helycobacter pylori

Helicobacter pylori100 pitanja i odgovora

IzdavačHemofarm, Vršac

TekstoviTomica N. MilosavljevićDušan M. JovanovićVladan N. Petrović

Stručni recenzentiTomislav TasićMiodrag B. Živanović

DizajnСТУДИО STUDIO

PripremaPredrag Stanisavljević

RealizacijaM&G MARKETING

Helicobacter pylori 100 pitanja i odgovora

Vršac, 2000

Tomica N. Milosavljević

Internista-gastroenterolog, Klinički centar Srbije.Doktor medicinskih nauka, vanredni profesor Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu.Šef odseka dijagnostičke endoskopije.Predsednik Yugea (Jugoslovensko udruženje za gastroenterološku endoskopiju).

Dušan M. Jovanović

Gastroenterolog, onkolog, doktor medicinskih nauka, docent interne medicine na Medicinskom fakultetu u Novom Sadu, profesor po pozivu onkologije na Medicinskom fakultetu u Banja Luci, Republika Srpska, profesor po pozivu gastroenterologije na Medicinskom i Stomatološkom fakultetu u Srbinju, Republika Srpska, šef odseka na Klinici za internu onkologiju Instituta za onkologiju u Sremskoj Kamenici.

Vladan N. Petrović

Specijalista interne medicine, subspecijalista gastroenterohepatolog, magistar medicinskih nauka, Interno odeljenje – Zdravstveni centar „Vršac”.

RECENZIJA

Prof. dr med sci Tomislav TasićKlinika za gastroenterologiju i hepatologiju, Klinički centar Niš

Otkriće bakterije Helicobacter pylori (Hp) i uzročne povezanosti Helicobacter pyloriinfekcije sa nastankom akutno/hroničnog gastritisa, gastrične atrofije, želudačnog i duo-denalnog ulkusa i MALT limfoma predstavlja epohalni događaj našeg doba. Više odjedne decenije Helicobacter pylori je glavna tema brojnih stručno-naučnih sastanakaširom sveta. Nepresušivi izvori informacija formiraju monumentalnu „količinu” zna-nja koje je omogućilo bolje razumevanje patogeneze oboljenja proksimalnog segmen-ta digestivnog trakta.

Drugi fascinantni događaj, baziran na progresu biohemije, mikroskopije, izuča-vanju strukture i f iziologije sekrecije parijetalne ćelije je otkriće receptora na membraniparijetalne ćelije i funkcije „kiselinske” (protonske) pumpe, što će iskoristiti kreativnafarmakologija u proizvodnji moćnih antisekretornih lekova.

Autori knjige „Helicobacter pylori, 100 pitanja i odgovora”, motivisani trenutkompotrebe, objedinili su i zabeležili u našoj medicinskoj literaturi, u svim segmentima,saznanja o Helicobacter pylori infekciji. Originalno i na dosetljiv način u 100 pitanja iodgovora formirana je celovita lekcija o Helicobacter pylori infekciji od epidemiologi-je, mikrobiologije uzročnika, patogeneze uzročno povezanih oboljenja sa Helico-bacter pylori infekcijom, kliničkih opservacija, dijagnostike i terapije.

Knjigu čine 10 poglavlja i literatura.U prvom poglavlju „Istorija i epidemiologija” uneti su podaci o otkriću Helico-

bacter pylori infekcije u svetskoj populaciji. Saopšteni su podaci o prevalenci Helico-bacter pylori infekcije u Jugoslaviji kojih nema u svetskoj literaturi. U poglavlju jenagoveštena dimenzija problema Helicobacter pylori infekcije: „ova infekcija je sa naj-većim brojem zaraženih u svetu”. U poglavlju „Patofiziologija infekcije” opisana sumikrobiološka svojstva i specifičnosti Helicobacter pylori bakterije i obrazloženibazični podaci za razjašnjenje patogenetskih procesa u odnosu na bakteriju agensa iinficirane osobe-domaćina. Ovo poglavlje je uvod u sledeće „Gastritis, duodenitis,ulkusna bolest” u kome se sa dosta detalja opisuju oboljenja koja su uzrokovanaHelicobacter pylori infekcijom. Izneta su saznanja novijeg datuma za bakterijskigastritis. Veći deo teksta je posvećen ulkusnoj bolesti. Izložena su, delom iz ranijegperioda, „nasleđena” znanja o patogenezi želudačnog i duodenalnog ulkusa.Centralno mesto pripada novim znanjima koja definišu Helicobacter pylori infekcijukao identifikovan uzrok odgovoran za nastanak gastroduodenalnog ulkusa.Saopštena je fiziologija kiselinske sekrecije parijetalne ćelije u svetlu novih saznanja.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) su u širokoj primeni u kliničkoj pra-ksi i posle Helicobacter pylori najčešći su uzročnici oštećenja sluzokože gastroduode-numa. U poglavlju „Nesteroidni antiinflamatorni lekovi” izneta su zapažanja, dileme ikontroverze u slučajevima udruženosti međusobno nezavisna ulcerogena faktora –Helicobacter pylori i NSAIL.

Poglavlje „Gastroezofagealna refluksna bolest” napisano je na bazi skorašnjih po-dataka i rezultata ispitivanja velikih studija. Izneti su podaci i preporuke u terapij-skim pristupima, zavisno od konkretne kliničke situacije.

Dispepsija predstavlja značajan problem u kliničkoj praksi zbog velike učestalosti(oko 25% u populaciji) i teškoća u identifikovanju mukoznih lezija odgovornih zaovu pojavu. U poglavlju „Dispepsija i Helicobacter pylori” obrazložen je problem dis-pepsije u odnosu na Helicobacter pylori infekciju, putokaz za lečenje dispepsije uHelicobacter pylori pozitivnih i Helicobacter pylori negativnih pacijenata. Posebno jekorisna preporuka za dijagnostički postupak u pacijenata sa dispepsijom.

Karcinogeneza je i dalje otvoren problem za biološke nauke. Poglavlje „Karcinomželuca i MALT limfom” iznosi saznanja koja otvaraju nove mogućnosti u pristupu irešavanju malignoma želuca. Identifikovan je Helicobacter pylori kao uzročnik odgo-voran za nastanak MALT limfoma. Kauzalnim lečenjem, eradikacijom bakterijskeinfekcije, postiže se izlečenje. To su nove stranice u kliničkoj onkologiji.

Očekuju se i rezultati prevencije gastričnog karcinoma intestinalnog tipa u bu-dućnosti, nakon realizovane eradikacione terapije Helicobacter pylori infekcije širomsveta.

U poglavlju „Ekstradigestivne bolesti i Helicobacter pylori infekcija” saopštena suotkrića novijeg datuma o mogućem oboljenju i drugih organa i sistema u toku Heli-cobacter pylori infekcije. Uputno su dati putokazi aktuelnog dijagnostičkog protoko-la za dijagnozu Helicobacter pylori i uzročno povezane bolesti. Detaljan opis svihdijagnostičkih metoda uslovljen je činjenicom da ne postoji „zlatni standard”, tj. danijedna od poznatih metoda nema stopostotnu dijagnostičku senzitivnost i specifič-nost za sve kliničke situacije Helicobacter pylori infekcije. Poznavanje svake metodeponaosob, omogućava izbor najpogodnije u konkretnoj situaciji. Predložene su pre-poruke za potvrdu efikasnosti eradikacione terapije.

U sveobuhvatnoj opservaciji dato je „Lečenje Helicobacter pylori infekcije” u isto-imenom poglavlju. Zbirno su izložena prethodna znanja o antiulkusnoj terapiji isavremeni terapijski pristupi bazirani na dva velika događaja monumentalnih dimen-zija: otkriće Helicobacter pylori bakterije i fiziologije kiselinske sekrecije želuca. Proiz-vođačka farmakologija je stavila na raspolaganje delotvorne antimikrobne lekove imoćne antisekretorne lekove.

Knjiga je završena respektivnim napomenama za budućnost.U zaključku se ističe da knjiga „Helicobacter pylori infekcija, 100 pitanja i odgovora”

na svojstven način obrađuje aktuelne probleme kliničke gastroenterologije gde su u fokusuHelicobacter pylori infekcija i njome uzrokovane bolesti. Nisu zaobiđene ni aktuelnosti kaošto su NSAIL, GERB, dispepsija. U knjizi su izneta znanja o fiziologiji kiselinske sekrecijeparijetalne ćelije i dostignuća kreativne farmakologije u proizvodnji antisekretornih lekova.Knjiga ima veliku edukativnu vrednost i obogaćuje našu medicinsku literaturu. Karakterišeje multidisciplinarni prikaz problema Helicobacter pylori infekcije u celovito formiranojlekciji. Ova knjiga pobuđuje interes studenta medicine u sticanju osnovnih znanja, lekaraopšte medicine u edukaciji za aktivnog učesnika u rešavanju problema Helicobacter pylori

infekcije, specijaliste interne medicine da dopuni stečeno znanje, gastroenterologa u formira-nju dijagnostičko-terapijskog protokola, epidemiologa u sagledavanju regionalne specifično-sti Helicobacter pylori infekcije, dijagnostičara, istraživača u konstrukciji sopstvenih proje-kata, pisca lekcija o Helicobacter pylori da unese odabrane podatke. Knjiga će poslužiti istrogom kritičaru kao pomoć da nađe bolje modalitete u pisanju stručno-edukativne knjige osavremenim saznanjima u patogenezi, dijagnozi i terapiji oboljenja velikog socio-medicin-skog značaja. Knjiga će imati brojne čitaoce.

Prof. dr med sci Miodrag B. ŽivanovićInstitut za interne bolesti, Klinički centar Novi Sad

Helicobacter pylori infekcija je jedna od najrasprostranjenijih infekcija u svetu.Ona često izaziva teške poremećaje i oboljenja gornjih segmenata gastrointestinalnogtrakta, ali i udaljenih organa i organskih sistema. O ovom ozbiljnom medicinskomproblemu postoji veliki broj publikacija u svetu i u nas, koji detaljno i sa raznih aspe-kata isti proučavaju i iznose preventivne i terapijske mogućnosti za njegovo rešavanje.

Autori ove knjige na vrlo interesantan način su koncizno i kondenzovano sabralisva savremena znanja o Helicobacter pylori infekciji i prikazali ih kroz 100 pitanja iodgovora. Obuhvaćen je ukratko istorijat i epidemiologija infekcije, kao i njeni pato-genetski mehanizmi. Na vrlo praktičan i edukativni način, obrađena su kroz pitanja iodgovore oboljenja kao što su gastritisi, duodenitisi, ulkusna bolest gastroduodenu-ma, refluksna bolest jednjaka, karcinom želuca i MALT limfomi. Koncizno suobrađene i ekstra-digestivne manifestacije Helicobacter pylori infekcije. U knjizi jeistaknut i značaj nesteroidnih antiiflamatornih lekova u oštećenju gornjih delovadigestivnog trakta, a i njihov odnos sa Helicobacter pylori infekcijom.

Publikacijom je takođe obuhvaćen i problem neulkusne dispepsije i Helicobacterpylori infekcije. Detaljno i ukratko su predstavljeni i svi savremeni principi dijagnosti-ke i lečenja pomenute infekcije.

Autori su obradili temu koja je posebno značajna i za našu nacionalnu patologi-ju, u prvom redu zbog značajne rasprostranjenosti Helicobacter pylori infekcije u nasi nedovoljnog poznavanja njenih patogenetskih mogućnosti.

Knjiga je napisana na visokom stručnom i naučnom nivou, veoma pregledno i najasan i pristupačan način. Ona ne daje samo gotove odgovore na aktuelne problemeHelicobacter pylori infekcije, već otvara i najavljuje mnogobrojna pitanja koja će semorati rešavati u budućnosti.

Pitanja i odgovori su postavljeni upravo tako kako se i javljaju u svakodnevnojlekarskoj praksi. U ovoj činjenici je i suština originalnosti i praktičnosti navedenepublikacije, koja može poslužiti ne samo lekaru praktičaru već i studentima medici-ne, ali i lekarima specijalistima, kao korisni priručnik i putokaz ka daljem istraživanjuproblema.

Sa zadovoljstvom preporučujem čitanje knjige „Helicobacter pylori 100 pitanja iodgovora”.

SKRAĆENICE

ADH antidiuretični hormonAMP adenozin monofosfatATP adenozin trifosfatBAO bazalna sekrecija kiselineBUT brzi ureaza testCAG koagulazaCI interval poverenjaCLO Campylobacter like organismCR kompletna remisijaDNA dezoksiribonukleinska kiselinaECL enterohromatofilne celijeELISA enzyme linked immune-assayGERB gastroezofagealna refluksna bolestIL interleukinIPP inhibitor protonske pumpeLTC leukotrienMALT mucosa associated lymphoid tissueLPS lipopolisaharidMAO maksimalna sekrecija kiselineMIC minimalna inhibitorna koncentracijaNSAIL nesteroidni antiinflamatorni lekoviNUD neulkusna dispepsijamRNK informaciona ribonukleinska kiselinaPAF faktor aktivacije trombocitaPCR polymerase chain reactionPR parcijalna remisijaRER reparaciona greškaTNF tumor nekrozis faktorUZ ultrazvukVAC vakuolizirajući

Sadržaj

I Istorijat i epidemiologija ...............................1Dušan M. Jovanović

II Patofiziologija infekcije ............................... 13Tomica N. Milosavljević

III Gastritis, duodenitis i ulkusna bolest ...........29Tomica N. Milosavljević

IV Nesteroidni antiinflamatorni lekovi ............. 57Vladan N. Petrović

V Gastro-ezofagealna refluksna bolest i Helicobacter pylori........................................65Vladan N. Petrović

VI Neulkusna dispepsija i Helicobacter pylori infekcija........................... 71Vladan N. Petrović

VII Karcinom želuca i MALT limfom ..................79Dušan M. Jovanović

VIII Ekstradigestivne bolesti i Helicobacter pylori infekcija ......................................................95Dušan M. Jovanović

IX Dijagnostika Helicobacter pylori infekcije .... 101Vladan N. Petrović

X Lečenje Helicobacter pylori infekcije .............115Tomica N. Milosavljević

Literatura ................................................. 135

Isto

rijat

i ep

idem

iolo

gija

I Dušan M. Jovanović

Istorijat i epidemiologija

1 Kada i ko je pronašao Helicobacter pylori? 2 Koje su osnovne karakteristike Helicobacter pylori

mikroorganizma? 3 Ko se inficira i u kojim godinama života? 4 Da li postoje geografske razlike u prevalenciji Helicobacter

pylori infekcije? 5 Gde se mi nalazimo? 6 Da li obrazovanje, prihodi i uslovi života imaju značaja? 7 Da li se osobe mogu zaraziti u porodici ili školi? 8 Da li zanimanje ima značaja u nalazu infekcije? 9 Da li se infekcija prenosi majčinim mlekom? 0 Kako dolazi do infekcije ili reinfekcije? ! Da li se infekcija može preneti direktnim kontaktom? @ Koji je put infekcije? # Oro-oralni ili feko-oralni put infekcije? $ Kolika je reinfekcija nakon uspešne eradikacije?

2 Helicobacter pylori

1 Kada i ko je pronašao Helicobacter pylori?

Još 1893. godine Bizzozero, prvi put u medicinskoj li-teraturi, opisuje prisustvo spiralnih organizama uželucu sisara. Početkom veka, Krienitz 1906. godine iLuger 1917. godine, u autopsičnom materijalu nala-ze spiralne mikroorganizme u nekrotičnom pokriva-ču karcinoma želuca. Narednih šezdesetak godina seo nalazu bakterija u želucu ništa ne objavljuje, sve do1975. kada Steer opisuje bakterije iznad epitelijalnihćelija u bolesnika sa ulkusnom bolešću. Marshallsâm 1982. godine, a potom naredne 1983. zajednosa Warrenom prvi put uspešno kultiviše Campilobac-teru sličan organizam (CLO) iz ljudskog želuca. Većnaredne, 1984. godine, ovaj mikroorganizam prona-lazači nazivaju Campilobacter pyloridis, koji je zboggramatičke nepravilnosti prekršten u Campylobacterpylori 1987. godine od strane Marshalla i Goodwina.Pošto je ovaj mikroorganizam imao različite takso-nomske osobine u odnosu na rod Campilobacter,Goodwin je 1989. godine promenio ime i stvorio novrod Helicobacter. U poslednjih desetak godina rod sebrzo širio i danas ima 12 vrsta, većinom onih koje senalaze kod životinja. Marshall je 1989. godine poka-zao vezu između ovog mikroorganizma i ulkusnebolesti. Od otkrića do danas, Helicobacter pylori in-fekcija je umnogome izmenila stavove u gastroente-rologiji i dovela do novih saznanja u etiologiji, pato-genezi i lečenju bolesti želuca i duodenuma.

2 Koje su osnovne karakteristike Helicobacter pylori mikroorganizma?

Helicobacter pylori je gram-negativna bakterija sa dopet unipolarnih flagela (slike 1.1 i 1.2). Ovakav oblikomogućava bakteriji prolaz kroz mukus koji se nalaziiznad epitelnih ćelija želuca, okruženje u ljudskomstomaku na koji je ovaj mikroorganizam adaptiran.Osim na želudačnom epitelu, bakterija se može naćii na metaplastičnom želudačnom epitelu, najčešće ubulbusu duodenuma, ali i u jednjaku, Mekelovomdivertikulumu i rektumu. Ova bakterija se takođe, aliređe, može naći i na Baretovom epitelu u jednjaku.Razne bakterije iz ovog roda se mogu naći kod razli-čitih životinja ali Helicobacter pylori se može naćisamo u ljudskom želucu i retko kod nekih drugih pri-mata ili domaćih životinja.

Isto

rija

t i e

pide

mio

logi

ja

Istorijat i epidemiologija 3

IIs

tori

jat i

epi

dem

iolo

gija

I

Helicobacter pylori je izvanredno adaptiran za život uljudskom želucu. Osnov za preživljavanje, u sredinigde drugi mikroorganizmi ne mogu da prežive, jestestvaranje enzima ureaze koji razgradnjom ureje uželucu stvara amonijak i ugljen-dioksid, gde svojomalkalnošću amonijak štiti bakteriju od dejstva niskogpH želudačnog soka. Druga značajna osobina je pri-sustvo različitih antigena na površini bakterije, o ko-jima se više govori u narednim poglavljima.

Slika 1.2Elektronsko-mikroskopska slika Helicobacter pylori

Slika 1.1Scanning elektronsko-mikroskopska slika Helicobacter pylori na želudačnoj sluznici


3 Ko se inficira i u kojim godinama života?

Inficira se čovek, jer je čovek rezervoar zaraze Helico-bacter pylori infekcije. Prevalencija Helicobacter pyloriinfekcije se povećava sa godinama života. U zapad-nim, razvijenim zemljama procenat zaražene popu-lacije raste od detinjstva do oko 60. godine života.Pozitivan serološki nalaz se kod mlađih od 40 godi-na nalazi u oko 20% stanovništva, dok se kod sta-novništva od 60 godina života nalazi oko 50% infici-ranih (slika 1.3).

Serologija kod odraslih nije najspecifičnija jer čestodaje lažno negativne nalaze. Ovakvi rezultati se dobi-jaju zbog prisustva hroničnog atrofičnog gastritisa iintestinalne metaplazije koje snižavaju broj prisutnihmikroorganizama. Najjednostavnije je objašnjenje dase infekcija godišnje u zapadnom, razvijenom svetusvake godine poveća za 1% populacije. Ali ovakvo ob-jašnjenje nije najtačnije, jer je detaljnim ispitivanjimautvrđeno da je u poslednje vreme došlo do porastazaraženosti od svega 0,3–0,5% godišnje.

Slika 1.3Prevalencija Helicobacter pylori infekcije u razvijenim zemljama i zemljama u razvoju

Isto

rija

t i e

pide

mio

logi

ja


IIs

tori

jat i

epi

dem

iolo

gija

I

Objašnjenje je u tome da u poslednje vreme u zapad-nom svetu prevalencija Helicobacter pylori infekcijeznačajno opada. Ukoliko posmatramo kompjuterskimodel koji sadrži ekstrapolirane rezultate u odnosuna godine života u zapadnim zemljama, dobijamoobjašnjenje da je ranije prevalencija bila značajno ve-ća, što se sada odražava u starijim životnim dobima,dok se sada nailazi na značajno nižu prevalenciju,što predstavlja tipičan kohortni efekat (slika 1.4).

Slika 1.4Prevalencija Helicobacter pylori infekcije kod osoba različitih godina u razvijenim zemljama sad i u prošlosti – kompjuterski model sa interpolacijom prognoze za budućnost


4 Da li postoje geografske razlike u prevalenciji Helicobacter pylori infekcije?

Prevalencija Helicobacter pylori infekcije je u zemlja-ma u razvoju značajno drugačija u odnosu na razvi-jene zapadne zemlje. Studije pokazuju da je u Latin-skoj Americi, Africi, Kini, Indiji i Jugoistočnoj Azijipopulacija zaražena Helicobacter pylori infekcijomveć do 20. godine života. Potom dolazi do polaga-nog rasta, u nekim zemljama i do 100% populacije(slika 1.3). Ovo je infekcija sa najvećim brojem za-raženih osoba na svetu. Smatra se da je 50–60%svetske populacije inficirano, ali sa neravnomernimrasporedom (slika 1.5). Ovo se objašnjava neadekva-tnim životnim uslovima, prenaseljenošću, lošom hi-gijenom i sanitarijama. Takođe, u zemljama u razvo-ju je i reinfekcija značajno veća nakon eradikacije.

5 Gde se mi nalazimo?

Na ispitivanju gastrobioptičkih uzoraka sa antrumaželuca kod 1317 ispitanika, Helicobacter pylori infek-cija je histološki nađena u oko 60%, što nas svrstavaizmeđu razvijenog i sveta u razvoju (slika 1.6). Sličnirezultati su dobijeni serološkim i histološkim meto-dama dijagnostike od strane drugih autora u našojzemlji.

Slika 1.5Prevalencija Helicobacter pylori infekcije u različitim regionima u svetu

Isto

rija

t i e

pide

mio

logi

ja


IIs

tori

jat i

epi

dem

iolo

gija

I

6 Da li obrazovanje, prihodi i uslovi života imaju značaja?

Velikim ispitivanjima je dokazano da je u grupi osobasa nižim stepenom obrazovanja prevalencija infekcijeznačajno viša. Isto ovo se odnosi i na grupu stanovni-ka sa niskim prihodima. Tokom EUROGAST studijesprovedeno je ispitivanje i utvrđena je infekcija kod34% osoba sa visokim stepenom obrazovanja, 47%populacije sa srednjim stepenom obrazovanja, i 62%kod onih sa osnovnom školom. Ovo sve pokazuje daje prevalencija Helicobacter pylori infekcije indirektanindeks higijene stanovništva. Kod siromašnijih osobazaražavanje je u mlađim godinama života. U američ-kim porodicama sa visokom prihodima, kod dece iz-među 6 i 11 godina infekcija se nalazi u 10%, dok se uistom uzrastu dece iz porodica sa niskim prihodimainfekcija nalazi u 50%. Da li je populacija inficirana iline, najviše zavisi od uslova života u detinjstvu. Osobekoje su u detinjstvu delile krevet, dva puta češće su in-ficirane Helicobacter pylori infekcijom. Odsustvo teku-će vruće vode u detinjstvu, takođe, značajno povećavarizik infekcije.

Slika 1.6Prevalencija nalaza Helicobacter pylori infekcije u bioptičkom materijalu na Institutu za onkologiju u Sremskoj Kamenici (n=1,317)


7 Da li se osobe mogu zaraziti u porodici ili školi?

Helicobacter pylori infekcija se prenosi kontaktom saosobe na osobu. Zbog čestih kontakata, očekuje seda je infekcija najčešća u kući. Upravo ispitivanje po-rodica i dokazuje ovakav zaključak. Ispitivanjem po-rodica u Torontu, Kanada, infekcija je nađena kod81% dece ukoliko je infekcija prisutna u roditelja, dokje nađena samo u 13% dece ukoliko se infekcija nijenašla u roditelja. Slično, 83% roditelja inficirane deceje pozitivno, u odnosu na samo 27% roditelja u decegde nije nađena infekcija. Studije bračnih parova po-kazuju da se infekcija najčešće nađe kod oba bračnadruga, a i u dece. Takođe postoje značajni dokazi dase infekcija prenosi kod dece u školi. U školama uEdinburgu broj inficirane dece zavisi od predomi-nantne socio-ekonomske kategorije učenika.

8 Da li zanimanje ima značaja u nalazu infekcije?

Gastroenterolozi i gastroenterološke medicinske se-stre su značajno češće inficirani Helicobacter pylori uodnosu na druge medicinske specijalnosti. Infekcijase najverovatnije događa prilikom uzimanja i mani-pulacije gastrobiopsijama, a ranije manipulacijomželudačnim sokom tokom različitih funkcionalnih is-pitivanja. Zbog ovoga se svim endoskopičarima i nji-hovim saradnicima preporučuje obavezna upotrebazaštitnih rukavica tokom rada. Takođe je primećenaveća incidencija Helicobacter pylori infekcije kod pod-morničara i radnika u klaničnoj industriji.

9 Da li se infekcija prenosi majčinim mlekom?

Infekcija se ne prenosi na dete koje se hrani majči-nim mlekom. Kod dece koja se hrane majčinim mle-kom primećena je značajno niža stopa inficiranih,jer se preko mleka prenosi na dete sa majke anti-Helicobacter pylori IgA.

0 Kako dolazi do infekcije ili reinfekcije?

Rezervoar infekcije je želudac čoveka. Kod nekih do-maćih životinja se može u želucu naći Helicobacterpylori, kao što su mačke i psi. Još jednom napomi-njemo da je infekcija daleko češće kod radnika u kla-ničnoj industriji nego kod drugih, jer se to vezuje sajedne strane za njihovo nisko socio-ekonomsko sta-nje, odnosno za zaraženje sa životinja koje se ob-rađuju odmah nakon klanja.

Isto

rija

t i e

pide

mio

logi

ja


IIs

tori

jat i

epi

dem

iolo

gija

I

U razvijenim zemljama voda za piće dolazi iz vodovo-da prečišćena i dezinfikovana, u odnosu na nerazvi-jene zemlje gde je vodosnabdevanje bez kontrole.Pijaća voda u nerazvijenim zemljama iz nekontrolisa-nih izvora snabdevanja igra važnu ulogu u feko-oral-noj transmisiji bolesti. Postoje značajni dokazi da seHelicobacter pylori infekcija može preneti putem vodeza piće. Dokazano je da Helicobacter pylori preživlja-va do 3 dana u vodi. Osim pijenjem zaražene vode,Helicobacter pylori infekcija se može preneti i voćem ipovrćem pranim inficiranom vodom. Ovakav načinprenošenja infekcije se nalazi u nekim delovimaČilea, gde je incidencija značajno viša u osoba kojene kuvaju voće i povrće prethodno oprano inficira-nom vodom, u odnosu na populaciju koja kuva voćei povrće.

U razvijenim zemljama voda ne predstavlja značajanput prenosa infekcije. Studija u Nemačkoj je pokaza-la da nema značaja u prevalenciji oboljenja u odno-su na način snabdevanja pijaćom vodom.

Helicobacter pylori infekcija se takođe može prenosititokom gastroenteroloških ispitivanja gornjeg dige-stivnog trakta, tokom endoskopije ili intubacionihfunkcionalnih testova. Higijena, odnosno čišćenje in-strumenata između dve intervencije, značajno sma-njuje rizik prenosa infekcije sa jednog na drugog bo-lesnika.

! Da li se infekcija može preneti direktnim kontaktom?

Visoka prevalencija Helicobacter pylori infekcije kodštićenika u psihijatrijskim institucijama i sirotištima,kao i zatvorima, pokazuje da se infekcija prenosi saosobe na osobu tokom življenja u bliskom kontaktu.Još uvek nije jasno koji put infekcije je predominan-tan u ovakvim sredinama, feko-oralni ili oro-oralni.


@ Koji je put infekcije?

Iako je od otkrića Helicobacter pylori prošlo 17 godi-na, još uvek nije jasan način najčešćeg prenošenjaovog mikroorganizma. Ovo se posebno odnosi narazvijene zemlje, jer se put zaraze ne može pratitizbog malog broja inficiranih. Godišnje se u prosekuinficira 1 nova osoba na 200–300 stanovnika. I daljesu prisutna dva moguća načina prenosa infekcije,oro-oralni i feko-oralni.

# Oro-oralni ili feko-oralni put infekcije?

U prvo vreme, kao dominantni put prenošenja infek-cije, smatrao se oro-oralni. Ovakav put se objašnja-va postojanjem gastro-ezofagealnog refluksa i prela-skom bakterije iz želuca u usta. Helicobacter pylori sekolonizuje u peridentalnom prostoru i nastavlja sarazmnožavanjem. U nekim zemljama Afrike, majkažvaće hranu koju dalje daje bebi i to je dokazan na-čin prenosa infekcije. Kod Kineza je dokazan načinoro-oralnog prenosa stavljanjem štapića za jelo uzajedničke posude u kojima se servira hrana. Samoova dva načina prenosa su dokazana, dok je za osta-lu populaciju ovaj put transmisije hipotetičan. Poly-merase chain reaction (PCR) je u osoba koje žive uistom domaćinstvu ili zajednici pokazala da se radi orazličitim DNA u bakterijama inficiranih osoba, štoukazuje da se radi o različitim putevima infekcije iosobama koje su inficirane van domaćinstva, odno-sno zajednice stanovanja.

Koncept feko-oralnog širenja infekcije postao jeopšte prihvaćen otkrićem Helicobacter pylori u stolici1992. godine od strane Thomasa i saradnika. Naj-važniji vektor širenja su deca, zbog njihovog niskogstepena kulture higijene i njihovih velikih komunika-cija. Takođe, inficirana deca izbacuju daleko većukoličinu bakterija od inficiranih odraslih osoba. Do-kazano je, takođe, da se više bakterija izluči stolicomna početku infekcije, jer je u to vreme aciditet u želu-cu niži nego kasnije. Ovo se sve dokazuje i epidemio-loškim studijama gde se najveći broj novozaraženihosoba nalazi u dečijem uzrastu. Epidemiološke stu-dije u Tailandu i Francuskoj su pokazale da je preva-lencija hepatitis A infekcije paralelna sa Helicobacter

Isto

rija

t i e

pide

mio

logi

ja


IIs

tori

jat i

epi

dem

iolo

gija

I

pylori infekcijom, što je još jedan od dokaza u prav-cu feko-oralnog puta prenošenja.

Generalno je prihvaćeno da bakterija u želudac ulazikroz usta. Ovo su pokazali i sami pronalazači Heli-cobacter pylori Warren i Marshall koji su popili1.000.000, odnosno 300.000 bakterija, uz antacid idobili akutni gastritis. Nakon uzimanja antibiotikadošlo je do eradikacije. Ovim su dokazali Kohov po-stulat. Kod trećeg istraživača koji je popio 400.000bakterija, ali bez uzimanja antacida, nije došlo doinfekcije jer je intragastrični pH bio 1,7. Ovo dokazu-je da se infekcija želuca događa samo prilikom višegpH u želucu. Inficiranje je najčešće nakon jela, jerhrana dovodi do neutralisanja želudačne kiseline.

$ Kolika je reinfekcija nakon uspešne eradikacije?

U razvijenim zemljama reinfekcija je mala nakonsprovedene eradikacione terapije i kreće se od 0,5–1,5% godišnje. Reinfekcija je češće kod dece, jer sukod njih češće prisutni rizikofaktori, niži stepen higi-jene, bliski kontakti (deljenje kreveta). Socio-eko-nomski uslovi će, kao što se vidi, biti glavna determi-nanta za stepen reinfekcije. U zemljama u razvoju,gde su porodice velike, standard i higijena na niskomstepenu, rizik reinfekcije je značajno viši u odnosu naindustrijske zemlje, i kreće se do 50% godišnje.

