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“2018 -AÑO DEL CENTENARIO DE LA REFORMA UNIVERSITARIA”

Ministerio de Salud y Desarrollo Social

Secretaría de Gobierno de Salud A.N.M.A.T.

ANMAT-MED-BED

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GUÍA PARA CAMBIOS DE ESCALA Y CAMBIOS POSTERIORES AL 1

REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES SUJETAS A 2

DEMOSTRACIÓN DE BIOEQUIVALENCIA PARA FORMAS FARMACÉUTICAS 3

SOLIDAS ORALES DE LIBERACIÓN MODIFICADA. 4

5

ÍNDICE 6

7

I. PROPÓSITO DE LA GUÍA 8

II. CAMBIOS EN LA COMPOSICIÓN:EXCIPIENTES QUE NO CONTROLAN 9

LA LIBERACIÓN 10

III. CAMBIOS EN LA COMPOSICIÓN:EXCIPIENTES QUE CONTROLAN LA 11

LIBERACIÓN 12

IV. CAMBIOS DE SITIO DE ELABORACIÓN 13

V. CAMBIOS EN EL TAMAÑO DEL LOTE 14

VI. CAMBIOS EN LA ELABORACIÓN 15

VII. CAMBIOS MULTIPLES 16

VIII. COMPARACIÓN DE PERFILES DE DISOLUCIÓN 17

IX. GLOSARIO 18

X. REFERENCIAS 19

XI. FORMULARIO DE CARACTERIZACIÓN 20

21




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22

23

I. PROPÓSITO DE LA GUÍA 24

25

La guía detalla los requisitos que deben cumplir los titulares de las especialidades 26

medicinales de formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada, 27

para solicitar cambios posteriores a la aprobación de la bioequivalencia, en 28

cuanto a: 29

1) Cambios en la composición 30

2) Cambios de sitio de elaboración 31

3) Cambios en el tamaño de lote 32

4) Cambios en la elaboración 33

5) Cambios múltiples 34

35

Para cambios posteriores a la aprobación de la bioequivalencia de formas 36

farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada que afectan la composición, 37

la escala, el sitio de elaboración y/o los procesos o equipos de manufactura, esta 38

guía reemplaza a la Disposición (SRyC) Nº 853/89 únicamente en aquellas 39

especialidades medicinales comprendidas en las Disposiciones ANMAT N° 40

3185/99, 3311/01, 2807/02, 2446/07, 3113/10, 4788/12, Resolución S.P. y R.S. 41




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N° 229/00, sus suplementarias, complementarias y modificatorias y en toda 42

aquella que establezca obligatoriedad de demostración de bioequivalencia. 43

Se incluyen en el alcance de esta Guía a los Productos de Referencia establecidos 44

por ANMAT que sufrieran cambios posteriores a la emisión de la respectiva 45

Disposición. 46

Las únicas condiciones de elaboración y composición autorizadas por la Autoridad 47

Sanitaria serán las consignadas en el Formulario de Caracterización del Producto 48

(Sección XI). En el caso del producto en estudio (E), corresponderán a las del 49

biolote. Para las especialidades medicinales establecidas como producto de 50

referencia, corresponderán las condiciones vigentes al momento de su 51

designación por ANMAT. 52

Cualquier cambio debe ser documentado y debidamente autorizado. 53

Los cambios referidos a ingredientes farmacéuticos activos (IFA) no resultan 54

alcanzados por este documento. Para los cambios no específicamente tratados, 55

los solicitantes deberán contactar a la ANMAT/INAME para obtener información 56

acerca de la factibilidad y documentación necesaria. 57

En las secciones II y III de Cambios en la Composición, se hace referencia a los 58

cambios de excipientes de la especialidad medicinal. Para establecer los 59

porcentajes del cambio de excipientes propuesto se tomará como referencia la 60

composición cuali-cuantitativa aprobada del lote que fue utilizado para la 61

demostración de bioequivalencia y no la resultante de un cambio posterior 62




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aprobado. Para excipientes multifuncionales se le asignará la categoría funcional 63

con menor porcentaje de cambio permitido (Ej. Almidón como diluyente y 64

desintegrante, tendrá un porcentaje de cambio máximo permitido del 3% en 65

Nivel 1). 66

67

68

II. CAMBIOS EN LA COMPOSICIÓN: EXCIPIENTES QUE NO CONTROLAN 69

LA LIBERACIÓN 70

71

Los porcentajes de cambio consignados en los distintos niveles de cambio, se 72

expresan como porcentaje p/p del peso total de la especialidad medicinal. 73

74

A. Cambios de Nivel 1 75

1. Definición de nivel: 76

Los cambios de nivel 1 son aquellos con poca probabilidad de tener un impacto 77

detectable en la calidad y el comportamiento de la especialidad medicinal. 78

Ejemplos: 79

a. Eliminación total o parcial de un excipiente, cuyo propósito es afectar el color 80

o el sabor de la especialidad medicinal; o un cambio en el excipiente de la tinta 81

de impresión. 82

83




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84

b. Cambios en excipientes que no controlan la liberación, expresados como un 85

porcentaje (p/p) de la formulación total, menores o iguales a los siguientes 86

rangos: 87

88

Tabla 1 89

Excipientes que no controlan la liberación Porcentaje de excipiente 90

(p/p) en el peso total 91

de la forma farmacéutica 92

Diluyente ± 5 93

Desintegrante: 94

Almidón ± 3 95

Otro ± 1 96

Aglutinante ± 0,5 97

Lubricante: 98

Estearato de Calcio (Ca) o Magnesio (Mg) ± 0,25 99

Otro ± 1 100

Deslizante: 101

Talco ± 1 102

Otro ± 0,1 103

Cubierta ± 1 104

105

El efecto aditivo total de todos los cambios de excipientes que no controlan la 106

liberación no deberá superar el 5%. 107

Ejemplo: 108

En una especialidad medicinal que consta de un IFA A, lactosa, celulosa 109

microcristalina y estearato de magnesio; la lactosa y la celulosa microcristalina 110

no deberán variar más de un 5% del total absoluto (por ejemplo, la lactosa 111

aumenta un 2,5% y la celulosa microcristalina disminuye un 2,5%) en relación 112




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con el peso total de la forma farmacéutica, para ser categorizado como Cambio 113

de Nivel 1. 114

115

Para establecer los porcentajes del cambio de excipientes propuesto se tomará 116

como referencia la composición cuali-cuantitativa aprobada del lote que fue 117

utilizado para la demostración de bioequivalencia y no la resultante de un cambio 118

posterior. 119

120

121

2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 122

a. Ficha de modificaciones. 123

b. Declaración de la función que cumple en la formulación cada uno de los 124

excipientes. 125

c. Porcentaje de cambio de excipientes, individual y total, respecto del peso total 126

de la forma farmacéutica, que justifiquen la inclusión en Nivel 1. 127

d. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 128

e. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para el producto 129

terminado. 130

f. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. 131

g. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 132

133




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3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 134

a. Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso del primer lote 135

elaborado con el cambio de excipientes propuesto, con seguimiento por el lapso 136

de vida útil aprobado. 137

b. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio de 138

excipientes propuesto. 139

140

B. Cambios de Nivel 2 141


Los cambios de nivel 2 son los que podrían tener un impacto significativo en la 143

calidad y el comportamiento de la especialidad medicinal. 144

Ejemplos: 145

a. Cambio en la calidad técnica y/o las especificaciones de un excipiente que no 146

controla la liberación, por ejemplo: Avicel PH102 vs. Avicel PH200. 147

b. Cambios en los excipientes que no controlan la liberación, expresados como 148

porcentajes (p/p) de la formulación total, mayores que los detallados para Nivel 149

