Gygyszertan alapjai

dr. Molnr GabriellaEgyetemi Gygyszertr

Gygyszergyi Szervezsi Intzet2013/2014

Gygyszertan alapjai

A gygyszer* olyan anyag vagy anyagok keverke, illetve olyan ksztmny, melyet betegsg megelzse, diagnosztizlsa, kezelse vagy lettani funkci fenntartsa, helyrelltsa, javtsa, mdostsa cljban emberi szervezetben vagy szervezeten alkalmaznak.

A gygyszer-hatstan (farmakolgia) az l szervezetek s az l szervezetek mkdst befolysol anyagok (farmakonok=gygyszerek) kztt fellp klcsnhatsokat tanulmnyoz tudomnyg.

Klcsnhatsok tpusai

Farmakodinmis

gygyszer hatsa a szervezetre

Farmakokinetikai

gygyszer sorsa a szervezetben

felszvds, megoszls, metabolizmus, kivlaszts

Azokkal az esemnyekkel foglalkozik, melyeket a farmakon indt a szervezetben gygyszer hatsa, mechanizmusaHol s hogyan hat?

A gygyszerek hatsai lehetnek:

1. helyi hats alkalmazs helyn, loklisanltalnos hats a szervezet minden rszben

2. terpis hats f hats, mely a legkifejezettebb formban rvnyesl

mellkhats a kvnt hatsok mellett megjelen, nemkvnatos hats(A: farmakolgiai hatssal sszefgg/ ssze nem fgg, B: idioszinkrzis reakci; C: interakcik; D: minsgi hibk)

toxikus hats egszsg megrontsval, let kioltsval jrnemkvnatos hats

Farmakodinmia

A gygyszerhats alapfelttele a molekula s valamely sejtalkotkapcsoldsa. A klcsnhats eredmnyekppen biolgiai vlaszreakcialakul ki a szervezet rszrl.*

A klcsnhats ltrejhet:1. receptor endogn / exogn ligand interakci rvn

2. enzimaktivits befolysolsa szubsztt (+) / inhibtor ()

3. nem specifikus kmiai ill. fizikai reakcik antacidok, ozmzist fokoz hashajtk, keltorok

4. antimetabolitok szerkezeti analgok

Gygyszerek hatsmdja

A receptorokA receptorok

Fajlagos szerkezet fehrje-makromolekulk.Helyk:

sejtmembrnbancitoszolban

sejtmagbanElsdleges jeltvivk, a kmiai tpus kommunikci makromolekulris szerkezet tkapcsolhelyei.

Felismerik a specifikus egyedi trszerkezettel rendelkez ligandumot

klcsnhatsba lpnek a ligandummal

szerkezetk megvltozik

extracellulris informci intracellulris folyamatok

1. Ionotrp receptor: nAch, GABA 2. G-fehrje kapcsolt receptorok: -, -receptorok

3. Enzimkapcsolt receptor: inzulin4. Sejtmag receptor: progeszeron

Receptor nagycsaldok:

Receptor csaldok:

endogn ligand alapjn - cetilkolin, dopamin, adrenerg, szerotonin

Az informciramlsban szerepet vllalnak mg:

1. Ioncsatornk feszltsgfgg (neuronok, harntcskolt izmok) ligandfgg (K-, Na-, Ca csatornk stb)

2. Transzportproteinek kolintranszporter, K/Na pumpa,

NA re-uptake transzporter

3. Msodlagos messengerek - cAMP, cGMP, foszfoinozitol-rendszer,

Ca (harntcskolt izom), NO (agy, perifria).

Jellemzi:

Elsdleges / msodlagos / harmadlagos

Affinits ( receptorilis mutat) a vegylet receptorhoz val ktdsnek mrtke

Specifits (receptor ligand kapcsolat jellemzje) egy farmakon egy receptor

Szelektivits egy farmakon tbb receptor, egy receptortpus

Gygyszer receptor klcsnhats

A gygyszer receptor klcsnhats eredmnye: Teljes biolgiai vlasz

Agonista*: az endogn ligandhoz hasonl szerkezet

Rszleges biolgiai vlasz parcilis agonista: teljes receptorteltettsg mellett sem alakul ki max. vlasz

Ellenttes biolgiai vlasz inverz agonista: a receptor konstitutv alapaktivitst cskkenti

A biolgiai vlasz hinya Antagonista*: ktdst nem kveti aktv esemnysor

kompetitv / irreverzibilis

Dzis-hats grbk

A gygyszerek dzis-hats sszefggsre ltalban jellemz, hogy az adag nvelsvel arnyosan nvekszik a vegylet terpis hatsa.A maximlis hats elrse utn azonban az adagot hiba emeljk a terpis hats nem fokozhat csak a mellkhatsok.