Pato

fizi

olog

ija in

fekc

ije

II Tomica N. Milosavljević

Patofiziologija infekcije

1 Da li je svaka Helicobacter pylori infekcija bolest?2 Zašto nije svaka Helicobacter pylori infekcija bolest?3 Kako bakterija preživi u kiseloj sredini želuca?4 Koje su osobenosti bakterije koje je čine posebnom?5 Da li je u svakom organizmu identična bakterija?6 Da li su značajni faktori okoline u ishodu Helicobacter

pylori infekcije?7 Da li su važne osobenosti domaćina i način reagovanja

domaćina na infekciju?8 Kakav je prirodni tok infekcije?9 Može li infekcija spontano da nestane?


1 Da li je svaka Helicobacter pylori infekcija bolest?

Svaka Helicobacter pylori infekcija nije bolest. Infekci-ja se najčešće stiče u ranom detinjstvu. Rizik da sestekne u odrasloj dobi praktično iznosi oko 0,3 do0,5% godišnje, po nekim autorima 1% godišnje.

Najveći broj osoba koje su inficirane nema nikakvetegobe, dakle, ima asimptomatsku infekciju, koja nezahteva lečenje.

2 Zašto nije svaka Helicobacter pylori infekcija bolest?

Sudbina i ishod infekcije ne zavisi samo od bakterije,već od interakcije bakterije, organizma domaćina ifaktora okoline.

3 Kako bakterija preživi u kiseloj sredini želuca?

Bakterija poseduje brojne morfološke i funkcionalnekarakteristike koje joj omogućavaju da kolonizuje slu-znicu želuca i preživi u kiseloj sredini želuca, ali je naj-zaslužnija ureaza, enzim koji joj omogućava da raza-ranjem ureje iz okoline na ugljen-dioksid i amonijaksvoju mikrosredinu čini baznom.

4 Koje su osobenosti bakterije koje je čine posebnom?

Pokretljivost: spiralni oblik i posedovanje flagelaomogućava veliku pokretljivost u želudačnom soku imukusu. Testiranje izogenetskih aflagelarnih muta-nata na životinjskom modelu pokazalo je da je mo-gućnost kolonizacije mukusnog sloja i želudačne slu-znice mnogo manja nego kod sojeva koji su imaliflagele. Osim toga flagele poseduju i antigenske oso-bine (flaA; 53 kDa i flaB; 54 kDa) i na taj način uče-stvuju u kreiranju inflamatornog odgovora.

Ureazna aktivnost: ureaza, metalo-enzim koji sadržinikl, sigurno je prvi na listi virulentnih faktora i jedanod glavnih specifičnih enzimskih mehanizama. Kata-litička aktivnost ureaze zavisna je od ugradnje nikla uproteinsku strukturu, drugim rečima, da bi bakterijaživela, neophodno joj je dovoljno jona nikla, pa su jojneophodni intracelularni mehanizmi obezbeđivanjanikla iz okoline i njegovog daljeg metabolisanja.

Enzim se sastoji od dve subjedinice molekulske težine26,5 kD i 61 kD. Njihova sinteza kodirana je struktur-

Pato

fizi

olog

ija in

fekc

ije

Patofiziologija infekcije 15

II

nim genima ureA i ureB. Pored ova dva, postoje i če-tiri dodatna gena neophodna za sintezu biološki ak-tivnog enzima. Sedmi gen, ure-I, nije neophodan zafunkciju ureaze. Njegova uloga se za sada ne zna.

Postojanje dve subjedinice enzima, umesto uobičaje-nih tri, jedna je od specifičnosti Helicobactera koji semogu naći na želudačnoj sluznici u odnosu na drugebakterije ovoga soja. Pored toga, postoji razlika i ulokalizaciji enzima između Helicobacter pylori i ostalihurolitičkih bakterija. Naime, dok se kod drugih bak-terija ureazna aktivnost detektuje isključivo u citopla-zmi, dotle se kod Helicobacter pylori nakon spontaneautolize enzim adherira na žive bakterije nastavljajućisvoju aktivnost na njihovoj površini. Superficijalna lo-kalizacija ureaze mogla bi da objasni, ne samo rezi-stenciju bakterije prema želudačnoj kiselini, već i ulo-gu ureaze kao adhezivnog faktora; ureaza negativnimutanti nisu u mogućnosti da kolonizuju želudačnusluznicu in vitro. Prisustvo ureaza enzima na površinibakterije, takođe bi moglo da igra ulogu u sprečava-nju dejstva antitela na neke od antigena.

Ureaza je enzim, koji razgradnjom ureje u amonijak iugljen-dioksid omogućava bakteriji formiranje alkal-ne sredine u svom okruženju, štiteći se od želudačnekiseline. U odnosu na druge Helicobacter specijesekoji se nalaze u distalnom delu digestivnog sistemačoveka, ureaza Helicobacter pylori je nekoliko putapotentnija. Pri istom pH okruženju Helicobacter py-lori enzim pokazuje znatno veću aktivnost, što je odznačaja za inicijalnu kolonizaciju želudačne sluznice.

Pored direktnog oštećenja ćelija amonijakom, u reak-ciji sa vodom iz amonijum-hidroksida (NH4OH)oslobađa se citotoksični hidroksilni jon (OH). Pro-menom pH na nivou mukozne membrane i površineparijetalnih ćelija, amonijak dovodi i do povratne di-fuzije H jona. Amonijak pojačava i dejstvo vakuolizi-rajućeg toksina VacA, aktivira polimorfonukleare ifagocite i stimuliše ih na produkciju citokina IL–1 be-ta, IL–6, IL–8 i TNF alfa. Produkt aktiviranih ćelija za-


paljenja (polimorfonukleara) – vodonik peroksid(H2O2) i Cl jon prisutan u želucu formiraju hipohlor-nu kiselinu (HOCl). U prisustvu amonijaka formira selipofilni monohloramin (NH2Cl) izuzetno jak oksi-dans koji oštećuje tkiva prodirući intracelularno.

Ureaza ima i metaboličku funkciju. Naime, amonijaknastao razgradnjom ureje, služi bakteriji kao znača-jan izvor azota potrebnog za sintezu proteina.

Adhezini: poznato je da Helicobacter pylori ispoljavatkivni tropizam. Tačna uloga adhezina i njihova mole-kulska građa još uvek nije utvrđena, ali bi njihova ulo-ga kao liganda koji bi se vezivali za receptore na lumi-nalnoj površini ćelija sluznice, mogla da objasni afini-tet bakterije za želudačni tip sluznice, kao i nalaženjebakterije u područjima gastrične metaplazije u duode-numu. Do sada je utvrđeno postojanje nekoliko mole-kula-receptora za koje se vezuju adhezini bakterija:fosfatidil-etanol-amin, GM3 gangliozid, Lewis B anti-gen, hemaglutinini zavisni od sijalične (pljuvačne) ki-seline, hemaglutinini nezavisni od sijalične kiseline,laminin u bazalnoj membrani. Međutim, nasuprottome stoji činjenica da se ipak najveći broj bakterijanalazi slobodan u mukusnom sloju, a da je samo malibroj bakterija nađen unutar međućelijskih spojeva iadheriran na epitel (21%).

Lipopolisaharidi (LPS): lipopolisaharidi, poznati i kaoendotoksini, predstavljaju grupu fosforilisanih glikoli-pida koji se nalaze u spoljašnjem omotaču Gram-ne-gativnih bakterija i predstavljaju njihove glavne po-vršinske antigene. Imaju sličnu strukturu koja se sa-stoji od O-specifičnog lanca i core – oligosaharidakoji zajedno čine hidrofilni deo LPS i hidrofobnog li-pida A. Lipopolisaharidi aktiviraju granulocite, mo-nocite i B limfocite. Antitela, u inflamatornom odgo-voru, vezujući se za njih, dovode do reakcije aktivacijekomplementa i eliminacije bakterije. Međutim, ovonije slučaj sa Helicobacter pylori što ima značaja u pa-togenezi i toku bolesti.

Pato

fizi

olog

ija in

fekc

ije


II

a) Helicobacter pylori lipopolisaharidi (LPS) aktiviraju slabije imunološki sistem od LPS drugih Gram-negativnih bakterija (osobina lipida A);

b) vezuju se za laminin, ekstracelularni protein matriksa (core oligosaharid) i

c) pokazuju strukturnu sličnost sa Lewis antigenima krvnih grupa (O-specifični lanac), što može imati uticaja u nastajanju auto-antitela i atrofiji želudačne sluznice.

Mali pro-inflamatorni potencijal Helicobacter pylorilipopolisaharida mogao bi da objasni tendenciju kahroničnom toku infekcije.

1995. godine prvi put je pokazano da lipopolisahari-di bakterijske membrane poseduju regione u struk-turi koji su veoma slični Lewis antigenima krvnih gru-pa. Lewis X I Y sreću se češće, u 60–74% bakterija, aLewis A I B antigeni ređe, u 13% bakterija. Ova slič-nost lipopolisaharida membrana bakterije sa Lewisantigenima krvnih grupa mogla bi da bude značajnau nastanku autoimunih fenomena, koji se javljajupovezani sa dugotrajnom infekcijom.

Katalaza i superoksid dizmutaza – izbegavanje i supresi-ja imunog odgovora: iako Helicobacter pylori stimulišeimuni sistem, u toku infekcije takođe se stvaraju sup-stance koje menjaju ćelijski imuni odgovor i omogu-ćavaju preživljavanje bakterije. Naime, polimorfonu-kleari u reakciji na infekciju stvaraju veliku količinusuperoksida i peroksida dovodeći do oksidativne de-strukcije lipida i drugih biohemijskih komponentibakterija. Helicobacter pylori poseduje dva enzima:katalazu i superoksid dismutazu koji neutrališu delo-vanje ovih oksidativnih metabolita, i na taj načinomogućavaju preživljavanje imunog odgovora.

Kokoidne forme: kokoidne forme predstavljaju bio-loški oblik bakterija u nepovoljnim spoljašnjim uslo-vima. Nastaju u uslovima smanjenja nutritivnih ma-terija (u vodi), izloženosti antibioticima, produženoj


inkubaciji. Ovo bi mogao biti značajan faktor u po-javi reinfekcije, naročito nakon neadekvatne eradika-cione terapije.

Toksični enzimi: do sada je otkriveno da Helicobacterpylori poseduje nekoliko enzima sa ovim osobinama:fosfolipaza A2 (PLA2) i C (PLC), alkoholna dehidro-genaza (ADH). Aktivnost fosfolipaza dovodi do de-gradacije fosfolipidnih komponenti mukozne barije-re, oslobađanja arahidonske kiseline i formiranjaleukotrijena i drugih citokinona. Indirektno, fosfoli-paze razlažući ćelijsku membranu dovode do formi-ranja lizolecitina i trombocit-aktivirajućeg faktora(PAF), posledičnog oštećenja mikrocirkulacije i ishe-mične nekroze. Uz pomoć alkoholne dehidrogenaze,fermentacijom šećera, Helicobacter pylori obezbeđujeenergiju neophodnu za život. Tom prilikom dolazi doformiranja acetaldehida, vrlo toksičnog, reaktivnogjedinjenja za koje se pretpostavlja da igra ulogu usprečavanju regeneracije epitela.

Proteolitički enzimi: Helicobacter pylori poseduje pro-teolitičke enzime o čijoj ulozi u patogenezi infekcijepostoje kontroverzni podaci. Pretpostavka je da uče-stvuju u razlaganju mukusnih glikoproteina i slablje-nju mukusne barijere. Pored proteolitičke aktivnostiHelicobacter pylori poseduje enzime koji pokazuju he-molitičku aktivnost, ali ne prema ljudskim eritrociti-ma, tako da se ne može pouzdano reći da utiču naprirodni tok infekcije.

Metabolički enzimi: metabolički enzimi sami po sebine utiču na patogenezu Helicobacter pylori infekcije.Bakterije, kao uostalom i drugi živi organizmi, uz po-moć njih obezbeđuju za život neophodnu energiju.Helicobacter pylori, kao mikroaerofilna bakterija, samogućnošću i aerobnog i anaerobnog metabolizmaposeduje nekoliko ovakvih enzima. U anaerobnimuslovima, bakterija obezbeđuje energiju, procesomfermentacije, uz pomoć laktat dehidrogenaze, fuma-rat reduktaze, piruvat dekarboksilaze i piruvat dehi-drogenaze. Sa druge strane, u uslovima dovoljne koli-

Pato

fizi

olog

ija in

fekc

ije


II

čine kiseonika, enzimi: aldolaza, adenin-guanin-hipoksantin-fosforibozil transveraza, fosfotransvera-za, fosfataza i ATP-aze omogućavaju bakteriji formi-ranje i razgradnju visokoenergetskih jedinjenja. Ener-gija koja se oslobađa tom prilikom služi izmeđuostalog i za sintezu drugih važnih enzima i bakterij-skih produkata.

Egzotoksini: kao što je to slučaj i sa mnogim drugimpatogenim bakterijama digestivnog trakta, Helicobac-ter pylori stvara toksine koji oštećuju sluznicu želuca.U oko 50–60% Helicobacter pylori sojeva može se do-kazati specifična citotoksična aktivnost koja se mani-festuje vakuolizacijom i degeneracjom ćelija kako invitro tako in vivo. Vakuolizirajući toksin se sintetišekao 140 kDa težak prekursor, da bi prolazeći krozspoljašnju bakterijsku membranu došlo do aktivacijei sekrecije toksina u definitivnom monomerskomobliku 94 kDa molekulske težine. Agregacijom ovakosekretovanih, aktivnih monomera formira se hepta-mer, molekulske težine oko 700 kDa. U kulturi ćelija,toksin penetrira u ćelije i vezuje se za ATP–aze inakti-virajući ih. Usled prekida oksidativne fosforilizacije ićelijskog disanja dolazi do intracelularnog nagomila-vanja H jona i acidoze. Usled metaboličkog stopa,sprečava se fuzija vakuola sa Golgi-jevim aparatom.Ovo ima za posledicu agregaciju vakuola, otok naj-pre endozoma a onda i ćelije u celosti. Dolazi doporemećaja propustljivosti ćelijske membrane, pasiv-ne difuzije ekstracelularnih supstanci koje za sobompovlače vodu i još većeg otoka ćelije. Pucanjemmembrane nastupa smrt ćelije.

Aktivnost vakuolizirajućeg toksina može biti neutrali-zovana povišenjem pH okuženja a bez gubitka aktiv-nosti. Jednom nastala neutralizacija toksina održavase (rezistentna je) i nakon vraćanja kiselosti sredinena prethodno stanje.

Kako većina dosadašnjih studija pokazuje, VacA pozi-tivni sojevi su blisko povezani sa nastankom ulkusnebolesti, atrofičnog gastritisa i raka želuca.


Necitotoksični Helicobacter pylori sojevi takođe pose-duju VacA gen, međutim kod njih on kodira sintezuproteina koji se razlikuje od VacA citotoksičnih sojeva.

Iako nema dokaza o direktnom patogenom dejstvucitotoksina, na osnovu dosadašnjih istraživanja možese reći da je prisustvo CagA izuzetno značajan markervirulentnijih sojeva bakterija. CagA genom je gotovopotpuno enkodiran, ali funkcija proteinskih produ-kata je još uvek nepoznata.

I pored velike heterogenosti, arbitražno se svi Helico-bacter pylori sojevi za sada mogu podeliti u dve odvo-jene grupe u zavisnosti od sposobnosti sinteze vakuo-lizirajućeg (VacA) i cito-toksina (CagA), tip I i II.

5 Da li je u svakom organizmu identična bakterija?

Helicobacter pylori, kao retko koja bakterija, pokazujeveliku heterogenost sojeva. Ova činjenica nema samoteorijski već i praktični, klinički značaj. Unutar poro-dice, zaražene istim sojem bakterije, već u prvoj godi-ni trajanja infekcije primetna je heterogenost sojevakod različitih domaćina.

Identifikacija Helicobacter pylori genoma omogućilaje otkrivanje nekoliko načina nastajanja razlika međusojevima. Pored genotipskih, ništa manje važne, po-stoje i fenotipske varijacije unutar populacije, kojenastaju pod uticajem životne sredine i individualnihosobina domaćina. Genotipske razlike mogu nastatina više načina:

1. Point-mutacije – koje predstavljaju promenu samojednog baznog para (purinska-pirimidinska baza).Analizirajući genetsku sekvencu odgovornu za sintezuureaza enzima utvrđeno je da postoji više od 80 soje-va Helicobacter pylori koji se razlikuju bar u jednomparu baza.

2. Mozaicizam – predstavlja istovremeno postojanjekako promenljivog, tako i nepromenjivog dela ge-noma. U Helicobacter pylori slučaju, primer za to jemozaicizam koji se javlja u delu genoma koji kodirasintezu vakuolizirajućeg citotoksina (vacA). Naime,

Pato

fizi

olog

ija in

fekc

ije


II

vacA region genoma sadrži nepromenljivi amino ikarboksi terminalni kraj dok postoje različite signal-ne sekvence: s1a, s1b, s2 i dva različita središnja delagenoma: m1 i m2. Praktični značaj ovih razlika nalazise u različitoj zastupljenosti pojedinih sojeva u razli-čitim bolestima koje izaziva Helicobacter pylori. Takosojevi koji započinju sintezu vakuolizirajućeg toksinasignalnom sekvencom s1a, češće izazivaju antralnopredominantni hronični gastritis i posledično ulkusdvanaestopalačnog creva. Varijacije u središnjem re-gionu, kako pokazuju dosadašnja istraživanja, ne-maju kliničkog značaja.

3. Geni koji nisu stalno prisutni– analiza DNK sekvencepokazala je da postoji, dvadesetak gena dugačak,genski lokus koji nije prisutan u svim sojevima Helico-bacter pylori. U zavisnosti od analizirane populacijeovaj deo genoma javlja se u 60–80% sojeva. U zemlja-ma nižeg socijalno-ekonomskog standarda ovaj pro-cenat je viši. Cag (cytotoxin associated gene) region,kako je nazvan, predstavlja deo genoma Helicobacterpylori i smatra se odgovornim za mnoga patogenasvojstva bakterije. Jedno od njih svakako je i sinteza120–140 kDa teškog proteina, citotoksina, CagA. Se-rološke analize pokazale su da sojevi koji posedujuCagA protein, kolonizuju želudačnu sluznicu u većojgustini i izazivaju veće oštećenja epitela. S tim u veziCagA+ sojevi dovode do veće produkcije interleukina(IL–8), tumor nekrotišućeg faktora TNF-alfa i inten-zivnijeg inflamatornog odgovora. Kao posledica togadolazi do poremećaja regulacije sekrecije hlorovodo-nične kiseline i bržeg razvoja atrofije želudačne slu-znice, što samo po sebi povećava rizik od razvijanjaulkusa i raka želuca.

Ovakav redosled događaja mogao bi biti posledicarazličite osetljivost CagA+ i CagA– sojeva Helicobacterpylori prema želudačnoj kiselini. Naime, postoji pret-postavka prema kojoj CagA+ sojevi, potencijalno ose-tljiviji na dejstvo hlorovodonične kiseline, kolonizujuželudačnu sluznicu u delu visokog pH (antrum–


pH 7), gde ostvaruju blizak kontakt sa sluznicom.Nasuprot tome CagA–, acido rezistentni sojevi bi,prema ovoj pretpostavci mogli kolonizovati područjasa visokom koncentracijom kiseline, ostvarujući čitavspektar promena različitih od onih izazvanih CagA+

sojevima. Takođe je, teorijski, moguća i istovremenainfekcija različitim sojevima.

Cag region pokazuje još nekoliko osobina sa mogu-ćim kliničkim značajem. Blaser navodi da ovaj lokustakođe sadrži dva druga gena picA i picB čija se tran-skripcija odvija u obrnutom smeru od cagA. Izogenimutanti koji ne sadrže picA i picB gene ne dovode doinflamatornog odgovora u meri u kojoj se to, na prvipogled, pretpostavljalo da je osobina samo cagA an-tigena. Iz njegovog istraživanja se može zaključiti dabi produkti picA i/ili picB mogli biti odgovorni zapromene u sluznici želuca.

Treba pomenuti da CagA+ sojevi u većoj meri ispolja-vaju sličnost između LPS i Lewis X i Y antigene krvnihgrupa. S obzirom da i H-K-ATP-aza parijetalne ćelijeispoljava Lewis antigena svojstva, autoimuna, unakr-sna reakcija između antitela stvorenih u Helicobacterpylori infekciji i beta subjedinice protonske pumpemogla bi imati značaja u nastajanju atrofije sluzniceželuca a možda čak i perniciozne anemije.

4. Mobilna DNA i genomska rekombinacija takođepredstavljaju potencijalne izvore heterogenosti Heli-cobacter pylori koji su za sada nedovoljno ispitani.

6 Da li su značajni faktori okoline u ishodu Helicobacter pylori infekcije?

Helicobacter pylori infekcija je danas najrasprostra-njenija infekcija na svetu. Procenjuje se da je polovinasvetske populacije zaražena ovom bakterijom.

Međutim, postoje velike geografske, starosne i razlikeizmeđu ekonomski razvijenih zemalja i zemalja u raz-voju u učestalosti infekcije. Genetska predispozicijatakođe utiče kako na incidencu, tako i na prevalenci-ju infekcije.

Pato

fizi

olog

ija in

fekc

ije


II

Do infekcije dolazi vrlo rano, u detinjstvu. Nakon višeod decenije proučavanja, danas se može reći da Heli-cobacter pylori infekcija ima epidemiološke osobinepretežno svih bakterijskih infekcija tog doba: najvećaučestalost u predškolskom uzrastu, grupisanje popojedinim porodicama u zavisnosti od broja članova,veća inficiranost u uslovima nižeg socio-ekonomskogstandarda i stepena obrazovanja. Porast inficiranostiu detinjstvu se kreće između 20 i 80% za svaku godinustarosti, dok kod odraslih, svaka godina starosti više,nosi sa sobom 1–3% veću incidencu.

Socio-ekonomske prilike i životni uslovi znatno utičuna incidencu javljanja infekcije. Naime, u razvijenimzapadnim zemljama učestalost infekcije raste za oko3% sa svakom dekadom života. Prevalencija infekcijeu zemljama u razvoju je vrlo visoka i iznosi oko 80%odrasle populacije, za razliku od razvijenih zemaljagde je procenat znatno niži i kreće se oko 40%. Po-ređenja radi, u Evropi prevalenca Helicobacter pyloriinfekcije kod osoba od šezdeset godina starosti je istakao kod dvadesetogodišnjaka u zemljama u razvoju.Retrospektivna studija za period od trideset godina,zasnovana na serološkoj analizi seruma, ukazuje daučestalost infekcije postepeno opada paralelno sapoboljšanjem životnog standarda.

7 Da li su važne osobenosti domaćina i način reagovanja domaćina na infekciju?

Nije dokazana razlika u načinu ispoljavanja infekcijeu odnosu na pol. U svakom slučaju osobenosti do-maćina mogu da utiču na način ispoljavanja infekcije– starost, krvna grupa, imunološke osobenosti;međutim, svi ovi faktori nemaju precizno određenznačaj.


Slika 2.1Međusobna interakcija Helicobacter pylori i domaćina – nastajanje bolesti

Pato

fizi

olog

ija in

fekc

ije


II

8 Kakav je prirodni tok infekcije?

Nakon inficiranja, Helicobacter pylori naseljava svojuprirodnu sredinu, želudačnu sluznicu. Na njoj opsta-je i pored nepovoljnih uslova usled prisustva kiseline.Na sluznici se bakterija zadržava prvenstveno na in-tercelularnim spojevima u bliskom kontaktu sa epi-telnim ćelijama gde raste i razmnožava se. Helicobac-ter pylori poseduje nekoliko mehanizama kojimaoštećuje epitelne ćelije.

Direktno, bakterija dovodi do poremećaja u radujonskih pumpi i otoka ćelija. Konvolute ćelijske mem-brane se ispravljaju a mikrovili postaju deblji i kraći.Bakterijski citotoksini dovode do vakuolizacije ćelija.

Indirektno, interleukin-8 iz oštećenih epitelnih ćelija,deluje hemotaktično na polimorfonukleare, rezultira-jući akutnim inflamatornim odgovorom. Akutno za-paljenje oštećuje epitel putem oslobađanja proteoli-tičkih enzima i slobodnih kiseoničnih radikala. Čvrsteintercelularne veze pucaju, epitel postaje kuboidan iskvrčen. Ove promene su tipične za akutni gastritis iobično su prisutne oko dve nedelje.

Sa progresijom bolesti smanjuje se akutna inflamaci-ja, a monociti i limfociti se pojavljuju u infiltratu. Ja-vlja se celularni humoralni imuni odgovor od strane Ti B limfocita. Međutim, stvorena antitela nisu u sta-nju da odstrane bakteriju. Kontinuirano zapaljenje iaktivnost polimorfonukleara oštećuje epitelnu matič-nu ćeliju. Oštećene epitelne ćelije se gube sa površinea proliferativna zona ubrzava regeneratornu produk-ciju. Proliferacija u ovako, zapaljenski izmenjenomokruženju, tokom niza godina dovodi do intestinalnemetaplazije. S obzirom da Helicobacter pylori nije umogućnosti da živi na ovim ćelijama, smanjuje sebroj bakterija. Krajnji stadijum karakteriše se atrofi-jom i istanjenjem mukoze. U slučaju gastrične meta-plazije epitela slične promene su moguće i u duode-numu.


Slika 2.2Mehanizmi oštećenja sluznice želuca u Helicobacter pylori infekciji

Pato

fizi

olog

ija in

fekc

ije


II

9 Može li infekcija spontano da nestane?

Infekcija Helicobacter pylori, koja počne unošenjembakterije u lumen želuca u ranom detinjstvu, traje go-dinama, čak decenijama. Praktično, u organizmu,uprkos izraženom akutnom i hroničnom zapaljenj-skom odgovoru ne nestaje spontano, već uvek izazivahronični superficijalni gastritis. Kojim će kliničkim to-kom dalje proticati zavisi od međusobne interakcijevrste bakterijskog soja, domaćina i mnogobrojnihfaktora sredine.

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est

III Tomica N. Milosavljević

Gastritis, duodenitis, ulkusna bolest

1 Da li bakterija uvek izaziva gastritis?2 Da li je hronični gastritis infektivna bolest?3 Kakav je odgovor organizma na infekciju?4 Da li je jasno zbog čega kod različitih osoba nastaju

različiti tipovi hroničnog gastritisa?5 Šta je to Sidnejska klasifikacija gastritisa?6 Može li hronični gastritis da nastane i zbog drugih uzroka?7 Da li je ishod dugotrajnog hroničnog gastritisa uvek isti?8 Koliko dugo znamo za ulkusnu bolest?9 Kolika je učestalost ulkusne bolesti?0 Da li savremena medicina bolje poznaje ulkusnu bolest?! Šta je uzrok ulkusne bolesti?@ Koliki je značaj faktora spoljašnje sredine u nastajanju

ulkusne bolesti?# Kako nastaje peptička ulceracija?$ Koliko je danas korisno znati o sekreciji želuca?% Kakva je uloga Helicobacter pylori infekcije u nastajanju

ulkusne bolesti?& Kako Helicobacter pylori infekcija remeti sekreciju želuca?/ Na koji način Helicobacter pylori doprinosi poremećajima

lučenja hormona?( Kako se postavlja dijagnoza ulkusne bolesti?


1 Da li bakterija uvek izaziva gastritis?

Smatra se da je 90% svih slučajeva hroničnog gastri-tisa povezano sa Helicobacter pylori infekcijom. Defi-nitivni dokaz značaja Helicobacter pylori infekcije bioje dokaz poslednjeg od Kohovih postulata, još u po-četku istraživanja ove bakterije.

2 Da li je hronični gastritis infektivna bolest?

Da bi se neka bolest smatrala izazvanom infektivnimagensom, po Kohu, neophodno je da se iz bolesnejedinke izoluje uzrokovač, da se on kultiviše, odgaji uin vitro uslovima, pa da se potom tom kulturom iza-zove u in vivo uslovima ista bolest. Upravo to suMarshall i Warren uradili sa Helicobacter pylori kultu-rom. Drugim rečima, ako bi se popila kultura Helico-bacter pylori, posle nekoliko dana bi se sigurno dobioakutni, pa zatim hronični gastritis – dakle hroničnigastritis JESTE infektivna bolest, u preko 90% sluča-jeva. Međutim, da bi došlo do razvoja peptičke ulce-racije, sama infekcija nije dovoljna, bez obzira štoona postoji u 95% pacijenata sa duodenalnim ulku-som i u oko 70% pacijenata sa želudačnim ulkusom.Neophodno je da postoji i genska predispozicija,kao i spoljašnji faktori.

3 Kakav je odgovor organizma na infekciju?

Kolonizacija želuca Helicobacterom pylori uvek jeudružena sa inflamacijom sluznice koja se manife-stuje nakupljanjem neutrofila, T limfocita, plazmo-cita, makrofaga, zajedno sa različitim stepenomdegeneracije i oštećenja epitelnih ćelija. Mukozni i si-stemski humoralni odgovor organizma je višestruk iusmeren na više antigena bakterije, međutim, upr-kos in vitro efikasnom delovanju imunih mehaniza-ma (fiksacija komplementa, fagocitoza) u stvarnostibakterija preživljava akutni i hronični inflamatorniodgovor organizma i nastaje akutni, pa zatim hro-nični gastritis.

Po svoj prilici, deo odgovora kako bakterije uspevajuda prežive inflamatorni odgovor organizma jeste učinjenici da se nalaze u nišama sluzi i da su time naneki način zaštićene. Helicobacter pylori izaziva imuni

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est

Gastritis, duodenitis, ulkusna bolest 31

III

odgovor na dva načina – ureazna aktivnost sama sti-muliše hemotaksu monocita i neutrofila, kao i nekimolekuli, porini, PAF-aceter, intracelularni adhezivnimolekul tip 1 (ICAM-1). Drugi način je direktnimkontaktom bakterije sa epitelnim ćelijama želuca, pričemu se indukuje oslobađanje citokina, interleukinai beta, IL-2,6,8,10 i TNF (tumor nekrotišući faktor).Najvažniji promotor inflamacije je IL-8. Produktiimunog humoralnog odgovora, IgA i IgG antitelanaravno mogu da izazovu lizu bakterija, ali oslo-bađanjem PAF (faktor agregacije trombocita) i kom-plementa takođe podstiču i epitelno oštećenje i de-luju ulcerogeno.

4 Da li je jasno zbog čega kod različitih osoba nastaju različiti tipovi hroničnog gastritisa?

Gastritis inače prolazi kroz faze superficijalne infla-macije, preko zahvatanja dubljih glandularnih sloje-va, do atrofije sluznice i intestinalne metaplazije.

Kod 90–95% osoba sa aktivnim hroničnim gastriti-som antralne lokalizacije postoji Helicobacterr pyloriinfekcija.

Slika 3.1Progresija hroničnog gastritisa


5 Šta je to Sidnejska klasifikacija gastritisa?

Posle otkrića uloge Helicobacter pylori infekcije, naSvetskom kongresu gastroenterologa, 1990. godine,nova saznanja ugrađena su u novoprihvaćenu klasi-fikaciju gastritisa. Ova klasifikacija dopunjena je po-tom u Hjustonu 1994. godine.

Po Sidnejskoj klasifikaciji gastritisa iz 1990. godinepoznajemo tipove gastritisa :

� akutni,� hronični i � posebne forme (hipertrofički, reaktivni, limfocitni,

granulomatozni i eozinofilni).

Po lokalizaciji govorimo o antrumskoj lokalizaciji,korpusnoj ili pangastritisu.

