Dr. Robert James Graves1796- 1853

GRAVES HASTALIĞI VE RADYOAKTİF İYOT

TEDAVİSİ

Prof.Dr.Doğangün YükselPamukkale Ün. Tıp FakültesiNükleer Tıp A.D. DENİZLİ

Tanım

• Tirotoksikoz: Kaynağı ne olursa olsun tiroidhormon fazlalığını ifade eden genel terimdir.

• Hipertiroidi: Tiroid bezinden tiroid hormon yapımının artmasından kaynaklanan tiroidhormon fazlalığını ifade eder.

• Subklinik hipertiroidi: Baskılanmıș TSH (

Hipertiroidi ve tirotoksikoz nedenleri• Hipertiroidi nedenleri:

– Graves hastalığı – Toksik MNG – Otonom toksik nodül – Korionik hormon artıșına bağlı nedenler

• Trofoblastik hastalıklar (koriyokarsinom, mol hidatiform) • Gestasyonel hipertiroidi

– İyoda bağlı hipertiroidi (jod basedow, amiodaron) – Struma ovari– Metastatik fonksiyonel tiroid kanseri

• Nonotoimmün hipertiroidi: – TSH salgılayan tümörler – Tiroid hormon direncinin bazı formları

• Tirotoksikoz nedenleri: – Tiroiditler– Struma ovarii– Ekzojen tiroid hormonu fazlalığı

TANIM

• Graves hastalığı, herhangi bir nedenle oluşan ve TSH reseptörlerine bağlanan antikorların bu reseptörleri aktive etmesi sonrasında hipertiroidi kliniği ile kendini gösteren organa spesifik otoimmün bir hastalıktır.

Hipertiriodide Ayırıcı Tanı

EPİDEMİYOLOJİ

• Dünyada yeterli-iyot bulunan bölgelerde hipertiroidinin en sık sebebidir(%60-90)

• Genel popülasyonda hipertiroidi prevalansı %1.2– subklinik hipertiroidizm %0.7– Graves Hastalığı % 0.4

Graves Hastalığının insidansi

• Yıllık 100.000 kişi başına 100-200 hasta

• Graves Hastalığı kadınlarda daha yaygın (K/E oranı 4:1-10:1 arasında)– İngiltere’de yıllık 100.000 kişi başına 80 hasta

• 1935–1967 arası Mayo Clinic verileri: – Yıllık insidans 100.000 kişi başına kadın için 36.8

erkek için 8.3

Tunbridge, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1977

Vanderpump MP, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1995

Furszyfer J, Mayo Clin Proc. 1970

Graves Hastalığının insidansi (Türkiye)

Genel % 54.5Endemik guatr bölgelerinde %52.8

Özay Tiryakioğlu,Pınar Kadıoğlu,Özer Açbay, Ertuğrul Taşan, Sadi Gündoğdu, Üstün Korugan, Hüsrev Hatemi. Retrospective Evaluation of Thyrotoxicosis: Cerrahpaşa Experience - OriginalArticle. Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism, (2002) 2 : 85-90

http://www.turkjem.org/author-index_9532/Retrospective-Evaluation-Of-Thyrotoxicosis-Cerrahpasa-Experience-Original-Article-Tiryakiogluhttp://www.turkjem.org/author-index_9533/Retrospective-Evaluation-Of-Thyrotoxicosis-Cerrahpasa-Experience-Original-Article-Kadiogluhttp://www.turkjem.org/author-index_9534/Retrospective-Evaluation-Of-Thyrotoxicosis-Cerrahpasa-Experience-Original-Article-Acbayhttp://www.turkjem.org/author-index_9535/Retrospective-Evaluation-Of-Thyrotoxicosis-Cerrahpasa-Experience-Original-Article-Tasanhttp://www.turkjem.org/author-index_9536/Retrospective-Evaluation-Of-Thyrotoxicosis-Cerrahpasa-Experience-Original-Article-Gundogduhttp://www.turkjem.org/author-index_9537/Retrospective-Evaluation-Of-Thyrotoxicosis-Cerrahpasa-Experience-Original-Article-Koruganhttp://www.turkjem.org/author-index_9538/Retrospective-Evaluation-Of-Thyrotoxicosis-Cerrahpasa-Experience-Original-Article-Hatemi

Otoimmun mekanizmayı etkileyen faktörler

1. Genetik yatkınlık (beyaz ırkta, CTLA-4, GD1, HLA DR3/B8 veDQA10501 halotipleri)

2. Enfeksiyonlar (‘Yersinia entorilica’ gibi)3. Stres (negatif, üzücü yaşam olayları)4. Seks hormonları (Postpubertal, premenopozal kadınlarda

insidansı yüksektir)5. Sigara kullanımı6. Postpartum dönem (immun sistem ‘rebound’ etkisi)7. Yüksek dozda iyot alımı (amiodaron dahil)8. Lityum kullanımı ( süpressör T hücre işlevini bozarak)9. Diğer nedenler (nadir)

a. İnterferon α tedavisib. Antiretroviral tedavic. Multibl sklerozda görülen campath 1-H monoklonal

antikorları

GRAVES HASTALIĞININ GELİŞİMİNDE RİSK FAKTÖRLERİ

Genetik faktörler• HLA-DR gen

– Hastalığın gelişiminde anahtar rol HLA-DR beta zincirinin 74. pozisyonundaki arjinin (HLA-DRb1-Arg74) .