1, pero menores o iguales a los siguientes rangos porcentuales: 150

151

152

153

Tabla 2 154




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Excipiente que no controla la liberación Porcentaje de excipiente (p/p) en 155

el peso total de la forma 156

farmacéutica 157

Diluyente ± 10 158

Desintegrante: 159

Almidón ± 6 160

Otro ± 2 161

Aglutinante ± 1 162

Lubricante: 163

Estearato de Calcio (Ca) o Magnesio (Mg) ± 0,5 164

Otro ± 2 165

Deslizante: 166

Talco ± 2 167

Otro ± 0,2 168

Cubierta ± 2 169

170

El efecto aditivo total de todos los cambios de excipientes que no controlan la 171

liberación no deberá superar el 10%. 172

Para establecer los porcentajes del cambio de excipientes propuesto se tomará 173

como referencia la composición cuali-cuantitativa aprobada del lote que fue 174

utilizado para la demostración de bioequivalencia y no la resultante de un cambio 175

posterior. 176

177




excipientes. 181




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c. Porcentaje de cambio de excipientes, individual y total, respecto del peso total 182

de la forma farmacéutica, que justifiquen la inclusión en Nivel 2. 183


e. Documentación de Disolución: 185

Liberación prolongada: El producto elaborado con la nueva composición solicitada 186

deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad 187

medicinal. Adicionalmente se deberán realizar tres perfiles de disolución 188

comparativos entre la especialidad medicinal con la composición aprobada y el 189

producto elaborado con los cambios propuestos. Deberán emplearse tres medios 190

alternativos, por ejemplo agua, HCl 0,1N y soluciones reguladoras con un pH de 191

4,5 y de 6,8. Se deberá realizar un muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 192

horas, y después cada dos horas hasta se libere el 80% del IFA o se logre una 193

asíntota. Si se demostrara la necesidad del uso de un surfactante, deberá 194

justificarse también la concentración elegida. 195

Liberación retardada: El producto elaborado con la nueva composición solicitada 196


medicinal. Adicionalmente deberán presentarse tres perfiles de disolución 198

comparativos diferentes, usando una etapa ácida de 2 horas (HCl 0,1N), y una 199

segunda etapa con una solución reguladora seleccionada entre pH 4.5 y 7.5, y 200

tres velocidades de agitación diferentes (Aparato I Farmacopea Argentina 7ma 201

Edición a 50, 100 y 150 rpm ó Aparato II Farmacopea Argentina 7ma Edición a 202




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50, 75 y 100 rpm). Durante la etapa en la solución reguladora, se deberá 203

obtener perfiles de disolución de puntos múltiples, realizando un muestreo 204

adecuado, por ejemplo: a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 205

80% del IFA o se logre una asíntota. Las pruebas comparativas deberán 206

realizarse entre la especialidad medicinal elaborada con la composición aprobada 207

y el producto elaborado con los cambios propuestos. 208

Todas las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada: Cuando 209

se hubiera documentado una correlación in vivo/in vitro, sólo será necesario 210

presentar los resultados del Ensayo de Disolución aprobado, para el producto 211

elaborado con los cambios propuestos. Los perfiles de disolución de la 212

especialidad medicinal elaborada con la composición aprobada y del producto 213

elaborado con los cambios propuestos deberán ser similares, luego de calcular el 214

factor de similaridad f2 u otro método estadístico adecuado. 215

f. Documentación de Estabilidad: Resultados de ensayos indicativos de 216

estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 1 lote con el 217

cambio de excipientes propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 218

g. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. 219

h. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 220

221





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228

C. Cambios de Nivel 3 229


Los cambios de nivel 3 son aquellos con alta probabilidad de tener un impacto 231

significativo en la calidad y el comportamiento de la especialidad medicinal. 232

Ejemplo: 233

a. Cambios cuantitativos de un excipiente que no controla la liberación, mayores 234

a los señalados para Nivel 2 (Tabla 2). 235

b. Cambio que consiste en la adición o eliminación de un excipiente. 236

237




excipientes. 241

c. Porcentaje de cambio de excipientes, respecto del peso total de la forma 242

farmacéutica. 243




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En el caso de un cambio consistente en la incorporación de un nuevo excipiente, 245

deberán aportarse las metodologías de control de materia prima 246

correspondientes. 247




medicinal. Adicionalmente se deberá realizar un perfil de disolución de puntos 251

múltiples en las condiciones de aprobación entre la especialidad medicinal 252

elaborada con la composición aprobada y el producto elaborado con los cambios 253

propuestos. Se deberá realizar un muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 254

horas, y después cada dos horas hasta que se libere el 80% del IFA o se logre 255

una asíntota. 256




múltiples utilizando las condiciones de aprobación entre la especialidad medicinal 260

con la composición aprobada y la elaborada con los cambios propuestos. Se 261

deberá realizar un muestreo adecuado en la etapa de solución reguladora, por 262

ejemplo a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 80% del IFA o 263

se logre una asíntota. 264




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f. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio de 265


g. Documentación de Estabilidad: Resultados de ensayos indicativos de 267


cambio de excipientes propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses 269

h. Documentación de Bioequivalencia: 270

Se deberá realizar un nuevo estudio de bioequivalencia. En aquellos casos donde 271

se ha establecido una correlación in vivo/in vitro, el estudio mencionado no será 272

requerido. 273

i. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 274

275


Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de los 3 primeros 277

lotes elaborados con el cambio de excipientes propuesto, con seguimiento por el 278

lapso de vida útil aprobado. 279

280

III. CAMBIOS EN LA COMPOSICIÓN: EXCIPIENTES QUE CONTROLAN LA 281

LIBERACIÓN 282

283

Esta sección se refiere a cambios cuantitativos en los excipientes que controlan 284

la liberación del IFA en la especialidad medicinal. Deberá informarse aquellos 285




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excipientes que controlan la liberación, detallando el mecanismo de liberación y 286

la metodología de elaboración de la especialidad medicinal. Los porcentajes de 287

cambio consignados en los distintos niveles de cambio, se expresan como 288

porcentaje p/p del contenido total de excipientes que controlan la liberación en la 289

especialidad medicinal. 290

291



Los cambios de nivel 1 son aquellos con poca probabilidad de tener un impacto 294

detectable en la calidad y el comportamiento de la especialidad medicinal. 295

Ejemplos: 296

Cambios en los excipientes que controlan la liberación, menores o iguales al 5% 297

p/p (respecto al contenido total de excipientes que controlan la liberación en la 298

especialidad medicinal). El efecto aditivo absoluto total de todos los cambios de 299

excipientes que controlan la liberación no deberá superar el 5%. Ejemplo: Una 300

especialidad medicinal X contiene el IFA A, y etilcelulosa y un plastificante como 301

excipientes que controlan la liberación. El contenido de etilcelulosa se reduce un 302

