii cromozomiale nespecifice

• Condrosarcoamele mezenchimaleCondrosarcoamele mezenchimale, care pot fi confundate cu o alta tumora cu celule mici rotunde, sarcomul Ewing, mai ales atunci cand componenta cartilaginoasa a primelor scapa biopsiei, exprima factorul factorul

transcriptional Sox9transcriptional Sox9 care joaca un rol major in stadiile precoce ale diferentierii condrocitare(21).

• Expresia acestui marker poate diferentia cele doua entitati, histologic similare in componenta cu celule mici.

• Citogenetic, familia tumorilor sarcomului Ewing familia tumorilor sarcomului Ewing include in prezent un grup de tumori maligne .

• Aceste tumori au in comun anomalii citogenetice similare constand din translocatia compensata t(11;22)(q24;q12) cu variantele sale si formarea unei gene de fuziune, EWS/ETS, in 90% din cazuri. gene de fuziune, EWS/ETS, in 90% din cazuri.

• Aceasta semnatura citogeneticasemnatura citogenetica se identifica in sarcomul Ewing, PNET(tumora neuroectodermala primitiva), tumora Askin si in alte variante histologice de sarcom Ewing excluse pana acum din aceasta famile de tumori(9).

• Tumora cu celule gigante a osului Tumora cu celule gigante a osului este exemplu de neoplazie osoasa cu origine incerta si comportament biologic impredictibil, necorelat cu histologia.

• Acest tip tumoral este definit de o componenta celulara mononucleara neoplazica si de o componenta reactiva histiocitara si osteoclastica. Celulele mononucleare exprima mai multi markeri Celulele mononucleare exprima mai multi markeri osteoblasticiosteoblastici printre care fosfataza alcalina, colagenul de tip I, sialoproteina osului si osteocalcina(10).

• p63, a carui expresie imunohistochimicap63, a carui expresie imunohistochimica, nucleara, este gasita in mai mult de 70% dintre tumorile cu celule gigante, devine un marker deosebit de util in diagnosticul diferential cu alte leziuni osoase care au o componenta osteoclastica importanta cum sint chistul osos anevrismal, granulomul cu celule gigante sau chiar condroblastomul(11).

• Recidivele dupa curetaj sint descrise in mai mult de jumatate dintre cazuri. In acele tumori care exprima imunohistochimic h-In acele tumori care exprima imunohistochimic h-TERT(human telomerase reverse transcriptase), recidivele survin TERT(human telomerase reverse transcriptase), recidivele survin precoce(12precoce(12).

• AdamantinomulAdamantinomul este singura tumora primara epiteliala a osului.

• CitogeneticCitogenetic, trizomiile 7, 8 si 12 sint prezente in adamantinom si in displazia osteofibroasa. Cele doua entitati mai au in comun profilul citokeratinelor exprimate(CK19), expresia oncoproteinelor c-jun si c-fos oncoproteinelor c-jun si c-fos si a proteinelor matricei osoase, fibronectina si osteonectinafibronectina si osteonectina(13). Aceste rezultate au condus la ideea histogenezei histogenezei comune pentru adamantinom si displazia comune pentru adamantinom si displazia osteofibroasa.osteofibroasa.

Mecanisme patogenice in metastazele osoase

• In conditii fiziologice integritatea tesutului osos depinde de de balanta rezorptie osteoclastica-osteoformare. balanta rezorptie osteoclastica-osteoformare.

• Proteinele RANKRANK(receptor activator of NF-κB), RANKLRANKL (RANKligand) precum si osteoprotegerina(OPGOPG) sint critice prentru diferentierea, activarea si supravietuirea osteoclastelor care controleaza rezorptia osoasa via un sistem de semnalizare cuplat cu osteoblastul

• Desi raportul RANKL/OPG este in general crescut de prezenta celulelor raportul RANKL/OPG este in general crescut de prezenta celulelor canceroase in os, canceroase in os, acest fapt favorizand liza osoasaliza osoasa, in alte cazuri OPG este OPG este produsa in exces de catre celulele stromale peritumorale cu efecte contrarii, produsa in exces de catre celulele stromale peritumorale cu efecte contrarii, osteogeneosteogene. Studii in vitro au demonstrat ca celulele canceroase pot produce ele insele OPG , posibil si cu efecte autocrine.