Među morfološkim kriterijumima su: zapaljenje, ak-tivnost, atrofija, metaplazija, prisustvo Helicobacterpylori (broj i gustina kolonizacije).

6 Može li hronični gastritis da nastane i zbog drugih uzroka?

Među etiološkim faktorima najvažniji je svakako Heli-cobacter pylori, a od nemikrobnih faktora su bitni au-toimuni, alkoholni, postgastrektomijski, nesteroidniantireumatici, hemijske supstance, kao i idiopatskifaktori.

Dopunom Sidnejske klasifikacije iz 1994. godine(Hjuston) korigovan je deo koji se odnosi na histo-loške kriterijume i sugerisano je da se doda prefikskoji se odnosi na etiologiju, kad god je to moguće.

Hronični aktivni gastritis antralne lokalizacije pojača-va rizik od duodenalnog ulkusa, dok korpusna lokali-zacija, atrofijom smanjuje sekretorni kapacitet i po-većava rizik od gastričnog ulkusa. Aktivna mukoznainflamacija, uz infiltraciju neutrofilima uvek prati He-licobacter pylori infekciju, a to dovodi do povećanogoslobađanja gastrina i do pojačane proliferacije ćeli-ja. Povećana proliferacija i povećano oslobađanjeslobodnih kiseoničnih radikala povećava rizik od kar-cinogeneze, a taj efekat infekcije je reverzibilan eradi-kacionom terapijom. Takođe, atrofični gastritis do-

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est


III

vodi do smanjenja sekrecije HCl i do povećanog rizikaod nakupljanja mutagenih N-nitrozo jedinjenja. U svakom slučaju, varijabilnost kliničkog ispoljavanjainfekcije direktno zavisi od varijabilnosti bakterije, alii od genski determinisane predispozicije domaćina daodreaguje na infekciju na jedan od mogućih načina.

7 Da li je ishod dugotrajnog hroničnog gastritisa uvek isti?

Slika 3.2Potencijalni ishodi infekcije i rizici od nastajanja bolesti


8 Koliko dugo znamo za ulkusnu bolest?

Ulkusna bolest postoji koliko i sam čovek.

Sve generacije lekara, počevši od Hipokrata, Avice-ne, Paracelzusa, preko velikih imena XIX veka, pa dodanašnjih dana, neizbežno se susreću sa ovom bo-lešću i pokušavaju da razumeju njenu suštinu. Nažalost, uprkos mnogobrojnim napisanim redovima,još uvek je više pitanja nego odgovora.

Lekar u svakodnevnom radu ima veoma često prilikuda se uveri u značaj peptičkog ulkusa kako za obole-le, tako i za lekara, pred kojim je mnogo izazova u le-čenju i razumevanju mehanizama odgovornih zaovaj, zaista poseban, primer poremećaja homeosta-ze organizma.

Hipokrat je svojim učenicima govorio o bolu u želu-cu i povraćanju krvi, a u svom delu Kanon medicineAvicena je pominjao „razjedanje želuca” i bezbolnokrvavljenje iz creva. Galen i Paracelzus takođe su na-slućivali mogućnost postojanja ulkusa. Prvi opis hro-nične ulkusne bolesti želuca tridesetih godina XIXveka daje Cruveilhier, a grizlicu duodenuma opisaoje Broussard 1825. Rane epidemiološke studije bilesu zasnovane u većini slučajeva na nekropsijskim stu-dijama, jer se dijagnoza postavljala uglavnom naosnovu anamneze i fizičkog pregleda.

9 Kolika je učestalost ulkusne bolesti?

Dugo se mislilo da je ulkus želuca češći od duode-nalnog ulkusa. Kasnije analize učestalosti ulkusnebolesti unekoliko su promenile dotadašnje stavove.U svakom slučaju smatra se da oko 5–10% opšte po-pulacije jednom u životu oboli od ulkusne bolesti,što ovu bolest svrstava u najčešću bolest sistema or-gana za varenje hrane. Ovaj procenat prevalence utoku života varira od 5,9% (Finska) do 9% (USA).Ukoliko se razmatra samo populacija starija od 45godina onda je ovaj procenat veći i iznosi 11%. U ve-oma dobro dokumentovanoj studiji f inske grupe,pokazano je da prevalenca u momentu ispitivanja iz-nosi 1,68% opšte populacije sa četiri puta većom

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est


III

učestalošću duodenalnog ulkusa (1,40%) od želu-dačne lokalizacije (0,28%).

Međutim, epidemiološka slika ulkusne bolesti pro-menila se sa našim saznanjima o Helicobacter pyloriinfekciji. Naime, prevalenca među osobama inficira-nih sa Helicobacter pylori iznosi 1 do 6% i 4 do 10puta je veća nego kod osoba koje nisu inficirane. Ta-kođe, životna prevalenca, verovatnoća da se jednomu životu javi ulkus kod inficiranih osoba je značajnoveća nego kod opšte populacije i iznosi 10 do 20%.

Što se incidence tiče, godišnjeg javljanja novih sluča-jeva ulkusne bolesti, pokazano je da je u populacijistarijih od 15 godina incidenca želudačnog ulkusa0,044%, a duodenalnog 0,14%. U slučaju želudačnelokalizacije podjednako oboljevaju žene i muškarci,dok duodenalni ulkus dva puta češće srećemo kodmuškaraca nego kod žena. U odnosu na starosnudob bolesnika, primetno je češće javljanje sa pora-stom godina života.

Međutim, u odnosu na Helicobacter pylori infekcijumenja se i slika incidence slučajeva ulkusne bolesti,pa je godišnja incidenca novih slučajeva ulkusne bo-lesti 1% među inficiranim osobama, što znači 6–10puta veća incidenca nego kod neinficiranih osoba.

Odnos javljanja ulkusne bolesti prema starosnojdobi i polu izgleda različito u odnosu na prošli vek:krajem XIX veka od perforacije duodenalnog ulkusanajčešće su umirale mlade žene. Zanimljivo je da epi-demiološke osobenosti ulkusne bolesti variraju i uodnosu na geografske varijacije. Naime, u SevernojAmerici, Engleskoj i Velsu od l950. do 1980. godineprimetno je da se smanjuje broj umrlih od krvavlje-nja i perforacije, kao najozbiljnijih komplikacija, brojdana hospitalizacije, kao i broj operacija. U istomvremenskom periodu, analize u Nemačkoj pokazujuda se smrtnost nije smanjila. Razlozi ovih razlika, bezobzira što se radi o društvima sličnog socijalno-eko-nomskog miljea, nisu jasni. Pored geografskih varija-


cija, epidemiološke analize ulkusne bolesti pokazalesu veoma zanimljivo kohortno javljanje ove bolesti.Naime, generacije rođene oko l870. godine, pokaza-lo se, imale su mnogo veći rizik mortaliteta od ulku-sne bolesti nego druge generacije. Ovo zapažanjepotvrđeno je kasnije za više zemalja Evrope, sa javlja-njem kohorti sa povećanim brojem obolelih svakih30–tak godina, naročito krajem jednog veka. Speku-lacije sa delovanjem faktora velikih migracija i soci-jalnih promena, tipa svetskih ratova nisu potvrđeneu uporednim analizama raznih zemalja. Naime, ko-hortni način povećane učestalosti ulkusne bolestizapažen je kako u ratom zahvaćenim zemljama, takoi u Švajcarskoj, na primer. Ne mogu se zaobići za-pažanja o povećanju broja obolelih u vremenu IIsvetskog rata. Zanimljiva su i zapažanja o pravoj epi-demiji ulkusne bolesti među stanovnicima Lenjingra-da u vreme blokade ovog grada za vreme rata. Ko-hortni karakter javljanja ove bolesti predstavljao jejoš jedan argument u prilog shvatanju da je ulkusželudačne lokalizacije različita bolest od duodenal-nog ulkusa, jer se i kohortno javljanje razlikuje za ovedve varijante ulkusne bolesti.

0 Da li savremena medicina bolje poznaje ulkusnu bolest?

Poslednjih decenija naše poznavanje ulkusne bolestizaista postaje sve veće. Epidemiološke analize su svesuptilnije, poznavanje fiziologije želuca omogućavarazumevanje sekrecije hlorovodonične kiseline i dru-gih sastojaka želudačnog soka kao nikada ranije.

Receptorski koncept regulacije funkcije parijetalnećelije i otkriće H2 receptora za koje je ser Džejms Bleksa saradnicima dobio Nobelovu nagradu, predsta-vljali su osnovu za potpuno drugačiji farmakotera-pijski pristup ulkusnoj bolesti. Sa druge strane, en-doskopski „pogled na svet” u gastroenterologijiposlednjih trideset godina unapredio je dijagnostičkipristup ulkusnoj bolesti. Svi pomenuti, nesumnjivikoraci napred nisu smanjili učestalost javljanja, nitisu eliminisali dijagnozni i terapijski problem ulkusnebolesti.

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est


III

! Šta je uzrok ulkusne bolesti?

Odgovor na ovo pitanje čak i danas, krajem devede-setih godina XX veka ostaje, na žalost, negativan.Umesto kratkog i jasnog odgovora u ovakvoj prilicimora se istaći da ulkusna bolest nije homogena i jed-nostavna. Peptički ulkus, grizlica, ranica u zidu pred-stavlja samo krajnju manifestaciju bolesti. Naime,peptički ulkus predstavlja ograničeni defekt sluznicegornjih delova sistema organa za varenje hrane kojinastaje korozivnim delovanjem agresivnih faktora že-ludačnog soka, zahvatajući različite slojeve zida, du-blje od lamine muskularis. Defekte sluznice do nivoalamine muskularis mukoze nazivamo erozijama. Bo-lest je rezultat složenog i međuzavisnog delovanjaviše faktora genske predispozicije i faktora spoljašnjesredine. Tek međusobnim delovanjem dolazi do fi-nalne manifestacije, peptičke grizlice. Bolest, među-tim, ima složeniji karakter od običnog defekta sluzni-ce, karakterisana je svojim prirodnim tokom, nažalost još nedovoljno dokučivim, tendencijom spon-tanog prolaska i zarastanja, koji se razlikuju u različi-tim geografskim područjima raznih kontinenata.Hronicitet tegoba, periodičnost, sezonsko javljanje,samo su spoljašnja manifestacija suštinski dubokogporemećaja homeostaze organizma. Svi zapažamočešće javljanje ulkusa kod bliskih srodnika obolelih –pokazano je da prvi potomci obolelih od ulkusa ima-ju 2,5 puta veći rizik od dobijanja ulkusne bolesti, uodnosu na opštu populaciju. Takođe, jedan od do-kaza važne uloge genetskih faktora predstavlja češćejavljanje ulkusa kod osoba sa krvnom grupom O. Ri-zik u ovoj grupi veći je za 37% od opšte populacije,dok je rizik veći kod osoba koje sekretuju u svoje tele-sne tečnosti antigene krvnih grupa A i B u odnosu naone koji ne sekretuju antigene. Novija istraživanja supokazala da povišen nivo serumskog pepsinogenagrupe i predstavlja genetski determinisan faktor rizi-ka od javljanja ulkusa duodenuma. Potvrđeno je dase hiperpepsinogenemija autozomno dominantnonasleđuje.


@ Koliki je značaj faktora spoljašnje sredine u nastajanju ulkusne bolesti?

Među faktorima spoljašnje sredine pušenje predsta-vlja činilac koji otežava i usporava zarastanje ulku-sne niše i povećava rizik od ulkusnih recidiva bolesti,posle zarastanja grizlice.

Stalno uzimanje acetil-salicilne kiseline povećava ri-zik od javljanja želudačnog ulkusa, kao i visokeukupne doze unetih kortikosteroida.

Nesteroidni antireumatici i slične supstance delujunegativno na odbrambenu barijeru sluznice i moguuticati na pojavu ulceracije, kao i redovno unošenjekafe, sa ili bez kofeina. Uprkos nedovoljno čvrstimdokazima značaja unošenja alkohola u povećanomriziku od javljanja ulkusne bolesti, češće javljanježeludačnog ulkusa među osobama sa abuzusom al-kohola, svrstava alkohol među faktore koji poveća-vaju rizik od javljanja ulkusne bolesti želuca.

Što se tiče delovanja posebnih sastojaka hrane i nji-hovog specifičnog udela u povećanom riziku od ja-vljanja ulkusa, može se reći da je mnogo više predra-suda, predubeđenja, nego sigurnih dokaza. Ulogahrane je predimenzionirana, najpre zbog povezanostinačina ispoljavanja ulkusnog bola sa pojedinim vr-stama hrane i zbog dugogodišnjeg shvatanja da je di-jetni režim nezaobilazan u lečenju ulkusne bolesti.

Međusobna interakcija genskih, urođenih, unu-trašnjih faktora i spoljašnjih uticaja u krajnjem isho-du dovodi do ispoljavanja ulkusne bolesti – nekadakao peptičke grizlice sa tipičnom kliničkom slikom,nekada kao ulkusne niše sa atipičnim manifestacija-ma, nekada kao komplikacija ulkusne bolesti (krva-vljenje, stenoza, perforacija). Kako će ulkusna bolestpočeti, koji faktor će imati prevagu, kod koga će bo-lest početi teškom komplikacijom, bez obzira naprethodno odsustvo simptoma – sve su to pitanja nakoja na žalost nema preciznih odgovora. U toj istinikrije se odgovor–neodgovor na pitanje postavljeno uovom poglavlju. Naime, zašto ne priznati? Nemamopravi odgovor na pitanje šta je uzrok ulkusne bolesti.

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est


III

Možda se zato najčešće umesto ovog odgovora srećueufemizmi tipa: ... uzroci su kompleksni ... nedovolj-no su jasni... mada puno znamo, još uvek je to nedo-voljno... ulkusna bolest kao „tajanstvena neznan-ka...” Za razliku od nemogućnosti da se preciznoodgovori na pitanje uzroka, patogeneza bolesti,mada paradoksalno zvuči, jasnija je od samog uzro-ka. Bez obzira na činjenicu da ne možemo govoriti ouzročno-posledičnoj vezi uzroka i bolesti, jer uzrokne znamo, ipak, patogeneza kao proces nastajanjabolesti, u kome manje ili više dolaze do izražaja poje-dinačni patogenetski faktori, mnogo je jasnija i bližalekaru praktičaru u svakodnevnom radu.

# Kako nastaje peptička ulceracija?

Patogenezni sled pojedinih faktora i naglašenost jed-nih na račun drugih, odvaja duodenalni ulkus odželudačnog i čini ih umnogome različitim bolestima.

Integritet sluznice rezultat je stalnog održavanja rav-noteže agresivnih i odbrambenih faktora. Schwartzje još 1910. godine pisao: „Peptički ulkus je produktautodigestije, rezultat autoagresivne snage želudač-nog soka u odnosu na odbrambene sposobnosti ga-strične i intestinalne mukoze...” Code je tvoractermina „odbrambena barijera”, a ona podrazume-va funkcionalni sklop više činilaca – intaktnog epitel-nog sloja, fosfolipidnog sloja – „surfaktanta”, oču-vane mikrocirkulacije, lučenja sluzi, bikarbonata,prostaglandina. Svi odbrambeni faktori praktičnoštite sluznicu od agresivnih faktora, kao što su hlo-rovodonična želudačna kiselina, pepsin, žučne solikoje se refluksom iz duodenuma vraćaju u lumenželuca i pridružuju agresivnom delovanju hlorovodo-nične kiseline i pepsina. Poremećaji motiliteta zajed-no sa delovanjem nikotina, alkohola, nesteroidnihantizapaljenjskih lekova, kortikosteroida, čine deoagresivnog spektra činilaca (slika 3.3).

Ulkus želuca karakteriše u patogenezi naglašen zna-čaj usporenog želudačnog pražnjenja, refluks žučnihsoli iz duodenuma, kao i sniženje sinteze prostaglan-


dina u sluznici želuca. Pored ovih faktora, nesumnjivali manji značaj, imaju hlorovodonična kiselina,pepsin, kao i agresivno delovanje pušenja, alkohola inesteroidnih antireumatika.

Duodenalni ulkus karakteriše ubrzano pražnjenje želu-ca i duže trajanje sniženog pH u nivou bulbusa duo-denuma, kao i pojačano postprandijalno oslobađa-nje histamina regulisano vagusnim mehanizmima.Među specifičnim faktorima sigurno postoji sniženaendogena produkcija prostaglandina, kao i njihovomanje postprandijalno oslobađanje.

$ Koliko je danas korisno znati o sekreciji želuca?

Kisela želudačna sekrecija, stvaranje hlorovodoničnekiseline predstavlja odavno poznatu normalnu funk-ciju želuca, koja je sve do XIX veka predstavljala glav-nu mogućnost procene stanja želuca. Naime, još jeHipokrat pominjao „varenje hrane” i ulogu „želudač-nog soka”. Lazzaro Spallanzani je 1784. godine do-kazao kiselu sredinu u lumenu želuca. XIX vek donosiniz kliničkih zapažanja i studija. Beaumont l833. go-dine u svojoj monografiji iznosi rezultate ispitivanjaželudačne sekrecije na modelu traumatske fistule že-luca nastale zadesno. Početkom XX veka Golgi je opi-sao parijetalnu ćeliju kao glavnu u lučenju hlorovo-donične želudačne kiseline. Sledeće decenije donele

Slika 3.3Mehanizmi nastajanja ulkusa

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est


III

su široko korišćenje testova želudačne sekrecije uznajpoznatije stimulanse histamin (Kayov test), insu-linsku hipoglikemiju (Hollanderov test), pentaga-strin. Međutim, klinička upotrebljivost rezultata do-bijenih testiranjem želudačne kisele sekrecije veomaje ograničena, praktično samo na ekstremna stanjapotpunog odsustva hlorovodonične kiseline u sluča-ju perniciozne anemije ili prekomernog lučenja HCl uZollinger-Ellisonovom sindromu. Ipak, intenzivnoproučavanje želudačne fiziologije, posebno mikro-strukture parijetalne ćelije, predstavljalo je osnovu zanova otkrića i promene u digestivnoj farmakologiji.Na membrani parijetalne ćelije opisane su grupe re-ceptora, od kojih su najvažniji stimulativni receptoriza acetilholin, histamin (H2 receptori) i pentagastrin,a inhibitorni somatostatinski. Za otkriće H2 recepto-ra za histamin na parijetalnim ćelijama, 1970. godi-ne, Ser Džejms Blek i saradnici dobili su Nobelovunagradu.

Histaminski H2 receptori imaju najvažniju ulogu, jerse unutar parijetalne ćelije delovanje histamina veza-nog za H2 receptore ostvaruje aktivacijom stimula-torne subjedinice sistema adenil-ciklaze. Ovom sti-mulacijom stvara se ciklični AMP kao „sekundarnimesendžer” koji vrši fosforilaciju proteina klase A ijoš jednog, nepoznatog proteina. Pomenuti sled do-gađaja završava se stimulacijom protonske pumpe,H/ K senzitivne ATP-aze, koja unutar parijetalne ćeli-je produkuje H jon, na apikoluminalnom kraju pari-jetalne ćelije. Pored ovog, glavnog mehanizma delo-vanja histamina (koji produkuju mast ćelije blizuoksintične mukoze želuca), histamin izgleda može dadeluje i nezavisno od sistema adenil-ciklaze, odnosnooslobađanjem kalcijuma iz intraćelijskih depoa. Ovajoslobođeni kalcijum zatim, preko kalmodulina, ta-kođe stimuliše protonsku pumpu. Inhibicija lučenjaHCl na nivou histaminskog puta stimulacije može sevršiti kompetitivno, na nivou H2 receptora, antagoni-stima H2 receptora (glavni način delovanja niza leko-


va iz grupe antagonista H2 receptora). Intraćelijski,na nivou inhibitorne subjedinice sistema adenil-cikla-ze, inhibicija se vrši delovanjem prostaglandina i so-matostatina, posle njihovog vezivanja za specifičnereceptore na membrani. Zanimljivo je da povećanjekoličine histamina ne može da izvrši reverziju ostvare-ne inhibicije prostaglandinom ili somatostatinom.

Holinergički receptori predstavljaju mesta na mem-brani za koja se vezuje acetilholin na holinergičkim,vagusnim završecima. Način delovanja, dakle „se-kundarni mesendžer” delimično je poznat. Izgledada se radi o protein-kinazi C, što je put nezavisan odkalmodulinskog puta, mada se delimično efekatostvaruje i kalcijumom i kalmodulinskim putem. Ve-oma sličan način delovanja je i za gastrin, koji sestvara u G ćelijama antrumske sluznice, a zatim kr-vlju dospeva do parijetalnih ćelija, odnosno do spe-cifičnih receptorskih mesta. U krajnjem ishodu delo-vanje se završava stimulacijom protonske pumpe istvaranjem HCl. Inhibicija acetilholinskog puta sti-mulacije može se izvršiti atropinom i pirenzepinom,kao selektivnim antagonistom muskarinskih recep-tora, dok se blokada delovanja gastrina može ostva-riti proglumidom, selektivnim antagonistom gastrin-skih receptora. Međutim, inhibicija se takođe možeostvariti i antagonistima histaminskih H2 receptora,što je bio glavni, opipljivi argument u prilog shvata-nju da postoji međusobna interakcija pomenutih re-ceptora i da histaminski put stimulacije lučenja HClpredstavlja najmoćniji put.

Kod obolelih od duodenalnog ulkusa masa parijetal-nih ćelija je veća, tako da je i sekretorni kapacitet lu-čenja HCl veći. Međutim, povišena maksimalna se-krecija HCl sreće se u različitom procentu, zavisnood geografskih i etničkih specifičnosti. Takođe, po-višena bazalna sekrecija se sreće u oko 25–30% slu-čajeva duodenalnog ulkusa. Noćna sekrecija HCl,pretežno regulisana vagusnim putem, takođe je većanego kod zdravih osoba. Stimulisana sekrecija HCl,

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est


III

gastrinom ili histaminom pokazuje viši nivo od zdra-vih osoba, kao i endogeno oslobađanje histaminapod uticajem vagusnih mehanizama. U svakom slu-čaju, mnogi mehanizmi funkcionisanja kisele sekreci-je na višem nivou sreću se u patogenezi duodenalnogulkusa, bez obzira što se kod svakog pacijenta nemože potvrditi hipersekretorni odgovor HCl, ukolikose podvrgne standardnim testovima ispitivanja kiselesekrecije.

Gastrin, moćni stimulans HCl, u nekim ekstremnimsituacijama potvrđuje svoj patogenetski značaj. Naj-bolji primer je Zollinger-Ellisonov sindrom, kadazbog postojanja tumora sastavljenog od G ćelija do-lazi do prekomerne, nekontrolisane sekrecije gastrinakoji stalno stimuliše parijetalnu mukozu na preko-mernu sekreciju HCl, tako da je bazalna sekrecija oko70% maksimalne, stimulisane sekrecije HCl i inače,veoma povišene. U kliničkoj slici naravno dominirapojava multiplih, atipično lociranih ulceracija. Sma-tra se da oko 0,1 do 1% svih slučajeva duodenalnogulkusa predstavlja Zollinger-Ellisonov sindrom. Veli-kim kliničkim studijama potvrđeno je da najveći pro-cenat ovih bolesnika ima ulkusnu kliničku sliku (oko87%), međutim, trećina pacijenata može imati bol idijareju, dok u 12% mogu biti početna manifestacijasamo vodenaste dijareje, bez manifestne ulkusne bo-lesti. S obzirom da se duodenalni ulkus, klinički ma-nifestuje udružen sa zatvorom kao simptomom kojinema direktne veze sa samom bolešću, svaki ulkusnibolesnik koji ima proliv u kliničkoj slici mora pažljivobiti posmatran kao potencijalno postojanje Zollin-ger-Ellisonovog sindroma. Oko 1/4 bolesnika sa ZEsindromom može imati gastrinom kao deo šireg sin-droma, multiple endokrine neoplazije tipa MEA 1(Wermer), koja se autozomno dominantno nasleđu-je genom visoke penetracije, sa multiplim javljanjemendokrinih tumora hipofize, paratireoidne žlezde ipankreasa. Pored pravog ZE sindroma, redak sin-drom hiperfunkcije G ćelija karakteriše se bazalnom


hipergastrinemijom i pojačanim odgovorom na pro-vokaciju hranom, kao i značajnom hiperskrecijomHCl. Takođe, neka stanja kao što su antralna hiper-plazija G ćelija, stenoza pilorusa, opsežne resekcijetankog creva, bubrežna insuficijencija, mogu stal-nom hipergastrinemijom predstavljati situacije u ko-jima je naglašena hipergastrinemija potencijalni fak-tor rizika za nastajanje oštećenja sluznice.

Razjašnjenje mikrostrukture parijetalne ćelije, upo-znavanje sa načinom delovanja različitih faktora sti-mulacije i inhibicije želudačne kisele sekrecije, kao irazumevanje delovanja protonske pumpe unutar pa-rijetalne ćelije omogućilo je potpuno novi farmako-terapijski pristup ulkusnoj bolesti.

Pepsin je proteolitički enzim koji se sekretuje u želu-dačni sok iz pepsinskih, takozvanih glavnih ćelija kor-pusne mukoze želuca. Pepsin sekretuju delimično imukusne ćelije žlezda u duodenumu. U sluznici se na-lazi kao alkalni, stabilni proenzim pepsinogen. Njego-va aktivacija se vrši u kiseloj sredini lumena želuca.Male količine pepsinogena mogu se naći u krvi i umokraći. Povišen nivo pepsinogena grupe i u krvipredstavlja karakteristiku koja se sreće u oko 2/3 bo-lesnika sa duodenalnim ulkusom i autozomno se do-minantno nasleđuje. Nervni i humoralni mehanizmiregulacije lučenja pepsina od strane pepsinskih ćelijaveoma su slični mehanizmima regulacije sekrecije hlo-rovodonične kiseline. Početni entuzijazam istraživačada će određivanje pepsinogena u krvi pomoći proce-nu kisele želudačne sekrecije nije doneo veliki praktič-ni rezultat. Naime, nivo pepsinogena u krvi jesteogledalo kisele sekrecije želuca, ali praktična upotre-bljivost određivanja pepsinogenemije nije potvrđena.Pepsin kao proteaza i jedan od važnih agresivnih fak-tora na „terazijama” želudačne homeostaze predsta-vlja važnu kariku. Na primer, ukoliko se na eksperi-mentnim modelima, instilira HCl u jejunum, nećeautomatski doći do pojave ulceracije, već do znakova

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est


III

iritacije. Međutim, pepsin dodat ovom perfuzatu uvekizaziva stvaranje ulceracije.

Želudačni mukus formira viskozni sloj gela na površiniželudačne sluznice, koji je nerastvorljiv u vodi i stalnose obnavlja stvaranjem u mukusnim ćelijama u svimdelovima želuca. Mukus čine glikoproteini koje formi-raju proteini velike molekulske težine kovalentno veza-ni sa oligosaharidnim jedinicama sastavljenim od 8–10 monosaharida. Mukus je nerastvorljiv u vodi i ne-propusan za pepsin, ali propušta H i HCO3 jone.Pretpostavlja se da, osim pomenutog značaja, svako-dnevno u situacijama stvaranja malih defekata epitelaizazvanih lekovima ili nekim drugim agresivnim fakto-rima, mukus, zajedno sa fibrinom i nekrotičnim ćelij-skim materijalom gradi „pokrivač” koji štiti regenera-tivno tkivo od agresivnog delovanja pepsina i HCl. Nataj način se omogućava brza reparacija malih defeka-ta epitela.

Bikarbonatna sekrecija mukusnih ćelija predstavljavažnu kariku u odbrambenoj barijeri. Naime, sekrecijabikarbonata vrši se elektroneutralnom izmenom Cl/HCO3 na apikalnom delu površnih mukusnih ćelija.Bikarbonatna sekrecija po svom obimu predstavljaoko 10–20% kisele želudačne sekrecije, a izgleda da umehanizmima regulacije bikarbonatne sekrecije ključ-ni značaj ima ciklični GMP.

Bikarbonatna sekrecija sluznice duodenuma predsta-vlja važnu tačku odbrane sluznice duodenuma, na-ravno, zajedno sa ostalim činiocima odbrane – mu-kusom, endogenim prostaglandinima, intaktnom mi-krocirkulacijom.


% Kakva je uloga Helicobacter pylori infekcije u nastajanju ulkusne bolesti?

Kod 95% osoba sa duodenalnim ulkusom i kod 70%pacijenata sa želudačnim ulkusom postoji Helicobac-ter pylori infekcija (slika 3.4). Posle kolonizacije želu-ca (najčešće antruma, ali i korpusa), razvoja epitel-nog oštećenja i inflamacije sluzokože, dolazi i dosekretornih konsekvenci infekcije.

Naime, u početku infekcije, najverovatnije zbog pro-laznog zapušenja gastričnih žlezda u korpusnom deludolazi do privremene hiposekrecije HCl (slika 3.5).

Slika 3.4Helicobacter pylori

Slika 3.5Promene sekrecije HCl u toku Helicobacter pylori infekcije

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est


III

Potom dolazi do bazalne i stimulisane hipersekrecijeHCl, posebno izražene kod pacijenata sa duodenal-nim ulkusom. Zbog smanjenja sekrecije somatosta-tina, izazvanog inflamacijom u antrumu dolazi doporasta gastrinemije (jer nema više parakrine inhibi-cije somatostatina). Hipergastrinemija dovodi do hi-persekrecije HCl. Nedavno je pokazano da i neuralniputevi regulacije mogu učestvovati u ovom nastankukisele hipersekrecije. Hipergastrinemija deluje i pove-ćavanjem mase parijetalnih ćelija, zbog svog pozitiv-nog trofičkog efekta na mukozu.

Sekretorne posledice infekcije pojačavaju rizik od ga-strične metaplazije u bulbusu duodenuma. Na ostrv-cima želudačne sluznice u duodenumu dolazi do kolo-nizacije Helicobacter pylori – time je rizik od nastajanjaulceracije povećan 50–60 puta (slika 3.6).

Slika 3.6Patogenezaduodenalnog ulkusa


Posle eradikacije infekcije, tek posle više mesecinormalizuje se endokrina sekretecija somatostatina igastrina, kao i sekrecija HCl.

Moglo bi se reći da u shvatanju patogeneze ulkusnebolesti Helicobacter pylori predstavlja novi pogled, nepotirući značaj uloge ravnoteže odbrambenih i agre-sivnih faktora, koji su do sada bili način razumeva-nja patogeneze peptičkog ulkusa. Infekcija je novi,pravi ključ.

Patogeneza želudačnog ulkusa razlikuje se od duode-nalnog (slika 3.7). Pored Helicobacter pylori infekcije,nezaobilazan je značaj nesteroidnih antiinflamatornihlekova, poremećaja motiliteta, u prvom redu antral-nog hipomotiliteta i duodenogastričnog refluksa.

Slika 3.7Patogeneza želudačnog ulkusa

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est


III

& Kako Helicobacter pylori infekcija remeti sekreciju želuca?

Parijetalna ćelija, kao karakteristična ćelija želudačnesluznice, nalazi se duboko u glandularnom sloju fun-dusno-korpusnog epitela interponirana između glav-nih i mukoznih ćelija. Njene glavne karakteristike suprisustvo protonske pumpe, sekretornih kanalikula,tubulovezikula, velikog broja mitohondrija i recepto-ra na bazolateralnoj membrani.

Želudačna sekrecija odvija se u tri faze, od kojih je II,poznata i kao gastrična faza, najznačajnija i iznosi 2/3ukupne sekrecije. Dolaskom hrane u želudac dolazido rastezanja zida želuca i podražaja mehanorecepto-ra, što dovodi do pokretanja vago-vagalnih refleksa.Stimulacija vagusa sa svoje strane dovodi do poveća-nja želudačne sekrecije putem: 1. direktne stimulacijeparijetalnih ćelija delovanjem na M3 receptore, 2. sti-mulacije G-ćelija na lučenje gastrina i 3. facilitacije de-lovanja gastrina na parijetalne ćelije. Sa druge strane,hidrolizati proteina, i u manjoj meri drugi razgradniprodukti hrane, putem hemijskih receptora stimulišuantralne G-ćelije na sekreciju hormona gastrina.