2,5% y el contenido del plastificante se incrementa un 2,5% con respecto a la 303

suma total del peso de etilcelulosa y plastificante. El efecto aditivo total absoluto 304

es de 5% y el cambio puede categorizarse como de Nivel 1. 305




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Para establecer los porcentajes del cambio de excipientes propuestos se tomará 306

como referencia la composición cuali-cuantitativa del lote empleado en la 307

demostración de bioequivalencia, y no la resultante de un cambio. 308

309




excipientes. 313

c. Porcentaje de cambio de excipientes, respecto del peso total de excipientes 314

que controlan la liberación, que justifiquen la inclusión en Nivel 1. 315


e. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para producto 317

terminado. 318



321








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328



Los cambios de nivel 2 son aquellos que podrían tener un impacto significativo en 331

la calidad y el comportamiento de la especialidad medicinal. La documentación 332

para acreditar un cambio de nivel 2 variará según si el IFA puede considerarse o 333

no de estrecho rango terapéutico. 334

Ejemplos: 335

a. Cambio en la calidad técnica y/o las especificaciones de los excipientes que 336

controlan la liberación (por ej.: Eudragit RS-100 vs Eudragit RL-100). 337

b. Cambios en los excipientes que controlan la liberación, mayores a los 338

señalados para Nivel 1 pero menores o iguales al 10% p/p (respecto al contenido 339

total de excipientes que controlan la liberación en la especialidad medicinal). 340

El efecto aditivo absoluto total de todos los cambios de excipientes que controlan 341

la liberación no deberá superar el 10%. Para establecer los porcentajes del 342

cambio de excipientes propuesto se tomará como referencia la composición cuali-343

cuantitativa del lote empleado en la demostración de bioequivalencia, y no la 344

resultante de un cambio. 345

346




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excipientes. 350


que controlan la liberación, que justifiquen la inclusión en Nivel 2. 352



e.1 IFAs de amplio rango terapéutico: 355



medicinal. Adicionalmente se deberán realizar tres perfiles de disolución 358

comparativos entre la especialidad medicinal elaborada con la composición 359

aprobada y el producto elaborado con los cambios propuestos. Deberán 360

emplearse tres medios alternativos, por ejemplo agua, HCl 0,1N y soluciones 361

reguladoras con un pH de 4,5 y de 6,8. Se deberá realizar un muestreo 362

adecuado, por ejemplo: 1,2 y 4 horas, y después cada dos horas hasta se libere 363

el 80% del IFA o se logre una asíntota. Si se demostrara la necesidad del uso de 364

un surfactante, deberá justificarse también la concentración elegida. 365






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medicinal. Adicionalmente deberán presentarse tres perfiles de disolución 368

comparativos diferentes, usando una etapa ácida de 2 horas (HCl 0,1N), y una 369

segunda etapa con una solución reguladora seleccionada entre pH 4.5 y 7.5, y 370

tres velocidades de agitación diferentes (Ap I F.A. 7ma a 50, 100 y 150 rpm ó Ap 371

II F.A. 7ma a 50, 75 y 100 rpm). Durante la etapa en la solución reguladora, se 372

deberá obtener perfiles de disolución de puntos múltiples, realizando un 373

muestreo adecuado, por ejemplo: a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos hasta que 374

se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. Las pruebas comparativas 375

deberán realizarse entre la especialidad medicinal elaborada con la composición 376

aprobada y el producto elaborado con los cambios propuestos. 377




elaborado con los cambios propuestos. Los perfiles de disolución de la 381

especialidad medicinal elaborada con la composición aprobada y del producto 382

elaborado con los cambios propuestos deberán ser similares, luego de calcular el 383

factor de similaridad f2 u otro método estadístico adecuado. 384

e.2 IFAs de estrecho rango terapéutico: 385







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una asíntota. 393






propuestos. Se deberá realizar un muestreo adecuado en la etapa de solución 399

reguladora, por ejemplo a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 400

80% del IFA o se logre una asíntota. 401

f. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio de 402




cambio de excipientes propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 406


· IFAs de amplio rango terapéutico: No se requiere. 408




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· IFAs de estrecho rango terapéutico: Se deberá realizar un nuevo estudio de 409

bioequivalencia. En aquellos casos donde se ha establecido una correlación in 410

vivo/in vitro, el estudio mencionado no será requerido. 411


413

3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria 414




418



Los cambios de nivel 3 son aquellos con alta probabilidad de tener un impacto 421

significativo en la calidad y el comportamiento de la especialidad medicinal. 422

Ejemplos: 423

a. Adición o eliminación de excipientes que controlan la liberación (p.ej., 424

polímero/plastificante que controla la liberación). 425

b. Cambios cuantitativos en los excipientes que controlan la liberación, mayores 426

a los señalados para Nivel 2, mayores al 10% p/p (respecto al contenido total de 427

excipientes que controlan la liberación en la especialidad medicinal). 428

429




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excipientes. 433


que controlan la liberación, que justifiquen la inclusión en el Nivel 3. 435


En el caso de incorporar nuevos excipientes, se deberá aportar la metodología de 437

análisis de materia prima correspondiente. 438









una asíntota. 447







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propuestos. Se deberá realizar un muestreo adecuado en la etapa de solución 453

reguladora, por ejemplo a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 454

80% del IFA o se logre una asíntota. 455

f. Registro de lote: Registro del biolote y del lote elaborado con el cambio de 456



estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 3 lotes con los 459

cambios solicitados, en estabilidad acelerada por 3 meses. 460




requerido. 464


466

3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria. 467




471




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IV. CAMBIOS DE SITIO DE ELABORACIÓN 472

473

Los cambios de sitio de elaboración, consisten en cambios en la ubicación del 474

lugar de fabricación, ya sea en establecimientos propios como en 475

establecimientos contratados. No incluyen ningún cambio de escala, cambio de 476

elaboración (incluyendo el proceso y/o los equipos), ni cambios en la 477

composición. Los nuevos sitios de fabricación deberán contar con una inspección 478

de verificación de buenas prácticas de fabricación y control satisfactoria vigente. 479

480



Los cambios de nivel 1 consisten en cambios de sitio de elaboración dentro del 483

mismo establecimiento, donde se utilizan los mismos equipos, procedimientos 484

operativos estándar (POEs), condiciones ambientales (ejemplo: temperatura y 485

humedad) y controles, así como personal común a ambos sitios de elaboración o 486

que posean experiencia adecuada con el proceso de elaboración, y donde no se 487

realiza ningún cambio en los Registros de Elaboración, excepto la información 488

administrativa y la ubicación del área. 489

490


a. Ficha de modificaciones y aclaración sobre la naturaleza del cambio propuesto. 492




