hantavirus: de la naturaleza al pulmón
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Hantavirus: de la naturaleza al pulmón. Pablo A. Vial Agosto 2014. ¿CUÁL ES LA CAUSA DE LA ENFERMEDAD?. virus de la familia Bunyaviridae , género Hantavirus. Virus de 90-110 nm de diámetro, esféricos, envueltos. envoltura. RNA: material genético segmentado. P Vial, 2014 _2. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Hantavirus: de la naturaleza al pulmón
Pablo A. Vial
Agosto 2014
¿CUÁL ES LA CAUSA DE LA ENFERMEDAD?
• virus de la familia Bunyaviridae, género Hantavirus
• Virus de 90-110 nm de diámetro, esféricos, envueltos
RNA: material genético segmentadoenvoltura
P Vial, 2014 _2
Distribución geográfica de los principales hantavirus patogénicos para el hombre
letalidad
35%
30%
10%
10%
5%
10%
0,1-0,4%
1%35%
P Vial, 2014 _3
Siguiendo los pasos del virus …
Período incubación
transmisión
Reservorio
Factores de riesgo
enfermedad
tratamiento
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Infección en el roedor no produce síntomas
Cada hantavirus tiene una especie de roedor como reservorio primario
Aldunate R. y col, 2006
Alta carga viral en pulmones, riñones y orina
80 % de los roedores infectados son machos
No se transmite verticalmente en roedores
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Un porcentaje muy bajo de los O. longicaudatus
está infectado por el virus
- Sólo 1 a 7 % de los roedores colilargos tienen hantavirus
- El roedor infectado tiene una infección crónica asintomática
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Casos SCPH en humanos se asocian a fenómenos ambientalesX Región, 1993 – 2006
ratadaFlorecimientocolihue
Fuente: Rita Mancilla Roberto Vigand
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0
2
4
6
8
10
12
14
Sucesión de eventos 1
Período incubación
transmisión
Reservorio
Factores de riesgo
Colilargos infectados:1-6 % de la población de estos roedores
Son aquellas conductas que facilitanel contacto con secreciones de los colilargos:generalmente el contacto pasa desapercibidoy es casual
enfermedad
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RESISTENCIA DEL VIRUS AL AMBIENTE
• Posee una envoltura externa delípidos necesaria para que el viruspueda infectar.
• Esta envoltura es poco resistente a condiciones del ambiente: luz,desecación, detergentes, cloro.
- En lugares abiertos el virus puede sobrevivir 1 -2 horas
- En lugares cerrados puede sobrevivir por 24 hrs.
- En madrigueras o nidos el virus sobrevive hasta por dos semanas
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Casos y letalidad en SCPH Chile, 1995 - 2012
Fuente: Departamento de Epidemiología MINSAL Chile
Chile
South America
50-60 cases por año. 35% letalidad
71% de los casos en hombres y 15 % ocurren en niños < 15 años
Alrededor de un tercio de los casos se presenta en grupos familiares o laborales.
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¿CÓMO SE INFECTAN LAS PERSONAS?
• Al respirar pequeñas gotas o polvo contaminado con saliva, orina o excremento de ratón infectado (aerosoles).
• Esto ocurre preferentemente en lugares cerrados, poco ventilados y con poca iluminación con presencia reciente de ratones.
• Virus Andes: transmisión persona persona
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Sucesión de eventos
Período incubación
transmisión
Reservorio
Factores de riesgo
enfermedad
El virus se multiplica en forma silenteentre 7 y 40 días,
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- En Chile el 75% de los casos se contagian por exposición peridoméstica o laboral
mientras que un 20-35%, la exposición a la infección se asocia a visita a una área
de alto riesgo por motivos recreacionales (MINSAL).
Período incubación hantavirus
antecedentes
75%
14%
11%
residente turista de otra región turista de la misma región
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0 5 10 15 20 25 30 35 40
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Days
Incubation period, Andes virus (ANDV) Infection, Chile11 patients with 24-48 hrs of exposure in rural area
Promedio: 18.3 díasRango: 10-34 días
Vial P, et al. Emerg Infect Dis 2006:12:1271-3
Período incubación hantavirus, virus Andes Chile
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¿con qué frecuencia se infectan los conactos?