– Kafkas ırkında HLA-B8, Çinlilerde ve Japonlarda HLA-B25 ve HLA-Bw46

• CTLA-4 geni – Tek nükleotid polimorfiziminin T hücre aktivasyonuna sebep olması

• CD40 geni -Tek nükleotid polimorfiziminin B hücre aktivasyonuna sebep olması

• TSHR geni – TSHR’ın hücre dışı kesimindeki değişiklikler Epigenetik Faktörler

– Hepatitis C virus (HCV) insan tiroid hücrelerini enfekte edebilir. HCV reseptörü, CD81,tirosit üzerinde vardır ve HCV zarf protein E2 ye bağlanabilir ki bu sitokin üretimine neden olur.

Y. enterocolitica– TSHR ile Y. enterocolitica proteinlerinin çapraz reaksiyonu

PATOGENEZ

• Otoimmün sürecin yönünü antikor oranı belirler

TSHReseptörü

Tiroidi Stimüle edenAntikor (TSAb)

TiroidStimülasyonunuBloke eden antikor(TSBAb)

Tiroid

+

-

Graves Hastalığı

OtoimmünHipotiroidizm(Hashimoto)Tiroglobulin

Antikoru

Tiroid peroxidazAntikor (anti TPO)

Otoimmün sürecin tiroitte yaptığı değişiklikler

• Tiroid epiteli yaygın olarak kuboitten, içe katlanma gösteren papiller yapıları olan kolumnar yapıya değişir.

• Bu hücrelerin Golgi cisimciği büyür, mitakondiri sayısı artar ve kolloid vakuollergelişir.

• Lenfosit ve plazma hücrelerinden oluşan diffüzhücre infiltrasyonu gelişir.

BELLUR S. PRABHAKAR, REBECCA S. BAHN, AND TERRY J. SMITH. Current Perspective on the Pathogenesis of Graves’ Disease andOphthalmopathy. Endocrine Reviews 2003;24(6):802–835

Graves Hastalığının Klasik Üçlüsü

• Hipertiroidizm (%90)• Ofthalmopatiy (%20-40)

– proptosis, ophthalmoplegia, konjunktiva irritasyonu

• Dermopati (%0.5-4.3)– lokalize miksödem (genellikle

pretibial)– Genellikle ciddi oftalmopati ile

birliktedir.

Graves Hastalığının Semptom ve Belirtileri Sistem Semptom Belirti

Genel Sıcağa tahammülsüzlükÇok yeme, zayıflama

Kilo kaybı, hiperkinetik davranış, çabuk konuşma

Gözler Gözlerde çıkıklık, Göz kapaklarında şişmeGözlerde ağrı ve irritasyonGörme bozukluğu ve çift görme

Gözlerde çıkık görüntü, Kapakta çekilme, ekzoftalmi, periorbital ödem, kemosis, skotom, retinal kanama ve ödem

Boyun Guatr Guatr, ekspansiyon, tril üfürüm, lenfoadenopati

Solunum sistemi Nefes darlığı İstirahatte veya eforla takipneKalp Çarpıntı, ortopne, anginal ağrı Taşikardi, hiperkinetik kalp, nabız

sayı ve amplitidünde artış, nabız basıncında artış, kardiyomegali, konjestif kalp yetmezliği, atrial fibrilasyon, hiperaktivite

Gastrointestinal Sık defekasyonGenitoüriner Poliüri, menstural bozukluklar, amenore,

fertilite problemleriNöromüsküler Yorgunluk halsizlik titreme Tremor, kas kitle kaybı ve güçsüzlüğü,

reflekslerde hiperaktiviteEmosyonel Sinirlilik, uykusuzluk, aşırı duyarlılık, ruhi

davranış kusurlarıEmosyonel labilite

Deri ve uzantıları Ciltte incelme, yumuşama, terleme Saçlarda incelme ve dökülmeTırnaklarda yumuşama ve kırılmaAyak ve bileklerinde şişme

İnce, sıcak, nemli ciltİnce yumuşak saçOnikolizPretibial miksödemHiperpigmentasyon,Vitiligo

Miksödem

• Fibroblast aktivasyonu hyaluronic asid vechondroitin sulfate artışına neden olur

Asimetrik, kabarık, sert, pembe-mor, kahverengi ödem plakları

Laboratuvar Değerlendirme

• Supresse TSH ( 20- Graves hastalığı- Toksik MN GuatrT3:T4 < 20- Tiroid dışı hastalık- Tiroidit- Exogenous thyroxine

Laboratuvar

• TSH reseptör antikorlarının direk ölçümü (TSAb ve TBAb)– Graves tanısında % 98 duyarlı– Postpartum dönemde gelişecek Graves hastalığını

öngörebilir

• Anti TPO ve anti Tg antikor– Graves hastalığında orta derecede artar– Hashimoto hastalığında belirgin artış

Tanısal görüntüleme

• Radyoaktif İyot Uptake - Kantitatif veri sağlar(nl 24 saatte %5-25)