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b. Certificado de Habilitación vigente que contemple el cambio de estructura 493

realizado en las áreas afectadas a la elaboración de la especialidad medicinal. 494

c. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 495

d. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para producto 496

terminado. 497

e. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. 498

f. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 499

500

3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria. 501


elaborado con el cambio de sito de elaboración propuesto, con seguimiento por el 503


b. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio 505

propuesto. 506

507



Los cambios de nivel 2 consisten en traslados o mudanzas a otro 510

establecimiento, donde se utilizan los mismos equipos, POEs, condiciones 511

ambientales (ejemplo: temperatura y humedad) y controles, así como personal 512

común a ambos sitios de manufactura, y donde no se realiza ningún cambio en 513




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los Registros de Elaboración, excepto información administrativa y la ubicación 514

del establecimiento. 515

516


a. Ficha de modificaciones. Ubicación del nuevo sitio. 518

b. Certificado de habilitación vigente. 519


d. Documentación de Disolución: 521

Liberación prolongada: El producto elaborado en el nuevo sitio deberá cumplir 522

con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad medicinal. 523

Adicionalmente se deberán realizar tres perfiles de disolución comparativos entre 524

la especialidad medicinal elaborada en el sitio aprobado y el producto elaborado 525

en el nuevo sitio propuesto. Deberán emplearse tres medios alternativos, por 526

ejemplo agua, HCl 0,1N y soluciones reguladoras con un pH de 4,5 y de 6,8. Se 527

deberá realizar un muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 horas, y después 528

cada dos horas hasta se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. Si se 529

demostrara la necesidad del uso de un surfactante, deberá justificarse también la 530

concentración elegida. 531

Liberación retardada: El producto elaborado en el nuevo sitio deberá cumplir con 532

el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad medicinal. Adicionalmente 533

deberán presentarse tres perfiles de disolución comparativos diferentes, usando 534




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una etapa ácida de 2 horas (HCl 0,1N), y una segunda etapa con una solución 535

reguladora seleccionada entre pH 4.5 y 7.5, y tres velocidades de agitación 536

diferentes (Ap I F.A. 7ma a 50, 100 y 150 rpm ó Ap II F.A. 7ma a 50, 75 y 100 537

rpm). Durante la etapa en la solución reguladora, se deberá obtener perfiles de 538

disolución de puntos múltiples, realizando un muestreo adecuado, por ejemplo: a 539

los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 80% del IFA o se logre 540

una asíntota. Las pruebas comparativas deberán realizarse entre la especialidad 541

medicinal elaborada en el sitio aprobado y el producto elaborado en el nuevo 542

sitio propuesto. 543




elaborado en el nuevo sitio propuesto. Los perfiles de disolución de la 547

especialidad medicinal elaborada en el sitio aprobado y del producto elaborado 548

en el nuevo sitio propuesto deberán ser similares, luego de calcular el factor de 549

similaridad f2 u otro método estadístico adecuado 550

e. Declaración jurada de que los equipos, POEs, condiciones ambientales 551

(ejemplo: temperatura y humedad) y controles son los mismos que en el biolote, 552

así como personal es común a ambos sitios de elaboración, y donde no se realiza 553

ningún cambio en el Registro Maestro, excepto información administrativa y la 554

ubicación del establecimiento. 555




ANMAT-MED-BED

010-00

f. Documentación de Estabilidad: Resultados de ensayos indicativos de 556


cambio de sitio de elaboración propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 558

g. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. 559

h. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 560

561



elaborado con el cambio de sito de elaboración propuesto, con seguimiento por el 564



propuesto. 567

568



Los cambios de nivel 3 consisten en traslados o mudanzas a otro 571

establecimiento, donde se utilizan diferentes equipos y personal. 572

Cuando el cambio de equipo lleve implícito un cambio de procesos, este cambio 573

no deberá ser mayor al establecido en el Nivel 1 de Cambios en la Elaboración. 574

575





ANMAT-MED-BED

010-00


b. Certificado de habilitación del nuevo sitio de elaboración. 578

c. Informe detallado del cambio de equipos y/o procesos. 579



Liberación prolongada: El producto elaborado en el nuevo sitio deberá cumplir 582

con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad medicinal. 583

Adicionalmente se deberá realizar un perfil de disolución de puntos múltiples en 584

las condiciones de aprobación entre la especialidad medicinal elaborada en el 585

sitio aprobado y el producto elaborado en el nuevo sitio propuesto. Se deberá 586

realizar un muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 horas, y después cada dos 587

horas hasta que se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. 588

Liberación retardada: El producto elaborado en el nuevo sitio deberá cumplir con 589

el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad medicinal. Adicionalmente 590

se deberá realizar un perfil de disolución de puntos múltiples utilizando las 591

condiciones de aprobación entre la especialidad medicinal elaborada en el sitio 592

aprobado y el producto elaborado en el nuevo sitio propuesto. Se deberá realizar 593

un muestreo adecuado en la etapa de solución reguladora, por ejemplo a los 15, 594

30, 45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 80% del IFA o se logre una 595

asíntota. 596




ANMAT-MED-BED

010-00

f. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio 597

propuesto. 598


estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 3 lotes con el 600

cambio de sitio de elaboración propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 601




requerido. 605


607


Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de los primeros 3 609

lotes elaborados con el cambio de sitio de elaboración propuesto, con 610

seguimiento por el lapso de vida útil aprobado. 611

612

613

V. CAMBIOS EN EL TAMAÑO DEL LOTE (CAMBIOS DE ESCALA) 614

615

Esta sección de la guía enfoca los cambios referentes al tamaño de lote, ya sea 616

aumento o disminución del mismo, respecto al lote utilizado en la demostración 617




ANMAT-MED-BED

010-00

de bioequivalencia. Incluye eventuales modificaciones en tiempos de mezclado y 618

velocidades para adaptar la elaboración a la nueva escala. La disminución de 619

escala por debajo de las 10.000 unidades posológicas no está contemplada en 620

esta guía. 621

Todos los cambios de escala deberán ser debidamente validados y estar 622

disponibles en caso que la Autoridad Sanitaria lo requiera. 623

624



Cambio en el tamaño de lote, hasta un factor de 10 veces el tamaño del lote 627

utilizado en la demostración de bioequivalencia, siempre que: 628

a. los equipos utilizados tengan el mismo diseño y principios operativos, aunque 629

puedan tener distinta capacidad 630

b. los lotes se elaboren en pleno cumplimiento de las Buenas Prácticas de 631

Fabricación y Control vigentes; y 632

c. se utilicen los mismos POEs y controles, así como la misma formulación y 633

procedimientos de elaboración. 634

635


a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de escala. 637




ANMAT-MED-BED

010-00


propuesto. 639



terminado. 642



645



elaborado con el nuevo tamaño de lote propuesto, con seguimiento por el lapso 648


b. Documentación de validación de proceso. 650

651



Cambio en tamaño de lote, más allá de un factor de 10 veces el tamaño del lote 654

utilizado en la demostración de bioequivalencia, donde: 655

a. los equipos utilizados pueden tener distintas capacidades, pero tienen el 656

mismo diseño y principios operativos; 657




ANMAT-MED-BED

010-00

b. los lotes se elaboran en pleno cumplimiento de las Buenas Prácticas de 658

Fabricación y Control vigentes, y 659

c. se utilizan los mismos POEs y controles, así como la misma formulación y 660

procedimientos de elaboración utilizados en el lote empleado en la demostración 661

de bioequivalencia. 662

663


a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de escala. 665


propuesto. 667



Liberación prolongada: El producto elaborado con el nuevo tamaño de lote 670

propuesto deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la 671

especialidad medicinal. Adicionalmente se deberán realizar tres perfiles de 672

disolución comparativos entre la especialidad medicinal elaborada con el tamaño 673

de lote aprobado y el producto elaborado con el nuevo tamaño de lote propuesto. 674