• Seguimiento de contactos mayores de 2 años
• cada contacto es visitado 5 a 7 veces durante 28 días
• En cada visita se hace evaluación clínica y de laboratorio
• Laboratorio:- Serología IgM / IgG Hantavirus- Cultivo viral en células Vero E6 - RT-PCR tiempo real y RT-PCR convencional
30 díasCaso SCPH
CONTACTOS
Ferrés M, Vial P., y col, JID, 2007P Vial, 2014 _15
76 Casos Indices
476 contactos
Hantavirus +16 casos adicionales
Hantavirus (-) 460
Tasa de ataque secundario 3.4 % (16/ 476)
RESULTADOS
Período del estudio: 2001-2005
Ferrés M, Vial P., y col, JID, 2007 P Vial, 2014 _16
M. Ferrés, P Vial y col, JID 2007
9(17,6%)
41
4197(1,7%)
Riesgo de convertirse en caso adicional siendo pareja
sexual de un caso es : 12.8 (CI: 4.5 – 36.1) P Vial, 2014 _17
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Radiografía de Torax inicial puedeser inespecífica
Mayor índice de sospecha en:
- Paciente vive o visita área rural especialmente sur de Chile
- Posible exposición a roedores
- más común en primavera y verano
Hemograma de gran utilidad: TROMBOCITOPENIA > 10% inmunoblastos (linfocitos atípicos?) Leucopenia o leucocitosis, desv izquierda ausencia granulación patológica Aumento hematocrito (hemoconcenración)
Alteración pruebas hepáticas (75 - 95%)Hiponatremia (90%)
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¿Cómo se manifiesta clínicamente?
Fase Prodrómica infección hantavirus Análisis de 99 pacientes en Chile
11
24
32
32
34
51
55
82
85
91
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
Visión borrosa
Petequias
Diarrea
Conjuntivitis
Astralgias
Dolor abdominal
Nauseas/vómitos
Disnea
Cefalea
Mialgias
Fiebre
N° de personas
FIEBRE 100 %Mialgias 91Cefalea 86Disnea 82Nauseas 56Dolor Abdominal 51Artralgias 34Conjunctivitis 32Diarrea 32Petequias 24Visión borrosa 11
%
P Vial, 2014 _20
Exámenes de laboratorio al ingreso
41,3
43,3
43,6
67,3
79,5
93,5
95,2
86,2
58,7
56,7
56,4
32,7
20,5
6,5
4,8
98,4
13,8
1,6
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Amilasa
Hematocrito
Hemoglobina
Creatinina
Leucocito
SGPT
SGOT
Plaquetas
LDH
Valores en porcentaje
Anormal Normal
P Vial, 2014 _21
Hemograma: hematocrito plaquetas inmunoblastos
Prodromo 2-6 d
Fase aguda 5-6 días
convalecencia
Evolución clínica infección por hantavirus
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Fiebre
Falla Respiratoria
Shock
Hematocrito
Plaquetas
Inmunoblastos
Creatinina
enzimes hepáticas
Diuresis
Prodromo 2-6 d Fase aguda 5-6 días convalescencia
HCPSSindrome filtraciónplasma
rápida y progresiva falla respiratoria no cardiogénica - edema pulmonar
shock cardiogénico y alteración grave coagulación
P Vial, 2014 - Soc. Médica -Hantavirus _24
Sucesión de eventos 3
Período incubación
transmisión
Reservorio
Factores de riesgo
enfermedad
No todas las personas que secontagian hacen la enfermedad.Un 50% de los infectados tienensíntomas muy leves, la otramitad hace una enfermedad mássevera
¿ se enferman todos los que se infectan con hantavirus?
P Vial, 2014 _25
En Panamá, virus Choclo, 1 de cada 14contagiados hacen la enfermedad severa
El rol ambiguo de los linfocitos T (LT)
Inmunopatogénesis (SCPH)
• LT en tejido pulmonar (Mori, 1999)
• grave >> leve (Kilpatrick, 2004)
• IL-2, TNF-: permeabilidad
• ¿HLA-B35: grave > leve?
SCPH grave
Inmunidad protectora
• LT (Asada, 1988; Nakamura, 1985)
• LT CD8+ anti-N (Woo, 2005)
¿HLA-B35: protector?
SCPH leve
P Vial, 2014 _26
PATOGENIA
• Células blanco: endoteliales pulmón, riñón, corazón, macrófagos.
