gmp 2011 kilavuzu

7/21/2019 GMP 2011 KILAVUZU

1/201

1

1.KISIM

BEERTIBBRNLER N TEMELGEREKLLKLER

BLM 1

KALTE YNETM

Prensip

retim yeri izin belgesinin sahibi, farmastik rnleri, amalanan kullanmlarna veruhsatname gerekliliklerine uygun olarak, gvenilirlik, kalite ve etkinlikteki bir yetersizliknedeniyle hastay riske sokmayacak ekilde retmek zorundadr. Bu kalite hedefine ulamak

st dzey ynetiminin sorumluluudur ve deiik departmanlarn ve firmann deiikdzeylerdeki tm personelinin, materyal salayanlarn ve datc firmalarn katlmn vetaahhtlerini gerektirir. Bu kalite hedefine erimek iin, gerekten yi malat Uygulamalarnzmsemi ve kalite kontrol de kapsayan, geni erevede tasarmlanm ve doru olarakuygulanan bir Kalite Gvencesi sisteminin tm paralar uzman personel, uygun ve yeterlitesis, ekipman ve olanaklar ile desteklenmelidir. retim yeri izin sahibini ve mesul mdrbalayan ek yasal sorumluluklar da bulunmaktadr.

Kalite gvence, iyi imalat uygulamalar (U), kalite kontrol ve kalite risk ynetimi temelkavramlar birbirleri ile ilikilidir. Burada, bu kavramlarn birbirleri ile ilikilerini vefarmastik rnlerin retimi ve kontrol asndan sahip olduklar temel nemi ortayakoymak amacyla tanmlar yaplmtr.

Kalite Gvencesi

1.1 Kalite gvencesi, bir rnn, tek tek veya toplu olarak kalitesini etkileyen tm unsurlarkapsayan, geni ereveli bir kavramdr. Farmastik rnlerin amalanan kullanmlar iingereken kalitede olduklarn gvence altna almak hedefi ile yaplan organize dzenlemelerinbtndr. Dolaysyla U ve ek olarak bu klavuzda yer almayan dier faktrleri debnyesinde barndrmaktadr. Farmastik rnlerin imalatna uygun bir kalite gvencesisistemi u noktalar garanti altna almaldr:

(i) Farmastik rnler, U gereklilikleri dikkate alnarak tasarmlanmal ve

gelitirilmelidir;(ii) retim ve kontrol ilemleri aka belirtilmeli ve U'ya adapte edilmelidir.(iii) Ynetim sorumluluklar aka belirtilmelidir;(iv) Doru balang maddeleri ve ambalaj malzemelerinin retilmeleri, temini ve

kullanlmalarna ilikin dzenlemeler yaplmaldr;(v) Yar mamuller zerinde tm gerekli kontroller ve dier inproses kontroller ile

validasyonlar yaplmaldr;(vi) Bitmi rn, belirlenmi prosedrlere gre, doru biimde ilem grmeli ve

kontrol edilmelidir;


2/201

2

(vii) Farmastik rnler, mesul mdr her bir retim serisinin, ruhsatna esas bilgilere,retim, kontrol ve farmastik rnn serbest braklna ilikin yasa ve kurallarauygun olarak retildiini ve kontrol edildiini gsteren onay vermedike, yaniseriyi serbest brakmadka, satlamaz veya temin edilemez;

(viii) Farmastik rnlerin, raf mrleri boyunca kalitelerinin devam ettirilmesiamacyla uygun koullarda saklanmas, datlmas ve mteakiben ilem grmesini

mmkn olduunca garanti altna alacak yeterli dzenlemeler mevcut olmaldr;(ix)

Kalite gvencesi sisteminin etkinliini ve uygulanabilirliini deerlendirecek bir"kendi kendine denetleme ve/veya "kalite teftiyntemi" mevcut olmaldr.