• Nivelele sanguine ale OPG sint crescute la pacientii cu adenocarcinom de Nivelele sanguine ale OPG sint crescute la pacientii cu adenocarcinom de prostata prostata in stadiu avansat . Crescuta este si expresia sa tisulara in Crescuta este si expresia sa tisulara in metastasele osoasemetastasele osoase comparativ cu metastazele ganglionare.

• Ca si OPG, RANKL poate fi secretat direct de catre celulele canceroase in os, iar expresia sa in cancerul prostatic se coreleaza cu dezvoltarea metastazelor osoase.

• Deasemenea RANKL este pozitiv in majoritatea carcinoamelor mamare RANKL este pozitiv in majoritatea carcinoamelor mamare invazive invazive sugerand ca stroma tumorala ar putea avea un rol in inducerea expresiei RANKL

• Din dezechilibruldezechilibrul sistemului RANKL/OPG sistemului RANKL/OPG rezulta si mecanismul implicat in osteoliza din mielomul multiplumielomul multiplu . In timp ce metastazele osoase de tumori solide sint mixte inducand atat distructie osoasa cat si osteoformare, mielomul multiplu este exclusiv osteolitic exclusiv osteolitic atat prin cresterea rezorptiei cresterea rezorptiei osoase cat si prin scaderea osteoformariiosoase cat si prin scaderea osteoformarii.

• Astfel, nivelele serice ale osteocalcinei si fosfatazei alcaline specific osoase, markeri ai osteoformarii, sint scazute.

• La fel ca si metastazele osoase de tumori solide, dezvoltarea celulelor tumorale din mielom se datoreaza si factorilor de si factorilor de crestere locali crestere locali care includ IL-6, IGF-1, VEGF, TNFα.

• In concluzieIn concluzie, fie ca vorbim despre cancerul primar osos cancerul primar osos fie de cel metastatic metastatic este nevoie de o intelegere mai profunda a diferitelor etape de dezvoltare neoplazica si a relatiei cu tesutul gazda relatiei cu tesutul gazda pentru gasirea unor terapii tintite si eventual personalizateunor terapii tintite si eventual personalizate.

• Interactiunea dintre celulele canceroase si osteoblaste, osteoclaste, Interactiunea dintre celulele canceroase si osteoblaste, osteoclaste, celule stromale, precursori hematopoietici, sistemul imun si matricea celule stromale, precursori hematopoietici, sistemul imun si matricea osoasa este extrem de complexa si versatila.osoasa este extrem de complexa si versatila.

• Noile stategii terapeutice trebuie sa faca saltul de la traditionala chimioterapie avand ca tinta directa celula tumorala la noi terapii care sa exploateze si contributia diferitelor celule si elemente stromale din micromediul tisular la expansiunea tumorala.

 

osteosarcomul• Histopatologic, osteosarcomul este tumora malignă care se defineşte

prin doi parametrii:

• A. celule stromale maligne cu grade variabile de anaplazie• B. producţia directă de către aceste celule de osteoid sau

os• Elemente histologice variabile dar care pot predomina :• -cartilaj malign• -ţesut fibroblastic• -vascularizaţie cu caracter anevrismal• -prezenţa de osteoclaste• Diagnosticul de osteosarcom se bazează pe identificarea

calitativă a parametrilor A si B, celelalte variabile precum şi proporţia în care sunt prezente nu sunt elemente diagnostice fundamentale

Clinic si radiologic

• tumora primară survine mai ales în a doua decadă de viaţă - 85% înainte de 30 de ani (la populaţia mai vîrstnică este frecvent secundar bolii Paget)

• durere, tumefacţie locală de aprox 1- 8 luni• aspect radiologic “malign”( distrucţie osoasă de tip

“mâncat de molii” sau permeativă ) cu reacţie periostală de tip malign, triunghi Codman, calcificarea matricei variabilă ( uneori leziune pur litică)

Localizare - la nivelul osului, frecvent metafizară cu extensie rapidă deopotrivă epifizară şi

diafizară- la nivelul scheletului

Tipuri histologice asociate cu grad histologic intrinsec

• Osteosarcom de tip conventional(G3)

• Osteosarcom parosteal(G1)

• Osteosarcom periosteal(condroblastic)(G2)

• Osteosatcom intramedular de grad scazut(G1)

• Osteosarcom telangiectatic(G3)

• Osteosarcom cu celule mici Ewing-like(G3)