• Technetium-99 Pertechnetate Uptake• Tiroid USG

– Nodül varlığı– Tiroid uptake

Başlangıç Tedavisi

• Tiyonamidler –T3 ve T4 üretimini baskılar; immünosüpresif etkilidir– Methimazole– PTU – T4’ün T3’e dönüşümünü periferde bloke

eder; gebelikte tercih ediliyor– Yan etkiler: ürtiker, kaşıntı; agranülositoz,

hepatotoksisite, vaskülit• Beta-blokör• Yüksek Doz iyot– Wolff-Chaikoff etkisi

Tedavi Seçenekleri

• Antitiroid ilaç kullanımı– 12-18 ay düşük doz (5-10mg/gün methimazole) – % 50-60 kalıcı remisyon

• Radioiodine Ablation– Tirotoksikozun alevlenme şansı %1– Hipotiroidizm ilk yıl %10-20, sonra yılda %5 – % 85 kalıcı remisyon

Tedavi Seçenekleri

• Total Tiroidektomi– Endikasyonlar:

• Tirioitte malinite şüpheli nodül• Paratiroidektomi ihtiyacı olan komorbid hastalık, • Radyoaktif iyot tedavisinin kontrendike olması, • Kompresyon yapan guatr

– 6 hf tiyonamidler ve 2 hf iyodide ile ön hazırlık– Hipoparatiroidizm ve/veya laringeal sinir hasarı

(

Oftalmopati tedavisi

• Orta dereceli semptomlar– Göz kapamaları, suni göz yaşı damlası

• Progresif hastalık– Oral steroid –30-40mg/gün 4 hafta

• Kornea ülserasyonu, görme kaybı– Oral veya IV steroid– Orbital Decompression cerrahisi

Tedavi Seçimi

• American Thyroid Association, The Endocrine Society, The American Association of ClinicalEndocrinologists üyelerinin tercihi – %54 antitiroid tedavi, – %45 radioiyod, – %1 tiroidektomi

• Radyoaktif iyot tedavisi tercihi– USA %60– Avrupada %13

Hangi Tedavi Daha İyi

Sundaresh V, Brito JP, Wang Z, et al. Comparative effectiveness of therapiesfor Graves’ hyperthyroidism: a systematic review and network meta-analysis. J ClinEndocrinol Metab. 2013 Sep;98(9):3671–7)

Garves Hastalığında Radyoaktif İyot Tedavisi

Radyoaktif İyotun Tarihçe• İnsanda İlk kullanımı –

– 1939, – Joseph Hamilton, Mayo Soley, Ernest Lawrence I-130

(yarı ömür 12 saat) ve I -131 (yarı ömür 8 gün) –– Fizyolojik çalışmalar

• İlk hipertiroidi tedavisi– Hertz ve Roberts (Boston Mart 1941)– Hamilton ve Lawrence (Berkeley Ekim 1941)

• Her ikiside 1942 ulusal bir toplantıda sunuldu.• Mayıs 1946, the Journal of the American Medical

Association’da radyoaktif iyotun hipertiroididekullanımı hakkında hem Hertz ve Roberts hem de Chapman ve Evans iki ayrı makale yayımladı

Türkiye’de ilk kez 29. 3. 1954 Prof. Dr. Suphi Artunkal, Haseki Tedavi Kliniği

Radyaktif İyot -131Fiziksel özelliği• Yarı ömrü : 8.02 gün• Gama enerjisi: 80 keV, 284 keV, 364 keV(82%) , 637

keV• Beta enerjisi

β Emax =0.61 MeV, β avg= 0.192 MeV• I-131 beta yayılımı ile stabil Xe-131 bozulur. • Yumuşak dokuda beta partikülünün yayılım mesafesi

– ortalama range 0.4 mm – maximum range 3 mm.

İyot Metabolizması• Oral olarak alınan iyot ince barsaktan emilir.• 3 saat içerisinde maksimum düzeyde kan dolaşımına ulaşır. • Uygulamadan kısa süre sonra, radyoiyod sodium iodine symporter

tarafından kandan alınır ve tiroid folliküler hücrelerinde toplanır.• Dolaşımdaki iyotun ~ %20’si tiroitten her geçişte tiroid bezi

tarafından tutulur.• Tutulan iyot oksidasyona uğrar ve sonra tiroglobüline bağlanır. Daha

sonra T3 ve T4 yapısana girer. • Tiroid follikül hücrelerinde depolanır ve Tg’nin proteolizi sonrası

dolaşıma sekrete edilir. • Uygulanan dozun yaklaşık % 90’ı böbreklerden atılır. %10’u kısmıda

feces ve terle atılır. Uygulamadan 24 saat sonra üriner atılımı yaklaşık % 50 'dir

• Oral uygulanan iyot tiroitte tutulumu: – Normal tiroid fonksiyonu olan kişilerde %20–30 – Hipertiroidi hastalarında >%90

Radyaktif İyot -131Hücrenin metabolik aktivitesine göre hücre içine girer• β enerjisinin biyolojik etkisi

› Hücre nekrozu, › Hücre çoğalmasını önleme› Fibroz › Atrofi› Kronik enflamasyon› Tiroit volümünde küçülme

• Yüksek enerjili γ ışını › görüntüleme ve kantitatif uptake ölçümünü sağlar; › istenmeyen radyasyona ve radyasyon korunması problemlerine neden

olur

GH’da RAI endikasyonları

• Bir yıl süren antitiroid tedaviden sonra devam eden hipertiroidide

• Antitiroid tedaviden sonra nüks gösteren vakalarda• Antitiroid tedavi sırasında komplikasyon olan vakalarda• Daha önce cerrahi tedavi geçirmiş nüks gösteren vakalarda• Cerrahi tedavi kontrendikasyonu olan hastalarda• Hipertiroidinin devam edeceği izlenimi veren yüksek riskli

hastalarda– Büyük guatrlarda– Gençlerde– Yüksek antikorlar

KontraendikasyonlarKesin• Gebelik ve emzirme• Fetal tiroid dokusu 10-12 gebelik haftasında vardır ve iyodu

konsantre edebilir. RAI alınırsa bu nedenle fetal tiroidi harap eder.Kretinizm veya gelişme gerilikleri oluşabilir.