Farmastik rnler in yi malat Uygulamalar (U)

1.2 yi imalat uygulamas, farmastik rnlerin kalite standartlarna ve amalanan kullanmekline gre ve ruhsatna esas bilgilerin veya rn spesifikasyonunun gerekli grd ekilderetilmesini ve kontrol edilmesini gvence altna alr ve kalite gvencesinin bir parasdr.yi imalat uygulamas, hem retim ve hem de kalite kontrol ile ilgilidir. U'nun temelgereklilikleri unlardr;

(i) Tm retim prosesleri aka belirlenmeli, deneyimlerin altnda sistematikolarak yeniden gzden geirilmelidir. Bu prosesler ile farmastik rnlerin srekliolarak istenen kalitede ve spesifikasyonlarna uygun olarak retilebildiklerigsterilmelidir;

(ii) retim proseslerinin kritik basamaklar ve proseslerde yaplan belirgindeiiklikler valide edilmelidir;

(iii) yi imalat uygulamalar iin gerekli tm olanaklar aadakiler de dahil olmakzere salanmaldr:

a) Uygun kalifiye ve eitimli personel;b) Uygun tesisler ve alan;c) Uygun ekipman ve hizmetler;d) Doru materyal, kaplar ve etiketler;e) Onaylanmprosedrler ve talimatlar;f) Uygun depolama ve tama;

(iv) Talimatlar ve prosedrler, talimat formuna zellikle eldeki olanaklara greuygulanabilir ekilde ak ve anlalabilir bir dille yazlmaldr;

(v) Operatrler, prosedrleri doru bir ekilde yerine getirebilmek iin eitilmelidir;(vi) retim srasnda, tm ilemlerin prosedrlere ve talimatlara gre gerekten

yapldn ve rnn istenen kalitede ve miktarda olduunu gsterecek ekildeelle veya dier kayt cihazlaryla kayt tutulmaldr. Her anlaml sapma tmylekaydedilmeli ve aratrlmaldr;

(vii)

ncelenecek olan seri hakknda, datm da dahil olmak zere, tm gemiine aitretim kaytlar anlalabilir ve kolay eriilebilir formlar halinde saklanmaldr;(viii)

Farmastik rnlerin datm (toptan sat), kalitelerini etkileyecek herhangi birriski asgariye indirecek ekilde yaplmaldr;

(ix) Herhangi bir seriyi, satveya datm sonras, geri ekme imkan veren bir sistemmevcut olmaldr;

(x) Piyasaya arz edilmi rnlere ilikin ikayetler incelenmeli, kalite hatalarnnsebepleri aratrlmal, hatal rnlere ilikin uygun nlemler alnmal ve durumuntekrar nlenmelidir.


3/201

3

Kalite Kontrol

1.3 Kalite kontrol, U'nun bir paras olup, gerekli ve ilgili testlerin gerekten yaplmasn;materyalin kullanmdan, rnlerin ise sat veya datmdan nce, kalitelerinin yeterli

olduuna karar verilmesini salayan rnekleme, spesifikasyon, test etme ve organizasyon,dokmantasyon ve serbest brakma prosedrleri ile ilgilidir.

Kalite kontroln temel gereklilikleri unlardr:(i) Balang maddeleri, ambalaj malzemesi, ara rnler, bulk ve bitmi rnlerin

rneklemesi, incelenmesi, test edilmesi ve U amacyla evre artlarnn izlenmesiiin yeterli tesisler, eitilmipersonel ve onaylanmprosedrler mevcut olmaldr;

(ii) Balang maddeleri, ambalaj malzemesi, ara rnler, bulk ve bitmirnlerdenrnek alma ilemleri, kalite kontrol tarafndan onaylanm personelle veyntemlerle yaplmaldr;

(iii) Test metodlar valide edilmelidir;(iv) Gerekli tm rnekleme, inceleme ve test prosedrlerinin gerekten yapldn

gsteren kaytlar, el ve/veya kayt cihazlaryla tutulmaldr. Herhangi bir sapmatmyle kaydedilmeli ve aratrlmaldr;

(v) Bitmirnler, ruhsatnamede belirtilen kalitatif ve kantitatif bileime uygun etkenmaddeler iermeli, istenilen saflkta olmal ve doru ekilde etiketlenmi uygunkaplar iinde saklanmaldr;

(vi) Hammadde, yar mamul, bulk ve bitmi rnlerin test ve inceleme sonularnieren kaytlar spesifikasyonlar ile usulne uygun olarak karlatrlmaldr. rndeerlendirmesi; ilgili retim dokmanlarnn gzden geirilmesi vedeerlendirilmesi ile belirlenmi prosedrlerden sapmalarn deerlendirilmesinikapsar;

(vii) Hibir rn serisi, mesul mdr tarafndan, rnn ruhsatna esas bilgilereuygunluu onaylanmadka satveya datm amacyla serbest braklmamaldr;