Diagnostic diferential

• calus• - osteom osteoid• - osteomielita• - chist osos anevrismal• - chist osos esenţial fracturat şi/sau cu depunere de

substanţă cementoidă• - condrosarcom• - metastază de carcinom• - sarcom Ewing• - boala Paget• - tumora cu celule gigante• - fibrosarcomul• - histiocitomul fibros malign

Calus/osteosarcom

Femeie 33 ani

• RMN genunchi stg

• Ex nativ si cu substanta de contrast evidentiaza voluminos proces lezional osos femural care ocupa regiunea diafizo-epifizara distala pe o lungime de 10cm, cu cateva zone de spargere a corticalei osoase, cu minima extensie in partile moi si intraarticular pe versantul intercondilar, cu structura neomogena , cu disparitia arhitecturii osoase normale, intens captanta

• C: Compatibil osteosarcom

Dg. histologic:fibrosarcom de grad scazut

• Aspectul radiologicradiologic al osteosarcomului este extrem de variabil. Acest lucru se datoreaza heterogenitatii tumorale care poate asocia in proportii variabile zone osteoblastice, cu formare de material osos si zone osteolitice corespunzatoare componentelor condro si fibrosarcomatoase care fac parte integranta din osteosarcom. In majoritatea cazurilor osteosarcoamele apar radiografic ca leziuni radiografic ca leziuni mixte, blastic/litice, insotite de distructia mixte, blastic/litice, insotite de distructia corticalei, cu reactie periostala( ex. triunghi corticalei, cu reactie periostala( ex. triunghi Codman) si extensie in partile moiCodman) si extensie in partile moi

• Baiat 10 ani , fractura humerus descoperita dupa traumatism, imobilizare ghipsata. Evolutie nefavorabila cu dureri persitente si aspect radiologic tumoral

Macroscopic, aspectele sunt variate. In osteosarcoamele parostealeosteosarcoamele parosteale dezvoltarea tumorii este

circumferentialaircumferentiala cu arii intinse de osificare juxtacorticala fara invadarea canalului medular. In osteosarcoamele de grad inalt osteosarcoamele de grad inalt dezvolatea tumorii este deobicei intramedulara intramedulara frecvent cu distructia distructia corticaleicorticalei, cu arii translucide condroblastice alternand cu zone hemoragice si de consistenta osoasa .

Osteosarcom parosteal: dezvoltare circumferentiala fara afectarea canalului medular

• Microscopic, osteosarcoamele sint tumori heterogene in care sint intricate zone de sint intricate zone de condrosarcom, fibrosarcom si de osificare condrosarcom, fibrosarcom si de osificare tumoralatumorala. Densitatea celulara, anaplazia, vascularizatia, si prezenta mitozelor atipice sint parametrii care trebuie evaluati

Numeroasele varietati de osteosarcom introduc in diagnosticul diferential histologic atat tumori benigne ( osteomul osteoid, osteoblastomul), alte tumori maligne ( sarcom Ewing) cat si leziuni

nontumorale(chist osos anevrismal, fractura de stress cu aspecte de calus reparator).

Osteosarcom de tip conventional cu o componenta majora condroblastica pe fragmentul de biopsie

• Tratamentul si prognosticul sint dependente de mai multi factori dintre care cei mai importanti sint varsta si starea generala a pacientului, localizarea tumorii( de ex tumorile vertebrale nu sint rezecabile), marimea tumorii, gradul histologic ( ex. supravietuirea in osteosarcomul de joasa malignitate rezecat cu margini de siguranta oncologica este de 100%) si stadiul tumorii( dezvoltare extraosoasa, metastaze).

• Chimioterapia adjuvanta preoperatoie este obligatorie in osteosarcomul de grad inalt. Protocolul de chimioterapie post -rezectie chirurgicala este ajustat in functie de raspunsul tumorii la chimioterapia preoperatorie, raspuns care este evaluat histologic prin estimarea necrozei tumorale chimioterapic-indusa, pe piesa operatorie( raspuns bun-necroza peste 90%).