Kompetitv reverziblis antagonista:- reverzibilisen ktdik ugyanahhoz a receptorhoz;- a kisebb affinits farmakonnal is kifejhet max hats, csak jelentsen nagyobb dzist alkalmazva

Kompetitv irreverzibilis antagonista:- ers kmiai ktssel, vglegesen ktdik ugyanahhoz a receptorhoz

hatsa csak a receptor lebontsval szntethet meg (igen ritka)- a kisebb affinits farmakonnal hats nem tudunk kivltani

Nem kompetitv antagonista:- az antagonista nem az agonista ktdsi helyhez kapcsoldik- a receptor vagy a msodlagos hrviv rendszerek egy bizonyos rszhez a normlis mkdst gtolja

Dzis-hats sszefggsek ED50 (dosis efficians)=hatkony adag

A vizsglt llatpopulci 50%-ban ltrehozza a kvnt hatst ez az adag

LD50 (dosis letalis)=hallos adagA vizsglt llatpopulci 50%-a elpusztul ettl az adagtl

Az tlagpopulcira vonatkoz hatst jellemzik.

Terpis index = LD50/ED50*Minl nagyobb a terpis index rtke, annl biztonsgosabb a gygyszer.Alacsony terpis index gygyszerek esetn: kis dzis hatstalan, nagy dzis toxikus. Pl.: theophyllin, litium

Farmakonok klcsnhatsaiSzinergisztikus (+)

- sszegzd- Potencroz

Antagonisztikus ()A klcsnhats mechanizmusa szerint: Egyszer kmiai reakci (pl. sav-lg) Farmakokinetikai reakci (pl. antacidok) Farmakodinamikai reakci (pl. atropin- Ach) Kztes (pl. tetraciklin-Ca)

Receptorilis szint klcsnhats: (ld. elbb)Kt anyag azonos kthelyrt vetlkedik:reverzibilis/irreverzibilis kompetitvKt anyag nem azonos kthelyrt vetlkedik:

nem-kompetitv

1. Toxikus mellkhatsok ltalban adagfggk a farmako-toxikolgia trgyt kpezik

2. Teratogn s mutagn hatsok a sejtek genetikai llomnyt krostjk 3. Idioszinkrzia s intolerancia egyes gygyszerekkel szembeni fokozott

rzkenysg genetikai httrrel vagy anlkl

4. Allergis reakcik elzetes szenzibilizlst kveten fellpimmunreakcik

5. Gygyszer tolerancia, tahifilaxia a gygyszerrzkenysg cskkense

6. Gygyszer dependencia a gygyszerrel szembeni fggsg

A gygyszerek nemkvnatos hatsai

Paracelsus: minden anyag mreg csak az adag az, amely nem teszi mrgezv

A gygyszerekre jellemz, hogy bizonyos adagban terpis hatst fejtenek ki, ennl nagyobb adagok esetben azonban toxikusak is lehetnek.

A farmakonok receptorspecifitsa jellemzen nem nagy a szervezet klnbz terletein megtallhat receptorokon kifejtik hatsukat mellkhatsok

1. Toxikus mh.BI (biztonsgi index) minimlis letlis s a maximlis hatsos dzis hnyadosa

2. Teratogn mh.- magzatkrost hats, fejldsi rendellenessgek (ld. Contergam gy)

Humn teratogn gygyszerek s lehetsges hatsuk az els trimeszterben Ksztmny, hatanyag Hats

Thalidomid vgtagredukci, fl- s hallsi rendellenessgek, facilis hemangioma, vese- s szv rendellenessgek

Andrognek a lenymagzat maszkulinizcija Cytostatikumok (alkilez mitosisgtlk) multiplex rendellenessgek, intrauterin retardci, szvrremdszeri

rendellenessgek

Folsavantagonista cytostaticumok intrauterin retardci, microcephalus, hydrocephalus, meningochele

A methotrexat hasznlt a mhen kvli terhessgek konzervatv kezelsre, de az esetleg szimultn ltrejtt intrauterin terhessgre nincs hatssal

Antiepileptikumok Hydantoin-szrmazkok Trimethadion szrmazkok Valprotok

-hydantoin-tnetegyttes: mentlis retardci, microcephlia, facilis diszmorfizmus -jellegzetes facilis diszmorfizmus -facilis diszmorfizmus, velcszrdsi rendellenessgek

Szintetikus sztrognek vaginlis adenocarcinoma, lenymagzat masculinizcija (folsavval trstva kisebb a veszly).