Fiziološka uloga gastrina ogleda se u stimulacijiG receptora na bazolateralnoj membrani parijetal-nih ćelija. Istovremeno gastrin deluje na ECL ćelijefundusno-korpusne sluznice koje sekretuju histamin,indirektno stimulišući gastričnu sekreciju. Nizak pHželudačnog sadržaja u antrumu i proksimalnomdelu tankog creva dovodi do pokretanja negativneneuro-endokrine povratne sprege koja se najvećimdelom odigrava putem sekrecije somatostatina izS ćelija. Somatostatin inhibira: 1. sekreciju parijetal-nih ćelija delujući na istoimene receptore na bazola-teralnoj membrani (endokrino dejstvo) i 2. sekrecijugastrina iz G ćelija antruma (parakrino dejstvo). Odostalih inhibitornih hormona, značajno je pomenutii holecistokinin čije se dejstvo takođe odigrava pu-tem stimulacije oslobađanja somatostatina.


Dosadašnja istraživanja pokazala su da kod inficira-nih osoba, postoje prolongirano povišene postpran-dijalne vrednosti kisele sekrecije u odnosu na zdravu,nezaraženu populaciju. Uzrok tome je poremećenaregulacija sekrecije gastrina, želudačne kiseline i po-remećeno pražnjenje želuca.

/ Na koji način Helicobacter pylori doprinosi poremećajima lučenja hormona?

Kvantitativna merenja mRNK somatostatina i mRNKgastrina u antralnoj mukozi, pokazala su znatno niževrednosti u grupi inficiranih u odnosu na kontrolnugrupu. Nakon eradikacije ove vrednosti su se vratilena normalu. Ove razlike su izraženije u slučajumRNK somatostatina, što navodi na zaključak da jeu Helicobacter pylori infekciji primarni poremećaj usintezi i sekreciji somatostatina. Posledica toga je iz-ostanak inhibitornog delovanja niskog pH u antru-mu na sekreciju gastrina posredstvom ovog hormo-na. Na ovaj način bi se mogle objasniti povišene iprolongirane postprandijalne vrednosti gastrina,koje se takođe, nakon eradikacije vraćaju na normal-ne vrednosti. Mehanizmi deplecije somatostatina zasada su nepoznati, mada postoji nekoliko mogućno-sti: a) delovanje bakterijske ureaze i formiranje amo-nijaka dovodi do porasta pH na površini antralnesluznice i na ovaj način bakterija bi onemogućila sti-mulativni efekat kiseline na sekreciju somatostatina;b) lokalna produkcija citokina u inflamiranoj antral-noj sluznici mogla bi poremetiti sekreciju gastrina isomatostatina; c) Helicobacter pylori bi mogao po-sredstvom sinteze agonista H3 receptora suprimiratisintezu somatostatina.

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est


III

Poremećaj gastrične sekrecije može se u velikoj meri,ali ne i u potpunosti, pripisati samo patogenom de-lovanju Helicobacter pylori. Nedavno je pokazano dapostoje određene osobine domaćina koje bi mogledeterminisati krajnji ishod infekcije. Poredeći grupuHelicobacter pylori pozitivnih ulkusnih bolesnika sagrupom Helicobacter pylori pozitivnom zdravih oso-ba, ustanovili su da se vrednosti GRP-om maksimal-no stimulisane kisele sekrecije između njih značajnorazlikuju. Na osnovu ovih rezultata pretpostavili suda razlike u odgovoru na GRP stimulisanu sekrecijumogu biti posledica ili povećanog broja parijetalnihćelija (hiperparijetalizam) ili povećane osetljivostiparijetalnih ćelija na stimulaciju gastrinom.

Povećana osetljivost parijetalnih ćelija ima presudnuulogu u veličini sekretornog odgovora. Ova hipersen-zitivnost je, smatra se, genetski uslovljena. Održavase i nakon eradikacije i mogla bi biti determinantakrajnjeg ishoda bolesti od strane domaćina. Norm-alna ili smanjena osetljivost parijetalnih ćelija, u

Slika 3.8Infekcije Helicobacter pylori – sekretorne konsekvence


uslovima Helicobacter pylori infekcije, mogla bi bitiuzrok „samo” dispepsije. U prilog mogućih individu-alnih karakteristika u razvoju infekcije govore i poda-ci o različitim oboljenjima supružnika inficiranih is-tim sojem bakterije.

( Kako se postavlja dijagnoza ulkusne bolesti?

Endoskopski i rendgenski dijagnozni postupci služe dapotvrde ili isključe prvi diferencijalno-dijagnozni utisakkoji je najvažniji, posle pažljivog i strpljivog razgovorasa bolesnikom i posle fizičkog pregleda. Prototip bole-snika je svakako mršavi muškarac, u aktivnoj dobi, „ki-selog”, zgrčenog izraza lica sa karakterističnim tego-bama: tipičnim bolom, nepodnošenjem hrane, muč-ninom. Fizičkim pregledom nalazimo bolnu osetljivostepigastrijuma ili Obrascovljeve tačke. Ukoliko još imaanamneznih podataka o ulkusnoj bolesti među prvimsrodnicima, onda je ulkusna bolest veoma verovatna.Pored standardnih laboratorijskih analiza ključni zna-čaj u postavljanju dijagnoze ima endoskopski pregled.Od 1958. godine i početka fleksibilne ere u endosko-piji rutinska gornja fiberpanendoskopija postala jejednostavan, brz i lako izvodljiv metod pregleda jed-njaka, želuca i duodenuma. Klasična slika ulceracijepodrazumeva sliku defekta, ovalnog, crtastog, ili zve-zdastog oblika. U dnu defekta nalaze se nekrotični de-tritus i fibrinske naslage žućkaste ili beličaste boje.Okolina ulkusa je hiperemični, edematozni rub muko-ze. Pored ovako opisane, standardne endoskopske sli-ke ulkusa, moguće je zapaziti samo indirektne znakehronične ulkusne bolesti – deformaciju bulbusa duo-denuma, na primer. Takođe, moguće je videti ožiljak,sa konvergencijom nabora ka bivšem defektu mukoze.Plitke ulceracije su na ivici površnih promena, erozija.Veoma duboki ulkusi daju sliku floridne ulceracije, iličak preteće perforacije. Kada se radi o ulkusnoj bole-sti želudačne lokalizacije neophodan uslov je biopsijadijagnostikovanog ulkusa zbog diferencijalne moguć-nosti da se radi o malignoj niši. Bez obzira što se možegovoriti o karakteristikama koje upućuju na sumnjuna malignu nišu – nagli prestanak nabora u okolini

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est


III

ulceracije, fuzija okolnih nabora, neobična lokalizacijaili izgled, neobična prebojenost neposredne okolineulkusa – svaka ulceracija u želucu nosi potencijalnumogućnost neoplastične prirode.

U oko 85% slučajeva ulkus želuca se javlja kao jednaulceracija, a u 15% sa multiplom lokalizacijom. Duo-denalni ulkus najčešće je solitaran – 95% slučajeva, au daleko manjem procentu slučajeva kao multiple ul-ceracije – oko 5%. Oko 3% bolesnika ima kombino-vanu lokalizaciju bolesti, na želucu i duodenumu.Najčešće se ulkus želuca konstatuje na maloj krivini,na samom angulusu ili u antrumu prepilorično. Ređelokalizacije ulkusa su korpus, subkardijalni region ilikardija. Promer ulceracije u želucu kreće se od neko-liko milimetara do 5–6 cm prečnika. Ranijih decenijase smatralo da veći prečnik ulceracije sa velikom ve-rovatnoćom znači i malignu prirodu ulkusne niše, pase smatralo da prečnik veći od 30 mm povećava ve-rovatnoću maligne prirode. Morfološki posmatrano,dubina ulceracije može biti od 5–20 mm, a histološkije to dubina niše dublje od linije lamine muskularismukoze. Patohistološki posmatrano, ulceracija uvekima zonu eksudacije, zonu fibrinoidne nekroze, zonugranulacionog tkiva, zonu regeneracije. Ovakav kon-cept datira od 1922. godine (Askanazi), ali se mno-gim savremenim tumačenjima nije promenio, osimšto je doneo niz objašnjenja reparacije tkiva saučešćem mnogih faktora rasta i angažovanjem imu-nih i neimunih faktora.

Što se krvavljenja tiče, dno ulkusa sa hematinskim ta-logom je najblaža varijanta, dok se slivanje krvi sa ul-kusa može interpretirati kao znak aktivnog krvavlje-nja. Najozbiljniji znaci aktivne hemoragije su vidljivkrvni sud u dnu ulkusa, ili špricajuće krvavljenje. Mo-gućnosti endoskopije prelaze granice postavljanja di-jagnoze i poslednjih godina dobijaju značajno mestomeđu mogućnostima zaustavljanja krvavljenja. Nai-me, više endoskopskih metoda stoje na raspolaganjušto se interventnih, terapijskih mogućnosti tiče: elek-


trokoagulacija, korišćenje toplotnih sondi (heat-pro-be), laserska fotokoagulacija, skleroterapija kao naj-jeftiniji i najjednostavniji metod, primenjiv i u najma-njim centrima, bez potreba za skupom opremom.Rezultati primene endoskopskih metoda hemostazekrvarećih ulkusa približno su podjednaki različitimpostupcima. Endoskopska hemostaza kod najtežihbolesnika predstavlja metod „prevođenja” aktivnogšpricajućeg krvavljenja u stadijume hemoragije kojiomogućavaju preoperativnu pripremu, adekvatnunadoknadu tečnosti i popravljanje hipovolemije ianemije kod bolesnika bez visokog rizika. Kod bole-snika sa veoma velikim intraoperativnim rizikom en-doskopska hemostaza, uz pažljivu postinterventnuopservaciju može biti definitivna hemostaza.

Što se rendgenskih mogućnosti dijagnostike tiče saendoskopijom se može ravnopravno nositi samo pre-gled sa dvojnim kontrastom. Posle 1910. godine ikada je Haudek opisao detaljno karakteristike ulku-sne niše, rendgensko ispitivanje dugo je bilo metodprvog izbora u potvrđivanju kliničke sumnje na ulku-snu bolest. Radiološke pretrage jedino u kombinacijisa vazduhom – dvojni kontrast – mogu po rezultatimada se mere sa pouzdanošću endoskopskih pretraga.

Ispitivanje želudačne sekrecije putem histaminskogtesta po Kayu, pentagastrinskog testa ili Hollande-rovog testa insulinske hipoglikemije, izgubilo je zna-čaj koji je imalo nekada. Kod bolesnika sa ulkusnombolešću ispitivanje želudačne sekrecije ima mestokada se sumnja na postojanje Zollinger-Ellisonovogsindroma, dakle, ako se radi o multiplim nišama narazličitim ili atipičnim mestima, ili ako u kliničkoj sli-ci dominiraju tečne, prolivaste stolice. Jedino tada sehistaminskim ili pentagastrinskim testom mogu do-biti klinički relevantni rezultati. Tada se dobija po-višena bazalna sekrecija (BAO HCl mmol/l), kojapredstavlja oko 70% vrednosti maksimalne stimuli-sane sekrecije HCl (MAO HCl mmol/l).

Gas

triti

s, d

uode

nitis

, ulk

usna

bol

est


III

Određivanje nivoa gastrina u krvi ima kliničku upo-trebljivost takođe samo kod pacijenata sa sumnjomna Zollinger-Ellisonov sindrom i to praćenje gastrine-mije u toku sekretinskog testa (nema karakterističnesupresije, kao kod zdravih osoba) ili kalcijumskog iproteinskog test-obroka, kada se dobija veoma iz-ražen porast gastrinemije.

Nes

tero

idni

ant

iinfl

amat

orni

leko

vi

IV Vladan N. Petrović

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi

1 Koje su karakteristike ulceracija prouzrokovanih NSAIL?

2 Da li je učestalost defekata na sluznici gastroduodenuma veća kod pacijenata sa pozitivnim Helicobacter pylori statusom i terapijom NSAIL?

3 Kako prevenirati oštećenje sluznice gornjeg GIT kod pacijenata na NSAIL?

4 Da li lečiti Helicobacter pylori infekciju pre uvođenja NSAIL u terapiju?

5 Šta sa pacijentima koji imaju ulkus, Helicobacter pylori pozitivni, a uzimaju NSAIL?

6 Endoskopija pre uvođenja NSAIL – DA ili NE?

7 Kako zaključiti?


1 Koje su karakteristike ulceracija prouzrokovanih NSAIL?

U grupi najčešće prepisivanih lekova su NSAIL kojeuzimaju pacijenti sa artritisom i neuromuskularnimtegobama. Snažnom inhibicijom sinteze prostaglan-dina, blokirajući ključni enzim u tom procesu – cik-looksigenazu, postižu terapijski efekat. Na nesrećunjihovim delovanjem smanjuje se i sinteza prostag-landina u gornjem gastrointestinumu, te se gubiznačajan citoprotektivni efekat. Pored sistemskogpostoji i direktan efekat ovih lekova na sluznicu cel-og digestivnog trakta, od jednjaka do kolona. Bar-ijera na mukozi želuca je lipo-proteinska i sve lipo-solubilne supstance nakon prolaza mogu da oštetemukozu. Acetil salicilna kiselina (ASK) je u sredini sapH=2 nejonizovana i liposolubilna (pK=3,5) lakoprolazi zaštitnu barijeru i ulaskom u ćelije mukozedovodi do njihovog oštećenja – „back diffusion”vodonikovih jona nakon raskida tesnih veza međućelijama. U sredini sa pH=7 ASK je jonizovana i ho-drosolubilna, te nema potencijalnog oštećenjamukoze – ne prolazi zaštitni liposolubilni sloj. Iden-tičan mehanizam oštećenja sluznice je i sa NSAIL čijise pK kreće od 3,5 do 6,3.

Nastanak NSAIL – povezane gastropatije je još uveksporan, mada 25% ovih pacijenata ima histološkipotvrđen reaktivni gastritis. Kod ovih pacijenata semnogo češće nalaze ulceracije nego kod onih bezgastritisa.

Najveći broj lezija sluznice (hiperemija, submukoznahemoragija, erozije, retko ulceracije) dogodi se uprve dve nedelje uzimanja NSAIL i ASA i najčešćalokalizacija je želudac. Postoji i značajan broj lezijakoji se javlja nakon dužeg uzimanja leka. Najčešćalokalizacija je antrum želuca, ali se promene javljaju ina duodenalnoj sluznici. Oko 30% pacijenata koji suimali lezije u prvim danima uzimanja leka, nakon1 do 2 nedelje, „adaptiraju” se (nepoznatim meha-nizmom) i dolazi do smanjenje broja lezija i porednastavka terapije NSAIL.

Nes

tero

idni

ant

iinfl

amat

orni

leko

vi

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi 59

IV

Endoskopske studije kod pacijenata na dugotrajnojterapiji NSAIL pokazale su značajan broj nekompli-kovanih ulceracija koje su u velikom procentu bile„neme”. Prema ovim studijama:

� Prevalenca želudačnog ulkusa (GU) je 11–29%, dok je kod duodenalnog ukusa (DU) 15–22%.

� Incidenca (mesečna) za GU 3–7%, odnosno DU 1–4%.

� Godišnji rizik za nastanak ulkusa i komplikacija pacijenata koji uzimaju NSAIL je 2–4%.

U Velikoj Britaniji godišnje umre oko 1200, a u SADoko 20000 ljudi od komplikacija ulkusne bolestiprouzrokovane NSAIL.

Helicobacter pylori i NSAIL su neprijatni partneri.(Taha, Rassell, 1992)

NSAIL može izazvati defekt na sluznici i ako nemagastritisa, a ukoliko je gastritis prisutan i pacijentHelicobacter pylori pozitivan, ova dva faktora, lek iinfekcija, imaju sinergistički mehanizam u ulceroge-nom dejstvu. (Taha, Rassell, 1993)

Praktično bi moglo da se govori o tri vrste ulceracijekoje do sada poznajemo:

� povezane sa prisustvom Helicobacter pylori infekcije (sa gastritisom)

� povezane sa NSAIL (bez gastritisa)� povezane sa NSAIL i prisutnom Helicobacter pylori

infekcijom (sa gastritisom). (Tytgat, 1995)Nema razlike u prevalenci Helicobacter pylori infekcijeizmeđu onih koji uzimaju i koji ne uzimaju NSAIL.Pacijenti na terapiji NSAIL sa Helicobacter pylori in-fekcijom imaju znatno češće dispepsiju od pacijena-ta bez Helicobacter pylori infekcije (Jones i sar. 1991).

Značajno je češće krvavljenje želudačnih lezija kodpacijenata na NSAIL (preko tri meseca terapije) kojisu bili Helicobacter pylori pozitivni nego kod Helico-bacter pylori negativnih (36% prema 13%). (Hudson isar. 1992)


Taha i sar. (1992) nalaze kod 26% pacijenata reaktiv-ni gastritis (nakon 4 nedelje terapije NSAIL). Histo-loška slika za NSAIL – povezan gastritis (reaktivnigastritis) karakteriše foveolarna hiperplazija, edem,vazodilatacija i inflamatorne ćelije u lamini propriji.Ulceracije su nađene kod 22% pacijenata (ukupno72) koji nisu imali reaktivni gastritis i Helicobacter py-lori infekciju. Helicobacter pylori infekciju sa akutnimgastritisom imalo je 48%, dok je 54% pacijenata bilosa Helicobacter pylori infekcijom i reaktivnim gastriti-som. (Tabela 4.1) Ukupno je dijagnostikovano 68 ul-ceracija, 58 GU i 10 DU. Svi pacijenti sa dijagnosti-kovanim ulkusom bili su sa pridruženom Helicobac-ter pylori infekcijom. Rezultat ove studije sličan jerezultatima drugih studija – broj dijagnostikovanihulceracija na želucu bio je veći u Helicobacter pyloripozitivnih pacijenata koji uzimaju NSAIL upore-đujući neinficirane osobe koje su uzimale istimedikament ili osobe sa Helicobacter pylori infekci-jom koje nisu uzimale NSAIL (Martin i sar. 1989.,Hudson i sar. 1992).

Na osnovi navedenih podataka može se zaključiti daHelicobacter pylori i NSAIL nisu dobri partneri.

Defekti na sluznici nastali u toku ili nakon terapijeNSAIL imaju dve važne karakteristike: često su„neme” i manifestuju se komplikacijama – krvavlje-njem i perforacijama.

Reaktivni gastritis – Helicobacter pylori –

16/72 (22%)

Aktivni gastritis +

Helicobacter pylori +27/56 (48%)

Reaktivni gastritis + Helicobacter pylori +

25/46 (54%)

Pacijenti su uzimali NSAIL najmanje nedelju dana.

Tabela 4.1Prevalenca peptičkih ulceracija kod pacijenata koji su uzimali NSAIL povezana sa histologijom antralne sluznice i Helicobacter pylori statusom (Taha i sar., 1992).

Nes

tero

idni

ant

iinfl

amat

orni

leko

vi


IV

2 Da li je učestalost defekata na sluznici gastro-duodenuma veća kod pacijenata sa pozitivnim Heli-cobacter pylori statusom i tera-pijom NSAIL?

Prevalenca ulceracija kod pacijenata koji su uzimaliNSAIL se razlikovala značajno po Helicobacter pyloristatusu u trećoj, četvrtoj i petoj studiji (p<0,05) –ulceracije su bile učestalije u grupi sa Helicobacterpylori infekcijom. (Tabela 4.2)

3 Kako prevenirati oštećenje sluznice gornjeg GIT-a kod pacijenata na NSAIL?

Ovo je, verovatno, jedna od najvećih borbi koja sevodi od bazičnih studija do prvih redova medicinskeprakse. Kako smanjiti štetu, a održati korist? Da liprevenirati ulcerogeno dejstvo antiulkusnim lekovi-ma kao što su misoprostol, ranitidin, famotidin iliomeprazol, ili koristiti nove, manje agresivne NSAIL(COX-2 inhibitore), ili izučavati nove patogenetskemahanizme, kao što je uloga neutrofila u oštećenjuželudačne sluznice u toku uzimanja NSAIL (Wallace isar., 1990)?

Na osnovu saznanja da se kod životinja sa neutro-penijom nije javljalo očekivano oštećenje sluznicegastro-duodenuma u toku terapije NSAIL kao u kon-

ulceracije %

autor br. pacij.

H. pylori + H. pylori + značaj-nost

Graham i sar., 1991.

75 21 10 0,3

Schubert i sar., 1993.

1088 bez rizika za nastanak ulceracija

Taha, 1995.

30 40 15 0,05

Li i sar., 1996.

82 33 6 0,05

Pilotto, 1997.

128 74 48 0,02

Tabela 4.2Prevalenca ulceracija na gornjem GIT-u kod pacijenata na NSAIL


trolnoj grupi, kao i na osnovu činjenice da se infil-tracija sluznice povezuje sa Helicobacter pylori in-fekcijom u humanoj medicini, Taha i sar. (Gastroen-terology, 1999) su sproveli interesantnu studiju. Od43 pacijenta bez neutrofilne infiltracije sluznice želu-ca, ulkus je dijagnostikovan kod 1 od 14 (7,7%) kojisu uzimali placebo, kod 2 od 16 koji su uzimali20 mg Famotidina, a ulkus nije dijagnostikovan ni ujednog od 13 pacijenata koji su bili na 40 mg Famo-tidina. Međutim, u 77 pacijenata koji su imali neu-trofilnu infiltraciju sluznice ulkus je nastao u 13 od28 (47,4%) koji su uzimali placebo (p<0,001), 3 od26 (12, 6%) na 20 mg Famotidina i 3 od 23 (13%) na40 mg Famotidina. U ovoj grupi sa gastritisom 93%imalo je pozitivan Helicobacter pylori status. Zaklju-čak studije je da povećanje neutrofila u sluznici želu-ca pozitivno korelira sa rastom incidence ulkusa kodpacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji NSAIL.Pošto neutrofili egzistiraju sa Helicobacter pylori in-fekcijom, eradikacijom infekcije pre uzimanja ter-apije NSAIL može se prevenirati nastanak ulkusa.Kako je već rečeno, NSAIL i Helicobacter pylori in-fekcija su neprijatni partneri.

4 Da li lečiti Helicobacter pylori infekciju pre uvođenja NSAIL u terapiju?

Hong-Kongška studija (Chan, Lancet, 1997): na dvegrupe pacijenata (jedna na Naproxenu, druga naNaproxenu plus tripla terapija sa preparatom bi-zmuta) pokazala je u 7% slučajeva, nakon eradika-cione terapije, ulkusnu bolest dok je u grupi sa samoantireumatikom bilo čak 27% ispitanika sa ulceraci-jama.

5 Šta sa pacijentima koji imaju ulkus, Helicobacter pylori pozitivni, a uzimaju NSAIL?

Kod pacijenata sa pozitivnom anamnezom o ulku-snoj bolesti pre uvođenja NSAIL:

� lečiti Helicobacter pylori infekciju, ukoliko postoji, ne uvoditi NSAIL

� ako je NSAIL neophodan, eradikaciju sprovesti nakon zaceljenja ulceracije (DDW 1998).

Nes

tero

idni

ant

iinfl

amat

orni

leko

vi


IV

6 Endoskopija pre uvođenja NSAIL – DA ili NE?

Mišljenja su podeljena, dok jedna grupa autora suge-riše da je endoskopija neophodna pre uvođenjaNSAIL kod svih pacijenata, nezavisno od Helicobacterpylori statusa (Bytzer, DDW 1998.), drugi smatrajuda je potrebno endoskopirati samo pacijente sa ulku-snom anamnezom pre ordiniranja NSAIL (Yeomans,DDW 1998).

7 Kako zaključiti? Neophodno je prevenirati nastanak lezija na dige-stivnom traktu u toku dugotrajne terapije NSAIL(duže od mesec dana) antisekretornim lekovima.Endoskopski pregled je poželjan (morfologija sluzni-ce gastroduodenuma i Helicobacter pylori status), azatim, ako je potrebno, sprovođenje eradikacioneterapije. U slučaju da su endoskopija i serologija ne-dostupni, sprovesti eradikaciju Helicobacter pyloriinfekcije pre uvođenja NSAIL.

Gas

tro-

ezof

agea

lna

refl

uksn

a bo

lest

V Vladan N. Petrović

Gastro-ezofagealna refluksna bolest i Helicobacter pylori

1 Gastro-ezofagealna refluksna bolest: incidenca i simptomatologija.

2 GERB i značaj Helicobacter pylori infekcije.

3 Kakva je efikasnost acido-supresivnih lekova u lečenju GERB?

4 Da li terapija acido-supresivnim lekovima izaziva atrofični gastritis kod pacijenata sa GERB?

5 Zaključak: da li je samo mrtav Helicobacter pylori dobar Helicobacter pylori?


1 Gastro-ezofa-gealna refluksna bolest: incidenca i simptomato-logija.

Epidemiološke studije pokazale su da u adultnoj po-pulaciji 20–40% pacijenata ima gorušicu kao domi-nantan simptom gastro-ezofagealne refluksne bole-sti (GERB).

U studiji na dve grupe ispitanika – pacijenti i kontrol-na, urađena je anketa – „da li imate gorušicu?”.Rezultati su bili interesantni: mesečno su se javljalesmetnje kod 15% ispitanika kontrolne grupe i 20% ugrupi pacijenata, nedeljno kod 14% i 12% ispitanika,dok se gorušica dnevno javljala u 7% ispitanikakontrolne grupe i 13% ispitanika grupe pacijenata(Nebel, Fornes, Castell, 1976.).

GERB se ispoljava u različitim kliničkim varijetetima.

Klasična klinička slika sa pojavom gorušice, odno-sno regurgitacijom sa i bez ezofagitisa, sreće se u83% pacijenata.

Atipičnu kliničku sliku čine:

� bol u grudima (oko 50% pacijenata sa nekardijalnim bolom u grudima ima GERB),

� promuklost se javlja u 10% pacijenata, � hronični kašalj u 47%, � bronhitis u 35%,� astma u 16% (skorašnje studije ukazuju na

postojanje abnormalnog gastro-ezofagealnog refluksa u 80% pacijenata sa astmom).

� noćno znojenje,� gubitak gleđi sa zuba, � štucanje.

Komplikacije GERB su:

� ulcerozni ezofagitis � strikture� Barrett-ov ezofagus � adenokarcinom

Smatra se da 3/4 bolesnika sa GERB ima problemevezane za spavanje; u 51% slučajeva poremećeno jesvakodnevno obavljanje posla, a 40% obolelih ne

Gas

tro-

ezof

agea

lna

refl

uksn

a bo

lest

Gastro-ezofagealna refluksna bolest i Helicobacter pylori 67

V

može zbog tegoba da se aktivno bavi sportom, štoovu bolest svrstava i u niz značajnih socio-epidemio-loških problema.

2 GERB i značaj Helicobacter pylori infekcije.

Rezultati više studija pokazali su da prevalenca in-fekcije Helicobacter pylori nije viša u pacijenata sarefluksnim ezofagitisom nego u kontrolnim grupa-ma. Radovi od pre nekoliko godina (Tytgat, 1995)svojim rezultatima sugerisali su da zapaljenske pro-mene na kardiji, prouzrokovane Helicobacter pyloriinfekcijom – karditis, pogoršavaju ezofagitis – ana-logno kao što Helicobacter pylori izazvan antritis po-goršava ulkusnu bolest duodenuma.

3 Kakva je efikasnost acido-supresivnih lekova u lečenju GERB?

Za lečenje pacijenata sa GERB postoje dve moguć-nosti: medikamentna terapija u velikom broju po-stiže uspeh, dok je za manji broj pacijenata potrebnahirurška terapija-fundoplikacija.

Acido-supresivni lekovi su veoma važni u terapijiGERB: inhibitori protonske pumpe (IPP) i blokatoriH2 receptora.

4 Da li terapija acido-supresivnim lekovima izaziva atrofični gastritis?

Logan i sar. pokazali su u svojoj studiji da se kodpacijenata sa GERB nakon terapije IPP u trajanju 4nedelje Helicobacter pylori pomera prema naviše, kakorpusu i fundusu, napuštajući antrum. Perzistentnainfekcija u korpusu i dugotrajno lečenje IPP, mada nepostoji povećanje broja bakterija, dovodi do značaj-nog intenziviranja inflamacije u mukozi. Nakon na-stanka superficijalnog gastritisa korpusne sluznicepovezanog sa prisustvom Helicobacter pylori i dug-otrajne terapije IPP, javlja se tendencija prelaska uatrofični gastritis.

Švedsko-holandska studija je pokazala, na primerudve grupe bolesnika sa GERB, gde je prva grupa lečenaIPP a druga hirurški-fundoplikacijom, odnos Helico-bacter pylori infekcije, acido supresivne terapije i atro-fičnog gastritisa. (N. Eng. J. Med. 1996) (tabela 5.1)


U grupi pacijenata sa fundoplikacijom, nezavisno odHelicobacter pylori statusa, nije došlo do pojave atro-fičnog gastritisa, dok je u drugoj grupi, u toku peto-godišnjeg praćenja, čak 18 od 59 pacijenata razviloatrofični gastritis. Nesumnjivo je, na osnovu ovihrezultata, da je prisustvo Helicobacter pylori i terapijaIPP, nezavisno jedan od drugog, nedovoljno za raz-voj atrofičnog gastritisa, ali udruženost ovih faktoradovodi do razvoja atrofičnog gastritisa.

U toku terapija IPP i blokatora H2 receptora, Helico-bacter pylori migrira ka višim delovima želuca, domi-nantno u fundusu, izazivajući atrofični gastritis. Na-stanak ovog entiteta je značajna karika u želudačnojkarcinogenezi. Incidenca atrofičnog gastritisa i Heli-cobacter pylori infekcije je 1,5–2% (Lancet, 1995),incidenca želudačnog karcinoma kod pacijenata saatrofičnim gastritisom 0,1–0,5%, dok je razvoj karci-noma želuca u Helicobacter pylori pozitivnih osoba(lifetime risk) oko 1% (Lancet, 1996).

Nameće se zaključak da kod pacijenata sa GERB iHelicobacter pylori infekcijom koji su na terapijisnažnim acidosupresorima (IPP i blokatori H2 recep-tora) treba eradicirati infekciju, kako bi se preveniraonastanak atrofičnog gastritisa i na taj način elimini-sala mogućnost nastanaka karcinoma. EradikacijaHelicobacter pylori infekcije je trenutno najefikasnijastrategija u prevenciji karcinoma želuca.

Hp+/atr. gastritis.

Hp–/atr. gastritis.

omeprazol 59/18 46/2

fundoplikacija 31/0 41/0

Tabela 5.1Acido-supresivni lekovi, Helicobacter pylori infekcijai atrofični gastritis

Gas

tro-

ezof

agea

lna

refl

uksn

a bo

lest

Gastro-ezofagealna refluksna bolest i Helicobacter pylori 69

V

5 Zaključak: da li je samo mrtav Helicobacter pylori dobar Helicobacter pylori?

Dugotrajno lečenje pacijenata sa GERB i pridruže-nom Helicobacter pylori infekcijom potentnim anti-sekretornim lekovima (IPP i blokatori H2 receptora)nosi rizik za nastanak atrofičnog gastritisa. Kod ovihpacijenata treba sprovesti eradikaciju Helicobacterpylori infekcije.

Terapijska strategija za pacijente sa GERB na krat-kotrajnoj terapiji acidosupresorima je od „slučaja doslučaja”.