(viii)

rnn, gerektiinde tekrar incelenebilmesi iin, balang maddeleri ve rnlereait yeterli miktarda referans rnekleri saklanmaldr. Bitmirn rnekleri, istisnaiboyutlarda ambalajlar ierisinde ambalajlanmam ise, son ambalajlar ierisindesaklanmaldr.

rn Kalitesinin ncelenmesi

1.4 Sadece ihra amal rnler de dahil olmak zere btn lisansl tbbi rnlerin dzenliperiyodik veya dnemsel kalite incelemeleri, herhangi bir eilimi belirlemek ve rn veproses geliimini tanmak amacyla mevcut prosesin tutarlln, hem balang materyalleri

hem de bitmi rn iin mevcut spesifikasyonlarn uygunluunun dorulanmas amacylagerekletirilmelidir. Normalde bu tr incelemeler, daha nceki incelemeler de gz nnealnarak, yllk olarak yaplmal ve dokmante edilmelidir ve en azndan aadaki unsurlariermelidir:

(i) rnde kullanlan ambalaj materyalleri dahil balang materyallerininincelenmesi, zellikle yeni kaynaktan olanlar.

(ii) Kritik in-proses kontrollerinin ve bitmirn sonularnn incelenmesi.


4/201

4

(iii) Belirlenen spesifikasyonu/spesifikasyonlar karlayamayan serilerin incelenmesive bunlarn aratrlmas.

(iv) Btn nemli sapmalarn veya uygunsuzluklarn, bunlarn ilgili aratrmalarnn vesonuta alnan dzeltici ve nleyici aksiyonlarn etkinliinin incelenmesi.

(v) Proseslerde veya analitik metotlarda yaplan btn deiikliklerin incelenmesi.(vi)

nc lke (sadece ihracat) dosyalar iin olanlar dahil bavurusu yaplan/izin

verilen/reddedilen ruhsat varyasyonlarnn incelenmesi.(vii)

Stabilite izleme programnn sonularnn ve herhangi bir ters eiliminincelenmesi.

(viii)

Kaliteye ilikin btn iadelerin, ikayetlerin ve geri ekmelerin ve de buzamanlarda yaplan aratrmalarn incelenmesi.

(ix) Daha nceki herhangi bir dier rn proses veya ekipman dzeltici aksiyonyeterliliinin incelenmesi.

(x) Yeni ruhsatlarn ve ruhsata yaplan varyasyonlar iin ruhsatlandrma sonrastaahhtlerin incelenmesi.

(xi) lgili ekipman ve HVAC, su, sktrlm gaz, vb. gibi yardmc tesislerinkalifikasyon durumu.

(xii) Gncel olduklarn temin etmek amacyla Blm 7 kapsamnda tanmlanan ekilde

herhangi bir anlamann incelenmesi.

Birbirinden farkl ise retici ve ruhsat sahibi, bu incelemenin sonularn ve de dzeltici venleyici aksiyonun veya herhangi bir tekrar validasyonun yaplmas gerekip gerekmediihususunu deerlendirmelidir. Bu tr dzeltici aksiyonlar dokmante edilmelidir. Uzlalandzenleyici ve nleyici aksiyonlar zamannda ve etkin bir ekilde gerekletirilmelidir. Buaksiyonlarn devam eden ynetimi ve incelenmesi iin ynetim prosedrleri olmal ve kendikendini tefti esnasnda bu prosedrlerin etkinlii dorulanmaldr. Kalite incelemeleri,bilimsel olarak gerekelendirildii srece, kat dozaj formlar, sv dozaj formlar, sterilrnler, vb. gibi rn tipine gre gruplandrlabilir.

Ruhsat sahibinin retici olmad durumlarda, eitli taraflar arasnda, kalite incelemesininyaplmasnda ayr ayr sorumluluklar belirleyen geerli teknik bir anlama olmaldr. Ruhsatsahibiyle birlikte final seri sertifikasyonundan sorumlu mesul mdr kalite incelemesininzamannda ve doru ekilde yapldn temin etmelidir.

Kalite Risk Ynetimi

1.5 Kalite risk ynetimi, tbbi rnn kalitesine olan risklerin deerlendirilmesi, kontrol,bildirimi ve incelenmesi iin sistematik bir prosestir. Hem proaktif hem de retrospektif olarakuygulanabilir.

1.6 Kalite risk ynetimi sistemi aadakileri temin etmelidir:-Kalite riskinin deerlendirilmesi bilimsel bilgiye, proses ile deneyime dayanr vesonunda hastann korunmas ile balantldr.-Kalite risk ynetimi prosesinin efor, formalite ve dokmantasyon seviyesi riskseviyesi ile orantldr.