Orlis antikoagulnsok orr-, szem-, kz-, nyak-anomlia, cerebrlis hypoplzia, hydrocephalus

Lithium szv- s nagyrfejldsi rendellenessgek, de a belltott alacsony szrumszintek minimlis kockzatot jelentenek

A-vitamin Isoretinoin (nagy adagban) szv- s nagyr fejldsi rendellenessgek, KIR rendellenessgek

Kbtszerek KIR rendellenessgek, koraszls, vetls, halvaszls

Humn teratogn gygyszerek s lehetsges hatsuk a msodik s a harmadik trimeszterben

Kumarinszrmazkok magzati hemorrhgia

Nem-szteroid gyulladsgtlk (szaliciltok, indomethacin)

vrzsek, a ductus Botalli korai zrdsa, pulmonlis hypertensio

Sulfonamidok hyperbilirubinmia

Tetracyclinek a fogazat elsznezdse, a csontkpzds zavara

Aminoglycosidok sketsg, egyenslyzavarok

Bta-receptor-blokkolk intrauterin retardci, hypoglycaemia, bradycardia

Lithium hypotonia, hyporeflexia

Narkotikumok lgzsdepresszi, megvonsi tnetek

Benzodiazepinek a thermoregulci zavara

Jdszrmazkok hypothyreosis

3. IdioszinkrziaEgyes emberek az tlagos npessggel szemben eltr vlaszt adnak bizonyos gygyszerekre. hipo- illetve hiperreaktivits

Reakci tpusa A reakci jellemziI. Anafilaxis - IgE ellenanyaggal valsulnak meg

- His, LT, PG felszabadulst eredmnyez - Tnetei az rtgulat, dma, gyulladsos reakcik - Az allergn eltvoltsval a reakci gyorsan megsznik

II. Citolitikus - IgG s IgM ellenanyaggal valsulnak meg - A komplement-rendszer aktivldik - ltalban a vrsejteket krostjk - Az allergn eltvoltsval a reakci nem sznik meg

III. Arthus - IgG ellenanyaggal valsulnak meg - Antitest-antign komplex keletkezik - A komplexek az rfalban lerakdnak - szrumbetegsg- Tnetek: urtikria, lz, zleti fjdalom - Az allergn eltvoltsval a reakci gyorsan megsznik

IV. Ksi - A T-limfocitk s a makrofgok kzvettik - A szenzibilizlt sejtek az allergnnel tallkozva gyulladsos reakcit okoznak

4. Allergia

5. ToleranciaHosszabb adagolst kveten a gygyszer hatsa idben cskken, ugyanazt a hatst egyre nagyobb adagokkal lehet csak elrni.

6. DependenciaFggsg...

A gygyszer sorst kveti a szervezetben.*

Folyamatai*:

o (felszabaduls (liberatio))

o felszvds (adsorptio)

o eloszls (distributio)

o metabolizmus (metabolisatio)

o kirls (excetio/ eliminatio)

Farmakokinetika

Gygyszerbeadsi mdok Enterlis

Orlis: tabletta, kapszula stb.oldat, szuszpenzi, emulzi

Inhalcis Loklis Nincs first-pass metabolizmus

sublingualis rectalis

Parenterlis Intramusculris Subcutan Intravns Intracutan Intraartris Intracardilis Intratheclis Intraarticulris

Farmakokinetika I. Felszvds

A gygyszer bejutsa az alkalmazs helyrl vrramba. Befolysol tnyezk

Gygyszer Lipoid-vz megoszlsi hnyados - lipofil/ hidrofil PH - disszocicis konstans (Kd): ionizlt/ nem ionizlt Gygyszerforma, segdanyagok

Szervezet Per os: GIT vrellts, felszn, tpllk jelenlte, kzeg kmhatsa,

motilitsi zavarok Td:Vperc 100%; vr-leveg megoszlsi hnyados; rszecskemret

(1-5 mcm) Br: j fellet (nagy lipoid-vz megolszlsi hnyados) s barrier

egyben Parenterlis gygyszerbevitel gyors, egyenletes felszvds (IM; SC)

IV adagolsnl nem beszlnk felszvdsrl!!! First pass metabolizmus (kivve szjreg, vgbl utols harmada)

Megoszls

A hatanyagnak a vrbl a hats helyre, azaz a szvetekbe jutsa.

Az eloszlst befolysol tnyezk: a kapillrisok permeabilitsa a szvetek vrelltsa, a perfzi sebessge a gygyszerek plazma- s szveti-fehrje ktdse a helyi pH eltrsek a transzportmechanizmusok fajti a klnbz szveti membrnok permeabilitsa

A szervezet vzterei:

sszvztr: a testtmeg mintegy 60%-a (70 kg-s egyn esetn kb. 42 l) nk esetben kisebb vr: az sszvztr kb. 12%-a (42 l esetn kb. 5 l) intersticilis tr: az sszvztr kb. 25%-a (42 l esetn kb. 10 l) intracellulris tr: az sszvztr kb. 50%-a (42 l esetn kb. 20 l) zsrszvet: mennyisge vltoz, ltalban a fennmarad mennyisg nagy rszt teszi ki (az sszvztr kb. 12%-a) transzcellulris tr: a megmaradt kb 1%. A cerebrospinlis, a peritonelis, a pleurlis, a synovilis folyadk, a szem csarnokvize valamint az emsztnedvek tartoznak ebbe a kategriba.