 

Rosen în 1976 şi 1979 şi mai recent Picci au stabilit 4 grade de necroză tumorală:

– Gradul II : 10-90% necroză tumorală (material osteoid acelular, fibrotic şi /sau necrotic cu arii de tumoră viabilă)

– Gradul III : <10% tumoră viabilă (arii preponderente de osteoid tumoral acelular, material necrotic şi/sau fibrotic cu numai câteva mici focare de celule tumorale viabile

– Gradul IV : osteoid, necroză şi/sau ţesut fibros vascularizat, celule tumorale neidentificabile( Practic 99% necroză)

– Bacci în 1993 a simplificat modalitatea de apreciere a răspunsului postchimiterapie recunoscând numai două categorii :

– 1. Cu răspuns bun: necroza tumorală > 90%– 2. Cu răspuns prost: necroza tumorală <90%

– Gradul I : lipsa necrozei tumorale– Astfel Gradul I şi II după Rosen reprezintă un răspuns slab iar

Gradul III şi IV un răspuns bun.

Piesă de rezecţie chirurgicală, postchimioterapie, pentru osteosarcom tibie. Grad de necroză III.

Grad de necroză globală, III cu zone restrânse de celule tumorale viabile şi arii preponderente de fibroză medulară şi osteoid acelular.

Tumori condrogenice maligne:Condrosarcom(conventional central primar si secundar)

Condrosarcom juxtacortical

Condrosarcom dediferentiat

Condrosarcom cu celule clare

Condrosarcom mezenchimal

condrosarcomul

• Condrosarcoamele sint tumori maligne condrogenice care prin definitie nu produc osteoid tumoral, acesta fiind atributul osteosarcoamelor.

• Ca frecventa se situeaza pe locul trei in cadrul general al tumorilor osoase, dupa osteosarcom si mielom.

• Localizarile predilecte sint la nivelul oaselor pelvine, coaste, femur, oaselor pelvine, coaste, femur, humerus, vertebrehumerus, vertebre.

• Varsta medie de aparitie este intre 30-60 ani, cu preponderenta masculina.

• Radiologic, este o leziune litica cu aspect geodic, cu eroziuni ale eroziuni ale cortexului si calcificari punctiforme, lipsita de margine scleroticacortexului si calcificari punctiforme, lipsita de margine sclerotica. Deobicei lipseste reactia periostala.

• Diagnosticul diferential se face deopotriva cu tumori benigne( encondrom, condroblastom, fibrom condromixoid) cat si cu alte tumori maligne( osteosarcom condroblastic), criteriile de diferentiere fiind si clinico-radiologice.

 

Condrosarcom, localizare, aspect macroscopic

Condrosarcom conventional G1/ condrosarcom dediferentiat

Prognostic si tratament in condrosarcoame

• Prognosticul in condrosarcoame este legat de tipul histologic si de gradul tipul histologic si de gradul de diferentiere. de diferentiere.

• Condrosarcoamele bine diferentiateCondrosarcoamele bine diferentiate( G1 ) rezecabile in-bloc, au un prognostic excelent, cu rata de recidiva scazuta si absenta metastazelor. Condrosarcoamele cu celule clare Condrosarcoamele cu celule clare au acelasi comportament biologic.

• Pentru tumorile de grad inalt sau dediferentiate tumorile de grad inalt sau dediferentiate este important stadiul stadiul tumoriitumorii, tumorile cu evolutie extracompartimentala fiind practic greu de rezecat cu limite de siguranta oncologica.

• Biopsia preoperatorie trebuie pe cat posibil evitata pentru a nu lasa Biopsia preoperatorie trebuie pe cat posibil evitata pentru a nu lasa implante tumorale in partile moiimplante tumorale in partile moi.

• Chimio si radioterapia nu sint eficiente in condrosarcoame cu exceptia tumorilor dediferentiate sau a condrosarcomului mezenchimal .

Sarcom Ewing

• De la descrierea sa initiala facuta de James Ewing(1921) si pana in present originea acestei tumori, considerate a avea gradul cel mai inalt de malignitate dintre tumorile primare osoase, a ramas obscura.

• Sarcomul Ewing, tumora neuroectodemala primitiva(PNET) si Sarcomul Ewing, tumora neuroectodemala primitiva(PNET) si tumorile toraco-pulmonare cu celule mici ( Askin) fac parte din tumorile toraco-pulmonare cu celule mici ( Askin) fac parte din aceeasi familie, a sarcomului Ewing, aaceeasi familie, a sarcomului Ewing, avand in comun aceleasi modificari citogenetice si moleculare(translocatie unica reciproca la nivelul bratelor lungi ale cromozomilor 11 si 22 ) dar deosebindu-se prin gradul de diferentiere neurala, sarcomul Ewing aflandu-se la sarcomul Ewing aflandu-se la capatul cel mai nediferentiat al spectrului.capatul cel mai nediferentiat al spectrului.