Neu

lkus

na d

ispe

psija

VI Vladan N. Petrović

Neulkusna dispepsija i Helicobacter pylori infekcija1 Šta je neulkusna dispepsija?

2 Prevalenca Helicobacter pylori kod pacijenata sa dispepsijom – kauzalna veza ili koincidencija?

3 Helicobacter pylori infekcija i NUD – postoji li veza?

4 Kakav je efekat eradikacije Helicobacter pylori na neulkusnu dispepsiju?

5 Da li Helicobacter pylori infekcija utiče na gastroduodenalni motilitet?

6 Kada endoskopirati pacijenta sa NUD?

7 Kakav je dijagnostično-terapijski pristup pacijentima sa NUD?

8 Šta sa pacijentima sa NUD kod kojih je efekat nakon „testiraj i leči” strategije nezadovoljavajući?

9 Da li postoji zaključak – šta sa pacijentima sa NUD i Helicobacter pylori infekcijom?


1 Šta je neulkusna dispepsija?

Mada i danas nema generalnog konsenzusa o tomešta podrazumeva dispepsija (loše varenje), ona seupotrebljava kao širok pojam da bi se objasnile te-gobe u gornjem gastro-intestinalnom traktu, koje sudanas svakodnevni problem u kliničkoj praksi.Termin „neulkusna dispepsija” (dalje NUD) vezuje seza Thomsona (1984) i označava „hroničan, rekuren-tan bol, često sa obrokom povezana neprijatnost uepigastrijumu i sumnju na postojanje peptičkog ul-kusa koji se kasnije ipak ne nađe.”Ovaj termin je veoma omiljen i rasprostranjen, pod-razumeva tegobe u gornjem trbuhu sa odsustvomorganske bolesti.”Funkcionalna dispepsija” je termin koji su uveli La-garde i Spiro (1984). Danas se upotrebljava u nekimzemljama kao sinonim za NUD.Internacionalna grupa autora (Colin-Jones, 1988)predložila je kriterijume za dijagnozu NUD: „Pacijentkoji ima dispeptičke smetnje duže od mesec dana bezpostojanja gastrointestinalnih ili sistemskih bolesti”.Prevalenca NUD u Evropi i Americi nedovoljno je pre-cizna, mada se radi o veoma važnom zdravstvenomproblemu (medicinske i ekonomske implikacije).Na osnovu publikovanih studija, pretpostavlja se daje NUD prisutan u 20–30% populacije. Colin-Jones i međunarodna grupa eksperata su naosnovu etioloških činioca podelili dispepsiju na četiripodgrupe koje omogućavaju bolje snalaženje u di-jagnostici i terapiji ovih bolesnika:

� Ulkusu slična dispepsija (pacijenti sa klasičnom kli-ničkom slikom ulkusne bolesti, koji nemaju ulkus)

� Dismotilitetu slična dispepsija (simptomi koji upućuju na otežano pražnjenje želuca i dismotilitet tankog creva)

� Refluksu slična dispepsija (simptomi slični kao u postojanju gastro-ezofagealnog refluksa)

� Nespecifična dispepsija (pacijenti koji se ne mogu svrstati ni u jednu od postojećih grupa).

Neu

lkus

na d

ispe

psija

Neulkusna dispepsija i Helicobacter pylori infekcija 73

VI

Na jednoj, ne maloj, seriji bolesnika sa dispesijom,17% pripadalo je ulkusu sličnoj dispepsiji, 9% dismo-tilitetu sličnoj dispepsiji 16% refluksu sličnoj dispep-siji, 27% nespecifičnoj dispepsiji, a 31% pacijenatamoglo se svrstati u dve ili više podgrupa. Suština pristupa pacijentu sa dispepsijom zasniva sena sledećem:

� dispepsija je veoma čest poremećaj� delimično poznate etiologije (Helicobacter pylori

infekcija je značajan faktor)� endoskopija je zlatni dijagnostički standard� novi dijagnostički modaliteti su u razvoju

(scintigrafija, manometrija, UZ, elektrogastrografija).

� terapija je empirijsko-kauzalna.

2 Prevalenca Helicobacter pylori kod pacijenata sa dispepsijom-kauzalna veza ili koincidencija?

Helicobacter pylori infekcija i dispepsija su veoma čestizdravstveni problemi danas u svetu. Helicobacter py-lori prouzrokuje zapaljenske promene na sluznici želu-ca, nekada duodenuma i u određenom procentu jepovezana sa pojavom dispepsije. Preko 50% ljudi starijih od 50 godina su inficirani,prema Megraud-u, porast infekcije je 1% na godinustarosti.Većina objavljenih radova koji se tiču učestalostiHelicobacter pylori infekcije u populaciji sa dispepsi-jom mogu se kritikovati, s obzirom na odsustvo stra-tifikacije po uzrastu i nepoštovanja striktne defi-nicije dispepsije. Serološka ispitivanja pokazuju da jeod 26% do 42% pacijenata sa dispepsijom Helico-bacter pylori pozitivno.Prevalenca Helicobacter pylori infekcije kod pacijena-ta sa NUD i kontrolnoj grupi (endoskopija+histolo-gija) bila je 45–70%, odnosno 13–87%. Ova studijaje pokazala da preko 50% pacijenata sa NUD imaHelicobacter pylori infekciju i da kod većine postojihronični gastritis. (Megraud)Kohortne studije su pokazale da nema veće prevalenceHelicobacter pylori infekcije kod pacijenata sa NUD.


Kontrolisane studije: OR-2,3 (1,9–2,7) za Helicobac-ter pylori infekciju kod pacijenata sa dispepsijom na-suprot kontrolnoj grupi. (DDW, 1998) Nema jasnog patofiziološkog mehanizma koji bi do-veo u vezu Helicobacter pylori infekciju i NUD:

� visceralna osetljivost,� pražnjenje želuca,� antro-duodenalna manometrija,� akomodacija,� kisela sekrecija (DDW, 1998) (slika 6.1)

3 Helicobacter pylori infekcija i NUD – postoji li veza?

Studije na dobrovoljcima pokazale su da akutna in-fekcija Helicobacter pylori dovodi do kratkotrajnihdispeptičkih smetnji. Ovakva klinička slika može sepovezati sa inflamatornim promenama na sluznicigastro-duodenuma. Suprotno, analizom simptoma pacijenata sa hronič-nom infekcijom dobijeni su konfliktni rezultati. Dooley i sar. na svom materijalu imaju preko 50%pacijenata Helicobacter pylori pozitivnih sa histološkidokazanim hroničnim gastritisom, ali bez tegoba.

Slika 6.1Simptomi dispepsije

Neu

lkus

na d

ispe

psija


VI

4 Kakav je efekat eradikacije Helicobacter pylori na ne-ulkusnu dispepsiju?

Najpouzdaniji put za utvrđivanje veze između Helico-bacter pylori infekcije i NUD mogao bi da bude efekateradikacione terapije kod Helicobacter pylori pozitiv-nih pacijenata na povlačenje dispeptičkih smetnji udvostruko slepoj studiji. Nekoliko dobro kontrolisa-nih studija koje su se bavile ovim problemom su kon-tradiktornih rezultata. Patchett i sar. su, komparirajući tri različita terapijskamodaliteta, utvrdili da se kod većine pacijenata nakoneradikacije slika hroničnog gastritisa značajno popra-vila ali da poboljšanje simptoma nije u vezi sa tim.

5 Da li Helico-bacter pylori infekcija utiče na gastroduode-nalni motilitet?

Motorni poremećaj u gornjem gastrointestinalnomtraktu, posebno postprandijalno, zabeležen je u 60%pacijenata sa NUD. Hipotetički, ovaj motorni pore-mećaj se može povezati sa inflamacijom želudačnesluznice.

6 Kada endoskopirati pacijenta sa NUD?

Pojedini gastroenterolozi smatraju da pacijente saNUD, bez obzira na godište i kliničku sliku, treba en-doskopirati. Oni manje radikalni ili racionalniji, smatraju da sukriterijumi za endoskopiju:

� klinička dijagnoza� alarmantni znaci (organska dispepsija)� visok dispepsijski prediktivni skor� loš odgovor na uobičajenu terapiju� na Helicobacter pylori infekciji bazirana strategija

(DDW, 1998).

Endoskopirati treba i bolesnike sa alarmantnim znaci-ma koji upućuju na postojanje organske dispepsije su:

� značajan gubitak u TT� povraćanje� disfagija� krvavljenje� anemija� abdominalne rezistencije


Kriterijum za endoskopiju su i bolesnici stariji od 45godina i bolesnici koji upotrebljavaju NSAIL.

Alarmantni znaci udruženi su sa malignom bolešćuželuca u 63 od 68 pregledanih, jednjaka u 68 od 68pregledanih, dok je kod mladih bez tegoba u samodva slučaja od 3609 pregledanih postojala malignabolest (Škotska studija).

7 Kakav je dijagnostičko-terapijski pristup pacijentima sa NUD?

Većina pacijenata sa NUD ima blage simptome iznačajan odgovor na placebo, čak 20–60%. Manjem broju pacijenata potrebna je empirijska te-rapija: antagonisti H2 receptora, prokinetici, antide-presivi. Kod pacijenata sa perzistentnim tegobama nakondijagnostike, u slučaju da su Helicobacter pylori pozi-tivni, sprovesti eradikacionu terapiju. S obzirom na značaj Helicobacter pylori infekcije upatogenezi NUD ustanovljena je dijagnostičko-tera-pijska strategija bazirana na eradikaciji Helicobacterpylori infekcije:

1. za pacijente (mlađe od 45 godina) sa NUD:� testiraj i skopiraj � testiraj i leči (DDW, 1998)

2. za pacijente starije od 45 godina:� testiraj i skopiraj (Mastricht consensus)

Rezultati studije koja je upoređivala broj zadovoljnih inezadovoljnih pacijenata lečenjem uzimajuću u obziri izbor dijagnostičkog postupka, dala je interesantnepodatke. Pacijenti sa NUD bili su podeljeni u dve gru-pe, u svakoj po 250 ispitanika. Jedna grupa je lečenapostupkom „testiraj i leči” dok je druga odmah endo-skopirana. Pacijenti iz druge grupe bili su duži vre-menski period bez tegoba uz samo 4% nezadovoljnihpacijenata, dok je u prvoj grupi bilo 12% nezadovolj-nih uspešnošću lečenja.

Neu

lkus

na d

ispe

psija


VI

8 Šta sa pacijen-tima sa NUD kod kojih je efekat nakon „testiraj i leči” strategije nezadovoljava-jući?

Predlaže se strategija „korak po korak”:� proveriti Helicobacter pylori status (serologija,

izdisajni ureja test, brzi ureaza test)� ponoviti eradikacionu terapiju ukoliko infekcija

perzistira� endoskopirati pacijenta� dati empirijsku terapiju ukoliko nema organske

lezije (antagonisti H2 receptora, PPI, prokinetika, sedativa, antidepresiva).

9 Da li postoji zaključak – šta sa pacijen-tima sa NUD i Helicobacter pylori infekci-jom?

Zaključak se može naslutiti, ali to nije, svakako, izadnja reč.� Klinička dijagnoza kod pacijenata sa NUD je

nepouzdana, do nje se dolazi postupkom „isključivanja”.

� Endoskopija je neophodna kod pacijenata sa NUD, i sada i u budućnosti (DDW, 1998). Jedan od važnih argumenata je činjenica da oko 50% svih slu-čajeva ranog karcinoma želuca klinički počinje kao klinička slika funkcionalne dispepsije, tako da endo-skopija u ovom slučaju pre svega ima diferencijalno-dijagnostičku svrhu isključivanja ranog karcinoma.

� Nakon endoskopije pacijent je zadovoljniji i duže bez tegoba.

� ”Testiraj i leči” je nedovoljno pouzdana strategija. � Lečiti Helicobacter pylori infekciju u pacijenata sa

NUD.� Odgovor na empirijsku terapiju ne popravlja

selekciju za endoskopiju, naprotiv, propusti se oko 40% pacijenata sa ulkusnom bolešću.

Idealno je endoskopski potvrditi postojanje ili odsu-stvo lezije na sluznici ezofago-gastro-duodenuma, ilibar utvrditi (serološki) Helicobacter pylori status pa-cijenta koga želimo da lečimo. Često su oba dijag-nostička modaliteta nedostupna – šta onda?!Pacijent sa kliničkom slikom NUD zaslužuje eradika-cionu terapiju jer je sigurna i efikasna, redukuje brojkarcinoma želuca i peptičkih ukusa i ekonomski jeprihvatljiva.

Kar

cino

m ž

eluc

a i M

ALT

lim

fom

VII Dušan M. Jovanović

Karcinom želuca i MALT limfom

1 Da li postoji veza između Helicobacter pylori infekcije i karcinoma želuca?

2 Kakve se nalaze epidemiološke povezanosti između Helicobacter pylori infekcije i karcinoma želuca?

3 Kakav je odnos hroničnog atrofičnog gastritisa i intestinalne metaplazije i Helicobacter pylori infekcije u sekvenci nastanka karcinoma želuca?

4 Kakva je veza onkogena, hromozomskih i DNA grešaka u nastanku karcinoma želuca?

5 Da li postoji veza između Helicobacter pylori infekcije i nitrozaminske hipoteze i askorbinske kiseline i nastanka karcinoma želuca?

6 Koji je značaj Helicobacter pylori infekcije na proliferaciju ćelija mukoze želuca?

7 Da li slobodni radikali kiseonika imaju značaj u nastanku karcinoma želuca i kakav je njihov odnos sa Helicobacter pylori infekcijom?

8 Da li se eradikacijom Helicobacter pylori infekcije može prevenirati karcinom želuca?

9 Kakva je povezanost Helicobacter pylori infekcije i limfoma želuca?

0 Kakav je nastanak MALT limfoma želuca u odnosu na Helicobacter pylori infekciju?

! Koliko često se nalazi udruženost MALT limfoma želuca i Helicobacter pylori infekcije?

@ Da li postoji specifično lečenje MALT limfoma želuca?


1 Da li postoji veza između Helicobacter pylori infekcije i karcinoma želuca?

Svetska zdravstvena organizacija je 1994. stavila He-licobacter pylori infekciju na listu karcinogena prvogreda za nastanak karcinoma želuca. Karcinom želu-ca u savremenom svetu, a i kod nas predstavlja zna-čajan epidemiološki problem. Do početka pedesetihgodina, ova maligna neoplazma se nalazila na pr-vom mestu u odnosu na maligne tumore u muškara-ca i žena, da bi vremenom došlo do polaganog, alistalnog pada incidencije i karcinom želuca se sadanalazi na trećem mestu. Za ovakav trend pada inci-dencije, najznačajniju ulogu ima lečenje Helicobacterpylori infekcije. Ali, osim Helicobacter pylori infekcije,značaja u etopatogenezi nastanka karcinoma želuca,imaju i drugi faktori: nitrozoamini (takođe priznatikao karcinogen prve kategorije), refluks žučnih soli,genetski faktori itd. Ideja da se Helicobacter pylori in-fekcija može staviti u vezu sa nastankom karcinomaželuca nastala je iz dve grupe observacija. U prvoj jeviđena podudarnost osnovnih histoloških promenatokom Helicobacter pylori infekcije i tokom procesanastanka karcinoma želuca. Druga grupa ispitivanjapokazala je da se kod osoba sa Helicobacter pylori in-fekcijom daleko češće razvija karcinom želuca. Ka-snijim ispitivanjima dokazano je da Helicobacter py-lori infekcija nije samo „slučajni” prolaznik, već imaznačajnu ulogu u procesu karcinogeneze.

2 Kakve se nalaze epide-miološke povezanosti između Heli-cobacter pylori infekcije i karcinoma želuca?

U poslednjih pedeset godina incidencija karcinomaželuca u razvijenim zemljama ima stalni trend pada,ali mortalitet u svim zemljama i dalje je na istom ni-vou i zauzima drugo mesto iza karcinoma bronha. Uslučaju karcinoma želuca daleko važniju ulogu imarana dijagnostika u odnosu na prevenciju.

Karcinom želuca se lokalizuje na antrumu, korpusu ikardiji. Dok su incidencije karcinoma na antrumu ikorpusu u stalnom padu u razvijenim zemljama, dotlekarcinom kardije ima i dalje polagan trend rasta.Udruženost Helicobacter pylori infekcije i karcinomaželuca nalazi se u slučaju promena na antrumu i kor-pusu želuca, dok za karcinom kardije ovakva poveza-

Kar

cino

m ž

eluc

a i M

ALT

lim

fom

Karcinom želuca i MALT limfom 81

VII

nost nije dokazana. Histološki se karcinom želucamože naći kao intestinalni tip i kao difuzni tip. Obaova tipa maligniteta su udružena sa Helicobacter pyloriinfekcijom tokom karcinogeneze. Svetska zdravstvenaorganizacija je prihvatila Helicobacter pylori infekcijuza karcinogen i svrstala ga u prvu kategoriju, jer ovainfekcija na sluzokoži želuca tokom vremena dovodido nastanka hroničnog atrofičnog gastritisa i intesti-nalne metaplazije, koji su histološki prekurzori želu-dačnog karcinoma. Ova sekvenca koja od hroničneinflamacije, preko atrofije sluznice i intestinalne meta-plazije dovodi do intestinalnog tipa karcinoma želucaodavno je poznata, difuzni tip karcinoma želuca čestonastaje bez prethodnog razvoja intestinalne metapla-zije, ali Helicobacter pylori infekcija je učestala u ovomtipu isto kao i u intestinalnom tipu karcinoma želuca.

Epidemiološke studije raznih zemalja pokazuju bliskupovezanost između karcinoma želuca i Helicobacterpylori infekcije. EUROGAST studija je pokazala zna-čaju korelaciju, uz visok koeficijent regresije. Najzna-čajniji dokazi se nalaze u kontrolisanim studijamagde su analizirani serumi osoba zaleđeni pre većegbroja godina, i nakon poređenja onih kod kojih serazvio karcinom želuca i kontrolne grupe, došlo se dodokazivanja značajne povezanosti Helicobacter pyloriinfekcije i nastanka karcinoma želuca (tabela 7.1).

Tabela 7.1Rezultati studija odnosa Helicobacter pylori infekcije i karcinoma želuca u odnosu na kontrolnu grupu zdravih ispitanika

Studija Broj ispitanika sa karcinomom želuca

Godine istraživanja

Odds ratio

95%CI

Lin JJ. i sar. 29 3 1.6 0.7–2.6

Talley NJ. i sar. 37 8 2.7 1.0–7.1

Forman D. i sar. 29 6 2.8 1.0–8.0

Jovanović D. 1124 6 3.5 2.3–5.4

Nomura A. i sar. 109 14 3.6 1.8–7.3

Parsonnet J. i sar. 186 13 6.0 2.1–17.3


U svim ovim studijama se pokazuje značaj vremenakoje je proteklo od uzimanja krvi do razvoja karcino-ma želuca, tako da se rizik za nastanak karcinomapovećava u odnosu na vreme. Ovakav zaključak senajbolje pokazao studijom D. Formana i saradnika,koji su uradili kombinovanu analizu odnosa Helico-bacter pylori infekcije i karcinoma želuca, imajući uvidu vreme pojave tumora u odnosu na početno vre-me, odnosno vađenje krvi (tabela 7.2).

Helicobacter pylori infekcija i karcinom želuca takođeznačajno koreliraju i u odnosu na razvijenost zemlje iprevalenciju Helicobacter pylori infekcije (slike 7.1 i 7.2).

Što je zemlja manje razvijena, to je i incidencija karci-noma želuca viša. U nerazvijenim zemljama postoji idalje blag trend rasta ovog tumora, dok se u razvije-nim zemljama pad incidencije objašnjava dvema či-njenicama. Pedesetih godina ovog veka u razvijenimzemljama je počela masovna upotreba oralnih anti-biotika, dok je sa druge strane masovnom upotre-bom frižidera i zamrzivača značajno smanjena upo-treba konzervisane hrane u korist svežih namirnica.

Vreme proteklo od uzimanja seruma do nastanka karcinoma želuca

Odds radio (95%CI) između H. pylori + i H. pylori –

< 5 2,1 (0,6–8,7)

5–9 2,3 (0,9–6,5)

10–14 4,4 (1,8–13)

> 15 8,7 (2,7–45)

Tabela 7.2Kombinovana analiza odnosa između Helicobacter pylori infekcije i želudačnog karcinoma u odnosu na dužinu vremenskog perioda od uzimanja seruma (Forman D, i sar.)

Kar

cino

m ž

eluc

a i M

ALT

lim

fom


VII

Iz svih ovih navoda dolazi se do nedvosmislenog za-ključka o značajnosti Helicobacter pylori infekcije unastanku karcinoma želuca, ali se ova povezanostmože dokazati samo jednom prospektivnom, kon-trolisanom studijom gde će polovina posmatranihosoba biti prethodno eradicirana i praćena u odno-su na neeradiciranu grupu. Ovakvo ispitivanje nijezapočeto zbog svojih etičkih posledica.

Slika 7.1Prevalencija Helicobacter pylori infekcije u različitim zemljama u odnosu na godine života.

Slika 7.2Pad incidencije karcinoma želuca u različitim zemljama


3 Kakav je odnos hroničnog atrofičnog gastritisa i intestinalne metaplazije i Helicobacter pylori infekcije u sekvenci nastanka karcinoma želuca?

Razvoj karcinoma želuca od hroničnog gastritisa jeumnogome sličan sekvenci nastanka kolorektalnogkarcinoma od ulceroznog kolitisa preko atrofije slu-znice i displazija.

Helicobacter pylori infekcija je najčešći uzročnik hro-ničnog gastritisa koji tokom dugog vremena razvojaprelazi u hronični atrofični gastritis i intestinalnumetaplaziju koji su prekurzori displazija iz kojih na-staje želudačni karcinom (slika 7.3). Hronični atro-fični gastritis dovodi do hipohlorhidrije koja dovodido razvoja novih odnosa u lumenu želuca i novih pu-teva karcinogeneze. Incidencija ni karcinoma želuca,niti hroničnog atrofičnog gastritisa i intestinalnemetaplazije, nije ista u različitim zemljama sveta,ona varira, ali korelira.

Na nastanak atrofije sluznice i intestinalne metapla-zije, osim Helicobacter pylori infekcije, utiču i drugifaktori, kao što su refluks žuči, ishrana itd. Refluksžuči je značajno povezan sa Helicobacter pylori infek-cijom, jer kada se nalaze zajedno značajno je višaincidencija nalaza intestinalne metaplazije. Na eks-perimentalnim životinjama je dokazan nastanak dis-plastičnih promena uz stalno prisustvo žuči u želucu.Različiti tipovi ishrane mogu značajno mogu da uti-ču na nastanak karcinoma. Ishrana bogata svežimpovrćem i voćem štiti sluznicu od nastanka karcino-ma, dok ishrana sa dimljenim i prženim mesom po-većava rizik nastanka karcinoma.

Kar

cino

m ž

eluc

a i M

ALT

lim

fom


VII

Slika 7.3Model nastanka karcinoma želuca u odnosu na prekancerozna stanja sluznice i Helicobacter pylori infekciju


4 Kakva je veza onkogena, hromozomskih i DNA grešaka u nastanku karcinoma želuca?

Nakon akutne i hronične Helicobacter pylori infekcijedolazi do epitelijelne proliferacije, a zbog povećanogbroja mitoza dolazi i do veće mogućnosti za nas-tanak mitotske greške iz koje kasnije nastaju muti-rane ćelije epitela sluznice želuca koje prelaze u kar-cinom želuca. Najznačajniju ulogu u ovom procesuimaju mutirani i inaktivirani onkogeni, hromozom-ske aberacije i translokacije, kao i reparacione greškena DNA. Za nastanak mutacija značajnu ulogu ima-ju mutageni nastali inflamacijom u lumenu želuca,kao i mutageni uneti hranom. Na ove procese semogu primeniti i zaštitni mehanizmi, i to DNA rep-aracija od strane organizma, kao i unošenje antiok-sidanata iz hrane (slika 7.4).

Slika 7.4Patogeneza želudačnog karcinoma u odnosu na Helicobacter pylori infekciju

Kar

cino

m ž

eluc

a i M

ALT

lim

fom


VII

5 Da li postoji veza između Helico-bacter pylori infekcije i nitro-zaminske hipote-ze i askorbinske kiseline i nastan-ka karcinoma želuca?

Nastankom atrofije sluznice želuca dolazi do hipo-hlorhidrije i nastanjenja fekalnih bakterija na sluzniciželuca, koje u slučaju normalnog aciditeta ne moguda prežive. Neke od ovih bakterija pretvaraju nitrateiz hrane u nitrite i dalje stvaraju N-nitrozo jedinjenja.Daljim reakcijama u lumenu nastaju N-nitrozoaminikoji su takođe karcinogeni prve kategorije u nastan-ku karcinoma želuca (slika 7.5).

U nitrozaminskom modelu Helicobacter pylori infek-cija nije odgovorna samo za nastanak hipohlorhidri-je, nego i za efekat na metabolizam askorbinske kise-line koja nastaje redukcijom C-vitamina. Ona se unormalnim uslovima luči u lumen želuca nasuprotkoncentracijskom gradijentu i u njenom prisustvu re-akcija prelaska nitrata u N-nitrozo jedinjenja ide udrugom pravcu nastanka azot-oksida. Iz ovoga sevidi da je askorbinska kiselina jedan od najznačajni-jih zaštitnih faktora u nastanku karcinoma želuca.Helicobacter pylori infekcija dovodi do značajnogsmanjenja ekskrecije askorbinske kiseline u lumen

Slika 7.5Nitrozaminska teorija želudačne karcinogeneze


želuca. Na svu sreću, ova pojava je reverzibilna, era-dikacijom infekcije ponovo dovodimo do normaliza-cije sekrecije askorbinske kiseline i daljeg njenogzaštitnog dejstva.

6 Koji je značaj Helicobacter pylori infekcije na proliferaciju ćelija mukoze želuca?

Epitelne ćelije sluzokože želuca su najviše izloženestalnoj inflamaciji i zbog čestog izumiranja se zame-njuju novim ćelijama koje nastaju mitotskim deoba-ma. Osobe sa hroničnim bakterijskim gastritisomizazvanim Helicobacter pylori infekcijom imaju dale-ko veću i bržu obnovu nego što je normalno. Ukolikopostoji ubrzana zamena, a samim tim i veći broj mi-toza povećava se i mogućnost nastanka većeg brojamutacija i daljeg razvoja u pravcu maligne alteracije.Nakon uspešne eradikacije Helicobacter pylori infek-cije dolazi do ponovnog uspostavljanja ciklusa proli-feracije ćelija mukoze želuca na normalu, a samimtim i smanjenja rizika za nastanak karcinoma.

7 Da li slobodni radikali kiseonika imaju značaj u nastanku karcinoma želuca i kakav je njihov odnos sa Helicobacter pylori infekcijom?

Tokom Helicobacter pylori infekcije dolazi do nastan-ka amonijaka i acetaldehida. Tokom upalne reakcijedolazi do značajnog nakupljanja polimorfonuklear-nih neutrofila i makrofaga u mukozi želuca. Nutrofi-li i makrofagi u cilju odbrane stvaraju različite enzi-me koji osim bakterije, što je osnovni cilj, oštećuju iokolno tkivo, kratkoživućim jedinjenjima iz grupeslobodnih radikala kiseonika. Ova jedinjenja stupajuu veliki broj reakcija i potencijalno su toksična. Odslobodnih radikala kiseonika organizam se brani naveći broj načina, a najpoznatiji su stvaranje enzimasuperoksid dizmutaze, askorbinske kiseline i E vita-mina. Slobodni radikali kiseonika dovode do ošteće-nja DNK, a u eksperimentalnom modelu doveli sudo nastanka displastičnih promena sluznice i muta-genih promena u nekih bakterija. Eradikacijom Heli-cobacter pylori infekcije dolazi do značajnog smanje-nja nastanka slobodnih radikala kiseonika sa jednestrane, dok sa druge strane dolazi do povećane eks-krecije askorbinske kiseline, zaštitnog faktora.

Kar

cino

m ž

eluc

a i M

ALT

lim

fom


VII

8 Da li se eradikacijom Helicobacter pylori infekcije može prevenirati karcinom želuca?

Karcinom želuca je posledica delovanja različitihfaktora, refluksa žuči, genetskih faktora, ahlorhidrijei Helicobacter pylori infekcije. Svaki od ovih faktoraima svoju značajnu ulogu, ali njihov relativni značajjoš nije poznat.

Nama se postavljaju dva značajna pitanja. Da li seeradikacijom Helicobacter pylori infekcije može, kaokod ulkusne bolesti, koja je takođe multifaktorijelnooboljenje, prevenirani nastanak karcinoma? Da lieradikacijom ovog mikroorganizma može da dođedo značajnog pada incidencije karcinoma želuca?Eradikacija dovodi do značajnog pada incidencije, iona može dovesti do preveniranja 70–80% slučajeva,a možda i više. Sve ovo nas upućuje u dalja ispitiva-nja još bolje neinvazivne dijagnostike i terapije Heli-cobacter pylori infekcije koje mogu dovesti do jošznačajnijeg uspeha. Cena dijagnostike i lečenja je uovom momentu jedini problem na koji nalazimo inadamo se da će se pronalaskom vakcina, ova najve-ća svetska infekcija koja je uzročnik jednog od naj-težih malignih oboljenja, u potpunosti eradicirani.

9 Kakva je povezanost Helicobacter pylori infekcije i limfoma želuca?

Limfomi želuca se ekstranodalno mogu javiti i naželudačnoj sluznici. Oni se javljaju u 2–5% svih sluča-jeva malignih tumora želuca. Najčešće se radi o non-Hodgkin limfomima, a ređe su to Hodgkin limfomi.U oko 80% svih limfoma želuca se nalazi Helicobacterpylori infekcija, dok se u posebnom podtipu mucosaassociated lymphoid tissuue (MALT) limfomu Helico-bacter pylori infekcija nalazi i u 100% obolelih. Ovapodvrsta limfoma prvi put je opisana od strane P.G.Isacsona 1983. godine u okviru prikaza dva slučajagastrointestinalnih limfoma. U gastrointestinalnomtraktu MALT limfomi se najčešće nalaze na sluzniciželuca, ali se osim digestivnog trakta mogu naći uplućima, pljuvačnim žlezdama i štitastoj žlezdi.


0 Kakav je nastanak MALT limfoma želuca u odnosu na Helicobacter pylori infekciju?

MALT limfomi želuca nastaju na mestu gde se norm-alno ne nalazi limfno tkivo, a nastaju kao posledicahronične infekcije usled nakupljanja limfocita kaoodgovor na infekt. Nakupine limfocita u mukozi želu-ca podražavaju Pajerove ploče, stvarajući limfoidnefolikule, koji se normalno ne nalaze u mukozi želuca.Ovaj tumor predstavlja tumor B-limfocita koji je po-sledica specifične aktivacije T-limfocita na Helicobac-ter pylori infekciju. Kod ovog tumora postoji antigen-zavistan rast i mogućnost regresije nakon uklanjanjaantigena (Helicobacter pylori infekcije). U tumoru na-lazimo prisutnu monoklonalnost, a takođe i hromo-zomske aberacije kao što su trizomija-3, koju nalazi-mo u oko 60% bolesnika.

Hromozomske translokacije t(1;14), t(8;14) i t(11;18),p16 delecija, reparacione greške u fenotipu (RER),mutacije onkogena, najčešće c-myc, bcl-10 i p53 se ta-kođe nalaze u velikom broju bolesnika. Ovaj tumor seprvo javlja u obliku tumora niskog stepena maligno-sti uz mogućnost da daljim hromozomskim prome-nama, odnosno pod dejstvom mutiranih onkogena,pređe u limfom visokog stepena malignosti. Ovaj en-titet sada poznat pod imenom MALT limfom je ranijenazivan pseudolimfom.