Kalite risk ynetimi proses ve uygulama rnekleri dierlerine ilaveten Ek 16da bulunabilir.


5/201

5

BLM 2

PERSONEL

Prensip

Tatminkar bir kalite gvencesi sisteminin kurulmas, srdrlmesi ve farmastik rnlerindoru biimde imalat kiilere baldr. Bu nedenle imalat, sorumluluu olan tm grevleriyerine getirmek iin yeterli sayda kalifiye elemana sahip olmaldr. Bireysel sorumluluklarbireyler tarafndan aka anlalmve kaydedilmiolmaldr. Tm personel kendisiyle ilgiliyi malat Uygulamalar prensipleri hakknda bilgi sahibi olmal ve ihtiyalarna ynelikolarak, hijyenik aklamalar da dahil olmak zere, balangta ve devaml olarak eitimalmaldr.

Genel Hususlar

2.1 malat, gerekli kalifikasyona ve pratik tecrbeye sahip olan yeterli sayda personelesahip olmaldr. Herhangi bir bireye yklenen sorumluluklar, rnn kalitesini risk altnasokacak lde ar olmamaldr.

2.2 malatnn bir organizasyon emas olmak zorundadr. Sorumlu pozisyonlardakibireylerin i tanmlarnda yazl sorumluluklar ve sorumluluklarn yerine getirmeleri iinuygun yetkileri olmaldr. Bu bireylerin grevleri, yeterli kalifikasyon dzeyindeki atanmvekillerine devredilebilir. yi malat Uygulamalar ile ilgili personelin sorumluluklarndahibir boluk veya akla kavuturulmambir akma olmamaldr.

Kilit Personel

2.3 Kilit personel, retim sorumlusu, kalite kontrol sorumlusu ve eer bunlardan en az birirnn serbest braklmasndan sorumlu deilse, bu amala atanmmesul mdr veya dieryetkili kiilerden oluur. Normalde, kilit pozisyonlarda bulunan kiiler tam gn grevyapmaldrlar. retim ve kalite kontrol sorumlular birbirlerinden bamsz olmaldr. Bykkurulularda Blm 2.5, 2.6, 2.7'de belirtilen fonksiyonlar yerine getirmek zere personelgrevlendirmesi gerekebilir.

2.4 Mesul mdrn grevleri u ekilde zetlenebilir;a)mesul mdr, her serinin yasal ykmllklere ve ruhsatna uygun olarak retilip testedildiini gvence altna almaldr.

b)ithal edilen her serinin ithal edilen lkede testten getiini gvence altna almaldr.c)Serbest brakmadan nce her retim serisinin istenen ykmllkleri saladn kayt veyadokmanlarla belgelendirmelidir.

Bu grevlerden sorumlu kiilerin istenen kalifikasyona sahip olmas, grevlerinin yerinegetirmek iin srekli ruhsat sahibinin tasarrufunda olmas gerekir. Grevleri sadece dierkalifiye personele devredilebilir.

2.5 retim Sorumlusu genel olarak aadaki sorumluluklara sahiptir:


6/201

6

i) Gereken kalitenin salanabilmesi, iin rnlerin uygun dokmantasyona greretilmesini ve depolanmasn gvence altna almak.ii) retim ilemlerine ilikin talimatlar onaylamak ve bu talimatlara kesinlikleuyulmasna gvence altna almak.iii) retim kaytlarn deerlendirmek ve bu kaytlar kalite kontrol departmannayollanmadan nce mesul mdr tarafndan incelenmesini ve imzalanmasn gvence

altna almak.iv) Blmnn, tesislerinin ve ekipmanlarnn bakmn kontrol etmek.v) Uygun validasyonlarn yaplmasna gvence altna almak.vi) Blm personelinin gerekli balang ve devam eitiminin yaplmasn veihtiyalara gre adapte edilmesini gvence altna almak.

2.6 Genel olarak kalite kontrol sorumlusu aadaki sorumluluklara sahiptir:i) Balang maddesi, ambalaj malzemesi, ara rnler, bulk veya bitmirnleri kabuletmek veya reddetmek.ii) Seri kaytlarn deerlendirmekiii) Gerekli tm testlerin yaplmasn gvence altna almak.iv) Spesifikasyonlar, rnek alma talimatlarn, test metodlarn ve dier kalite kontrol

prosedrlerini onaylamak.v) Kontratl (fason) analiz yapanlar onaylamak ve izlemek.vi) Blmnn, tesislerinin ve ekipmanlarnn bakmn kontrol etmek.vii) Uygun validasyonlarn yaplmasn gvence altna almak.viii) Blm personelinin gerekli balang ve devaml eitiminin yaplmasnihtiyalara gre adapte edilmesini gvence altna almak.