• Receptor: Beta-3 integrinas, que regulan la permeabilidad vascular y activación plaquetaria
• No se observan cambios citopatológicos
• Aumento de la permeabilidad capilar
• Factores del huésped determinantes en gravedad de la enfermedad (Puumala, Andes)
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PATOGENIA
P Vial, 2014 _28
C a rg a v ira l e n d iv e rs o s flu id o s c o rp o ra le s 6 2 p a c ie n te s S C P H, C h ile
0
5 0 .0 0 0
1 0 0 .0 0 0
1 5 0 .0 0 0
2 0 0 .0 0 0
2 5 0 .0 0 0
3 0 0 .0 0 0
3 5 0 .0 0 0
1 2 3 4 5 14 28
d ías
n c
op
ias
p lasm a o rin a tra q u ea
P Vial, 2014 _29
DIAGNOSTICO
• Detección de Ac IgM e IgG: – Aparición de IgM es tardía en fase prodrómica – ELISA– Test rápido falsos + si se ha guardado en
refrigerador o sangre congelada
• RT-PCR: Sangre o tejidos. – Precoz– Cuantificación genoma viral
• Técnicas inmunohistoquímicas: tejidos
P Vial, 2014 _30
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
• Leptospirosis
• Influenza grave
• Sepsis grave
• Dengue
• Endocarditis con IC
• Fiebre tifoidea
• Abdomen agudo
P Vial, 2014 _31
Intervenciones terapéuticas posibles en SCPH
- ECMO (extracorporeal membrane oxygenation)
- Ribavirin (antiviral)
- Methylprednisolone (anti-inflamatorio e inmmunomodulador)
- Anticuerpos Neutralizantes (Nab) (plasma inmune – anticuerpos poli o monoclonales)
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Antc. Neutralizantes producto estandarizadoAntc neutralizantes monoclonalesAntagonistas VEGF: RapamycinAntagonistas Bradikinin: Icatibant
0
20
40
60
80
100
0 8 16 24 32 40 48 56 64 4 8 12 16 20 24 28
Ribavirin (N=10)
Placebo (N=13)
Ribavirin versus Placebo RecipientsUS and Canada. March 1996 through July 2001
Survival without ECMO %
Sur
vivo
rs
…Hours Days
Mertz GJ, et al. Clin Infect Dis, 2004 (Nov 1);39:1307-1313.
Total enrolados=36
P Vial, 2014 _33
No se observaron efectos adversos serios asociados a la administración de metilprednisolona
Estudio Metilprednisolona en pacientes con SCPH - Chile
Vial P, Valdivieso F, y col. Clin Infect Dis. 57:943-51, 2013. P Vial, 2014 _34
Curva sobrevida Kaplan-Meir
Estudio Metilprednisolona en pacientes con SCPH - Chile
Vial P, Valdivieso F, y col. Clin Infect Dis. 57:943-51, 2013. P Vial, 2014 _35
Percentage patients with positive RT-PCR during clinical course by treatment arm
Cells (WBC)
Plasma
P Vial, 2014 _36 Vial P, Valdivieso F, y col. Clin Infect Dis. 57:943-51, 2013.
Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes
FONIS SA07I20045
NIH NIAID Grant, AI 45452
Pablo Vial, Francisca Valdivieso, Mario Calvo, Raul Riquelme, Maria Luisa Rioseco, Analia Cuiza, Claudia Marco, Edith Belmar, Iris Delgado, Vinko Tomicic, Laura Paredes, Marlis Taeger, Matías Florenzano, Teresa Bidart, Cecilia Vial, Juan Carlos Rivera, Brian Hjelle, Chunyan Ye, Greg Mertz.
Casos tratados vs no tratados
*Hospital Valdivia, Clinica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clinica Las Condes, Clinica Santa Maria, Hospital Padre Hurtado
Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes
P Vial, 2014 _37
Casos tratados vs no tratados
*Hospital Valdivia, Clinica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clinica Las Condes, Clinica Santa Maria, Hospital Padre Hurtado
Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes
P Vial, 2014 _37
Resultado global incluyendo tratamiento fuera del protocolo
TratadosStudy sites*
2008-2013 (Nov 23)
No tratadosChile
2008-2013 (Nov 23)
p OR(95%CI)
DEATHS 6 76
0.008
0.32
(0.13- 0.78)TOTAL 47 232
CFR (%) 13% 36%} } }
Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes
*Hospital Valdivia, Clínica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clínica Las Condes, Clínica Santa Maria, Hospital Padre Hurtado
P Vial, 2014 _39
Casos tratados vs no tratados
*Hospital Valdivia, Clinica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clinica Las Condes, Clinica Santa Maria, Hospital Padre Hurtado
Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes
P Vial, 2014 _37
SOFA <8 Immune plasma(+)
SOFA >8 Immune plasma(+)
SOFA <8 Immune plasma(-)
SOFA >8 Immune plasma(-)
p=0.11
p=0.15
Casos estudios plasma inmmune vs casos estudio metilprednisolona
} } }
• No se observaron efectos adversos serios asociados a la administración de plasma inmune
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Prevención
- Vacunas
HANTAVAX: vacuna virus Hantaan. Virus completo inactivado Disponible en Asia desde1990. Buena inmunogenicidad, sin datos eficacia Uso en Corea del Sur: en poblaciones de riesgo y niños (universal) dos dosis separadas por un mes (requeriría refuerzo anual)
VACUNA DNA Segmento M completo (Hantaan), en evaluación
- Medidas educativas y otras: objetivo disminuir factores de riesgo y exposición
- Anticuerpos neutralizantes post exposiciónDNA vaccine generated duck polyclonal antibodies as post-exposure prophylactics to preventhantavirus pulmonary syndrome (HPS)Rebecca Brocato1, Matthew Josleyn1, John Ballantyne2, Pablo Vial3, Jay W. Hooper1*
P Vial, 2014 _40
Gracias…