Na osnovu svega ovog, moguće je izneti model na-stanka MALT limfoma želuca (slika 7.6). DugotrajnaHelicobacter pylori infekcija izaziva hronični aktivnigastritis, a sam Helicobacter pylori predstavlja za or-ganizam antigen. O ovom antigenu T-limfociti preu-zimaju informaciju, koju dalje prenose B-limfocitimaa oni stvaraju antitela protiv Helicobacter pylori izklasa IgG, IgA i IgM. U mukozi želuca dolazi do infil-tracije većim brojem B-limfocita koji se grupišu istvaraju nakupine u vidu limfoidnih folikula. Usledgenetskih promena, najčešće trizomije-3 ili usledmutacije ili inaktivacije onkogena dolazi do nekon-trolisanog, monoklonskog, bujanja B-limfocita i na-stanka MALT limfoma. Najčešće je to u početku lim-fom niskog stepena malignosti, a daljim genetskim

Kar

cino

m ž

eluc

a i M

ALT

lim

fom


VII

aberacijama ili mutacijama onkogena, kao i pre-stankom zavisnosti na antigen, Helicobacter pylori,limfom niskog stepena malignosti može preći uMALT limfom visokog stepena malignosti.

Slika 7.6Patogeneza želudačnog MALT limfoma u odnosu na Helicobacter pylori infekciju


! Koliko često se nalazi udruže-nost MALT limfo-ma želuca i Heli-cobacter pylori infekcije?

Helicobacter pylori infekcija se u bolesnika sa MALTlimfomom želuca nalazi u 50–100% slučajeva na hi-stološkim preparatima na intaktnoj sluznici u okolinitumora. Ovakav procenat na prvom mestu zavisi oddužine trajanja maligne bolesti, kao i od histološkediferencijacije malignog tumora. Kod MALT limfomaniskog stepena malignosti udruženost je skoro 100%,dok je kod limfoma visokog stepena malignostiudruženost značajno niža (tabela 7.3).

@ Da li postoji specifično lečenje MALT limfoma želuca?

U zavisnosti od proširenosti oboljenja, histološke di-ferencijacije tumora, kao i prisustva Helicobacter py-lori infekcije zavisi koji će modalitet lečenja biti pri-sutan. U slučaju MALT limfoma niskog stepenamalignosti, sa prisutnom Helicobacter pylori infekci-jom, u prvom stadijumu bolesti, što se odnosi naslučajeve kada je bolest ograničena samo sa sluznicuželuca, kod bolesnika se primenjuje terapija eradika-cije Helicobacter pylori infekcije po standardnim pro-tokolima. U do sada objavljenim studijama kom-pletne remisije bolesti, odnosno potpun histološki

Tabela 7.3Nalaz Helicobacter pylori infekcije kod bolesnika sa MALT limfomom želuca.

Studija Broj bolesnika % Helicobacter pylori infekcije

Montablan C. i sar. 50(sa MALT limfomom visokog

stepena malignosti)

50%

Montablan C. i sar. 24(sa MALT limfomom niskog

stepena malignosti)

75%

Fischbach P. i sar. 133 55%

Pinotti G. i sar. 18 67%

Edit S. i sar. 121 83%

Wootherspoon AC. i sar. 110 92%

Roggero E. i sar. 26 100%

Kar

cino

m ž

eluc

a i M

ALT

lim

fom


VII

nestanak malignog limfoma duže od šest meseci na-lazi se kod 38–100% tretiranih bolesnika (tabela 7.4).

Odgovor na eradikacionu terapiju zavisi od postoja-nja i jačine antigenske stimulacije Helicobacter pyloriinfekcije. Pozitivan odgovor na kauzalnu terapiju senajčešće dobija u Helicobacter pylori zavisnom ili ra-nom MALT limfomu, dok se kod ostalih oblika zbogrefrakternosti na eradikacionu terapiju moraju pri-meniti drugi modaliteti lečenja.

U svih ostalih bolesnika sa višim stadijumima bolesti,uz prisutnu Helicobacter pylori infekciju, uz niski ili vi-soki stepen malignosti sprovodi se lečenje po stan-dardnim protokolima za non-Hodgkin limfome, uzobaveznu eradikaciju Helicobacter pylori infekcije, akoje prisutna, radi uklanjanja antigena iz organizma.

Kod MALT limfoma želuca se prvi put u onkologiji po-stiglo to da je poznat uzročnik maligne bolesti i da selečenjem uzročnika dovodi do potpunog ozdravljenja.Ovaj model se sada u istraživanjima koristi i u drugimlokalizacijama maligne bolesti (bronh, cerviks itd.).

Studija Broj bolesnika

% odgovora na eradikacionu terapiju Helicobacter pylori infekcije

Pinotti G. i sar. 8 38% CR

Roggero E. i sar. 25 60% CR

Bayerdorfer E. i sar. 33 70% CR i 12% PR

Wootherspoon AC. i sar. 6 83% CR

Savio R. i sar. 13 85% CR

Blecker P. i sar. 14 100% CR

Weber 1 100% CR

Monteblan C. i sar. 4 10% CR

CR – kompletna remisija; PR – parcijalna remisija

Tabela 7.4Uspešnost lečenja MALT limfoma želuca eradikacijom Helicobacter pylori infekcije

Ekst

radi

gest

ivne

bol

esti

VIII Dušan M. Jovanović

Ekstradigestivne bolesti i Helicobacter pylori infekcija1 Da li Helicobacter pylori infekcija ima uticaja na bolesti van

digestivnog trakta?

2 Kakva je udruženost Helicobacter pylori infekcije i koronarne srčane bolesti?

3 Da li postoji udruženost Helicobacter pylori infekcije i bolesti krvnih sudova?

4 Kakva je povezanost Helicobacter pylori infekcije i oboljenja kože i autoimunih sistemskih bolesti vezivnog tkiva?

5 Sa kojim još drugim oboljenjima je udružena Helicobacter pylori infekcija?

6 Kakve promene se javljaju u dece kod kojih se nalazi Helicobacter pylori infekcija?

7 Da li i neke duge infekcije bakterijama roda Helicobacter mogu da izazovu promene?

8 Da li ima povezanosti Helicobacter pylori infekcije i bolesti zuba?


1 Da li Helicobacter pylori infekcija ima uticaja na bolesti van digestivnog trakta?

Poznato je da svaka hronična infekcija može da imauticaja na nastanak promena izvan mesta upale.Ovakav koncept je najbolje pokazan kod hroničneupale creva u dece i usporenog rasta i sazrevanjadece, kao i u slučaju hronične upale zuba i rizika zanastanak koronarne bolesti. Na istim osnovama sepostavlja i hipoteza delovanja Helicobacter pylori in-fekcije na udaljene organe, van digestivnog sistema.Helicobacter pylori infekcija je hronična, doživotnaupala sluznice želuca, i u slučaju genetski predisponi-ranog domaćina, kao i prisustva specifičnih virulent-nih sojeva (tip I Cag-A pozitivan) izaziva hroničnuupalnu reakciju, limfomononuklearnu aktivaciju inastanak cirkulišućih medijatora inflamacije (citoki-ni – IL-1, IL-2, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12, interferon gama,TNF-alfa; prostaglandini; leukotrieni – LTC-4; slo-bodni radikali kiseonika; C-reaktivni protein i fibri-nogen. U okviru ove hronične upale može da dođedo nastanka autoimune reakcije gde se na udaljenimorganima, kao što su periferni mali krvni sudovi,koža ili štitasta žlezda odigrava aktivacija.

2 Kakva je udruženost Helicobacter pylori infekcije i koronarne srčane bolesti?

Velik broj radova koji je u poslednje vreme objavljenpokazuje udruženost Helicobacter pylori infekcije i ko-ronarne bolesti. U velikim studijama je dokazana po-vezanost Helicobacter pylori seropozitivnosti i infark-ta miokarda. Ovakvi rezultati su pokazani i u slučajumoždanog insulta. Ukoliko se u ispitivanje uvrste iostali faktori rizika, kao i socio-ekonomsko stanjebolesnika, ovi rezultati pokazuju da Helicobacter py-lori infekcija ne spada u značajne faktore rizika. Ovapovezanost se objašnjava na prvom mestu delova-njem hronične upale i nastanka medijatora inflama-cije, dok je, sa druge strane, kod bolesnika sa ulku-som na bulbusu duodenuma nađena viša vrednostC-reaktivnog proteina u krvi. Ispitivanja u ovompravcu pokazuju da značajnu ulogu u ovoj vezi ima iviši nalaz fibrinogena, promene u koagulacionomstatusu, kao i promena lipidnog profila, a u posled-nje vreme se kao značajan faktor stavlja cirkulišući

Ekst

radi

gest

ivne

bol

esti

Ekstradigestivne bolesti i Helicobacter pylori infekcija 97

VIII

TNF-alfa. Postoji i drugi uticaj Helicobacter pylori in-fekcije, i to na prvom mestu smanjenjem antioksida-nasa u cirkulaciji, i daljem delovanjem na proces ate-roskleroze. U poslednje vreme se ispituje povezanostheat shock proteina u okviru imune unakrsne reakci-je između Helicobacter pylori infekcije i koronarne bo-lesti. Poslednja ispitivanja govore da usled dugotraj-ne upale na sluznici želuca i nastanka ahlorhidrijedolazi do smanjene absorpcije kobalamina, a u slu-čaju subkliničke kobalamin deficijencije dolazi dopromena u nivou homocisteina koji je udružen sa na-stankom koronarne bolesti.

3 Da li postoji udruženost Helicobacter pylori infekcije i bolesti krvnih sudova?

U Raynaudovom fenomenu je zapažena povišenaprevalencija Helicobacter pylori infekcije, a takođe jezapaženo i značajno smanjenje kliničkih ataka bole-sti nakon eradikacije Helicobacter pylori infekcije. Uidiopatskim glavoboljama (migrena) je takođe za-pažena povezanost sa Helicobacter pylori infekcijom,a u oba slučaja se smatra da su posledica povišenjavazoaktivnih suspstanci koje nastaju kao posledicahronične inflamacije.

4 Kakva je povezanost Helicobacter pylori infekcije i oboljenja kože i autoimunih sistemskih bolesti vezivnog tkiva?

U prvim ispitivanjima je pokazana povezanost Heli-cobacter pylori infekcije i rozacee, urtikarije, Henoch-Schönleinove purpure i Sjögrenovog sindroma. U ro-zacei se Helicobacter pylori infekcija nalazi u 80% bo-lesnika i eradikacija Helicobacter pylori infekcije jenajčešće i najefikasnije lečenje samog oboljenja. Ubolesnika sa hroničnom urtikarijom je takođe nađe-na visoka učestalost Helicobacter pylori infekcije, akompletne remisije na koži su zabeležene u 42 od 46eradiciranih bolesnika. U bolesti kože poglavine –alopetia areata je takođe pokazana povezanost saHelicobacter pylori infekcijom, kao i sa drugim obo-ljenjima – pernicioznom anemijom, atrofičnim ga-stritisom i autoimunim oboljenjima štitaste žlezde.Lokalna i cirkulišuća antitela sa unakrsnom reakci-jom sa epitelijalnim ćelijama su ranije već dokazanakod Helicobacter pylori gastritisa, te sugerišu na slič-


nu autoimunu reakciju kod alopetia areatae. He-noch-Schönleinova purpura i Sjögrenov sindrom suu korelaciji sa Helicobacter pylori infekcijom, i njiho-va aktivnost korelira sa prisustvom bakterije jer na-kon eradikacije dolazi do nestanka oboljenja. U naj-većem broju slučajeva radi se o bolesnicima kodkojih se nalazi patogeni soj Helicobacter pylori tip ICag-A pozitivan. U odnosu na slabopatogeni soj tipII Cag-A negativan, kod infekcije tipa I nalazimo nasekreciju citokina IL-8, koji je vezan za sintezu Cag-Aproteina jer se nalaze u istom genomskom regionu.Udruženost Helicobacter pylori infekcije i autoimunihoboljenja štitaste žlezde je pronađena u poslednjevreme.

5 Sa kojim još drugim oboljenjima je udružena Helicobacter pylori infekcija?

Najznačajnija je udruženost sa šećernom bolešću,gde se nailazi na značajno povišenu prevalenciju se-ropozitivnih na Helicobacter pylori kod inzulin nezavi-snog diabetes mellitusa. Takođe je nađena poveza-nost sa oftalmopatijom u hipertireozi, kao i viševrednosti cirkulišućeg amonijaka u okviru hepatalneencefalopatije u bolesnika sa Helicobacter pylori in-fekcijom. Ove udruženosti su skoro pokazane, a utoku je veći broj ispitivanja koja će ukazati na etiolo-patogenetsku povezanost.

6 Kakve promene se javljaju u dece kod kojih se nalazi Helicobacter pylori infekcija?

Veći broj epidemioloških studija je pokazao da sekod dece zaražene Helicobacter pylori infekcijom iz-među 7 i 11 godine života nalazi na usporen rast i sa-zrevanje. Ovakav efekat je više izražen u devojčicanego u dečaka. Kod devojčica se takođe zapaža ikašnjenje menarhe. Ovakve pojave se objašnjavajutime da Helicobacter pylori infekcija izaziva kasnijesazrevanje endokrinog sistema, kao i malabsorbcijunurtritijenata u dece.

Ekst

radi

gest

ivne

bol

esti

Ekstradigestivne bolesti i Helicobacter pylori infekcija 99

VIII

7 Da li i neke duge infekcije bakterijama roda Helicobacter mogu da izazovu promene?

Zapaženo je da Helicobacter canis, koji je izolovan ujetri pasa, izaziva multifokalni nekrotizirajući hepati-tis. Studije na hrčcima nakon izolovanja Helicobactercholecystus su pokazale uzročno-posledičnu vezu sanastankom holangiofibroze i centrolobarnog pan-kreatitisa. Nalaz Helicobacter hepatis u žučnim putevi-ma eksperimentalnih pasa je bio povezan sa nalazomhepatocelularnog karcinoma, što je i eksperimental-no dokazano.

8 Da li ima povezanosti Helicobacter pylori infekcije i bolesti zuba?

Helicobacter pylori infekcija se često nalazi na dental-nom plaku. Put infekcije je, kao i sam put želudačnezaraze nepoznat, ali se smatra da se najverovatnijeradi o gastro-oralnom putu, ređe o oro-oralnomputu infekcije dentalnog plaka. Nalaz Helicobacterpylori infekcije je u značajnoj korelaciji sa nalazominfekcije na sluznici želuca i dentalnom plaku. Nadentalnom plaku se infekcija može dokazati kultu-rom bakterije ili PCR ispitivanjem. U velikom brojustudija dokazana je udruženost nalaza infekcije nadentalnom plaku i paradentoze. Do paradentozedolazi zbog jakih proteolitičkih enzima bakterije idejstva na slabljenje veza između zuba i desni. Eradi-kacijom se dovodi do značajnog poboljšanja stanjabolesti. U nekoliko zemalja se u poslednje vreme po-javila zubna pasta sa metronidazolom radi lokalneeradikacije Helicobacter pylori infekcije.

Dija

gnos

tika

Hel

icoba

cter

pyl

ori

IX Vladan N. Petrović

Dijagnostika Helicobacter pylori infekcije

1 Koje su specifičnosti dijagnostičkih testova za Helicobacter pylori infekciju?

2 Koji su načini postavljanja dijagnoze Helicobacter pylori infekcije u svakodnevnoj kliničkoj praksi?

3 Brzi ureaza test – značaj i primena

4 U čemu je značaj histološke dijagnostike?

5 Koja bojenja koristiti u svakodnevnom radu?

6 Kakav je značaj kulture u lancu dijagnostike Helicobacter pylori infekcije?

7 Na koji način se pouzdano može utvrditi soj Helicobacter pylori kod inficiranih pacijenata?

8 Koji su neinvazivni testovi i gde je mesto serološkog ispitivanja?

9 Kako testirati pacijente nakon eradikacione terapije?

0 Kakav je značaj dijagnostičkih testova koji još nisu u svakodnevnoj kliničkoj primeni?


1 Koje su specifičnosti dijagnostičkih testova za Helicobacter pylori infekciju?

Dijagnostika Helicobacter pylori infekcije slična je kaoi u ostalim bakterijskim infekcijama. Identifikacija mi-kroorganizma moguća je: mikroskopijom, kulturom,specifičnim DNK testovima, serološki i histološki.

Specifičnosti Helicobacter pylori infekcije su: ekološkasredina - želudac i snažna aktivnost ureaze. Ove ka-rakteristike su uticale na razvoj posebnih dijagnostič-kih testova - brzog ureaza testa i izdisajnih testova.Dijagnostički metodi i testovi predstavljaju značajnukariku u multidisciplinarnom pristupu Helicobacterpylori infekciji u kliničkoj praksi. Uporedo sa razvo-jem direktnih testova baziranih na biopsiji sluzniceželuca, kojim se rutinski završava gornja endoskopi-ja, razvijani su i indirektni testovi koji ne zahtevajuendoskopski pregled.

2 Koji su načini postavljanja dijagnoze Helicobacter pylori infekcije u svakodnevnoj kliničkoj praksi?

Ekološka niša Helicobacter pylori je želudac. Mada senajčešće nalazi u antralnoj regiji, ima ga i u drugimdelovima želuca, ili na mestima metaplazije želudač-ne sluznice – u bulbusu duodenuma, u završnomdelu jednjaka, ili na ostrvcima želudačne sluznice uMekelovom divertikulumu.

Metodi bazirani na biopsiji sluznice želuca su:

� brzi ureaza test � kultura � histologija � PCR (lančana reakcija polimeraze)

Treba poštovati osnovne principe kako bi se pribavioadekvatan uzorak sluznice:

� Isečke uzimati tehnikom „push and pull”.� Pranje i dezinfekcija endoskopa: uobičajenom

tehnikom, poluautomatski, uz primenu glutaraldehida.

� Pranje i dezinfekcija klješta za biopsiju, 10 min. u dezinficijencu nakon upotrebe (glutaraldehid).

� Posebna klješta za antrum, posebna za korpus.

Dija

gnos

tika

Hel

icoba

cter

pyl

ori

Dijagnostika Helicobacter pylori infekcije 103

IX

Biopsijske uzorke ne treba uzimati neposredno posleterapije antibioticima, terapije PPI i preparatima bi-zmuta. (mesec dana nakon antibiotske terapije, petdana nakon prekida terapije PPI).

3 Brzi ureaza test – značaj i primena

Brzi ureaza test bazira se na neobično potentnoj aktiv-nosti ureaze Helicobacter pylori. Test ima visoku speci-fičnost i senzitivnost, lako se izvodi, rezultat se dobijanakon 30 minuta do 2 časa. Čitanje nakon 24 h pove-ćava senzitivnost, ali smanjuje specifičnost testa (slike9.1 i 9.2).

Aktivnost ureaze i njeno učešće sa 6% od ukupneprodukcije proteina Helicobacter pylori, čini ovaj en-zim najizučavanijim od svih produkata Helicobacterpylori. Ureaza ima veoma važnu ulogu u opstankubakterije u želudačnoj sredini. Oslobađajući amoni-jum jon iz ureje, Helicobacter pylori menja svoju mi-krosredinu, čini je baznom, omogućavajući opsta-nak u inače kiseloj sredini.

Slika 9.1Brzi ureaza test (Heliko test – Hemofarm)

Slika 9.2Uranjanje bioptata u test rastvor

Princip ureaza testa


Ovaj enzim je značajan i u patogenetskom mehani-zmu, pomažući penetraciju bakterije u mukozu.

Prvi komercijalni brzi ureaza test razvio je Barry Mar-shall pre nego što je Helicobacter pylori dobio sa-dašnje ime. Test je nazvan CLO (Campylobacter LikeOrganism) test (Delta West, Australia). Godinama je uupotrebi i predstavlja referentan test za druge bazi-rane na aktivnosti ureaze – direktni testovi baziranina isečku mukoze.

Ukratko, test se sastoji od agar-gela koji sadrži ureju,fenol crveno, pufere i bakteriostatik u udubljenju naplastičnoj pločici. Sveži isečci sluznice se uranjaju ugel, a test se čita posle određenog vremena. Ureazarazlaže ureju na amonijum i bikarbonatni jon, menjase pH sredine i boja indikatora

Ovo je princip svih testova baziranih na aktivnostiureaze.

Potrebno je oko 105 bakterija da bi test bio poziti-van. U 10% pacijenata Helicobacter pylori je neravno-merno raspoređen po sluznici. Isečkom od nekolikomilimetara ne može se sa apsolutnom sigurnošćuproceniti prisustvo Helicobacter pylori na površini slu-znice želuca od 800 cm2. Otuda kod određenog bro-ja ispitanika treba očekivati lažno – negativni nalaz.

Kada je prisutan u antralnoj mukozi (51,28%), Heli-cobacter pylori je često udružen sa infekcijom u kor-pusnoj mukozi (45,68%), a izuzetno retko naseljavasamo korpus štedeći antrum (2,47%).

Dobijena je visoko značajna povezanost u vremenupotrebnom za pozitivnost BUT (brzi ureaza test) igustine kolonija Helicobacter pylori na histološkompreparatu. Ova značajna i čvrsta korelacija postoji upreko 90% uzoraka već nakon 60 minuta od uranja-nja isečka. Kod više od polovine uzoraka test je biopozitivan nakon 20 minuta (Helicotest).

Brzi ureaza test je invazivan test za dijagnostiku Heli-cobacter pylori infekcije, široko prihvaćen u svetu, jef-

Dija

gnos

tika

Hel

icoba

cter

pyl

ori


IX

tin, pouzdan i jednostavan za izvođenje. Specifi-čnost i senzitivnost testa su visoki.

BUT nije idealan za procenu uspeha eradikacione te-rapije. Što je terapija agresivnija (tri/četiri leka), na-laz BUT je manje pouzdan. Laine i saradnici su nagrupi od 178 pacijenata procenjivali CLO testom us-peh eradikacione terapije. Senzitivnost je bila 86%, aspecifičnost testa 95%. (Laine, 1997)

4 U čemu je značaj histološke dijagnostike?

Histološka dijagnostika zauzima značajno mesto, nesamo zbog identifikacije bakterije, već i zbog dijag-nostike gastritisa. Mada povezana sa invazivnomtehnikom, histologija je neophodna u istraživanju idijagnostici Helicobacter pylori infekcije, jer nampruža veoma važne podatke:

� Inicijalna endoskopija - morfološka slika želudačne sluznice

� Prisustvo ili odsustvo gastritisa i povezanost sa Helicobacter pylori

� Stepen inflamatornih promena i njihovo povlačenje nakon eradikacije Helicobacter pylori

Histološka verifikacija mikroorganizma i povezanostsa promenama na sluznici je integralni deo pristupapacijentu sa tegobama u gornjem trbuhu.

Helicobacter pylori pripada maloj grupi organizamakoja se može pouzdano identifikovati histologijom.Helicobacter pylori je prvi put uočen na preparatukada je korišćen metod impregnacije srebrom(Warthun-Starry silver) razvijen za spirohete.

Navedene metode zahtevaju dosta vremena i skupesu. Jednostavnija histohemijska bojenja primenjujuse sa većim uspehom. Hematoxylin&Eosin je rutinskobojenje, opšte bojenje. Njegova loša strana je od-ređeni procenat lažno negativnih nalaza, jer nemaveliku senzitivnost kod male gustine organizama.

Helicobacter pylori ima karakterističnu morfologijuna histološkom preparatu - spiralnu konfiguraciju.


Najčešća bojenja u praksi su:

� opšta

Hematoxylin&Eosin,

� specijalna

Giemsa,

Warthun-Starry silver (W&S – koristili su ga Mar-shal i Warren) i

Genta (H&E, Steiner, alcian blue)

Helicobacter pylori se nalazi u mukusu, na površiniepitela i u kriptama sluznice, nikada intracelularno.Bakterija se vezuje za površinu epitelnih ćelija želucaprodukcijom veznog proteina – adhezina. Specifičnireceptori na površini epitelnih ćelija želudačnemukoze objašnjavaju tropizam Helicobacter pylori.Najčešća vanželudačna lokalizacija je metaplazija že-ludačne sluznice u duodenumu. Helicobacter pylorise nalazi u 57% na metaplastičnom epitelu kod ak-tivnog hroničnog duodenitisa.

1 2

3 4

Slika 9.3Najčešća bojenja: 1- Giemsa, 2- Genta, 3- H&E 4- W&S

Dija

gnos

tika

Hel

icoba

cter

pyl

ori


IX

Druga „ektopija” želudačnog tip epitela sreće se kodBarrett-ovog jednjaka. Ectorrs sa saradnicima našaoje da 49% pacijenata sa sa Barrett-ovim jednjakomima Helicobacter pylori infekciju. Interesantno je daje čak 65% pacijenata sa ulkusom na Barrett-ovomjednjaku Helicobacter pylori pozitivno i svega 30% pa-cijenata sa ulceracijom Helicobacter pylori pozitivno(bez Barrett-ovog jednjaka). Ovaj podatak je veomaindikativan za značaj Helicobacter pylori infekcije upatogenezi ulceracija na Barrett-ovom jednjaku.

Helicobacter pylori kolonizuje i heterotopije gastričnesluznice Meckelovog divertikula, pa čak i rektuma.

U zaključku, histologija je dragocen dijagnostički me-tod za dijagnostiku Helicobacter pylori i histološkihpromena na sluznici želuca.

5 Koja bojenja koristiti u svakodnevnom radu?

Preporuka je:

� najpre koristiti opšte bojenje H&E (ne zaboraviti: 10% lažno negativnih nalaza)

� specijalna bojenja (Giemsa, Genta, W&S) koristiti ako je preparat Helicobacter pylori negativan i ukoliko postoji gastritis sa dominantnim polimorfonuklearima ili limfnim folikulima

Pojedini autori predlažu da se u prvoj liniji koristespecijalna bojenja.

� Giemsa je jeftino, brzo i pouzdano bojenje� Genta je pogodna za evaluaciju sluznice sa

prisutnom intestinalnom metaplazijom i Helicobacter pylori

� W&S zahteva mnogo više vremena i para u odnosu na Giemsa (Lain, DDW, 1998).

Praktičan, jednostavan i brz metod za dijagnostikuHelicobacter pylori infekcije je bojenje svežeg isečkaželudačne sluznice po Gram-u. Može se primenitiodmah po endoskopiji, nakon uzimanja isečka, a ko-ristan je i u mikrobiološkim laboratorjiama radi ide-ntifikacije Helicobacter pylori nakon rasta kolonija napodlozi (slika 9.4).


6 Kakav je značaj kulture u lancu dijagnostike Helicobacter pylori infekcije?

Kultura isečka sluznice želuca pacijenta sa duode-nalnim ulkusom dovela je do revolucije u gastroente-rologiji. Pronađen je je novi-stari mikroorganizam,najpre nazvan CLO, a nešto kasnije Helicobacterpylori. Kultura predstavlja referentnu analizu koju jelako ponoviti u svakoj kompetentnoj laboratoriji.Identifikacija se bazira na morfološkim i biohemij-skim karakteristikama (slika 9.5).

Mada postojanjem tako pouzdanih i brzih testova urutinskoj kliničkoj praksi, kultura nije neophodna zadijagnostiku, ona zbog svoje preciznosti i pouzdano-sti predstavlja zlatni standard među dijagnostičkimtestovima. Poseban značaj daje joj i mogućnostodređivanja osetljivosti Helicobacter pylori na anti-

Slika 9.5Tipičan izgled kolonija Helicobacter pylori

Slika 9.4Svež isečak želudačne sluznice bojen po Gram-u.Zakrivljeni Gram-negativni bacili – Helicobacter pylori

Dija

gnos

tika

Hel

icoba

cter

pyl

ori


IX

biotike i planiranje terapije, posebno u sojeva rezi-stentnih na uobičajene kombinacije antibiotika.U Francuskoj i Belgiji, gde je clarithromicin u širojupotrebi nego u drugim zemljama, česte su asimpto-matske infekcije Helicobacter pylori, a česta je i rezi-stencija Helicobacter pylori na ovaj antibiotik. Rezi-stencija Helicobacter pylori na metronidazol je 70–90%u Centralnoj Africi. MIC veći od 8 mg/L za metroni-dazol ukazuje na rezistentan soj. Isto tako, kultura je neophodna za proizvodnju razli-čitih antigena u širokoj skali seroloških reagenasa,vakcina.

7 Na koji način se pouzdano može utvrditi soj Helicobacter pylori kod inficiranih pacijenata?

PCR (Polymerase chain reaction) – Lančanu reakciju poli-meraze pronašao je Kary Mullis, omogućivši funda-mentalne promene u molekularnoj biologiji, otvaraju-ći nove horizonte u medicinskoj i biološkim naukama.PCR metodom, u uslovima in vitro, umnožavaju sespecifične DNK. Primenom ove tehnike u izučavanjuHelicobacter pylori infekcije, ne postiže se samouspešna dijagnostika (prisustvo 16S rRNA gena) veći kloniranje važnih gena ove bakterije, značajnih zakolonizaciju, patogenezu, razlikovanje sojeva... Sen-zitivnost testa je 94% i specifičnost 100%.

Karakteristike i mogućnosti PCR:

� registrovanja virulencije gena cag A Helicobacter pylori za 24 sata (Bjorkholm)

� mogućnosti tipiziranja sojeva (16S rRNA)� određivanje rezistencije sojeva na makrolidne anti-

biotike (specijalno klaritromicin) - mutacija na 23S � test za procenu efikasnosti eradikacije � materijal dobijen biopsijom sluznice može se bez

posebne pripreme i specijalnih uslova transporta slati čak i poštom ili uronjen u medijum, odnosno test rastvor brzog ureaza testa (BUT)

Moguće je razlikovati sojeve koji se javljaju kod istogpacijenta tokom vremena, ili u različitim delovimaželuca u isto vreme. Koristan je u proceni uspehaeradikacije, kao i u epidemiološkim studijama.


8 Koji su neinvazivni testovi i gde je mesto serološkog ispitivanja?

Helicobacter pylori je najznačajniji prouzrokovač hro-ničnog gastritisa. Nije invazivna bakterija, ali aktivnostimuliše imuni sistem domaćina oslobađanjem li-popolisaharida, imunogenih proteina i visoko anti-genih molekula. Imuni odgovor je udružen sa infek-cijom u 98% slučajeva. Nakon primarnog inflamatornog odgovora (interle-ukini, interferon, TNF), odbrana se nastavlja PMN,limfocitima, plazma ćelijama, eozinofilima, makro-fazima. Finalni odgovor predstavljaju limfociti senzi-bilisani Helicobacter pylori antigenima i produkti Bćelija-IgA, IgG i verovatno IgE antitela.Dva komercijalna testa-ELISA (enzyme-linked immu-nosorbent assay) i Western blot najčešće se primenju-ju u laboratorijskim uslovima, odnosno kada postojimogućnost za izdvajanje serumske frakcije iz pune krvi.Testovi imaju veoma dobru senzitivnost i zadovolja-vajuću specifičnost u laboratorijskim uslovima. Povišen titar IgG u serumu i njegov značajan pad(najmanje 50%) 6 meseci nakon eradikacije predsta-vlja princip na kome se baziraju serološki testovi. IgAi IgE se manje koriste u serološkoj dijagnostici, madasu i oni indikatori Helicobacter pylori infekcije. U željida se proveri klinički značaj IgA urađena je studijakoja je pokazala da je 2% pacijenata sa IgG negativ-nim statusom IgA pozitivno. Upotreba ELISA komer-cijalnih kitova IgA i IgG daje više podataka nego nji-hovo pojedinačno korišćenje. (Martin-de-Argila). Testovi iz pune krvi, naizgled su pogodni jer za 15 mi-nuta daju rezultat, ali njihova nedovoljna pouzda-nost i nepraktičnost stvaraju više dilema lekaru,nego što koriste za donošenje zaključka.Dobar kompromis je, svakako, novi dijagnostički testza Helicobacter pylori infekciju iz pune krvi pacijenta –„dried plasma collection card”. Kap pune krvi iz prstastaviti na određeno mesto za sakupljene krvi, osušiti navazduhu uzorak i poslati u laboratoriju. Senzitivnost te-sta je 100%, dok je specifičnost 97%. Uzorak se uzima uordinaciji, a obrađuje se u laboratorijskim uslovima.Serološki testovi kao screening pripadaju lekarimana prvoj liniji fronta.