Kalite Kontrol blmnn dier grevleri 6. Blm'de zetlenmitir.

2.7 Genelde retim ve kalite kontrol sorumlularnn, kalite ile ilgili olarak, paylatklar veyabirlikte gerekletirdikleri sorumluluklar bulunmaktadr. Bu, aadaki hususlar ierebilir:

(i) Yazl prosedr ve dier dokmanlarn ve bunlarn ilavelerinin yrrle konmasveya yrrlktekilerin deitirilmesi;

(ii)

malat ortamnn kontrol edilmesi ve izlenmesi;(iii) Tesis hijyeni;(iv) Proses validasyonu;(v) Eitim;(vi) Materyal ve malzeme satclarnn onaylanmas ve izlenmesi;(vii) Kontratl reticilerin onaylanmas ve izlenmesi;(viii) Materyal ve rnlerin saklama koullarnn belirlenmesi ve izlenmesi;(ix) Kaytlarn saklanmas;(x) yi malat Uygulamalar gerekliliklerine uyumluluun izlenmesi;(xi)

rn kalitesini etkileyebilecek faktrlerin izlenmesi amacyla denetleme, aratrmave rnekleme yaplmas.

Eitim

2.8 malat, grevleri gerei retim alanlarna ve kalite kontrol laboratuarlarna (teknikbakm ve temizlik personeli dahil) girmek durumunda olan tm teknik personel ile,faaliyetleri rn kalitesine etki eden dier personeli eitmelidir.


7/201

7

2.9 yi malat Uygulamalar ile ilgili temel teorik ve pratik eitimin yan sra, ie yeni alnanpersonele de, verilen greve uygun eitim verilmelidir. Ayrca srekli eitim de verilerekeitimin pratik etkinlii periyodik olarak deerlendirilmelidir. Eitim programlar retim veyakalite kontrol sorumlusu tarafndan onaylanmaldr. Eitim kaytlar saklanmaldr.

2.10 Bulamann zararl olduu alanlarda (rnein: temiz alanlar, aktif toksik veya enfeksiyz

veya hassasiyete neden olan maddeler ile allan alanlar) alan personele zel bir eitimverilmelidir.

2.11 Ziyaretiler ve eitimsiz personel, tercihen retim ve kalite kontrol alanlarnaalnmamaldr. Eer bu nlenemez bir durumsa, bu kiilere (zellikle kiisel hijyen vekendilerine verilen koruyucu kyafetle ilgili olarak) yeterli bilgi verilmelidir. Bu kiilereyakinen nezaret edilmelidir.

2.12 Kalite Gvencesi kavram ve bunun anlalmasn, uygulanmasn ve gelitirilmesinikolaylatracak tm nlemler, eitim oturumlarnda btnyle tartlmaldr.

Kiisel Hijyen

2.13 Detayl hijyen programlar oluturulmal ve fabrika ierisindeki deiik ihtiyalara greadapte edilmelidir. Bu programlar salk, hijyen uygulamalar ve personelin giyiminikapsamaldr. Bu prosedrler anlalmal ve grevleri gerei retim veya kalite kontrolalanlarna giren her personel tarafndan sk bir ekilde uyulmaldr. Hijyen programlarynetimce tevik edilmeli ve eitim oturumlar srasnda geniolarak tartlmaldr.

2.14 Tm personel ie alndktan hemen sonra tbbi muayeneden geirilmelidir. rnkalitesini olumsuz etkileyebilecek salk durumlarndan imalatnn haberdar edilmesinisalayan talimatlarn bulundurulmas imalatnn sorumluluundadr. lk tbbi muayenedensonra, ive kii salk iin gerek olan zamanlarda muayene yaptrlmaldr.

2.15 Bulac hastal veya vcudun ksmlarnda ak yaras olan personelin farmastikrnlerin imalat ile uramasna nleyen, uygulanabilir tedbirler alnmaldr.

2.16 malat alanlarna giren herkes, yrtlecek ileme uygun koruyucu bir kyafetgiymelidir.