Deberán emplearse tres medios alternativos, por ejemplo agua, HCl 0,1N y 675

soluciones reguladoras con un pH de 4,5 y de 6,8. Se deberá realizar un 676

muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 horas, y después cada dos horas 677

hasta se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. Si se demostrara la 678




ANMAT-MED-BED

010-00

necesidad del uso de un surfactante, deberá justificarse también la concentración 679

elegida. 680

Liberación retardada: El producto elaborado con el nuevo tamaño de lote 681

propuesto deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la 682

especialidad medicinal. Adicionalmente deberán presentarse tres perfiles de 683

disolución comparativos diferentes, usando una etapa ácida de 2 horas (HCl 684

0,1N), y una segunda etapa con una solución reguladora seleccionada entre pH 685

4.5 y 7.5, y tres velocidades de agitación diferentes (Ap I F.A. 7ma a 50, 100 y 686

150 rpm ó Ap II F.A. 7ma a 50, 75 y 100 rpm). Durante la etapa en la solución 687

reguladora, se deberá obtener perfiles de disolución de puntos múltiples, 688

realizando un muestreo adecuado, por ejemplo: a los 15, 30, 45, 60 y 120 689

minutos hasta que se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. Las pruebas 690

comparativas deberán realizarse entre la especialidad medicinal elaborada con el 691

tamaño de lote aprobado y el producto elaborado con el nuevo tamaño de lote 692

propuesto. 693




elaborado con el nuevo tamaño de lote propuesto. Los perfiles de disolución de la 697

especialidad medicinal elaborada con el tamaño de lote aprobado y del producto 698




ANMAT-MED-BED

010-00

elaborado con el nuevo tamaño de lote propuesto deberán ser similares, luego de 699

calcular el factor de similaridad f2 u otro método estadístico adecuado. 700

e. Documentación de Estabilidad: Resultados de ensayos indicativos de 701

estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 1 lote con el nuevo 702

tamaño de lote propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 703



706



elaborado con el nuevo tamaño de lote propuesto, con seguimiento por el lapso 709



712

VI. CAMBIOS EN LA ELABORACION 713

714

Los cambios de elaboración podrán afectar tanto a los equipos utilizados en el 715

proceso de manufactura como al proceso en sí. 716

Todos los cambios en la elaboración deberán ser debidamente validados y estar 717

disponibles en caso que la Autoridad Sanitaria lo requiera. 718

719




ANMAT-MED-BED

010-00



Los cambios de nivel 1 consisten en: 722

a. Cambios de proceso de elaboración, ya sea en tiempos de mezcla o de 723

velocidades de operación, y/o 724

b. Cambios a equipos alternativos, con el mismo diseño y principios operativos, y 725

con igual o distinta capacidad. 726

727


a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de proceso y/o equipo. 729


propuesto. 731



terminado. 734



737





ANMAT-MED-BED

010-00


elaborado con el cambio de elaboración propuesto, con seguimiento por el lapso 740



743




a. Cambios diferentes a tiempos de mezcla o de velocidades de operación en el 747

proceso de elaboración, que no impliquen un cambio en el tipo de proceso, y/o 748

b. Cambio en el diseño y/o en los principios operativos de los equipos utilizados. 749

750


a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de proceso y/o equipo. 752


propuesto. 754



Liberación prolongada: El producto elaborado con la nueva metodología y/o 757

equipos de elaboración deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado 758

para la especialidad medicinal. Adicionalmente se deberán realizar tres perfiles 759




ANMAT-MED-BED

010-00

de disolución comparativos entre la especialidad medicinal elaborada con la 760

metodología y/o equipos de elaboración aprobados y el producto elaborado con 761

los cambios propuestos. Deberán emplearse tres medios alternativos, por 762

ejemplo agua, HCl 0,1N y soluciones reguladoras con un pH de 4,5 y de 6,8. Se 763

deberá realizar un muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 horas, y después 764

cada dos horas hasta se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. Si se 765

demostrara la necesidad del uso de un surfactante, deberá justificarse también la 766

concentración elegida. 767

Liberación retardada: El producto elaborado con la nueva metodología y/o 768

equipos de elaboración deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado 769

para la especialidad medicinal. Adicionalmente deberán presentarse tres perfiles 770

de disolución comparativos diferentes, usando una etapa ácida de 2 horas (HCl 771

0,1N), y una segunda etapa con una solución reguladora seleccionada entre pH 772

4.5 y 7.5, y tres velocidades de agitación diferentes (Ap I F.A. 7ma a 50, 100 y 773

150 rpm ó Ap II F.A. 7ma a 50, 75 y 100 rpm). Durante la etapa en la solución 774

reguladora, se deberá obtener perfiles de disolución de puntos múltiples, 775

realizando un muestreo adecuado, por ejemplo: a los 15, 30, 45, 60 y 120 776

minutos hasta que se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. Las pruebas 777

comparativas deberán realizarse entre la especialidad medicinal elaborada con la 778

metodología y/o equipos de elaboración aprobados y el producto elaborado con 779

los cambios propuestos. 780




ANMAT-MED-BED

010-00




elaborado con la metodología y/o equipos de elaboración nuevos propuestos. Los 784

perfiles de disolución de la especialidad medicinal elaborada con la metodología 785

y/o equipos de elaboración aprobados y del producto elaborado con los cambios 786

propuestos deberán ser similares, luego de calcular el factor de similaridad f2 u 787

otro método estadístico adecuado. 788



cambio de elaboración propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 791



794


a. Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de los 3 796

primeros lotes elaborados con el cambio de elaboración propuesto, con 797



800





ANMAT-MED-BED

010-00



Cambios en el tipo de proceso utilizado en la elaboración de la especialidad 804

medicinal (ejemplo: granulado por vía húmeda vs. compresión directa). 805

806


a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de proceso y equipos. 808


propuesto. 810



Liberación prolongada: El producto elaborado con el cambio de elaboración 813

solicitado deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la 814

especialidad medicinal. Adicionalmente se deberá realizar un perfil de disolución 815

de puntos múltiples en las condiciones de aprobación entre la especialidad 816

medicinal elaborada con los equipos y metodología aprobada y el producto 817

elaborado con el cambio de elaboración propuesto. Se deberá realizar un 818

muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 horas, y después cada dos horas 819

hasta que se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. 820

Liberación retardada: El producto elaborado con el cambio de elaboración 821

solicitado deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la 822




ANMAT-MED-BED

010-00

especialidad medicinal. Adicionalmente se deberá realizar un perfil de disolución 823

de puntos múltiples utilizando las condiciones de aprobación entre la especialidad 824

medicinal elaborada con los equipos y metodología aprobada y el producto 825

elaborado con el cambio de elaboración propuesto. Se deberá realizar un 826

muestreo adecuado en la etapa de solución reguladora, por ejemplo a los 15, 30, 827