Megoszls a zsr-vz terekben

Megoszlsi trfogat (Vd)*:az a ltszlagos trfogat,melyben a gygyszer megoszlik (

Gygyszerek fehrjektdse I. Az rplyban reverzibilisen ktdnek a farmakonok a vr

makromolekulihoz albumin, globulin, transzferrin, cruloplazmin, glikoproteinek,

lipoproteinekA ktds befolysolja a gygyszer tovbbi sorst.

A kttt molekulk nem vesznek rszt a farmakolgiai hatsban A kttt s a nem-kttt (plazmban oldott) molekulk kztt dinamikus

egyensly van.A ktdsi kapacits telthet a fehrjektds elnyjthatja a gygyszerhatst.

A gygyszeradag nvelsvel a teltsi dzis elrse utn a hats ugrsszer nvekedse figyelhet meg.

A kthelyek nem teljesen specifikusak, emiatt bizonyos esetekben tbb szer egyttes adsa esetn kompetici figyelhet meg.A nagyobb affinitssal ktd leszortja a ktsbl a kisebb affinitst, ezltal annak megn a farmakolgiai hatsban rszt vev mennyisge, ami lehet akr toxikus is.

Metabolizmus

A vegylet kmiai szerkezett s fizikokmiai tulajdonsgai megvltoztatfolyamat.

ltalban- Kevsb hatkonny teszi, kivlasztsra elkszti, hidrofilebb teszi a farmakont- Kivtelelt kpeznek:prodrug-ok (levodopa)*egyes gygyszermolekulk, melyek hatkonyabb

toxikusakk vlnak (paracetamol)

rintett szervek: mjFirst pass metabolizmusCitokrm P450 enzimrendszer

td, vese, placenta, blnylkahrtya, br

Metabolikus folyamatok: First pass metabolizmus preszisztms biotranszformci I. fzis reakcik

Oxidci, redukci II. fzis reakcik

Konjugci(enterohepatikus krforgs)

Metabolizmust befolysol tnyezk Enzimindukci, pl.: carbamazepin, etanol, rifampicin, Enzimgtls, pl.: cimetidin, erythromicin Genetikai polimorfizmus pl.: gyenge hidroxilci , N-acetilz

(farmakogenetika) Kor

Szletskor alacsony aktivits renlis kivlaszt mechanizmusok mikroszmlis enzimek aktivitsa

Ids korban Mj metabolizmus cskken Vese funkcik 65 ves ember 30%-kal, vente tovbbi 1-2%-kal

cskkenek

KivlasztsA gygyszerek teljes mrtkben tvoznak a szervezetbl, s ezltal

hatsuk vglegesen megsznik. Renlis - vizelet

- lehet pH fgg NaHCO3 ASA

- Biliris - epe (< 1000Da)Szklettel rlEneterohepatikus krforgs*

-Egyb - tdA gzok vltozatlan llapotban rlnek.Befolysolja: lgzsi frekvencia

tdkerings- testvladkok: verejtk, nyl

Minimlis.- anyatej

Lipidoldkony, nem ionizlt szerek.

Felezsi id (t1/2 ):az az id, mely alatt a gygyszer koncentrcija a szervezetben a felre cskken

Farmakokinetikai paramterek

Plazmakoncentrci (Cp)

Biolgiai hasznosthatsg (F)*:a beadott gygyszer szisztms keringsbe jutott hnyadaClearance (Clp): az a virtulis trfogat,melybl a farmakon idegysg alatt a kirl

A gygyszeradagols megvlasztsnl fontos a megfeleldzis s az adagols periodicitsnak meghatrozsa.Css illetve a terpis sv (Cmax; Cmin) belltsa

Gygyszeradagols:

F * D______ Clp * Cpadagolsi intervallum

A kvnt plazmakoncentrcinak bellst gyorstani lehet kezdeti, n. tmadadagok, bolusok alkalmazsval.Ezt addig kell alkalmazni, mg bell a steady state llapot, ugyanis a tmadadagok sszesge adja a telt dzist.Ezutn, a megfelel plazmaszint fenntartsra, napi fenntart dzisokatadagolunk, aminek mennyisge egyenl a naponta kirlgygyszermennyisggel.

A terpis sv a fenntart gygyszeradagols clja, vagyis, hogy a plazmaszint nagyobb legyen, mint a Cmin de ne legyen magasabb, mint a Cmax.