2.17 retim ve depo alanlarnda, yeme-ime, sakz ineme ve sigara ime, yiyecek-iecek,sigara benzeri materyal ve kiisel ila bulundurulmas yasaklanmaldr. Genel olarak, imalatalanlarnda veya rnn olumsuz ekilde etkilenebilecei dier alanlarda hijyenik olmayanherhangi bir uygulama yasaklanmaldr.

2.18 rn ve rn ile dorudan temas eden ekipmann herhangi bir paras ile operatrnellerinin dorudan temas nlenmelidir.

2.19 Personele, el ykama tesislerini kullanlmalar konusunda talimat verilmelidir.

2.20 Steril preparatlar gibi zel rn gruplarnn imalatna ilikin zel gereklilikler ilaveklavuzlarda yer almaktadr.


8/201

8

BLM 3

TESSLER VE EKPMAN

Prensip

Tesisler ve ekipman, yaplacak ilemlere uyacak ekilde yerletirilmeli, tasarmlanmal, inaedilmeli, adapte edilmeli ve bakm yaplmaldr. Tesis ve ekipmann yerleim plan vetasarm, hata riskini en aza indirmeyi, apraz bulamay, toz, kir birikimini ve genelanlamyla rn kalitesini olumsuz etkileyecek faktrleri nlemek amacyla yaplacak temizlikve bakm ilemlerinin etkin bir biimde yaplmasna imkan verecek ekilde olmaldr.

TESSLER

Genel Hususlar

3.1 Tesisler; imalatn korunmasna ilikin nlemler ile beraber dnldnde, materyalveya rne olabilecek bulama riskini en az dzeye indirecek bir evrede yerletirilmelidir.

3.2 Tesislerde dikkatle bakm yaplmal, tamir ve bakm ilemlerinin rn kalitesindeherhangi bir zarar meydana getirmediinden emin olunmaldr. Bunlar detayl yazltalimatlara gre temizlenmeli ve uygulanabilir yerlerde dezenfekte edilmelidir.

3.3 Aydnlama, scaklk, rutubet ve havalandrma uygun olmal ve dorudan veya dolaylolarak imalat ve saklama srasnda rn olumsuz ynde etkilememeli veya ekipmann dorubir ekilde ileyiini bozmamaldr

3.4 Tesisler, haere ve dier hayvanlarn ieri girmesini en st dzeyde engelleyecek ekilde

tasarmlanmal ve donatlmaldr.

3.5 Yetkili olmayan kiilerin tesislere giriini engelleyecek nlemler alnmaldr. retim, depove kalite kontrol alanlar, bu alanlarda almayan personel tarafndan gei yolu olarakkullanlmamaldr.

retim Alan

3.6 apraz bulamaya bal olarak ciddi tbbi zarar oluma riskini en aza indirmek iin,yksek derecede hassasiyet yaratan (rnein penisilinler) veya biyolojik preparatlar(rneincanl organizmalardan yaplanlar) gibi zel farmastik rnlerin retimine uygun, sadece

bunlarn retimi iin ayrlm, bamsz, kendi iinde kapal tesisler bulunmaldr. laveten,belli rnler rnein baz antibiyotikler, baz hormonlar, baz sitotoksikler, baz yksekaktiviteli ilalar ve farmastik olmayan rnler ayn tesis ierisinde retilmemelidir. stisnaidurumlarda, bu rnlerin, ayn tesislerde, birbirinin ard sra kampanya alma prensibi ileretilmesi, ancak zel nlemler dikkate alnd ve gerekli validasyonlar yapld takdirdekabul edilebilir. Farmastik rnlerin retildii tesislerde pestisitler ve herbisitler gibi teknikzehirlerin retimine izin verilmemelidir.


9/201

9

3.7 Tesislerin yerleimi, tercihan retimin yer alaca birbirine ilikili alanlarn, ilem srasnave ngrlen temizlik dzeyine uygun bir mantksal balanty salayacak biimde olmaldr.

3.8 Deiik farmastik rnler veya bunlarn bileenleri arasndaki karma riskini en azdzeye indirmek, apraz bulamay engellemek ve herhangi bir imalat veya kontrolbasaman atlama veya yanl uygulama riskini en aza indirmek amacyla, ekipman ve

materyallerin dzenli ve mantksal bir srayla yerletirilmesine olanak verecek alma veinproses depolama alanlar bulunmaldr.