45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. 828


estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 3 lotes con el 830

cambio de elaboración propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 831

f. Documentación de Bioequivalencia: 832



requerido. 835


837


a. Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de los 3 839

primeros lotes elaborados con el cambio de elaboración propuesto, con 840



843




ANMAT-MED-BED

010-00

VII. REQUISITOS PARA CAMBIOS MULTIPLES 844

845

Por cambios múltiples se entiende toda aquella modificación posterior a la 846

aprobación de bioequivalencia que comprenda más de un tipo de cambio 847

combinado (de Composición, de Sitio de Elaboración, de Tamaño de lote y/o de 848

Elaboración), presentados en forma simultánea, o sucesivas en un corto período 849

de tiempo (menos de un año). 850

Para aquellos cambios múltiples en los que se acumulara más de uno de los 851

siguientes niveles de cambio: Nivel 2 de Excipientes que Controlan la Liberación, 852

Nivel 2 de Excipientes que no controlan la Liberación, y Nivel 2 de Elaboración, la 853

documentación y ensayos exigibles corresponderán a los detallados para Nivel 3 854

de Elaboración. Para el resto de los casos de Cambios Múltiples, la 855

documentación y ensayos exigibles serán los correspondientes al de mayor 856

exigencia entre los cambios individuales que lo componen. 857

858

859

860

VII. COMPARACIÓN DE PERFILES DE DISOLUCIÓN 861

Cuando en la presente guía se recomiende llevar a cabo perfiles de disolución 862

comparativos para demostrar la equivalencia entre la especialidad medicinal 863

aprobada y el producto elaborado con los cambios propuestos, deberán 864




ANMAT-MED-BED

010-00

emplearse los equipos codificados en la Farmacopea Argentina y los métodos, 865

accesorios y medios de disolución que se indican en cada Nivel de Cambio. En 866

cada disolución comparativa deberán utilizarse 12 unidades del producto en 867

estudio y 12 unidades de la especialidad medicinal utilizada como referencia. 868

Los tiempos de muestreo deberán ser los mismos tanto para el producto en 869

estudio como para la especialidad medicinal de referencia, y deberán ser por lo 870

menos tres, incluyendo al menos uno correspondiente a una etapa temprana de 871

la liberación, otro al promediarla y otro después de superar el 80%. Sólo se 872

deberá considerar una medición después de la disolución del 85%. Para 873

especialidades medicinales de liberación retardada, los perfiles se determinarán 874

con al menos tres tiempos de muestreo durante la etapa de la solución 875

reguladora. Sólo se deberá considerar una medición después de la disolución del 876

85%. 877

Selección de los lotes a utilizar en el perfil comparativo: El lote a emplear como 878

referencia deberá seleccionarse entre los tres últimos elaborados en base a los 879

resultados del Ensayo de Disolución. Se optará por aquel con el que se obtengan 880

valores intermedios. Del mismo modo se procederá para la selección del 881

producto en estudio entre tres lotes elaborados. 882

Para comparar los perfiles de disolución se recomienda emplear el Factor de 883

Similitud f2, calculado con valores obtenidos de perfiles llevados a cabo en 884

condiciones idénticas. 885




ANMAT-MED-BED

010-00

t=1

t=n

886

f2= 50 x log {[1+ (1/n) ∑ (Rt-Et) 2] -0.5 x100} 887

888

donde Rt y Et representan el porcentaje disuelto a cada tiempo y n es el número 889

de puntos de toma de muestra durante el ensayo de disolución (n debe ser al 890

menos igual a 3 y no debe incluir el tiempo cero). 891

892

Procedimiento para determinar f2 893

1 - Determinar el perfil de disolución del producto en estudio con el cambio 894

solicitado y la especialidad medicinal de referencia utilizando 12 unidades de 895

cada uno. 896

2 - Usando los valores de disolución medios de ambas curvas en cada intervalo 897

temporal calcular el factor de similitud f2. 898

3 – Las especialidades medicinales se consideran similares si el valor de f2 899

calculado se encuentra entre 50 y 100, y la diferencia en el valor de porcentaje 900

disuelto promedio, a cada tiempo de muestreo no es mayor a 15 % entre la 901

especialidad medicinal y el producto con los cambios propuestos. 902

903

904

IX. GLOSARIO 905




ANMAT-MED-BED

010-00

Biolote: Lote con el cual se realizó el estudio de Biodisponibilidad/ 906

Bioequivalencia aprobado. 907

908

Calidad técnica de un excipiente: Conjunto de atributos y/o especificaciones 909

evaluados a través de procedimientos de caracterización química, física (por 910

ejemplo granulometría, hábito cristalino, etc.) y microbiológica. Puede abarcar 911

parámetros con posible impacto en la calidad y comportamiento de la forma 912

farmacéutica, que no sean habitualmente determinados en el control de calidad 913

de la materia prima en cuestión. 914

915

Cambio de calidad técnica de un excipiente: Cualquier cambio en alguno de 916

los atributos y/o especificaciones que la definen. Quedan expresamente excluidos 917

los cambios de un procedimiento analítico que sea equivalente o superior al 918

modificado sin ampliación de los límites de aceptabilidad, así como los cambios 919

derivados de la actualización de una monografía de Farmacopea. 920

921

Correlación in vivo/in vitro: Modelo matemático predictivo que describe la 922

relación entre una propiedad in vitro de una forma farmacéutica sólida oral 923

(p.ej., la velocidad o la medida de la disolución o liberación del IFA) y una 924

respuesta relevante in vivo (p.ej., concentración del IFA en el plasma o cantidad 925

de IFA absorbido). Cuando se haya demostrado adecuadamente una correlación 926




ANMAT-MED-BED

010-00

in vivo/in vitro para la especialidad medicinal, bastará la simple verificación de 927

resultados de disolución del producto sometido a un cambio, para asegurar la 928

continuidad en el desempeño del producto. 929

930

Diseño: Propiedades, forma, distribución e interrelación de los materiales con 931

que está construido un equipo. 932

933

Equipos: Utensilios, instrumentos y aparatos, automatizados o no 934

automatizados, mecánicos o no mecánicos, utilizados para elaborar una 935

especialidad medicinal, considerando también los utilizados para acondicionar 936

dicha especialidad. 937

938

Especialidad Medicinal: todo medicamento, designado por un nombre 939

convencional, sea o no una marca de fábrica o comercial, o por el nombre 940

genérico que corresponda a su composición y contenido, preparado y envasado 941

uniformemente para su distribución y expendio, de composición cuantitativa 942

definida declarada y verificable, de forma farmacéutica estable y de acción 943

terapéutica comprobable. 944

945

Estabilidad acelerada: Cuando la guía solicita estabilidad acelerada, las 946

condiciones del estudio deberán ser de (40 ± 2) °C y (75 ± 5) % HR, y la 947




ANMAT-MED-BED

010-00

frecuencia de análisis será de 0, 1, 2 y 3 meses. La evaluación de los datos se 948

realizará en base al porcentaje de caída del principio activo y/o el aumento de 949

sustancias relacionadas. 950

951

Estudios de bioequivalencia para una especialidad medicinal de 952

liberación modificada: El estudio de bioequivalencia debe realizarse según el 953

régimen de Buenas Prácticas para la realización de estudios de Biodisponibilidad 954