• Majoritatea cazurilor se intalnesc in intervalul de varsta 8-20ani cu usoara preponderenta masculina. Sint deobicei tumori solitare dar 25% din cazuri se prezinta ca tumori multiple osoase indicand fie o fie o crestere multicentrica intramedulara fie metastaze intraosoase crestere multicentrica intramedulara fie metastaze intraosoase diseminate.diseminate.

RX. Sarcom Ewing peroneu;Distructie osoasa de tip permeativ, reactie periostala

maligna

Datorita cresterii rapide si a infiltrarii spatiilor intertrabeculare si a maduvei adipoase aspectul radiografic este de distructie osoasa cu un caracter permeativ, fara limite lezionale bine definite si reactie periostala adesea reactie periostala adesea descrisa,, in foi de ceapa”, descrisa,, in foi de ceapa”, rezultata din iritarea repetata a periostului de catre o tumora care se expansioneaza rapid

Microscopic celulele tumorale apar uniforme, cu nuclei rotunzi hipercromatici, fara nucleoli. Citoplasma nu are limite precise. Matricea extracelulara este in mod

caracteristic absentaImunohistochimie: CD99

Diagnostic molecular in SarcomEwing

• Imunohistochimia Imunohistochimia poate fi utila in stabilirea diagnosticului. Pozitivitate cu distributie membranara pentru antigenul CD99CD99, marker al expresiei produsului genei MIC2, este identificabila in 90% din tumorile acestui grup.

• Modalitati diagnostice mai complexe( ex. amplificarea secventelor genice prin RT- PCR) pun in evidenta existenta genei de fuziune EWS/FLI-1 genei de fuziune EWS/FLI-1 rezultata din translocatia t(11:22) (q24; q12).

• Gena EWS este localizata pe cromozomul 22, banda q12. Gena FLI-1 face parte din familia de oncogene initial denumite v-ETS. Alte translocatii mai rare se descriu in grupul de tumori Ewing avand ca rezultante alte gene de fuziune care, ca si EWS/FLI-1, codifica proteine cu efecte secundare majore codifica proteine cu efecte secundare majore asupra mecanismelor de reglare celulara.asupra mecanismelor de reglare celulara.

• Diagnosticul diferential se face in primul rand cu alte tumori maligne cu celule mici: limfom, leucemie, neuroblastom metastatic, osteosarcom cu celule mici. Aspectul radiologic si mai putin cel histopatologic pot sa aduca in diagnosticul diferential osteomielita. diagnosticul diferential osteomielita.

• Prognosticul acestor pacienti s-a schimbat radical dupa introducerea chimioterapiei sistemice trecand de la sub 5% supravietuire la 5 ani la 61%-72% supravietuire la 5 ani prin terapia complexa multimodala aplicata in prezent in acest tip de tumori.

• Localizarea la nivelul scheletului axial si a centurii pelvine precum Localizarea la nivelul scheletului axial si a centurii pelvine precum si marimea tumorii sint factori de prognostic grav.si marimea tumorii sint factori de prognostic grav.

• Complicatiile includ recidiva locala, boala metastatica, dezvoltarea altor malignitati si fracturi pe os patologic.

• Pacientii cu sarcom Ewing necesita o supraveghere mai lunga decat cea standard de 5 ani in boala neoplazica.

  

Mielomul

Neoplazie hematopoietica, mielomul este statistic cea mai frecventa tumora primara osoasa a adultului de peste 40 ani. In majoritatea cazurilor este multicentric( mielom multiplu) asociindu-se cu modificari hematologice complexe si ale proteinelor serice si urinare. Localizarile vertebrale, craniene, pelvine si costale sint observate in mai mult de 50% din cazuri.

• Microscopic, proliferarea neoplazica este dens celulara, monotona si relativ monomorfa cu redusa matrice intercelulara dar cu vascularizatie proeminenta simuland o neoplazie endocrina sau un hemangiopericitom. In formele bine diferentiate celulele neoplazice au un morfofenotip plasmocitic dar in cele slab diferentiate celulele neoplazice sint de dimensiuni mai mari si pot avea mai multi nuclei. In formele anaplazice, citoplasmele sint prost delimitate, se observa nuclei neregulati, de mari dimesiuni cu nucleoli proeminenti si prezenta de vacuole citoplasmatice.