3.9 Hammadde, primer ambalaj malzemesi, ara rn veya bulk rnlerin dorudan evreyeak olduklar yerlerde, i yzeyler (duvarlar, yerler ve tavanlar) dzgn, atlak ve akbirleme yeri ihtiva etmeyen, ortama partikler madde vermeyen, etkin ve kolaycatemizlenebilir, gerektiinde dezenfekte edilebilir olmaldr.

3.10 Boru sistemleri, balantlar, havalandrma noktalar ve dier servis noktalar,temizlenmesi zor olan girinti ve oyuklar iermeyecek ekilde tasarmlanmal veyerletirilmelidir. Bu birimler, mmkn olduunca bakm srasnda retim alannn dndaneriilebilir olmaldr.

3.11 Drenaj sistemi uygun boyutlarda olmal ve su kanallar kapanl olmaldr. Akkanallardan mmkn olduunca kanlmal, fakat gerektiinde bu kanallar temizlik vedezenfeksiyon yaplabilecek kadar solmaldr.

3.12 retilen rnlere, yrtlen ilemlere ve d evre zelliklerine uygun olarak, retimalanlar, hava kontrol birimleri (scaklk ve gerektiinde nem ve filtrasyon dahil) ile etkin birekilde havalandrlmaldr.

3.13 Hammaddeler, genel olarak, tartm amacyla tasarmlanm ayr bir blmdetartlmaldr.

3.14 Toz oluumu sz konusu olduunda (rnek alnmas, tartm, kartrma ve prosesilemleri, kuru rnlerin ambalajlanmas gibi) apraz bulamay nlemek ve temizliikolaylatrmak amacyla zel nlemler alnmaldr.

3.15 Farmastik rnlerin ambalaj iin ayrlan tesisler karmalar ve apraz bulamaynleyecek ekilde zel olarak tasarmlanmal ve yerletirilmelidir

3.16 zellikle, hat zeri optik kontrollerin yapld yerler olmak zere, tm retim alanlariyi bir ekilde aydnlatlmaldr.

3.17 retim iin herhangi bir risk oluturmamalar artyla, inproses kontroller retim alanlar

ierisinde gerekletirilebilir.

Depo Alanlar

3.18 Depo alanlar, deiik kategorilerden materyal ve rn dzenli bir ekilde depolamayaimkan verecek lde yeterli kapasiteye sahip olmaldr: Balang maddeleri ve ambalajmalzemeleri, yar mamul, bulk rn ve bitmirn, karantinadaki rnler, serbest brakmaonay almveya reddedilmiiade alnmveya geri ekilmirnler gibi...


10/201

10

3.19 Depo alanlar, iyi depolama koullarn salayacak ekilde tasarmlanmal veya adapteedilmelidir. zellikle depolar temiz, kuru ve kabul edilebilir scaklk limitleri ierisindetutulmaldr. zel depolama koullar (scaklk, rutubet) gerektiinde, bu koullar salanmalve kontrol edilip, izlenmelidir.

3.20 Boaltma ve ykleme platformlar materyal ve rnleri iklim koullarndan korumaldr.Mal kabul blmleri, ieri alnacak materyallerin kaplarnn, gerektiinde saklama (depolama)ncesi temizlenebilmesine olanak verecek ekilde tasarmlanmal ve donatlmaldr.

3.21 Karantina durumu iin ayr depo alanlar ayrldnda, bu alanlar aka iaretlenmeli veyalnzca yetkili personelin girebilecei ekilde giri kstlanmaldr. Fiziksel karantinanndnda bir sistem ile alyor ise, ayn derecede gvenlik salanmaldr.

3.22 Normalde balang maddelerinden rnek alnmas iin ayr bir "rnek alma" blmmevcut olmaldr. Eer rnek alma ilemi depo ierisinde gerekletiriliyorsa, bu ilembulamay veya apraz bulamay nleyecek bir ekilde yaplmaldr.

3.23 Reddedilmi, geri ekilmiveya iade alnmmateryal veya rnlerin depolanmas iinayrlmalanlar bulunmaldr.

3.24 Yksek derecede aktiviteye sahip materyal veya rnler gvenli korunan alanlardasaklanmaldr.

3.25 Basl ambalaj malzemeleri, farmastik rn ile uyumlu olmas asndan, kritikmalzeme olarak kabul edilmeli ve bu materyallerin gvenli ve korunan alanlardasaklanmasna zel dikkat sarf edilmelidir.