Dija

gnos

tika

Hel

icoba

cter

pyl

ori


IX

9 Kako testirati pacijente nakon eradikacione terapije?

Ureja izdisajni (izduvni) testovi bazirani su na snažnojaktivnosti ureaze. Najčešće se koristi 13C obeleženaureja, neradioaktivni izotop. Ureja se razlaže u želucuna dva molekula amonijaka i molekul ugljen-dioksida(13CO2) koji se resorbuje u crevima i eliminiše plući-ma. U uzorku sakupljenog vazduha određuje se spek-trometrom izotopski odnos (13C/12C). Izdisajni test„postaje” negativan odmah po eradikaciji bakterije.Odlikuje se visokom senzitivnošću i specifičnošću.

Potrebno je poštovati dva stava pri kontroli eradikacije:

� testirati mesec dana posle eradikacione terapije i � najmanje 5 dana nakon ukidanja

acidospupresivnih lekova, specijalno PPI. Lažno negativni rezultat se dobija i kod pacijenata posle resekcije želuca.

Test sa 14C zahteva sve predostrožnosti u rukovanjupošto je radioaktivni izotop.

Slika 9.6Princip izdisajnog testa


Pacijent u toku testa dobije zračenje koliko i jednimsnimanjem pluća na rendgenu. Po Tytgatu, preporuka za praćenje pacijenata nakoneradikacione terapije:Ukoliko endoskopija nije potrebna:� izdisajni test 1–3 meseca nakon terapije

(uključujući i acidosupresivnu terapiju)� serologija 4 meseca posle završene terapijeUkoliko je endoskopija potrebna, dve nezavisne me-tode: � BUT+histologija (sam BUT nije dovoljno precizan

nakon antimikrobne terapije) � histologija+kultura; � izdisajni test+histologija ili kultura.

0 Kakav je značaj dijagnostičkih testova koji još nisu u svako-dnevnoj kliničkoj primeni?

Metodi bazirani na fecesu – Vrednost testa je u identi-fikaciji pojedinaca ili grupa sa ekskrecijom velike ko-ličine Helicobacter pylori u fecesu (nekokoidnihformi) pošto su ovakve osobe značajan faktor ufeko-oralnom putu zaraze. Tehnika PCR našla je pri-menu i u detekciji Helicobacter pylori u fecesu. Mnogismatraju da će ovo biti metod izbora u kontroli pa-cijenata nakon eradikacione terapije.Kvalitativni enzimski imunoesej (EIA) za Helicobacterpylori antigene u stolici, korišćen u dve studije, poka-zao je senzitivnost 98% i 93% i specifičnost 96% i 88%.Antitela u pljuvački – Određivanje IgG u pljuvački jepouzdan metod (dobra korelacija sa serumom), ne-invazivan, ali se ne koristi rutinski. Antitela u urinu – IgG u urinu (jutarnji uzorak) koreli-ra u 95% sa serumskim antitelima. Ne koristi se ru-tinski. Senzitivnost i specifičnost urin ELISA testa je99% i 100% (Katsuragi)Hromoendoiskopija fenol crvenim je metod koji je raz-vijen zadnjih godina i smatra se dragocenim testom,„uslovno” brzim ureaza testom. Najveći broj studijapotiče od japanskih istraživača. U toku endoskopijesolucija 0,1% fenola i 5% ureje nanosi se kao sprej na

Dija

gnos

tika

Hel

icoba

cter

pyl

ori


IX

površinu želudačne sluznice. Delovi sluznice koji pro-mene boju, žutu u crvenu, označavaju se kao obojeni(prisutan Helicobacter pylori). Uzimaju se tri isečkasluznice sa obojenih delova i isto toliko sa neoboje-nih (dva isečka za kulturu i jedan za histologiju).Neobojena sluznica, nekada i polja metaplazije,ovim metodom se naglašavaju.

Senzitivnost testa je 95%, specifičnost 92%, predsta-vlja izvanredan istraživački instrument, ali ne možeda zameni postojeće brze ureaza testove.

Više od zaključka

� Osobe starije od 45 godina „testiraj (serologija) i skopiraj (endoskopija)”

� osobe mlađe od 45 godina „testiraj (serologija) i leči (eradikacija)”(Maastricht)

Tabela 9.1Dijagnostički testovi za Helicobacter infekciju

Test Senzitivnost (%)

Specifičnost(%)

Komentar

Ureaza testovi:

izdisajni 13C/14C 90–95 90–100 procena eradikacije

BUT* 90–98 95 Hp status u toku endoskopije

Histologija* 70–99 89–98 promene na sluznici želuca

Serologija 95 85–90 screening

Kultura* 70–95 100 rezistencija na antibiotike

PCR* 94 100 uzorak se može slati poštom

* zahteva endoskopiju

Leče

nje

Hel

icoba

cter

pyl

ori i

nfek

cije

X Tomica N. Milosavljević

Lečenje Helicobacter pylori infekcije

1 Kako je do sada lečena ulkusna bolest?2 Koji je idealan lek za izlečenje – eradikaciju Helicobacter

pylori infekcije? 3 Koji su antibiotici najefikasniji u lečenju?4 Da li je tačno da je jedan od efikasnih lekova bizmut?5 Da li su antibiotici dovoljni za lečenje?6 Postoje li jedinstveni stavovi o lečenju Helicobacter pylori

infekcije?7 Koji su protokoli lečenja najefikasniji?8 Koliko treba da traje eradikaciona terapija?9 Da li je obavezan blokator protonske pumpe u lečenju?0 Šta ako ne uspe lečenje jednim od preporučenih protokola?! Kako se vrši kontrola uspeha terapije?@ Da li je moguća ponovna infekcija?# Ko treba da leči infekciju?$ Da li je opravdano napamet lečiti infekciju, bez prethodne

dijagnostike?% Mora li se odmah započeti eradikaciona terapija u slučaju

aktivne ulkusne grizlice?& Ukoliko se izvrši eradikacija u slučaju krvavljenja zbog

ulkusa, da li je potrebna dugotrajna antisekretorna terapija?/ Da li obavezno lečiti Helicobacter pylori inficiranog

pacijenta bez jasnih promena sluznice, zbog njegovog straha od karcinoma?

( Kakva je perspektiva buduće terapije?


1 Kako je do sada lečena ulkusna bolest?

Sa stanovišta pacijenta, najvažniji momenat u leče-nju predstavlja prekid ulkusnog bola. Međutim, po-red neobično značajnog oslobađanja od bolova, ciljsvakog lečenja ulkusne bolesti predstavlja brzo zale-čenje grizlice, prevencija recidiva ulkusa, naravno, sašto manje neželjenih efekata.

Lečenje obolelog počinje razgovorom. Analiza život-nog ritma, navika, načina hranjenja, bračnog statusa,potencijalno konfliktnih situacija u svakodnevnom ži-votu i pokušaj korigovanja eventualno negativnih uti-caja na tok ulkusne bolesti predstavlja prvi korak.Smanjenje ili prekidanje pušenja važno je, jer je doka-zan negativni uticaj pušenja na zarastanje ulkusnegrizlice. Takođe, uzdržavanje od uzimanja lekova sapotencijalno agresivnim delovanjem na sluznicu, kao iizbegavanje alkohola, čine nezaobilazne tačke uspe-šnog lečenja ulkusa. Pre nego što se pomene bilo kojilek, treba podsetiti da i placebo terapija izleči trećinubolesnika, što ukazuje na važnu psihosomatsku di-menziju bolesti, kao i na prirodni tok bolesti koji možebiti sa epizodama bolova i izraženih smetnji, kojespontano prolaze i ponovo se javljaju.

”Putevi terapeutskog dejstva moraju biti različiti.Šablonske kliničke slike ulkusnog oboljenja nema.Prema tome ne može biti ni šablonske terapije tehronične patnje”. Ova tvrdnja Pevznera, stara polaveka, još uvek je aktuelna.

Do sada je u praksi predloženo oko 1000 raznih me-toda i preko 500 različitih lekova za lečenje ulkusa.Lečenje ulkusnih bolesnika predstavlja kompleksanzadatak, posebno kada su u pitanju recidivi bolesti,koji su bili veoma česti, može se reći da su predsta-vljali deo prirodnog toka ulkusne bolesti. Pošto su eti-ologija i patogeneza ulkusne bolesti još uvek kom-pleksni i ne sasvim jasni, razumljivo je da i lečenjemora biti kompleksno i ne sme biti šablonski usmere-no. Po načinu delovanja lekova savremeni lekovi delu-ju kočeći ili neutrališući agresivne faktore: antagonistiH2 receptora, prostaglandini, antimuskarinska sred-

Leče

nje

Hel

icoba

cter

pyl

ori i

nfek

cije

Lečenje Helicobacter pylori infekcije 117

X

stva, antagonisti gastrinskih receptora, inhibitori pro-tonske pumpe (inhibitori H/K senzitivne ATP-aze),antacidi. U drugoj velikoj grupi lekova su ona sredstvakoja delujući jačaju odbrambenu barijeru sluznice:antacidi, sukralfat, bizmut, prostaglandini.

Antagonisti histaminskih H2 receptora Histamin kao stimulator kisele želudačne sekrecijepoznat je godinama unazad. Na eksperimentalnimmodelima, velike doze histamina su kod životinja pre-komernom hipersekrecijom HCl dovodile do javljanjaulceracija u želucu i duodenumu. Čak i antihistamin-ska sredstva nisu mogla da preveniraju pomenute le-zije, što je pedesetih godina ovog veka bio jedan odključnih argumenata u prilog postojanju i drugih, ane samo histaminskog puta stimulacije sekrecije (Val-lery-Radot, Halpern). Trebalo je da prođu decenije,da bi sedamdesetih godina grupa ser Džejmsa Blekaopisala postojanje H2 receptora na membrani parije-talnih ćelija i time otvorila širom vrata potpuno no-vom konceptu razumevanja fiziologije želuca. Naime,nekoliko godina kasnije, gastroenterolozi su dobilinovi lek za lečenje ulkusne bolesti zasnovan na otkri-ću definisanih H2 receptora.

Uspeh antagonista H2 receptora zasnovan je na či-njenicama da je precizno definisan način delovanjaovih lekova, selektivnim, reverzibilnim vezivanjem zaH2 receptore na parijentalnim ćelijama. Antisekrecij-ski kapacitet je zavisan od doze. Brzo oslobađanjeod bolova i brzo zaceljenje ulkusne grizlice, po-tvrđeno je u brojnim kontrolisanim kliničkim studija-ma. Doziranje je jednostavno, a relativno je dobropodnošenje lekova. Cimetidin je prvi klinički upotre-bljiv H2 antagonist, koji se koristio u dozi od400 mg, podeljeno u četiri doze. Cimetidin je poka-zao dosta neželjenih efekata, antiandrogeno dejstvovezujući se za androgenske receptore, i izazivajući gi-nekomastiju kod muškaraca, čak impotenciju. Nje-gov prolazak kroz hematoencefalnu barijeru omogu-


ćava delovanje na nivou hipofize – dokazan je porastsekrecije prolaktina. U jetri, cimetidin se veže za cito-hrom oksidazu P-450 i time usporava katabolizammnogih lekova u jetri, što predstavlja takođe priličnonezgodan neželjeni efekat. Među ređim neželjenimefektima cimetidina nalaze se promene u krvnoj slici– leukopenija, trombocitopenija, čak moguća i agra-nulocitoza. Opisani su i retki slučajevi akutnog pan-kreatitisa u toku uzimanja ovog leka. Zbog izlučiva-nja putem tubularnog sistema bubrega istim putemkao i kreatinin, može da dođe do prolaznog porastakreatininemije.

Posle cimetidina, druga generacija H2 antagonista,ranitidin predstavljao je napredak zbog veće efika-snosti i manje neželjenih efekata. Potom je došlo dosintetisanja i kliničke primene još novijih H2 antago-nista, Famotidina®, zatim nizatidina i roksatidina.Cimetidin hemijski poseduje imidazolski prsten,ranitidin je sa furanskim prstenom, Famotidin® sa ti-azolskim, a roksatidin sa piperidinskim prstenom.Vezivanje za H2 receptore je kompetitivno i reverzibi-lno.

Za razliku od cimetidina, ranitidin kao lek druge ge-neracije predstavljao je napredak zbog toga što nijepokazivao interakciju sa citohrom-oksidazom u jetri,a imao je mnogo manje neželjenih efekata na endo-krini, CNS sistem i druge organe. Ranitidin je takođepokazivao veću efikasnost. Novije generacije H2 anta-gonista donosile su napredak u bioiskoristljivosti, do-ziranju, efikasnosti. U međusobnim upoređivanjimaantagonisti H2 receptora najčešće se rangiraju u od-nosu na ranitidin kao „zlatni standard” zbog toga štoje ranitidin imao jednostavnije doziranje nego pret-hodnik cimetidin, i mnogo manje neželjenih efekata.Ne prolazi kroz hematoencefalnu barijeru. Antisekre-torni kapacitet ranitidina veći je od cimetidina 5–7puta, sa inhibicijom sekrecije HCl od 80% (noćna se-krecija) do 95% (bazalna sekrecija), što je omogućilomnogo jednostavnije doziranje ovog leka – 300 mg

Leče

nje

Hel

icoba

cter

pyl

ori i

nfek

cije


X

dnevno, podeljeno u dve doze, ujutro i uveče, ili300 mg uveče, pred spavanje kao jedina dnevna dozapune terapije, odnosno 150 mg uveče, pred spavanjekao doza održavanja leka.

Famotidin® kao lek nove generacije, posle ranitidinapredstavlja snažniji lek. Uobičajena terapijska dozaovog leka iznosi 40 mg dnevno, obično jednom uvečepred spavanje (može i 2 puta dnevno, ujutro i uvečepo 20 mg). Doza održavanja je 20 mg uveče. 20 mgili 40 mg Famotidina® uzeto pre spavanja smanjujeprosečnu noćnu sekreciju HCl za 86%, odnosno 94%tokom 10–12 sati.

Famotidin® nema interakcije sa citohromom CP-450,te se stoga može koristiti istovremeno sa bilo kojimdrugim lekom.

Dobro ga podnose i bolesnici sa kardiovaskularnim,renalnim ili obolenjima jetre. Oboleli od Zollinger-Ellison-ovog sindroma podnose doze i do 800 mgdnevno.

Nizatidin takođe je predstavnik iste generaciju H2 an-tagonista, sa doziranjem 2×150 mg dnevno, ili 300 mguveče, pred spavanje.

Roksatidin je predstavnik najnovije generacije anta-gonista H2 receptora, sa piperidinskim benzenovimprstenom, bez karakteristične hemijske grupe -CH2-SCH2-CH2, inače prisutne u svim ostalim lekovima.Posle oralnog unošenja veoma brzo se apsorbuje,90–100%. Pošto se koristi u formi roksatidin-aceta-ta, enzimi esteraze ubrzo oslobode aktivni roksatidinčiji je poluživot oko 6 sati. Dnevna doza od 150 mgekvivalentna je dozi od 300 mg ranitidina.

Istini za volju, iskustva u korišćenju antagonista H2receptora na milionima bolesnika širom sveta poka-zala su da je klinički uspeh lekova novije generacije(ranitidin, Famotidin®, nizatidin, roksatidin) odličani približno jednak, bez superiornosti u procentu i br-zini zaceljivanja ulkusne grizlice, bilo da je u pitanjuduodenalni ili želudačni ulkus.


Pokazano je da se efekti doziranja jednom uveče ilidva puta dnevno međusobno bitno ne razlikuju,kako kod duodenalnog, tako i kod želudačnog ulku-sa. Zaceljenje ulkusne grizlice može se očekivati zadve nedelje terapije kod oko 40% bolesnika, a za 4nedelje procenat zalečenja raste do 85%–90%. Ulku-sni bol se smanjuje ili iščezava u prvih nekoliko dana,ali klinička ispitivanja pokazuju da oko 30–50% paci-jenata posle prve dve nedelje još uvek ima neku odtegoba.

Omeprazol – prvi inhibitor protonske pumpeEnzimska aktivnost protonske pumpe, odnosno H/Ksenzitivne ATP-aze, koja se nalazi na apikalnom krajuparijetalne ćelije, u tubulovezikulama, odgovorna jeza produkciju HCl. Omeprazol je substituisani benzi-midazol, supstanca koja deluje direktno inhibišući in-tracelularnu H/K senzitivnu ATP-azu, ireverzibilno sevezujući za ovaj enzim. Ovako izazvana inhibicija se-krecije HCl je snažnija i dugotrajnija od antagonistaH2 receptora. Jednokratna doza omeprazola od30 mg povišava pH u želucu od 1,4 do 5,3. Ovaj nivopH praktično inaktiviše pepsin. U praktičnoj primeni,koristi se doza od 20 do 40 mg dnevno, jednom, predoručka. Značajna inhibicija sekrecije predstavlja ne-sumnjivu prednost – naročito u slučajevima duode-nalnog ulkusa, gde je sekrecija HCl važniji patogene-zni faktor nego kod želudačnog ulkusa. Primenaomeprazola jedno vreme bila je sporna, u samompočetku primene. Naime, ahlorhidrija koja se prak-tično postiže u toku primene ovog leka dovodi po-vratnom spregom do stalne hipergastrinemije, kojasvojim pozitivnim trofičkim delovanjem može dovestido hiperplazije ECL ćelija u sluznici želuca i do razvo-ja mikrokarcinoida. U kliničkom radu poznat je pri-mer javljanja mikrokarcinoida kod bolesnika sa du-gotrajnom pernicioznom anemijom i posledičnomhipergastrinemijom. Međutim, kasnija iskustva poka-zala su da se radi o reverzibilnoj hipergastrinemiji,

Leče

nje

Hel

icoba

cter

pyl

ori i

nfek

cije


X

koja nije značajna, ukoliko se lek daje razumno, a nepreterano dugo. Omeprazol brzo oslobađa bolesni-ka bolova, ubrzava zaceljenje ulkusa i pokazuje dob-ru efikasnost kod bolesnika sa istovremenim postoja-njem ulkusne bolesti i refluksnog ezofagitisa (sa40 mg dnevno, efekat izlečenja je 80% za 4 nedelje, a96% izlečenja za 8 nedelja). Novi lekovi grupe bloka-tora protonske pumpe su lansoprazol i pantoprazol.Pantoprazol ima prednosti jer je pokazano da ne in-terferira sa metaboličkim enzimskim sistemima u jetrikao omeprazol.

Antimuskarinski lekoviPredstavnik ove grupe lekova je pirenzepin, selektivniantagonist M1 receptora, bez afiniteta za vezivanjeza M2 receptore. Po sastavu je sličan antidepresivi-ma, ali bez centralnog delovanja. Antisekretornasposobnost pirenzepina za 50% je manja od antago-nista H2 receptora, tako da se i u kliničkim studija-ma zapaža manja efikasnost u lečenju ulkusnih bole-snika, sa dosta neželjenih efekata, koji nisu takoretki: suvoća usta, nekada zatvor i smetnje pri mo-krenju (posebno kod veće doze). Preporučena dnev-na doza je 50–75 mg dnevno.

Antagonisti gastrinskih receptoraProglumid, lek koji je predstavnik grupe lekova anta-gonista gastrinskih receptora u kliničkim studijamademonstrira antisekretorni efekat inhibicijom gastrin-skih receptora na parijetalnim ćelijama, međutim,njegov antisekretorni kapacitet mnogo je manji od H2antagonista, tako da nema mesto među lekovimaprve linije izbora.


ProstaglandiniProstaglandini poseduju i citoprotektivni i antisekre-torni efekat. Međutim, entuzijazam za njihovu klinič-ku upotrebu posle animalnih eksperimenata nije sepotvrdio u kliničkom iskustvu. Naime, citoprotektiv-ni efekat postoji i kod manjih doza, dok je antisekre-torni rezervisan samo za velike doze lekova. Velikedoze, dovoljne da izazovu efekat, tako su velike daizazivaju brojne neželjene efekte – pre svega dijareju.

Zaceljenje ulkusne grizlice i prekid bola postižu se ustatistički mnogo manjem procentu nego sa prvomgeneracijom H2 antagonista, cimetidinom. S obzi-rom na kompleksan način nastajanja lezija sluzniceu toku hroničnog uzimanja nesteroidnih antireuma-tika, pokazalo se da uzimanje prostaglandina pre-ventivno smanjuje pojavu mukoznih lezija. Nije sa-svim jasno da li se efekat prostaglandina ostvarujesamo citoprotektivnim delovanjem ili i delovanjemna ubrzavanje intestinalnog tranzita.

AntacidiAntacidni lekovi imaju najdužu istoriju korišćenja ulečenju ulkusne bolesti. Plinije je koristio usitnjenekorale, a Paracelzus je pominjao korist od usitnjenihprirodnih bisera. U osnovi širokog korišćenja anta-cidnih sredstava stoji njihov efekat, koji je vancelu-larni, dakle luminalni – dejstvo „melema na ranu”,oblagača. U mehanizmima delovanja najočiglednijiefekat je efekat neutralizacije već izlučene HCl i vezi-vanje i inaktivacija pepsina i žučnih soli. Za razlikuod ranije mnogo korišćenih apsorbilnih antacida,sada su u upotrebi savremeni antacidi, koji se ne re-sorbuju ili se veoma malo resorbuju – dakle, delujulokalno, spolja u odnosu na mukozu. Savremeni an-tacidi uglavnom sadrže mešavinu aluminijum-oksi-da, magnezijum-oksida, neki sadrže magnezijum-karbonat, kalcijum-karbonat i natrijum-bikarbonat.Dodavanje silikatnih komponenata obezbeđuje i ad-strigentno dejstvo (Gelusil, Gelusil-lac). Kao najjefti-

Leče

nje

Hel

icoba

cter

pyl

ori i

nfek

cije


X

niji i najjednostavniji metod lečenja, antacidi i daljeimaju svoje mesto i to u širokoj populaciji bolesnikasa neulkusnom dispepsijom, kao dopunska terapijakod ulkusnih bolesnika, kod osoba sa refluksnimezofagitisom, kao i kod osoba sa sumnjom na ulkus,pre nego što se definitivno potvrdi dijagnoza.Uzimanje antacida treba da bude pravilno, odnosno1–2 sata posle obroka, dakle, između obroka.

Pored neutrališućeg efekta, izgleda da antacidi delu-ju i preko prostaglandinskog mehanizma, jer je do-kazano da povećavaju citoprotektivno delovanjeprostaglandina. Takođe, povećavaju mukoznu, loka-lnu barijeru mukoze. Pokazano je da stimulišu sekre-ciju bikarbonata i mukusa, a izgleda da deluju i jača-njem otpornosti mukoze na oštećenja alkoholom.Sve u svemu, delovanje antacida mnogo je komplek-snije od neutralizacije već izlučene HCL.

Sukralfat Hemijski, radi se o aluminijumovoj soli sukroze (sa-haroze) substituisane sa osam sulfatnih grupa, saosobinom da se u kiseloj sredini veže za proteine ičini kompleks koji se selektivno veže za defekte mu-koze. Pored ovog delovanja kao „zavoja, melema naranu”, pokazano je da sukralfat stimulisanjem pro-dukcije prostaglandina ima i kompleksnije delova-nje. S obzirom da se radi uglavnom o lokalnom de-lovanju, jedino zbog prisustva aluminijuma i mogućenjegove apsorpcije (apsorbuje se samo 1–2% sukral-fata) postoji razlog za oprez kod bolesnika sateškom bubrežnom insuficijencijom. Što se efika-snosti tiče, u terapijskoj dozi od 4 g dnevno (pode-ljeno u četiri doze) zaceljenje ulkusne grizlice želucaviđa se u 42% bolesnika posle tri nedelje, a kod 67%posle 4 nedelje lečenja. U slučaju duodenalnog ulku-sa efikasnost je još veća, za tri nedelje lečenja 51% iz-lečenja, a posle 4 nedelje 83% izlečenja. Neželjeniefekti su retki, zatvor, suvoća usta, retko alergijskaospa po koži. S obzirom da je delovanje sukralfata


najizrazitije u kiseloj sredini, primena leka preporu-čuje se natašte, pre obroka.

Preparati bizmutaBizmut i njegove soli poznate su u digestivnoj farma-kologiji odavno, ali koloidni bizmutsubcitrat doži-vljava poslednjih godina afirmaciju zbog svoje efika-snosti u lečenju ulkusa zbog svog kompleksnogdelovanja. Naime, bizmutsubcitrat stvara komplekssa belančevinama u sredini sa kiselošću pH 2,5–3,5 iu oblasti dna ulkusa formira zaštitni sloj koji spreča-va dalje agresivno delovanje pepsina i HCl. Među-tim, pokazano je da delovanje nije samo mehanič-kom zaštitom i sprečavanjem agresivnih faktora, većtakođe i povećavanjem sekrecije bikarbonata i sluzi,kao i intenziviranjem mikrocirkulacije. Antisekretor-no dejstvo se ne može isključiti, mada nije potvrđe-no. Dejstvo bizmutsubcitrata protiv Helicobacter py-lori ističe ovaj lek u prvi plan kada se razmatra ulogaHelicobacter pylori u patogenezi ulkusa. U dozi od120 mg, četiri puta dnevno za 4 nedelje lek dovodido izlečenja ulkusa duodenuma u 85% slučajeva, aulkusa želuca u 78% slučajeva. Kao i u slučaju sukral-fata, ne savetuje se uzimanje antacida zajedno sa bi-zmutnim preparatima, kako se ne bi promenila pHsredine, koja je neophodna za aktivnost leka. Poredpokazane efektivnosti, koloidni bizmut smanjuje bo-love i smiruje simptome dispepsije efikasno kao i H2antagonosti. Negativne strane ovog leka su doneklenekomforno doziranje (četiri puta dnevno), zatimkozmetički nedostaci – tamna prebojenost usne du-plje, crna obojenost stolice u toku uzimanja leka itime i mogućnost maskiranja znakova krvavljenja.

Leče

nje

Hel

icoba

cter

pyl

ori i

nfek

cije


X

Hirurško lečenje ulkusne bolestiPrvi opis hirurškog lečenja ulkusa pominje Eskulapakoji je operisao ulkus ušivanjem, pre više od 2300godina. Poslednjih decenija, uvođenje u praksu nizaefikasnih antisekretornih lekova izmenilo je brojoperisanih bolesnika, odnosno smanjilo ga. U sva-kom slučaju za hirurško lečenje pre svega je rezervi-sana grupa bolesnika sa najtežim komplikacijamaulkusa – perforacijom, stenozom, a nekada i krva-vljenjem (ne uvek, već ukoliko endoskopski metodine daju rezultat, ili ukoliko se radi o osobama sa epi-zodama recidivantnih, teških hemoragija). Hroničnaulkusna bolest indikacija je za hirurško lečenje samoukoliko se radi o upornoj bolesti, rezistentnoj na bilokoji medikamentni pristup, što znači oko 10–20%bolesnika sa hroničnom bolešću.

2 Koji je idealan lek za izlečenje – eradikaciju Helicobacter pylori infekcije?

Helicobacter pylori infekcija najraširenija je infekcijana zemljinoj kugli i njome je inficirana polovina sta-novništva planete Zemlje. Naravno, nisu svi inficira-ni ljudi bolesni, najveći broj spada u asimptomatskeosobe, bez smetnji. Među obolelima od duodenal-nog ulkusa, u 95% slučajeva postoji infekcija, a kodobolelih od želudačnog ulkusa, postojanje infekcijedokaže se u 70%. Preko 95% osoba sa hroničnim ga-stritisom ima i Helicobacter pylori infekciju. Neospo-ran je značaj infekcije u nastajanju malignih tumoraželuca, a čak izlečenje infekcije kod osoba sa MALTlimfomom niskog stepena malignosti dovodi do izle-čenja limfoma, što je prvi put u medicinskoj praksida se jedna maligna bolest može izlečiti lečenjem in-fekcije koja se dovodi u vezu sa načinom nastajanjete maligne bolesti.

Neosporan značaj infekcije nameće kao jedan odglavnih praktičnih problema način lečenja i izlečenjainfekcije.

Glavni smerovi terapije Helicobacter pylori infekcijepraktično su određeni već prvim radovima Marshalla.Naime, čitajući stari udžbenik interne medicine


Williama Oslera, Barry Marshall je došao na idejukorišćenja preparata bizmuta, a zatim i antibiotika –pre svih tetraciklina, amoksicilina, metronidazola i ti-nidazola. U samom početku istraživanja Helicobacterpylori infekcije, Barry Marshall, zajedno sa kolegomArthurom Morrisom iz Novog Zelanda dokazao jeposlednji Kohov postulat. Posle popijene kulture He-licobacter pylori vrlo brzo su obojica dobila akutni ga-stritis sa izraženim smetnjama. Marshall se brzo iuspešno izlečio, a po rečima Warrena, Dr Morris mu idalje šalje isečke svoje želudačne sluznice sa hronič-nim gastritisom koji nikako da izleči – dakle, varijabil-nost ispoljavanja infekcije pokazana je već u prvimpočecima iskustva sa Helicobacter pylori.

Već prva studija Warrena i Marshalla dvostruko sle-pe probe antibakterijskog lečenja peptičkog ulkusaje pokazala da posle eradikacije ima mnogo manjerecidiviranja ulkusa, a da se histološke promene nasluznici želuca popravljaju i povlače. Bez obzira nanjihov elegantan i ubedljiv dokaz koristi od eradika-cione terapije infekcije, tek poslednjih godina svedo-ci smo postizanja pravog konsenzusa u terapiji infek-cije. Pre svega, mora se istaći činjenica da još uveknema idealnog leka. Idealna bi bila monoterapija, si-gurna, efikasna i bez neželjenih efekata. Međutim, invitro rezultati upadljivo se razlikuju od efekata in vi-vo. Sakrivanje bakterije u sloju sluzi, pokreti želuca,ali i glikokaliks bakterije i mogućnost da zauzme ko-koidni oblik i da se brzo menja i evoluira, po svoj pri-lici su razlozi neuspeha monoterapije, tako da kojigod lek da primenimo efekat nije veći od 30%. Kadse koriste dva leka zajedno, efekat raste na 50%, alise tek sa tri leka zajedno, ili četiri, postiže potrebanprocenat uspeha eradikacije od 95–100%.

Leče

nje

Hel

icoba

cter

pyl

ori i

nfek

cije


X

3 Koji su antibiotici najefikasniji u lečenju?

Od najčešće korišćenih lekova, amoksicilin delujetako što interferira sa sintezom peptidoglikana ćelij-skog zida bakterije. Efikasniji je prema bakterijamakoje rastu i dele se. Primarna rezistencija na ovaj lekje retka, a sekundarna nije zapažena.

Metronidazol i tinidazol predstavljaju antibiotikečija aktivnost ne zavisi od nivoa pH u želucu i širokosu u upotrebi. Moguća je rezistencija pojedinih soje-va Helicobacter pylori na ove lekove.

U praksi, pogodna za primenu je kombinacija amok-sicilina i metronidazola, pakovana u jednoj kutiji –Helicocin® (ovalne tablete amoksicilina od 750 mg+ okrugle tablete metronidazola od 500 mg).