• Gebe olduğu bilinmeden RAI uygulanmış 237 gebe kadında (55’ne terapötik abortus uygulanmış) (Stoffer SS, Hamburger JI. J Nucl Med. 1976)– 6 hipotiroid infant, – 4 mental defisit bildirilmiştir

• Emzikli süt veren annelerde ise süte geçen RAI meme dokusunun radyasyona maruz kalmasına neden olacaktır. RAI tedavisi memeden süt salgısı kesilene kadar ertelenmelidir (çocuk sütten kesildikten 6 hf sonrası)– Meme kanseri?

Oftalmopatili hastalarda RAI kullanımı

• 2011 American Thyroid Association kılavuzu– Sigara kullanan hafif oftalmopatide kortikosteroid

ile RAI tedavisi verilebilir. – Orta veya ciddi oftalmopati de RAI kullanımı

önerilmez.

RAI öncesi antitiroid ilaç kullanımı• Graves hipertiroidisinde RAI tedavisi başlangıç tedavisi için güvenlidir. • Semptomların ve taşikardinin kontrolü için beta adrenerjik blokaj birlikte

verilebilir. • RAI uygulaması öncesi antitiroid ilaç verilmesinin nedeni :

– Metimazol uygulaması sonrası ortalama 5.7 haftada tiroid fonksiyonları normal olur, ve hastaların % 97’si 12 hafta ötiroid kalır

– RAI ile ötiroid duruma ulaşmak 8-16 hafta alır ve hastaların % 14’dü ilk dozda sonra ötiroidiyi sağlamak için ikinci doza ihtiyaç duyar

– RAI öncesi metimazol ile hastayı ötiroid hale getirmek hipertiroidi semptom ve komplikasyonlarını çok daha hızlı yok eder.

– Antitiroid ilaçlar ile RAI öncesi tedavi laboratuvar ve klinik hipertiroidininkötüleşmesini önler

– Nadiren RAI sonrası tiroid fırtınası oluşabilir. • Kimlere RAI öncesi antitiroid ilaç verelim?

– American Thyroid Association 2011 kılavuzu• Yaşlılara• FT4 düzeyinin normalin 2-3 kat fazla olduğu hastalar

– United Kingdom • Tüm hastalar

Antitiroid ilaçların radyoprotektif etkisi

• Radyoprotektif etki sülfidril grubu içeren bileşiklerde olur. – Methimazole ve carbimazole sülfidril grubu

içermez (radyoprotektif değil)– Methimazole ve carbimazole için 2 günlük ilaç

kesilmesi yeterli• Propylthiouracil

– Radyoprotektif– RAI’dan 2-3 hf önce (tercihen 8 hf) kesilmeli

Tedavi öncesi antitiroid ilaçlar RAI’un etkinliğini düşürür mü?

GÖRÜŞ 1.• RAI uygulaması öncesi PTU alanlarda tedavi başarısı metimazol alan veya

antitiroid ilaç almayanlara göre düşüktür:– 55 gün içinde kullanımda kür % 61–66 ten %24’e düşmüş (Imseis. J Clin Endocrin

Metab.1998 )– 15 gün içinde kullanımda kür % 73–78’ten %32’e düşmüş (Santos RB. Thyroid. 2004)

GÖRÜŞ 2.• RAI uygulaması öncesi PTU veya metimazol kullanımı tedavi başarısını

düşürür iki ilaç arasında fark yoktur. (Walter , BMJ. 2007)

SONUÇ.Tedavi öncesi antitiroid medikasyon kullanılacaksa yüksek kür oranları elde etmek için daha yüksek RAI dozları kullanılabilir. (Walter , BMJ. 2007)

SORU: Ne kadar yükseltelim?

RAI öncesi antitiroid ilaçları ne zaman keselim?

• Antitiroid ilaçlar iyodun (RAI dahil)follikül hücreleri içinde proteinlere organifikasyonunuönler, RAI uygulaması öncesi antitiroid ilaçlar kesilmelidir.

• Antitiroid ilaçların kesilmediği durumlarda kısmende olsa RAI’un etkin olduğu görülmüştür. – Metimazolün 8 gün önce kesildiği hastalarda başarı %61, kesilmeyenlerde % 44 [Bonnema, J Clin

Endocrinol Metab. 2006].

• RAI öncesi 1-2 gün metimazolü kesilen hastalarda tedavi başarısı %87 bulunmuştur ve RAI uptake düzeyleri 2 günde normale dönmüştür. [Dunkelmann, Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007].

• Antitiroid ilaçların kesilme süresi aynı zamanda tiroid hormon düzeyinin artışına sebep olmamalıdır.