/ Bioequivalencia establecido por las Disposiciones ANMAT Nº 5040/06 y 955

1746/06, y las que en un futuro complementen o reemplacen. Se debe utilizar 956

como producto de referencia a la especialidad medicinal seleccionada por ANMAT 957

para estudios de Bioequivalencia, y como producto en estudio a la especialidad 958

medicinal que ha sido sometida a un cambio posterior a la aprobación. 959

960

Excipientes multifuncionales: Son aquellos que cumplen funciones múltiples 961

en una determinada formulación. Por ejemplo: Almidón como diluyente y 962

desintegrante. 963

964

Excipiente que controla la liberación: Es aquel cuya función primaria es 965

modificar el momento y/o duración de la liberación del IFA desde la forma 966

farmacéutica. 967

968




ANMAT-MED-BED

010-00

Excipiente que no controla la liberación: Es aquel cuya función principal no 969

incluye modificar el momento y/o duración de la liberación del IFA desde la 970

forma farmacéutica. 971

972

Formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata: Son aquellas 973

formas farmacéuticas formuladas de manera tal que el IFA se libere al tracto 974

gastrointestinal de manera rápida, ya que su diseño no contempla la lentificación 975

de la cesión del IFA. 976

977

Formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada: Son 978

aquellas formas farmacéuticas diseñadas para que el IFA se libere desde la 979

matriz de excipientes en tiempo y/o sitio diferentes a lo esperado para las 980

formas farmacéuticas convencionales de liberación inmediata. Incluye tanto 981

formas farmacéuticas de liberación retardada como las de liberación prolongada. 982

983

Formas farmacéuticas sólidas orales de liberación prolongada: Son 984

aquellas formas farmacéuticas diseñadas de tal manera que el IFA se libere 985

durante un período prolongado de tiempo después de la toma. Las expresiones 986

como liberación extendida, acción sostenida, acción controlada, liberación 987

programada, entre otras, también se emplean para describir las formas 988

farmacéuticas de liberación prolongada. 989




ANMAT-MED-BED

010-00

990

Formas farmacéuticas sólidas orales de liberación retardada: Son aquellas 991

formas farmacéuticas formuladas de manera tal de demorar la liberación del IFA 992

hasta después de su pasaje por el estómago. Las formas farmacéuticas 993

denominadas como entéricas se incluyen en esta definición. 994

995

Formulación: Listado de los ingredientes y composición de la forma 996

farmacéutica. 997

998

Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA): Toda sustancia química o mezcla de 999

sustancias relacionadas, de origen natural o sintético, que poseyendo un efecto 1000

farmacológico específico, se emplea en medicina humana. 1001

1002

Lote: 1003

- Cantidad definida de material de partida, de acondicionamiento o producto, 1004

elaborada en un proceso o serie de procesos de forma que debe ser homogénea. 1005

- Un lote de un producto comprende todas las unidades producidas a partir de la 1006

misma masa inicial de material y que ha sufrido una única serie de operaciones 1007

de fabricación. 1008




ANMAT-MED-BED

010-00

Nota: Con el fin de realizar ciertas fases de la elaboración, puede ser necesario 1009

dividir un lote en diversos sub-lotes, que se unen después para constituir un lote 1010

final homogéneo. 1011

1012

Mecanismo de liberación: Es el proceso físico/químico por el cual se libera el 1013

IFA desde la forma farmacéutica. 1014

1015

Medicamento: toda preparación o producto farmacéutico empleado para la 1016

prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una enfermedad o estado patológico, 1017

o para modificar sistemas fisiológicos en beneficio de la persona a quien se le 1018

administra. 1019

1020

Principio operativo: Reglas o conceptos que rigen el funcionamiento del 1021

sistema. Incluye tanto las leyes y propiedades que rigen los procesos que se 1022

realizan en él, como las propiedades, forma, distribución e interrelación de los 1023

materiales con que está construido, es decir, su diseño. Modo particular en que 1024

un equipo puede cumplir con sus funciones. 1025

1026

Proceso: secuencia de operaciones, acciones y/o controles dispuestos de una 1027

manera lógica para lograr un resultado específico, en este caso una especialidad 1028

medicinal. 1029




ANMAT-MED-BED

010-00

1030

Producto: a los fines de esta guía se define como producto a la Especialidad 1031

Medicinal elaborada con los cambios propuestos sujetos a ser aprobados por la 1032

Autoridad Sanitaria. 1033

1034

Rango terapéutico estrecho o estrecha ventana terapéutica: Se define 1035

como: 1036

a) El cociente entre la Dosis letal media (DL50) y la Dosis eficaz media (DE50), 1037

es menor de 2. 1038

b) El cociente entre la concentración tóxica mínima y la concentración eficaz 1039

mínima es menor de 2. 1040

c) El uso eficaz y seguro de las especialidades medicinales que contienen el IFA 1041

en cuestión, requiere cuidadosa dosificación y monitoreo del paciente. 1042

1043

Registro de Lote / Documentación de Lote: Documentos asociados a la 1044

elaboración de un lote de granel o producto terminado. Proveen la historia de 1045

cada lote del producto y todos los resultados pertinentes de control de calidad en 1046

proceso y del producto final. Se acepta como sinónimo las palabras en inglés 1047

batch record. 1048

1049




ANMAT-MED-BED

010-00

Registro Maestro: Documento o conjunto de documentos que sirven de base 1050

para el registro/documentación del lote. 1051

1052

Validación: Obtención de pruebas, de acuerdo a las Buenas Prácticas de 1053

Fabricación, de que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad 1054

o sistema produce realmente el resultado previsto. La evidencia de validación se 1055

obtiene mediante la recolección y evaluación de datos, preferentemente desde la 1056

fase de desarrollo del proceso y continuando con la fase de producción. La 1057

validación incluye necesariamente la calificación del performance (la calificación 1058

de los materiales, equipos, sistemas, edificios y personal), así como también 1059

incluye el control de todos los procesos completos para lotes o ciclos repetidos. 1060

1061

X. REFERENCIAS 1062

1063

-Disposición N° 853/89 1064

Especialidades medicinales, cambio de excipiente o envase. 1065

Presentación que se deberá efectuar para solicitar la aprobación de un cambio de 1066

excipiente o de envase. 1067

- Disposición ANMAT N° 5904/96 1068




ANMAT-MED-BED

010-00

Definiciones y lineamientos generales acerca del modo en que deberá incluirse la 1069

información que deben contener los prospectos de especialidades medicinales 1070

cuya condición de expendio sea la de venta bajo receta en sus tres categorías. 1071