Diagnostic diferential

• Pentru a diferentia un mielom de limfom sau de o mielom de limfom sau de o plasmocitoza reactiva plasmocitoza reactiva este utila marcarea imunohistochimica.

• In mielom se observa pozitivitate monoclonala pentru pozitivitate monoclonala pentru lanturi usoare kappa sau lambda(16/1) lanturi usoare kappa sau lambda(16/1) in contrast cu o plasmocitoza reactiva in care expresia markerilor este de tip policlonal. Tipul de lanturi usoare identificat imunohistochimicimunohistochimic( pe tesut) corespunde deobicei proteinelor serice si urinare.

• Pentru diagnosticul diferential cu o metastaza carcinomatoasa antigenul epithelial de antigenul epithelial de membrane(EMA) membrane(EMA) nu este suficient deoarece el este pozitiv si in mielom, in aceste cazuri folosindu-se un cocktail de keratine. cocktail de keratine.

Limfomul osos

• Limfoamele Hodgkin si non-Hodgkin, proliferari maligne caracteristice ganglionului limfatic , pot afecta osul ca leziuni primare dar intr-un procent redus, 7% din toate tumorile maligne ale osului.

• In cursul evolutiei unui limfom primar ganglionar sau extranodal nonscheletal, osul poate fi afectat secundar, osul poate fi afectat secundar, aspecte mai des intilnite decat eventualiatea unei malignitati limfoide originara osoasa.

• Pacientii cu limfom primar osos au deobicei peste 40 ani. • La copil se intalneste mai frecvent varianta limfoblastica. • Ca localizare la nivelul scheletului, femurul, pelvisul si coloana femurul, pelvisul si coloana

vertebrala sint pe primele locuri.vertebrala sint pe primele locuri. Nu sint excluse nici localizarile multiple de la inceput.

imunohistochimie

Majoritatea limfoamelor primare osoase sint difuze, de tip B limfoamelor primare osoase sint difuze, de tip B cu celule maricu celule mari.

Imunohistochimia este esentiala pentru diagnosticul diferential si pentru tipizarea limfomului. Markerii limfocitari Markerii limfocitari CD20, CD10, CD 30, CD79a sint in general pozitivi in CD20, CD10, CD 30, CD79a sint in general pozitivi in limfoamele B. limfoamele B.

Cand in diagnosticul diferential intra Sarcomul Ewing sau o metastaza carcinomatoasa panelul imunohistochimic se extinde cu pozitivitate pentru citoketratine in carcinom si pozitivitate pentru CD99 in Sarcomul Ewing. In Sarcomul Ewing si carcinom markerii limfoizi sint negativi.

Tratament limfoameTratament limfoame

• Limfoamele osoase beneficiaza de chimioterapie si radioterapie, tratamentul chirurgical impunandu-se in fracturile pe os patologic sau in cazul recidivelor.

cordom

• Cordomul se defineste ca o neoplazie de joasa malignitate Cordomul se defineste ca o neoplazie de joasa malignitate avand asemanari histologice cu notocordul. avand asemanari histologice cu notocordul.

• Reprezinta 4% din tumorile maligne osoase.• Localizari:Localizari: regiunea sacrococcigiana si baza de craniu, regiunea sacrococcigiana si baza de craniu,

acopera 90% dintre cordoame.• Incidenta este dubla la sexul masculin, varsta predilecta

fiind in intervalul 50-70 ani.• Radiologie:Radiologie: leziune litica osoasa cu extensie in tesuturile

moi in majoritatea cazurilor. Cordoamele vertebrale adesea afecteaza corpi vertebrali contigui.

• Macroscopic, tumorile sint septate , translucide, cu margini expansive.

• Microscopic, celulele tumorale sint ovoide cu citoplasma palid eozinofila si nuclei centrali de mici dimensiuni,dispuse in cordoane sau agregate intr-o abundenta stroma mixoida bazofila. Un numar variabil de celule tumorale au vacuole intracitoplasmatice care le confera un aspect particular.

• Variante cu celularitate densa, pleomorfa au fost descrise la copii si adolescenti cu localizare la baza craniului. Tot cu aceasta localizare s-au semnalat cordoame condroide continand si tesut cartilaginos asociat cordomului conventional.

Imunohistochimic, cordoamele exprima citokeratine, in special CK8 si CK18, CK8 si CK18, proteina S-100 si antigenul specific de membrana, EMA. Brachyury Brachyury este un nou marker presupus specific pentru cordom..