– Antitiroid ilaçların RAI öncesi 7 gün kesildiği hastalarda FT4 düzeyi 7 günde artarken, 2 gün kesilenlerde artış görülmemiştir. Her iki grubun 24 saatlik RAI uptake ile 6 ay ve 2 yıllık başarı süreleri aynıdır. [Kubota, Endocrinol J. 2006 ]

– RAI verilmeden 3 gün önce antitiroid ilaç kesilenlerde RAI sonrası tiroid hormonlarında artış olmamıştır. [Walter, Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006]

SONUÇ: Hastaların çoğunluğunda metimazolün kesilme süresi RAI uygulaması öncesi 2-3 gündür

RAI sonrası antiroid ilaçların başlanması

• RAI sonrası antiroid ilaç başlamayanlar var-• 3-7 sonra başlayanlar var

– Laboratuar veya klinik hipertiroidi alevlenmesini önlemek için

– RAI tedavisinden 7 gün sonra metimazol başlanan hastaların, RAI verildiği andaki değerlere göre üç hafta sonraki FT4 indeksi metimazolbaşlanmayanlara göre % 6 düşük bulunmuştur. [Bonnema , Eur J Endocrinol. 2003].

I-131 Doz miktarı

(gün)ömür yarı Effektif(%) esaat Uptak 2424.67(g)ağğırlık Target (Gy) dozTarget (mCi) 131-I

×××

=

• Gereksiz radyasyon dozundan sakınmak ve optimal dozu bulmak için çeşitli yöntemler mevcuttur

– Sabit (Fixed, standart) doz yöntemi– Derecelendirme (Sliding scale) yöntemi– Doz hesaplama yöntemleri

(% ) uptakeRadyoiyot s 24(g) ağır lığıtiroit TahminiTiroit I/g12080(mCi) I

131 131 ×−=− μCi

Marinelliformülü

RAI dozuDüşük doz mu? Yüksek doz mu?• Ötiroidiyi hedefleyen düşük ve tekrarlayan dozlar ile tedavi

– Gerçekçi değildir– Uzun süreli aşikar veya subklinik hipertiroidi olacağı için osteoporoz

veya atrial fibrilasyon gibi komplikasyonlar artar – Başlangıçta ötiroidi sağlansa bile rekürrent hipertiroidi veya sinsi

hipotiroidi gelişir.• Özellikle çocuklarda radyasyona maruz kalmış tiroid dokusunda

kanser riski vardır. • I-131 tedavisi alan 21,714 hastadan 9’unda malign tiroid neoplazisi

bildirilmiş [Dobyns , J Clin Endocrinol Metab. 1974 ]. • Genel görüş:

– Tiroid bezinin tamamına yakınını ablate edecek ve total hipotiroidioluşturulacak doz seçilmelidir. Bu durumda pek çok hasta 3 ay içinde tiroid hormon replasmanına başlayabilir.

RAI dozu• Sabit doz mu? Ayarlanmış doz mu? Hesaplamış doz mu?• RAI’dun ablasyon dozunu etkileğen faktörler:

– Bezin büyüklüğü, RAI uptake, hipertiroidizim derecesi, yaş, böbrek fonksiyonu, diyetteki iyot miktarı

• RAI doz teknikleri– Ayarlanmış dozda genellikle iki parametre önemlidir: Bezin

büyüklüğü ve RAI uptake– Hesaplanmış doz uygulamaları RAI uptake’ine göre tiroid

dokusuna 100–200 μCi/g doz verecek şekilde hesap yapar. ÖRNEK:

150μCi /g x 45 gr tiroid / %55 uptake= 12.3 mCi.– 128-155 μCi/gr doz ile , hastalarda %90 kür ve % 80 hipotiroidi

bildirilmiş.

Hesaplanmış doz• Tedavi başarısında en önemli parametre gram doku başına absorplanan

doz ve bezin büyüklüğü (Szumowski.Endokrynologia Polska 2015)

• Düşük sabit dolar yüksek sabit dozlar kadar etkin değil :– 5 mCi ile kür oranı %67, hipotiroidi %41– 10 mCi ile kür oranı %85, hipotiroidi %61 [Allahabadia A. J Clin Endocrinol

Metab. 2001 ]

• Sabit doz rejimleri büyük bezde ve düşük RAI uptake olduğunda başarılı değil:– 555 MBq ile 15 gr küçük bezi olanların tamamamı ablate edilmiş, 75 gr

üstü bezi olanların %25’inde başarılı [Peters H.Eur J Clin Invest. 1995]• Değişken sabit doz rejimleri

– Küçük bezlerde 5 mCi– Orta bezler 10 mCi– Büyük bezler 15 mCi [Jarlov AE, Clin Endocrinol (Oxf). 1995].

• Yüksek sabit doz ile hesaplanmış doz uygulamalarının birbirine üstünlüğünü gösteren randomize prospektif çalışma eksikliği var.

Graves HastalığıDoz

MBq (mCi) Ötiroidi Hipotiroidi Kür # HipertiroidiBizim Çalışmamız * % 6.7 % 66.7 % 73.3 % 26.7Erem ve ark. 370 (10) % 23.0 % 46.2 % 69.2 % 30.8Ahmad ve ark. 400-550 (10.8 - 14.7) % 12.9 % 77.4 % 90.3 % 9.7Allahabadi ve ark. 185 - 370 (5 - 10) % 15.0 % 54.5 % 69.5 % 30.5Leslie ve ark.