Tetraciklini se veoma efikasni lekovi, aktivniji u sredi-ni sa nižim pH. Mehanizam njihovog delovanja jesprečavanje sinteze bakterijskih polipeptidnih lanacavezivanjem za ribozomalnu jedinicu.

Klaritromicin, novi makrolidni antibiotik inhibišesintezu proteina bakterije, blokirajući translokaciju uelongaciji polipeptidnih lanaca bakterija. Za razlikuod metronidazola ili tinidazola, koji deluju samo naaktivnu formu bakterije, klaritromicin deluje i na„mirne” bakterije i na bakterije u fazi proliferacije.

Predstavnik grupe makrolidnih antibiotika – azitromi-cin (Hemomycin) takođe ima svoje mesto.

4 Da li je tačno da je jedan od efikasnih lekova bizmut?

Preparati bizmuta, koloidni bizmutsubcitrat i subsa-licilat imaju baktericidno dejstvo u in vitro uslovima,vezujući se za glikoproteine mukusnog sloja i moguda inhibišu pepsin, fosfolipaze, alkohol-dehidroge-nazu. Poslednjih godina se takođe čine pokušaji sin-tetisanja hibridnih lekova, koji bi monoterapijomobjedinili više lekova, a za sada je ranitidinbizmut-subcitrat jedina varijanta hibridnog leka.


5 Da li su antibiotici dovoljni za lečenje?

Antibiotici nisu sami dovoljni za lečenje Helicobacterpylori infekcije. Neophodna je istovremena upotrebaantisekretornih lekova, koji menjajući pH u lumenuželuca povećavaju efikasnost antibiotika. Izgleda daantisekretorni lekovi – omeprazol – povećavaju pro-cenat bakterija koje se dele i rastu. Značaj antisekre-tornih lekova veliki je i u njihovom tradicionalnomdelovanju na smirivanje bola, kod ulkusnih bolesni-ka pogotovu.

Meta-analize su pokazale da nema značajne razlike ukorišćenju blokatora protonske pumpe i H2 antago-nista.

6 Postoje li jedinstveni stavovi o lečenju Helicobacter pylori infekcije?

Očigledan je širok izbor lekova i neophodnost tera-pijskog „puzzle” plana eradikacije infekcije.

U širokom dijapazonu terapijskih mogućnosti po-stavljaju se ključna pitanja:

� koje su prave indikacije za terapiju eradikacije?� koja kombinacija lekova i koliko dugo je

najefikasnija?� kada i kako kontrolisati uspeh eradikacione

terapije?Najpre je 1994. godine Nacionalni institut za zdra-vlje Sjedinjenih Američkih Država doneo konsenzuso neophodnosti lečenja Helicobacter pylori infekcije uslučaju peptičkog ulkusa, kada se dokaže infekcija.Potom, 1996. godine u Maastrichtu Evropska grupaza proučavanje Helicobacter pylori infekcije donela jekonsenzus o indikacijama i izboru lekova u lečenjuHelicobacter pylori infekcije.

Što se indikacija tiče, izrazito se preporučuje eradi-kacija Helicobacter pylori infekcije kod:

� peptički ulkus (aktivna bolest ili mirna faza);� krvareći ulkus zahteva eradikaciju čim počne

peroralno unošenje hrane;� MALT limfom niskog stepena malignost takođe je

bez sumnje indikacija;

Leče

nje

Hel

icoba

cter

pyl

ori i

nfek

cije


X

� gastritis sa makroskopskim i histološkim poremećajima;

� posle resekcija karcinoma želuca takođe je neophodna eradikacija.

Preporučuje se eradikacija:

� funkcionalna dispepsija� porodična anamneza karcinoma želuca� dugotrajna terapija refluksne bolesti blokatorima

protonske pumpe� planiranje ili već aktuelna terapija nesteroidnim

antiinflamatornim lekovima� posle resekcije želuca zbog ulkusa� ako pacijent želi.

Podeljena su mišljenja za grupe, a indikacija nije sa-svim jasna:

� prevencija karcinoma želuca u odsustvu faktora rizika

� asimptomatske osobe� vandigestivna oboljenja

7 Koji su protokoli lečenja najefikasniji?

Izbor terapijskog protokola predmet je brojnih ras-prava i kliničkih studija poslednjih godina. U svakomslučaju, procenat eradikacije koji zadovoljava klinič-ke zahteve je 80% uspeha eradikacije i više uz dobrutoleranciju i ne tako visoku cenu terapije.

Što se izbora lekova tiče, dogovor Evropske grupe izMaastrichta preporučuje standardnu dozu blokato-ra protonske pumpe, dva puta dnevno, zajedno sa:

a) metronidazol 2×400 mg (ili tinidazol 2×500 mg), plus claritromicin 2×500 mg

b) amoksicilin 3×500 mg (ili 2×1 g), plus claritromicin 2×500 mg

c) amoksicilin 3×500 mg (ili 2×1 g), plus metronidazol 3×400 mg

Blokatori protonske pumpe su omeprazol 2×20 mg,ili lansoprazol 2×30 mg, ili pantoprazol 2×40 mg.


8 Koliko treba da traje eradikaciona terapija?

Postoje dve škole – američka i evropska.

Po američkoj školi – do 14 dana.

Po dogovoru Evropske grupe – 7 dana.

9 Da li je obavezan blokator protonske pumpe u lečenju?

Meta-analize su pokazale da i H2 antagonisti poka-zuju isti efekat kao i blokatori protonske pumpe.

Kombinacija Helicocina® i Famotidina® 40 mgr. Uzi-ma se 12 dana, nakon čega se nastavlja uzimanje Fa-motidina®. Helicocin® treba uzimati uz obroke 3×1+1dnevno, a Famotidin® samo uveče pre spavanja.

0 Šta ako ne uspe lečenje jednim od preporučenih protokola?

U slučaju odsustva efekta terapijskog protokola neo-phodno je razmišljati o bakterijskoj rezistenciji i pla-nirati alternativne pristupe. Ako i dalje perzistira in-fekcija može se primeniti alternativna četvorostrukaterapija, uz promenu antibiotika i dodavanje koloid-nog bizmuta (bizmutsubsalicilata ili bizmutcitrata).

! Kako se vrši kontrola uspeha terapije?

Ukoliko je dijagnoza bila postavljena serološkim te-stovima, onda je neophodno da prođe bar 6 meseci,da bi se pratila dinamika snižavanja titra IgG antite-la u krvi.

Verifikaciju eradikacije Helicobacter pylori infekcijeureaza testom, izdisajnim testom ili patohistiloškimnalazom, ne treba vršiti bez prethodne pauze u uzi-manju lekova od najmanje mesec dana (antibiotici iantisekretorni lek).

@ Da li je moguća ponovna infekcija?

Kod odraslih osoba rizik od reinfekcije iznosi oko 1%godišnje.

Leče

nje

Hel

icoba

cter

pyl

ori i

nfek

cije


X

# Ko treba da leči infekciju?

Evropski konsenzus važno mesto u lečenju Helicobac-ter pylori infekcije daje lekaru opšte medicine. Zaosobe sa dispeptičnim tegobama, mlađe od 45 go-dina bez alarmantnih simptoma, predviđa neinvaziv-ni metod testiranja i eradikacionu terapiju ukoliko sepotvrdi postojanje infekcije.

Osobe starije od 45 godina, osobe sa alarmantnimsimptomima i oni kod kojih nije došlo do poboljšanja,upućuju se gastroenterologu s obzirom na mogućnostasimptomatskih karcinoma, na preklapanje simpto-ma veoma ozbiljnih bolesti i neulkusne dispepsije.

$ Da li je opravdano napamet lečiti infekciju, bez prethodne dijagnostike?

U uslovima kad nema mogućnosti za dokazivanje He-licobacter pylori pozitivnosti, a zna se od ranije za ul-kusnu anamnezu, u slučaju duodenalnog ulkusa saegzacerbacijom tegoba indikovano je sprovesti eradi-kacionu terapiju čak i bez traganja za Helicobacter py-lori jer je, posebno za recidive peptičkog ulkusa, sigur-no odgovorna Helicobacter pylori infekcija.

U slučaju ulkusne bolesti želuca ili sumnje na nju nepreduzimati lečenje bez konsultacije sa gastroente-rologom, jer je dijagnostički neophodno razlikovanjemaligne od hronične benigne grizlice, pa je endosko-pija sa biopsijama „conditio sine qua non” dijagnosti-ke želudačnog ulkusa.

% Mora li se odmah započeti eradikaciona terapija u slučaju aktivne ulkusne grizlice?

Ukoliko se odlučimo za trojnu terapiju eradikacije,ako su ulkusni simptomi veoma izraženi, pa se pret-postavlja da bi uvođenje antibiotika moglo da provo-cira pogoršanja ulkusnih simptoma, onda se možepočeti sa antisekretornom terapijom. Nekoliko dananakon smirivanja tegoba potrebno je sprovesti praviprotokol eradikacione terapije.


& Ukoliko se izvrši eradikacija u slučaju krvavljenja zbog ulkusa, da li je potrebna dugotrajna antisekretorna terapija?

Posle sprovedene eradikacione terapije Helicobacterpylori infekcije, kod peptičkog ulkusa, kod koga je do-kazana Helicobacter pylori pozitivnost, postavlja se pi-tanje koristi i potrebe za dugotrajnom terapijomodržavanja H2 antagonistima. Praktično je opravda-no, dok ne budu definitivno jasni detalji o ulozi infek-cije u recidivima krvavljenja, da se savetuje i dugotraj-na terapija dozom održavanja H2 antagonista. Dozaodržavanja treba da bude u trajanju od godinu danaod epizode hemoragije.

/ Da li obavezno lečiti Helicobacter pylori inficiranog pacijenta bez jasnih promena sluznice, zbog njegovog straha od karcinoma?

Ovo je jedno od pitanja uobičajenih za svakodnevnirad, na koja bi standardan akademski odgovor gla-sio: zašto lečiti osobu koja je Helicobacter pylori pozi-tivna, ako nema ni ulkus, ni evidentne erozivne pro-mene sluznice želuca, niti bilo kakve druge promene?

Strogo akademski odgovor bi bio negativan. Među-tim, imajući u vidu da je Helicobacter pylori infekcijapriznata kao karcinogen prvog reda, odgovor bi mo-gao da se pretvori u pozitivan – pre svega zbog mo-gućnosti, vrlo male (1 od 50 inficiranih osoba imarizik od nastajanja karcinoma za trideset godina tra-janja infekcije), da dotična osoba zaista jednogdana dobije karcinom želuca. U tom slučaju njego-vog doktora, koji je sigurno i samouvereno saveto-vao da se ne leči Helicobacter pylori infekcija, jer nijeklinički značajna – teško da može bilo šta opravdatiu očima pacijenta i rodbine.

( Kakva je perspektiva buduće terapije?

Od nedavno znamo kompletan genski sklop bakteri-je. To nas približava idealu, monoterapiji koja je ci-ljana, usmerena na gensku metu bakterije. Identifi-kovano je oko 60 mogućih meta u genskoj osnovibakterije koje bi se mogle ciljati lekom-monoterapi-jom, pa ostaje da sačekamo novi lek koji će biti bazi-ran na genomskoj strategiji.

Leče

nje

Hel

icoba

cter

pyl

ori i

nfek

cije


X

Drugi važan terapijski smer je mogućnost vakcinote-rapije. Naime, eksperimenti pokazuju da vakcina ba-zirana na multiplim antigenima može da bude efi-kasna na animalnom modelu. Imuni odgovororganizma, koji nije dovoljan da pobedi bakteriju za-snovan je na Th1 putu aktiviranja , koji nije efikasanu odnosu na bakteriju. Terapijska imunizacija moglabi, aktiviranjem alternativnog puta Th2 da bude efi-kasan način aktiviranja moćnijeg i efikasnijeg imu-nog odgovora domaćina. Klinički šire upotrebljivavakcina ne može se očekivati u kliničkoj upotrebi presledećih nekoliko godina.

Literatura

1. Anonimus: Simpozijum o Helicobacter pylori infekciji. Vršac: Hemo-farm, 1996.

2. Anonimus: Značaj i terapijski pristup Helicobacter pylori infekciji u svakodnevnoj praksi. Bar: Hemofarm, 1998.

3. Appelmelk BJ, Negrini R. Helicobacter pylori and gastric autoimmu-nity. Curr Opin Gastroenterol 1997; 13: 31-34.

4. Armstrong D. Helicobacter pylori infection and dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1996;31 (Suppl 215): 38-47.

5. Axon ATR. A guide to Helicobacter pylori. London: Science Press, 1996.

6. Axon ATR. The transmission of Helicobacter pylori: which theory f its the fact? Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 1-2.

7. Bamford KB, Andersen L. Host responce. Curr Opin astroenterol 1997; 13: 25-30.

8. Berstad A, Hauksen T, Gilja OH, Hveem K, Undeland KA, Wilhelm-sen I, Haug TT. Gastric accommodation in functional dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 193-197.

9. Blaser MJ. Heterogeneity of Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9 (Suppl 1): S3-S7.

10. Blaser MJ. Role of vacA and the cagA locus of Helicobacter pylori in human disease. Aliment Pharmacol Ther 1996, 10 (Suppl 1): 73-77.

11. Bradette M, Pare P, Douville P, Morin A. Visceral perception in health and functional dyspepsia. Dig Dis Sci 1991; 36: 52-8.

12. Caballero-Plasencia AM, Muros-Navarro MC, Martin-Ruiz JL, Valenzuela-Barranco M, Delos-Reyes-Garcia MC, Casado-Caballro FJ, Rodriguez-Tellez M, Lopez-Manas JG. Dyspeptic symptoms and gastric emptying of solids in patients with functional dyspepsia. Role of Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 1995; 30 (8): 745-51.

13. Calm J. Clinicians guide to Helicobacter pylori. London: Chapman and Hall Medical, 1996.

14. Crabtree JE. Gastric mucosal inflammatory responses to Helico-bacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10 (Suppl. 1): 29-37.

15. Crabtree JE. Immune and inflammatory responses to Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 1996;31 (Suppl 215): 3-10.

16. Cullen DJ, Collins BJ, Christiansen KJ, Epis J, Warren JR, Surveyor I, Cullen KJ. When is Helicobacter infection acquired? Gut 1993; 34: 1681-1682.

17. de Jong J, Aleman BMP, Taal BG, Boot H. Controversies and consen-sus in diagnosis, work-up and treatment of gastric lymphoma: An interanational survey. Ann Oncol 1999;10:275-80.


18. Dixon MF, Path FRC, Genta RM, Yardley JH, Correa P and the participants in the International Workshop on the His-topatology of Gastritis, Houston 1994. Classification and Grading of gastritis (The Updated Sydne System). Am J Surg Pathol 1996; 20 (10): 1161-1181.

19. El-Omar E, Penman I, Ardill JE, McColl KE. A substantial proportion of non-ulcer dyspepsia patients have the same abnormality of acid secretion as duodenal ulcer patients. Gut 1995; 36 (4): 534-8.

20. El-Omar E, Penman ID, Ardhill JES, Chittajallu RS, Howie C, McColl KEL. Helicobacter pylori infection and abnormalities of acid secretion in patients with duodenal ulcer disease. Gastroenterology 1995; 109: 681-691.

21. Fantry GT, Zheng QX, Darwin PE, Rosenstein AH, James SP. Mixed infection with cagA-positive and cagA-negative strains of Helicobacter pylori. Helicobacter 1996;2:98-106.

22. Feldman RA, Eccersley AJP, Hardie JM. Transmission of Helicobacter pylori. Curr Opin Gastroenterol 1997; 13: 8-12.

23. Fibiger J. Investigations on Spiroptera carcinoma and the experimental induction of cancer. Nobel lecture, December 12 1927.

24. Forman D. The prevalence of Helicobacter pylori infection in gastric cancer. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(suppl.2):71-6.

25. Gilja OH, Hausken T, Berstad A. Effect of glyceryl trinitrate on gastric accomodation and symptoms in functional dys-pepsia. Gastroenterology 1996; 110: A669.

26. Gilja OH, Hausken T, Wilhelmsen I, Berstad A. Impaired accomodation of proximal stomach to a meal in functional dyspepsia. Dig Dis Sci 1996; 41:689-96.

27. Gillen D, El-Omar E, McColl KEL. Parietal cells sensitivity to gastrin distinguishes Helicobacter pylori infected duodenal ulcer patients from infected healthy volunteers (abstract). Gut 1995; 37 (Suppl 2): A39.

28. Glass GBJ, Pitchumoni CS. Atrophic gastritis. Hum Pathol 1975; 6: 219-250.

29. Gligorijević V, Milutinović-Đurić S, Popović O. Lečenje Heli-cobacter pylori infekcije. Zvezdara Clin Proc 1995;1:50-5.

30. Glupczynski Y, Burette A, Labbe M, Deprez C,De Reuck M, Deltenre M. Campylobacte pylori-associated gastritis: a double-blind placebo-controlled trial with amoxycillin. Am J Gastroenterol 1988;83:365-372.

31. Go MF, Graham DY. Presence of the cagA gene in the major-ity of Helicobacter pylori strains is independent of whether the individual has duodenal ulcer or asymptomatic gastritis. Helicobacter 1996; 2: 107-111.

32. Goh KL, Parasakthi N, Peh SC, Wong NW, LO YL, Puthuc-heary SD. Helicobacter pylori infection and non-ulcer dys-pepsia; the effect of treatment with colloidal bismuth subcitrate. Scand J Gastroenterol 1991;26:1123-1131.

Literatura 137

33. Graham DY, Malaty HM, Evans DG, Evans DJ, Klein PD Jr, Adam E. Epidemiology of Helicobacter pylori in an asymp-tomatic population in the United States: effect of age, race, and socioeconomic status. Gastroenterology 1991; 100: 1495-1501.

34. Harris AW, Misiewicz GJJ. Helicobacter pylori. London: Blackwell Healthcare Communications, 1997.

35. Haug TT, Wilhelmsen I, Berstad A, Ursin H. Life-events and sress in patients with functional dyspepsia compared to patients with duodenal ulcer and healthy controls. Scand J Gastroenterol 1995; 30: 524-30.

36. Hausken T, Berstad A. Wide gastric antrum in patients with non-ulcer dyspepsia. Effect of cisapride. Scand J Gastroen-terol 1992; 27: 427-32.

37. Heading RC. Definitions of dyspepsia. Scand J Gastroen-terol 1991; 26 (Suppl 182): 1-6.

38. Holtmann G, Goebell H, Huber J, Talley NJ. H.pylori and sensory dysfunction in patients with functional dyspepsia and healthy controls. Gastroenterology 1995; 108:A615.

39. Isaacson PG. Gastric MALT lymphoma: From concet to cure. Ann Oncol 1999;10:637-45.

40. Isacson PG, Spenser J, Wright DH. Classifying primary gut lymphomas. Lancet 1988;ii:1148-9.

41. Isacson PG, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue. Cancer 1983;52:1410-6.

42. Jovanović D, Jovanović D, Muzikravić Lj, Baltić V, Klem I, Gudurić B, Nikolić V. Primarni limfomi želuca: Dijag-nostičko-terapijske karakteristike u desetogodišnjem peri-odu praćenja. Arch Gastroenterohepatil 1995;14:8-12.

43. Jovanović D. Helicobacter pylori infekcija kao faktor rizika u pojavi maliginiteta želuca. U: Đorđević MĐ, Babić MM, Drecun VB. Prevencija malignih oboljenja digestivnih organa. Beograd: Jugoslavijapublik. 1997:90-101.

44. Jovanović D. Odnos prekanceroza i karcinoma želuca sa osvtom na Helicobacter pylori. Doktroska disertacija. Novi Sad: Medicinski fakultet, 1993.

45. Jovanović DM, Bulajić M, Milosavljević T, Vranješ N. Helico-bacter pylori infekcija. Arch Gastroenterohepatol 1996;15(suppl.7):22-3.

46. Jovanović DM. Želudačna karcinogeneza. Arch Gastroen-terohepatol 1998;17(suppl.8):11-20.

47. Klein PD, Graham Dy, Gaillour A, Opekun AR, Smith Eo. Water source as risk factor for Helicobacter pylori infection in Peruvian children. Gastrointestinal Physiology Working Group. Lancet 1991; 337: 1503-1506.

48. Knill-Jones RP. Geographical differences in the prevalence of dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1991; 26 (Suppl 182): 17-24.

49. Labenz J, Rokkas T. Helicobacter pylori and dyspepsia. Curr Opin Gastroenterol 1997;13:48-51.


50. Labenz J, Tillenburg B, Peitz U, Borrsch G. Long-term conse-quences of Helicobacter pylori eradication: Clinical aspects. Scand J Gastroenterol 1996;31 (suppl 215): 111-5.

51. Lee A, Megraud F (Eds). Helicobacter pylori: techniques for clinical diadnosis and basic research. London: W.B. Saun-ders Company, 1996.

52. Loffeled RJLF, Potters HVJP, Stobberingh E, Flendrig JA, Van Spreeuwel JP, Arends JW. Campylobacter associated gastri-tis in patients with non-ulcer dyspepsia: a double blind pla-cebo controlled trial with colloidal bismuth subcitrate. Gut 1989;30:1206-1212.

53. Lopez-Brea M, Alarcon T, Megraud F. Diagnosis of Helico-bacter pylori infection. Curr Opin Gastroenterol 1997; 13: 13-19.

54. Lynch DAF, Mapstone MP, Clarke AMT, et al. Cell prolifera-tion in Helicobacter pylori on gastric associated gastritis and the effect of eradication therapy. Gut 1995;36:346-50.

55. Lynch DAF, Mapstone NP, Lewis F, Pentith J, AxonATR, Dixon MF, Quirke P. Serum and gastric luminal epidermal growth factor in Helicobacter pylor-associated gastritis ad peptic ulcer disease.(abstr.) Helicobacter 1996;4:16.

56. Malagelada JR. Gastrointestinal motor disturbances in functional dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1991; 26 (Suppl 182): 29-32.

57. Marshall B. Unindentified curved bacilli on gastric epithe-lium in active chronic gastritis. Lancet 1983; i: 1273-5.

58. Marshall BJ, Royce H, Annear DI et al. Original isolation of Campylobacter pyloridis from human gastric mucosa. Microbios Lett 1984; 25: 83-8.

59. Marshall BJ, Warren JR. Unindentified curved bacilli in the stomach of the patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984; 1: 1311-5.

60. Marshall BJ. Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1994; 89 (Suppl): S116-28.

61. McColl KEL, El-Omar E. Helicobacter pylori and distur-bances of gastric function associated with duodenal ulcer diseases and gastric cancer. Scand J Gastroenterol 1996;31 Suppl 215:32-7.

62. McColl KEL. Pathophysiology of duodenal ulcer disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9 (Suppl 1): S9-S12.

63. Mearin F, De Ribot X, Balboa A, Salas A, Varas MJ, Cucala M, Bartolome R, Armengol JR, Malagelada JR. Does Helico-bacter pylori infection increase gastric sensitivity in func-tional dyspepsia? Gut 1995;37 (1): 47-51.

64. Megraud F. The most important diagnostic modalities for Helicobacter pylori, now and in the future. Eur J Gastroen-terol Hepatol 1997; 9 (Suppl 1): S13-S15.

65. Milosavljević T. Helicobacter pylori i oboljenja digestivnog sistema: Petnaest godina kasnije. Arch Gastroenterohepatol 1998;17(suppl.8):1-10.

Literatura 139

66. Milosavljević T. Helicobacter pylori u kliničkoj praksi. Beo-grad: Vreme knjige, 1996.

67. Milosavljević T, Jovanović I. Helicobacter pylori. Elektronsko CD rom izdanje. Dandesign i Medicinski fakultet, Beograd, 1999.

68. Minocha A, Mokshagundam S, Gallo SH, Rahal PS. Alter-ations in upper gastrointestinal motility in Helicobacter pyloi-positive non-ulcer dyspepsia. Am J Gastroenterol 1994; 89:1797-1800.

69. Misiewicz GJJ, Harris A. Helicobacter pylori. 2nd ed. London: Life Science Communications, 1997.

70. Misiewicz JJ. The Sydney System: a new classif ication of gas-tritis. J Gastroenterol Hepatol 1991; 6: 207-208.

71. Moran AP. Pathogenic properties of Helicobacter pylori. Scand J Gastroenterol 1996; 31 (Suppl 215): 22-31.

72. Moran AP. The role of lipopolysaccharide in Helicobacter pylori pathogenesis. Alimen Pharmacol Ther 1996; 10 (Suppl 1): 39-50.

73. Moss SF, Legon S, Bishop AE, Polak JM, Calam J. Effect of Helicobacter pylori on gastric somatostatin in duodenal ulcer disease. Lancet 1992; 340: 930-932.

74. Nilius M, Maleftheiner P. Helicobacter pylori enzymes. Alimet Pharmacol Ther 1996; 10 (Suppl 1): 65-71.

75. Nyren O. Secretory abnormalities in functional dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1991; 26 (Suppl 182): 25-28

76. Otašević M. Helicobacter pylori i oboljenja želuca. Niš: Izdavačka jedinica Univerziteta u Nišu, 1996.

77. Pachett S, Beattie S, Leen E, Keane C, O Morain C. Eradi-cating Helicobacter pylori and symptoms of non-ulcer dys-pepsia. BMJ 1991;303:1238-1240.

78. Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, et al. Helico-bacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991;325:1127-31.

79. Penston JG, Pounder RE. A survey of dyspepsia in Great Britain. Aliment Pharmacol Ther 1996, 10:83-89.

80. Personet J, Hansen S, Rodrigez I, et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. New Engl J Med 1994;330:1267-71.

81. Petrović V. Procena dijagnoznih vrednosti sopstvenog brzog ureaza testa u odnosu na različite histološke načine dokazi-vanja Helicobacter pylori infekcije. Magistarski rad. Beograd: Medicinski fakultet, 1997.

82. Pieramico O, Ditschuneit H, Malfertheiner P. Gastrointesti-nal motility in patients with non-ulcer dyspepsia: a role for Helicobacter pylori infection? Am J Gastroenterol 1993; 88: 364-8.

83. Piotrowski J, Piotrowski E, Skrodzka D, Slomiany A, Slomi-any BL. Induction of acute gastritis and epithelial apoptosis by Helicobacter pylori lipopolysaccharide. Scand J Gastroen-terol 1997; 32: 203-211.


84. Qvist N, Rasmussen L, Axelsson CK. Heliobacter pylori associated gastritis and dyspepsia. The influence on migrat-ing motor complexes. Scand J Gastroenterol 1996; 29:133-7.

85. Richter JE. Dyspepsia: Organic Causes and Differential Characteristics from Functional Dyspepsia. Scand J Gastro-enterol 1991; 26 (Suppl 182): 11-16.

86. Richter JE. Stress and psychologic and environmental fac-tros in functional dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1991; 26 (Suppl 182): 40-46.

87. Sachs G, Hersey SJ. The gastric parietal cell. Oxford Clinical Communications, Oxford, 1994; 9-31.

88. Salet GAM, Samsom M, Roelofs JMM, van Berge Henegou-wen GP, Smout AJPM, Akkermans LMA. Responses to gas-tric distension in functional dyspepsia. Gastroenterology 1995; 108: A681.

89. Scott AM, Kellow JE, Shuter B, Cowan H, Corbett A-M, Riley JW, Lunzer MR, Eckstein RP, Hoschl R, Lam SK. Intra-gastric distribution and gastric emptying of solids and liq-uids in functional dyspepsia. Lack of influence of symptom subgroups and H. pylori-associated gastritis. Dig Dis Sci 1993; 38 (12): 2247-54.

90. Sipponen P. Helicobacter pylori and gastric premalignant conditions. Acta Gastroenterol Belg 1991;54:340-4.

91. Smith A, Gillen D, Cochran K, El-Omar E, McColl KEL. Ran-itidine treatment induces dyspepsia in previously asymp-tomatic healthy volunteers. Gut 1997, 40 (Suppl 1):A3.

92. Sobala GM, Schorach CJ, Shires S, et al. Effect of eradica-tion of Helicobacter pylori on gastric juice ascorbic acid con-cetntartion. Gut 1993;34:1038-41.

93. Steer HW, Colin-Johnes DG. Mucosal changes in the gastric ulceration and their response to carbenoxolone sodium. Gut 1975; 16: 590-7.

94. Talley NJ, Collin-Jones D, Koch KL, Koch M,Nyren O, Stang-hellini V. Functional dyspepsia: a classification with guide-lines for management. Gastroenterol Int 1991; 4: 145-60.

95. Talley NJ, Weaver AL, Zinsmeister AR, Melton III LJ. Onset and disappearance of gastrointestinal symptoms and func-tional gastrointestinal disorders. Am J Epidemiol 1992; 136: 165-77.

96. Talley NJ, Zinsmeister AR, Weaver A, et al.Gastric adenocar-cinoma and Helicobacter pylori. J Ntl Cancer Inst 1991;83:1734-9.

97. Talley NJ. A critique of therapeutic trials in Helicobacter pylori positive functional dyspepsia. Gastroenterology 1994; 106: 1174-1183.

98. Taylor DN, Blaser MJ. The epidemiology of Helicobacter pylori infection. Epidemiologic Reviews 1991;13:42-59.

Literatura 141

99. Testoni PA, Bagnolo F, Colombo E, Bonassi U, Tosi T. The correlation in dyspeptic patients of Helicobacter pylori infec-tion with changes in interdigestive gastroduodenal motility patterns but not in gastric emptying. Helicobacter 1996; 4 (1): 229-237.

100. Thurmer HL, Flaaten B, Erichsen KE, Lid NO, Solheim SB. Helicobacter pylori infection in non-ulcer dyspeptic and ulcer patients. Determinants and consequences in “real life”. Scand J Gastroenterol 1996, 31:744-748.

101. Troncon LE, Bennett RJ, Ahluwalia NK, Thompson DG. Abnormal intragastric distribution of food during gastric emptying in functional dyspepsia patients. Gut 1994; 35: 327-32.

102. Troncon LEA, Thompson DG, Ahluwalia NK, Barlow J, Heg-gie L. Relations between upper abdominal symptoms and gastric distension abnormalities in dysmotility like func-tional dyspepsia and after vagotomy. Gut 1995; 37: 17-22.

103. Tucci A, Corinaldesi R, Stanghellini V, Tosetti C, Febo GD, Paparo GF,Varoli O. Helicobacter pylori infection and gastric function in patients with chronic idiopathic dyspepsia. Gas-troenterology 1992; 103: 768-74.

104. Tytgat GNJ, Noach LA, Rauws AJ. Is gastroduodenitis a cause of chronic dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1991; 26 (Suppl 182): 33-39.

105. Valle J, Sipponen P, Pajars JM. Geographical variation in Helicobacter pylori gastritis. Curr Opin Gastroenterol 1997; 13: 35-39.

106. Van der Ende A, Rauws EAJ, Feller M, Mulder CJJ, Tytgat GNJ, Dankert J. Heterogenous Helicobacter pylori isolates from members of a family with a history of peptic ulcer dis-ease. Gastroenterology 1996; 111: 638-647.

107. Verdu EF, Fraser R, Tiberio D, Herranz M, Sipponen P, Blum Al, Michetti P. Prevalence of Helicobacter pylori infection and chronic dyspeptic symptoms among immigrants from developing countries and people born in industrialized countries. Digestion 1996;57:180-185.

108. Warren JR. Unindentif ied curved bacilli on gastric epithe-lium in active chronic gastritis. Lancet 1983; i: 1273.

109. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helico-bacter pylori. Lancet 1993;342:575-7.

110. Wotherspoon AC, Ortiz Hidalgo C, Falzon MR, Isacson PG. Helicobacter pylori associated gastritis and primary B-cell lymphoma. Lancet 1991;338:1175-6.

111. Zucca E, Roggero E. Biology and treatment of MALT lym-phoma. The state of the art in 1996. Ann Oncol 1996;7:787-92.

helycobacter pylori

Documents