• Diagnosticul diferential se face in primul rand cu un condrosarcomcondrosarcom, care nu exprima imunohistochimic citokeratine, adenocarcinomul adenocarcinomul metastatic metastatic unde brachyury brachyury isi dovedeste valoarea si hamartomul gigant de notocordhamartomul gigant de notocord-leziune benigna derivata din resturi celulare de notocord.

• Prognosticul acestei tumori este determinat de localizare si de posibilitatile operatorii localizare si de posibilitatile operatorii (rezectie cu limite de siguranta oncologica).

• RadioterapiaRadioterapia este indicata in cordoamele de baza de craniu dar se poate asocia cu recidiva tumorala si dediferentiere in sarcom de grad inalt. dediferentiere in sarcom de grad inalt. 

Adamantinom

• Neoplazie de joasa malignitate Neoplazie de joasa malignitate cu histogeneza incerta, adamantinomul are predilectie pentru diafiaza tibiala cdiafiaza tibiala cu sau fara afectarea peroneului. Asocierea displaziei osteofibroase displaziei osteofibroase cu mici cuiburi epiteliale, la copilul mic, desemnate adamantinom juvenil adamantinom juvenil sau adamantinom diferentiat , pare sa stabileasca un continuum intre adamantinom ca leziune de sine statatoare si displazia osteofibroasa intalnita in forma pura inainte de pubertate.

• Microscopic, tumora este bifazica, mezenchimal-bifazica, mezenchimal-epiteliala epiteliala . Componenta epiteliala poate fi tubulara, bazaloida sau scuamoasa. Componenta mezenchimala este deobicei hipocelulara si lipsita de capacitate proliferativa, fiind considerarata reactiva.

• In adamantinomul clasic si in cel diferentiat, studii citogenetice acitogenetice au demonstrat trizomii in cromozomii 7,8,12, 19 si 21. Imunohistochimic Imunohistochimic componenta epiteliala este pozitiva pentru citokeratinele 14, 17, 5 si 19 sugerand o histogeneza din celule epiteliale de tip bazal

Componenta epiteliala scuamoasa/ bazaloida

• Tratamenentul este exclusiv chirurgical dar recidivele locale si metastazele pulmonare pot surveni dupa mai multi ani sau chiar decade.

Metastaze osoase

• Boala metastatica implica osul in mod frecvent. Majoritatea tumorilor primare sint carcinoame.carcinoame. Invazia osului se poate face prin extensie directa sau prin canale extensie directa sau prin canale vasculare si limfaticevasculare si limfatice

• Microscopic, carcinomul metastatic are in general aceleasi caracteristici ca cel primar fiind deci relativ usor de recunoscut

• Radiografic, metastazele osoase pot aparea ca leziuni litice, osteoblastice sau mixtelitice, osteoblastice sau mixte.

• Celulele neoplazice secreta o serie de factori humorali factori humorali (TGF beta, prostaglandine, PTH, interleukine etc) care impreuna cu activitatea osteoclastelor activitatea osteoclastelor moduleaza efectele structurale in oasele afectate de metastaza.

• ImagisticImagistic tumorile secundare osoase pot fi confundate cu cele primare in special daca sint osteoblastice.

• Adenocarcinomul de prostata este cel mai cunoscut exemplu de metastaza osoasa pur osteoblastica.

• Daca metastazele de carcinom se intilnesc la pacienti varstnici, metastazele osoase la copil icopil isi au originea mai frecvent din neuroblastom, rabdomiosarcom, neuroblastom, rabdomiosarcom, osteosarcom si sarcom Ewing/PNET. osteosarcom si sarcom Ewing/PNET.

• Desi orice os poate fi sediu pentru o tumora metastatica mai mult de 70% dintre localizari implica centurile scapulara si pelvina, sternul si craniul.

• Carcinoamele pulmonare, mamare, renale, prostatice si Carcinoamele pulmonare, mamare, renale, prostatice si tiroidienetiroidiene sint responsabile de aproximativ 80% din toate tumorile metastatice osoase

Metastaza osoasa de carcinom renal cu celule clareColoratie imunohistochimica pentru CK7 intr-o metastaza de adenocarcinom slab

diferentiat diferentiat, in acest caz de origine mamara

Metastaza vertebrala de carcinom gastric cu celule izolate ,,in inel cu pecete”, albastru alcian ph2,5 pozitiv

Metastaza osoasa de carcinom scuamos pulmonar