Düşük fiks 235 (6.35) % 0 % 73.0 % 73 % 27.0Yüksek fiks 350 (9.5) % 9.0 % 65.0 %74 % 26.0

Radyoaktif iyota dirençli Graves hipertiroidisi: Yüksek Turnover

• Bazı hastalar tekrarlayan RAI tedavilerine dirençlidir. Bunlarda iyot ve tiroid hormon döngüsü çok hızlıdır.

• Bu hastalarda bezde RAI’un kalış süresini hesaplamak absorbeedilen radyasyonunu saptamak için önemlidir.

• Bu amaçla 4.saat ve 6.saat RAI uptake’nin 24.saate oranı dikkate alınmıştır. Bu oran – > 1 ise başarısızlık % 48, ≤ 1 ise başarısızlık % 11 – 5 saat/24 saat oranı ≥0.8 başarısızlık % 34,

Böbrek Yetmezliğinde Doz• Radyoiyod böbrekler tarafından atıldığı için tiroid

kanserli hastada kullanılan yüksek dozlar problem yaratabilir. Bu ölümcül KI radyasyon maruziyetindendir.

• Hipertiroidizm tedavisinde kullanılan dozların KI ve diğer organlara verdiği doz maksimum izin verilen maruziyet dozuna erişmez. Bu nedenle doz ayarlanması gerekmez. [Holst JP, Thyroid.2005]

• İyot dializ sıvısına geçeceği için hemodializ hastalarında RAI hasta dialize girmeden minimum 10 saat önceuygulanmalıdır ve genellikle dializden hemen sonra uygulanır ki bu gelecek dializ seansına kadar 24-48 saat geçmesi demektir.

Tedavi yetersizliği: RAI tedavisinin tekrarı

• İlk dozda ötiroidi veya hipotiroidi gelişmemesi hastaların %14’de görülür.

• İkinci tedavinin ne zaman uygulanması gerektiği konusunda kesin bir kural yok. – Peacey SR, Endocrinol Invest, 2012.

• 11.8 mCi RAI sabit dozu verilen hastalarda (tümü Gravesdeğil) hipotiroidizm gelişme süresi:

– 8 haftadan önce % 16– 8-16 hf arası % 46– 16-24 hf % 24– 24 haftadan sonra % 14

% 70’i 2-6 ay arası

Tedavi yetersizliği: RAI tedavisinin tekrarı

• Tedavi başarısında tiroid hormon düzeyleri ve guatr büyüklüğünde normal boyutlara düşme değerlendirilir.

• Örneğin: – RAI uygulamasından 3 ay sonra laboratuvar olarak hipertiroidi devam ediyorsa

ve tiroid bezi boyutlarında gerileme yok ise tedavi erkenden tekrarlanabilir. – RAI uygulamasından 3 ay sonra hafif hipertiroidi semptomları izlenirken bezin

boyutlarında normal değerlere düşüş varsa hasta 4-8 hf takip edilebilir.• İlk doza cevap vermeyen pekçok hasta ikinci doza cevap verir. Üçüncü doz

nadiren gerekir.• Bir veya daha çok tedaviye yanıt yoksa

– Hızlı turnover– İyot alımı veya maruziyeti

• RAI tedavisi sonrası bazı hastalar hafif hipertiroidide kalabilir. Bu hastaların ikinci radyasyon maruziyetini önlemek için nonradyoaktif iyot ile tedavi düşünülebilir.– Süpersature potasiyum iyodür 1-2 damla/gün (Birkaç yıl kullanılabilir.)

Beta Blokörlerin Kullanımı

• RAI tedavisi öncesi antitiroid medikasyonalmayan hastalarda RAI sonrası tiroid hormon düzeyi ilk 4-8 hafta pek değişmez.

• Bu sürede iyileşme başlamadan önce geçici bir süre laboratuvar ve/veya semptomatikhipertiroidi görülebilir.

• Her hangi bir kontrendikasyon yoksa beta blokörler semptomları azaltır komplikasyonları önler

Propranolol 40 mg

• Kontrendikasyonları:• V blok, sinüs bradikardisi, kardiyojenik şok, konjestif

kalp yetmezliği ve pulmoner hipertansiyon, sağ ventrikül yetmezliği olan hastalarDikkatli kullanım:

• Bronşiyal astım, allerjik rinit, 1.dereceden A. Anginapektoris, miyokard yetersizlikleri

• Yan etkiler/Advers etkiler: Baş dönmesi, bulantı, kusma, halsizlik, sersemlik, yorgunluk ve uyku hali gibi yan etkiler görülebilir.

Hidroklortiazid

• 5 gün süre ile 100 mg• 24 saatlik I-131 uptake’ini artırır

Lityum Kullanımı• Lityum RAI’un tutulumunu engellemeden tiroitte kalış süresini

uzatır.• Teorik olarak radyoiyot dozunu azaltmak veya etkiyi arttırmak amacı

ile kullanılabilir. • 800-900 mg /gün lityum RAI uygulaması ile eş zamanlı veya önce

başlanabilir. • 24-saatlik tiroid uptake < %20 ise 7 gün (genellikle 2×250 mg)• Kür oranı artar, kür gelişim süresi azalır. • RAI uygulaması öncesi antitiroid ilaçların kesilmesine bağlı FT4 artışı

lityumla önlenebilir.• Hastaların %10’nunda yanetkiler görülebilir:

– Kusma, bulantı, ishal

İyot Kullanımı

• Hücre içindeki yüksek iyot düzeyi follikülhücrelerinin iyot tutulumunu azaltır (Normal otoregülasyon).