Apruébanse las recomendaciones técnicas contenidas en el documento 1073

"cronograma para exigencias de estudios de equivalencia entre medicamentos de 1074

riesgo sanitario significativo". 1075

1076

- Resolución Secretarial N° 229/00 1077

Inclusión en el Cronograma de Bioequivalencia de Piridostigmina. 1078


Establécense las condiciones en las cuales deberán realizarse los estudios de 1080

bioequivalencia/biodisponibilidad de las especialidades medicinales que 1081

contengan como principio activo individual uno de los antirretrovirales utilizados 1082

para el tratamiento de la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana, 1083

tanto para las actualmente en comercialización, como las registradas y no 1084

comercializadas. 1085

- Disposición ANMAT N°2807/02 1086




ANMAT-MED-BED

010-00

Incorporación de la Droga Isotretinoína al Cronograma de Bioequivalencia. 1087

Selección de productos comparadores para estudios de bioequivalencia, para las 1088

drogas Carbamazepina, Oxcarbazepina, Valproato, Ciclosporina, Teofilina, 1089

Verapamilo, Digoxina e Isotretinoína. 1090


Adóptanse los criterios básicos de categorización de establecimientos 1092

asistenciales, incluidos en la resolución del ex- ministerio de salud y acción social 1093

N° 282/94, en relación con la presentación de la declaración jurada del 1094

investigador principal de los centros de estudios de 1095

bioequivalencia/biodisponibilidad. 1096


Apruébense los lineamientos generales de Buenas Prácticas de Fabricación para 1098

Elaboradores, Importadores/Exportadores de Medicamentos. 1099


Apruébase el Régimen de Buenas Prácticas para la Realización de Estudios de 1101

Biodisponibilidad/ Bioequivalencia. 1102





ANMAT-MED-BED

010-00

ESPECIALIDADES MEDICINALES Incorpóranse determinados principios activos 1104

(Serolimus, Everolimus, Tacrolimus y Micofenolato) a la exigencia de realización 1105

de estudios de Bioequivalencia/ Biodisponibilidad, establecidos por la Disposición 1106

Nº 3185/99. 1107


Apruébase la Guía para aplicar en los Cambios de Escala y Cambios Posteriores 1109

al Registro de Medicamentos Sujetos a Demostración de Bioequivalencia. 1110

1111

1112


Criterios de Bioexención de Estudios de Bioequivalencia para medicamentos 1114

sólidos orales de liberación inmediata. 1115


La evaluación de la información relacionada con los métodos de control, 1117

elaboración, ensayos farmacotécnicos, estudios de estabilidad, capacidad 1118

operativa para elaborar y/o de control incluida en las solicitudes de inscripción en 1119

el registro de especialidades medicinales, se realizará mediante la verificación 1120

técnica de dicha información, debiendo cumplimentarse los requisitos 1121




ANMAT-MED-BED

010-00

establecidos en la Disposición ANMAT Nº 2819/2004 o la que en el futuro la 1122

reemplace y las especificaciones de calidad establecidas en la farmacopea 1123

argentina, farmacopea brasileña y/u otra farmacopea internacionalmente 1124

reconocida. modifícase el artículo 5º del modelo de disposición autorizante de 1125

inscripción en el registro, aprobado por Disposición ANMAT Nº 5755/96. 1126


Incorpóranse a la exigencia de realización de estudios de Bioequivalencia / 1128

Biodisponibilidad, establecidos por la Disposición (ANMAT) Nº 3185/99, a los 1129

ingredientes farmacéuticos activos Lamotrigina y Topiramato. 1130

1131


Apruébase el Régimen de Buena Práctica Clínica para Estudios de Farmacología 1133

Clínica. 1134


Establécese que, a los fines de la realización del estudio de bioequivalencia o 1136

equivalencia “in vitro”, según corresponda, el laboratorio patrocinante deberá 1137

proponer alguna de las tres opciones siguientes: a) tres lotes vigentes, de escala 1138

industrial, idénticos al producto a comercializarse, b) tres lotes pilotos de tamaño 1139

no menor a las 100.000 unidades o c) tres lotes pilotos sin establecer un tamaño 1140




ANMAT-MED-BED

010-00

mínimo de unidades; las opciones b) o c) solo serán aceptables siempre que los 1141

lotes se elaboren en equipos de escala industrial que se encuentren calificados 1142

para ese tamaño de lote y que sean idénticos en capacidad y principio de 1143

funcionamiento a los que se emplearan para producir los lotes a comercializar. 1144


Exigencia de demostración de bioequivalencia establecida en la Disposición 1146

ANMAT N° 3185/99, a todas las concentraciones comercializadas y/o a 1147

comercializarse de una especialidad medicinal, de forma farmacéutica sólida oral, 1148

que contenga alguno de los Ingredientes Farmacéuticos Activos incluidos en la 1149

normativa nacional sobre estudios de bioequivalencia y en disposiciones 1150

complementarias posteriores de exigencia de bioequivalencia. 1151


Incorpóranse a las exigencias de realización de estudios de 1153

Bioequivalencia/Biodisponibilidad, establecidas por Disposición (ANMAT) Nº 1154

3185/99, a los ingredientes farmacéuticos activos que figuran en el Anexo I de la 1155

presente disposición, que forma parte integrante de la misma. 1156


Establécense los criterios para la selección de una especialidad medicinal como 1158

producto de referencia para los estudios de Bioequivalencia y Equivalencia In-1159




ANMAT-MED-BED

010-00

Vitro que figuran en el Anexo I de la presente disposición, que forma parte 1160

integrante de la misma. 1161


Apruébase la Normativa de Buenas Prácticas de Laboratorio Aplicable a los 1163

Centros Bioanalíticos para Estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia, que 1164

figura como Anexo I de la presente Disposición y forma parte integrante de la 1165

misma. 1166


Las solicitudes de Bioexenciones de Ingredientes Farmacéuticos Activos con 1168

Requerimiento de Bioequivalencia deberán efectuarse de acuerdo a la “Guía para 1169

la solicitud de Bioexenciones de Ingredientes Farmacéuticos Activos con 1170

Requerimiento de Bioequivalencia” que como Anexo forma parte integrante de la 1171

presente Disposición. 1172


Establécense los productos de referencia para las especialidades medicinales que 1174

contengan ingredientes farmacéuticos activos sujetos a estudios de 1175

Bioequivalencia que figuran como ANEXO de la presente disposición. 1176

- FDA 1997 1177




ANMAT-MED-BED

010-00

SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms. Scale-Up and 1178

Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro 1179

Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation. 1180

1181

XI. FORMULARIO DE CARACTERIZACION DEL PRODUCTO 1182

1183

NOMBRE DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL 1184

TITULAR DEL CERTIFICADO 1185

FORMA FARMACEUTICA 1186

FORMULA CUALI-CUANTITATIVA / FORMULA UNITARIA / FORMULA DE 1187

LOTE 1188

LUGAR DE ELABORACION (De todas las etapas) 1189

TAMAÑO DE LOTE 1190

METODO ELABORACION 1191

LISTADO DE EQUIPOS USADOS 1192

ENVASE PRIMARIO 1193

CERTIFICADO AUTORIZACION Nº 1194

Documentación complementaria: Metodología analítica que incluya Test de 1195

Disolución. 1196

guÍa para cambios de escala y cambios posteriores al ... · 147 controla la liberación, por...

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