• İyot uygulaması tiroidin iyot tutma mekanizmasını ve tiroid hormon salınımını etkileyerek Graveshipertiroidizmini düzeltir.

• RAI uygulaması sonrası 1 hafta süpersatürepotasyum iyodür uygulaması ötiroid tabloya ulaşma süresini kısaltabilir.

• Tiroid hormon sentez ve salınımı üzerine iyotuninhibitör etkisi radyoiyot uygulaması sonrası artar.

Düşük İyotlu Diyet

• Tiroid kanseri hastalarının aksine Graveshastalarında yüksek RAI tutulumu olması nedeniyle düşük iyotlu diyet uygulaması gereksizdir.

• Ama yüksek iyot içeriği bulunan gıda ve ilaçlar (iyotlu radyokontrastlar dahil) alınması önlenmelidir. Yoksa RAI tutulumu düşer.

• Yüksek iyot maruziyeti varsa hesaplanmış doz uygulamaları tercih edilmelidir.

RAI uygulaması sonrası hastanın takibi.

Takip Stratejisi• RAI sonrası geçici hipertiroidi

gelişebileceğinden tiroid fonksiyonları yakından takip edilmelidir.

• Geçici ötiroidiyi takiben hipotiroidi 6-18 haftadan sonra gelişir.

• Bunu hipertiroidinin nüksü izleyebilir. • Hasta laboratuvar olarak stabil olana kadar 4-

8 hf ara ile takip edilmelidir. • Hipertiroidinin hipofiz-tiroid aksındaki baskısı

ile TSH 2 aya kadar düşük seyredebilir. Bu nedenle hastaların ilk haftalarda FT4 düzeyleri ile takibi önemlidir.

• Düşük FT4 ve hipotiroidi semptomları izlenirken TSH hala düşük kalabilir . Bu durumda serum T3 düzeyi kalıcı T3 tirotoksikozu ile RAI bağlı geçici santral hipotiroid ayrımını sağlar.

• Kalıcı hipotiroidi düşünülse bile nüksihtimaline karşı hastalar takip edilmelidir.

RAI uygulaması

Geçici hipertiroidi

Ötiroidi

HipotiroidiHipotiroidi

Kalıcı Hipotiroid Hipertiroidi

Tiroid hormon replasmanı

Kür Başarısız tedavi

6-18 hf

Uzun Sürede Başarı Oranları ve Takip

• Düşük doz RAI tedavisi alan hasta ardı sıra ötiroidi oluşsa bile hipotiroidiye girme oranı yılda %2-3 tür.

• Hasta bir kere stabil tiroid hormon dozu ile stabil TSH düzeylerine ulaştığı zaman takip aralıkları 6-12 aya çıkarılır.

• Antitiroid tedavi, RAI ve tiroidektominin kısa ve uzun süreli (21 yıla kadar) tedavi sonrası başarı oranları memnuniyet vericidir.

Radyasyon Güvenliği• Verilen doz 27 mCi ve altında ise hasta ayakta tedavi görür

• Tedaviden sonra hamile ve çocuklara karşı sakıncaları anlatılır

• RAI tedavisinde radyasyon kaynakları – Hastanın kendisi vücudu– Tükrük– İdrar– Soluduğu hava– Ter

• Önlem alınacak alanlar:– Hastane– Ev– İş yeri– Ulaşım araçları

• Nuclear Regulatory Commission uygulama örnekleri10 mCi 15 mCi

– Yalnız uyuma 3 gün 6 gün– Gebe ve çocuklarda uzak kalma 15 gün 18 gün– Otobüs, iş yeri, uçakta gebe

olmayan kişilerle oturma süresi Tedavi gün 5,9 saat 3,9 saat

Tedavi gününden sonraki ilk gün 9,2 saat 6.1 saatTedavi gününden sonraki ikinci gün 13 saat 8.7 saat

Verilen I-131 Dozu .5 mCi 10mCi 20mCi .

Önlemler Günler

Çocuk ve hamilelerle 8 15 21Yakın temastan kaçınmak

İş ve aile ortamında 1-2m 0 5 11 uzak durmak

İşe gitmemek 0 5 11

Toplu taşıma araçlarına 0 0 1 binmemek

Hipertiroidi I-131 Dozu ve Alınacak ÖnlemlerAvrupada

ABD’ye göre doz limitleri 10 kat daha düşükÖnlem süreleri yaklaşık 5, 10 ve 15 mCi için sırası ile 1, 2, ve 3 hafta Bazı ülkeler hastanede yatırılarak tedavi verilmesini şart koşuyor.

TAEK Radyasyon Güvenliği Yönetmeliği Ek5

I-131 tedavisi gören hastaların mesai arkadaşlarına vereceği radyasyon dozlarını 0.3 mSv değerinde tutabilmek için işe başlamadan önce geçirmeleri gereken süre

200 MBq5.4 mCi

400 MBq10.8 mCi

600 MBq16.2 mCi

800 MBq21.6 mCi

Saat GÜN

1 metrede 8 saat 4 10 13 15

1 metrede 4 saat - 4 8 10

2 metrede 8 saat - - 3 4

Tedavi Sonrası Gebelik

• Neden gebeliği 4-6 ay geciktiriyoruz ? – Radyasyonun zararlı etkisinden mi? (destekleyen veri yok)– Hastanın hormonal stabilitesi için mi? (RAI tedavisi sonrası

hipertiroidinin düzelmesi hipotiroidinin replasmanla stabil olması 4-6 ay alır ve gebelik için optimum zamandır)

• Hipertiroidizm için RAI alımında overin aldığı doz yaklaşık 3 rad. Bu doz histerosalpingografi veya baryumlu enema uygulamasında alınan doza eşit.

• Genetik hasar için RAI tedavisinde teorik risk %0.005, spontan risk %0.8

Erkeklerde Gonodal Fonksiyon

• RAI sonrası – testosteronda geçici düşme olurken FSH değişmez. – Sperm motilitesi hipertiroide bozulmuştur RAI

sonrası düzelir– Sperm konsantrasyonu ve morfolojisi değişmez – Radyasyona maruz kalan spermleri tümü ile

atılması için 3 ay yeterli (spermatogenez 67 gün)

• Hipotiroidi• Radyasyon Tiroiditi

–

• Tirotropin reseptör antikorların (TRAb) artışı.– Antitiroid medikasyon veya cerrahi sonrası düşme

olur.– RAI sonrası oftalmopatinin alevlenmesi de

olasılıkla buna bağılı– TRAb’nin transplasental yolla fetal hipertiroidizme

neden olması (nadir). Genellikle RAI sonrası ilk birkaç ayda gebelik durumunda görülebilir.

Kardiyovasküler olay ve ölüm riski

• Radyoiyot tedavisi sonrası arttığını bildiren birkaç yayın var. Ama bunun hipertiroiden mi? RAI tedavisinden mi? Olduğunu ayıran bir bilgi yok.

• Kardiovasküler mortalite ilk bir yılda daha sık • Ölen hastaların hipotiroidi oluşmadan öldükleri

bildiriliyor.• RAI sonrası hastanede yatış sürelerinde artış var.

Bunun nedenleri: atrial fibrilasyon, serebrovasküler hastalık, hipertansiyon ve kalp yetmezliği

Kanser• United States, the Cooperative Thyrotoxicosis Therapy

Follow-up Study – 26 merkezde 35593 hastanın 21 yıllık takibi sonrası kanser

riskinin artmadığı bildirilmiş– Toksik nodüler guatr için tiroid kanseri oluşumunda küçük bir

artış saptanmış. ( RAI tan mı? nodülün genetik yapısından mı?)• İngiltere , 7417 hasta taranmış.

– Kanser mortalitesinde artış yok– Tiroid kanseri ve incebarsak kanseri insidansında hafif artış

• Finlandiya, 2793 hasta, – Meme, mide ve böbrek kanseri riskinde artış

Dr. Robert James Graves�1796- 1853 TanımHipertiroidi ve tirotoksikoz nedenleri�TANIMHipertiriodide Ayırıcı TanıEPİDEMİYOLOJİGraves Hastalığının insidansiGraves Hastalığının insidansi (Türkiye)Otoimmun mekanizmayı etkileyen faktörler �GRAVES HASTALIĞININ GELİŞİMİNDE RİSK FAKTÖRLERİPATOGENEZOtoimmün sürecin tiroitte yaptığı değişikliklerGraves Hastalığının Klasik ÜçlüsüGraves Hastalığının Semptom ve Belirtileri Miksödem Laboratuvar DeğerlendirmeLaboratuvarTanısal görüntülemeBaşlangıç TedavisiTedavi SeçenekleriTedavi SeçenekleriOftalmopati tedavisiTedavi Seçimi�Hangi Tedavi Daha İyiGarves Hastalığında Radyoaktif İyot TedavisiRadyoaktif İyotun TarihçeTürkiye’de ilk kez 29. 3. 1954 Prof. Dr. Suphi Artunkal, Haseki Tedavi Kliniği�Radyaktif İyot -131İyot MetabolizmasıSlide Number 30Radyaktif İyot -131GH’da RAI endikasyonlarıKontraendikasyonlarOftalmopatili hastalarda RAI kullanımı RAI öncesi antitiroid ilaç kullanımıAntitiroid ilaçların radyoprotektif etkisiTedavi öncesi antitiroid ilaçlar RAI’un etkinliğini düşürür mü?RAI öncesi antitiroid ilaçları ne zaman keselim?RAI sonrası antiroid ilaçların başlanmasıI-131 Doz miktarıRAI dozuRAI dozuHesaplanmış dozSlide Number 44Slide Number 45Slide Number 46Radyoaktif iyota dirençli Graves hipertiroidisi: Yüksek TurnoverBöbrek Yetmezliğinde DozTedavi yetersizliği: RAI tedavisinin tekrarıTedavi yetersizliği: RAI tedavisinin tekrarıBeta Blokörlerin KullanımıPropranolol 40 mgHidroklortiazid�Lityum Kullanımıİyot KullanımıDüşük İyotlu DiyetRAI uygulaması sonrası hastanın takibi. Takip StratejisiUzun Sürede Başarı Oranları ve TakipRadyasyon GüvenliğiSlide Number 61Slide Number 62TAEK Radyasyon Güvenliği Yönetmeliği Ek5Tedavi Sonrası GebelikErkeklerde Gonodal FonksiyonSlide Number 66Slide Number 67Kardiyovasküler olay ve ölüm riskiKanser