Kalite Kontrol Alanlar

3.26 Normal olarak, kalite kontrol laboratuarlar retim alanlarndan ayrlmaldr. Bugereklilik biyolojik maddelerin, mikrobiyolojik maddelerin ve radyoizotoplarn kontroledildii laboratuarlar iin zellikle nemlidir ve bunlar ayn zamanda birbirlerinden de ayrolmaldrlar.

3.27 Kalite kontrol laboratuarlar yrtlecek ilemlere uygun bir ekilde tasarmlanmaldr.Karmlar ve apraz bulamay engelleyecek lde yeterli alan ayrlmaldr. rneklerin vekaytlarn saklanmas iin yeterli ve uygun depolama alan bulunmaldr.

3.28 Hassas cihazlar titreim, elektriksel etkileim, rutubet gibi etkilerden korumaya ynelik

ayr odalarn kullanlmas gerekebilir.3.29 Biyolojik ve radyoaktif rnekler gibi zel maddelerin kullanld laboratuarlarda zelgereklilikler sz konusudur.

Yardmc Alanlar

3.30 Dinlenme odalar ve kantinler dier alanlardan ayr olmaldr.


11/201

11

3.31 Kyafet deitirme, ykanma ve tuvalet blmleri kolaylkla ulalabilir ve kullancsaysna uygun olmaldr. Tuvaletler retim ve depolama alanlar ile dorudan balantlolmamaldr.

3.32 Bakm atlyeleri retim alanlarndan mmkn olduunca ayrlm olmaldr. Yedek

para ve aletlerin retim alanlarnda muhafaza edilmesi durumunda, bu para ve aletler, buamala ayrlmoda veya dolaplar ierisinde saklanmaldr.

3.33 Hayvan barnaklar, ayr giri ve ayr havalandrma ile dier alanlardan iyice ayrlm(izole edilmi) olmaldr.

EKPMAN

3.34 malat ekipmanlar, kullanm amacna uygun bir ekilde tasarmlanmal, yerletirmeli vebakm yaplmaldr.

3.35 Bakm ve onarm ilemleri rn kalitesi iin herhangi bir tehlike oluturmamaldr.

3.36 malat ekipman kolaylkla ve tamamen temizlenebilecek ekilde tasarmlanmaldr.Ekipman, ayrntl olarak yazlmprosedrlere gre temizlenmeli ve yalnzca temiz ve kurukoullarda saklanmaldr.

3.37 Ykama ve temizlik ekipman bir bulama kayna olmayacak ekilde seilmeli vekullanlmaldr.

3.38 Ekipmanlar hata ve bulama riskini nleyecek ekilde yerletirilmelidir.

3.39 retim ekipman rnler iin herhangi bir tehlike yaratmamaldr. rn ile temas edenmakine paralar rn kalitesini etkileyecek dolaysyla rne zarar verecek lde etkileimegiren, ortama yabanc madde veren veya madde absorplayan zellikte olmamaldr.

3.40 retim ve kontrol ilemlerinde, uygun aralkta lm yapan ve uygun hassasiyette terazive lm ekipman mevcut olmaldr.

3.41 lm, tartm, kayt ve kontrol ekipmanlar, uygun metotlara gre belirli aralklarlakalibre ve kontrol edilmelidir. Bu tip testlerin kaytlar saklanmaldr.

3.42 Sabit boru sistemleri, iindekini aka belirten ekilde iaretlenmeli ve uygun olanyerlerde ak istikametini gstermelidir.

3.43 Distile, deiyonize ve uygun hallerde dier su tesisat, mikrobiyolojik bulama limitleri vealnacak nlemler hakknda detayl bilgi veren yazl prosedrlere gre sanitize edilmelidir.

3.44 Bozuk ekipman, eer mmknse, retim veya kalite kontrol alanlarndan uzaklatrlmalveya en azndan cihazn bozuk olduuna dair ak bir uyar etiketi ile etiketlenmelidir.


12/201

12

BLM 4

DOKMANTASYON

Prensipyi dokmantasyon, kalite gvence sisteminin nemli bir blmn oluturur ve Ugerekliliklerine uygun olarak almann anahtardr. Kullanlan eitli dokman ve ortamtrleri reticinin Kalite Ynetim Sisteminde tam olarak aklanmaldr. Dokmantasyon,kat bazl, elektronik veya fotorafik ortamlar olmak zere eitli ekillerde olabilir.Kullanlan dokmantasyon sisteminin temel amac, tbbi rnlerin kalitesi zerinde dorudanveya dolayl etkisi olan tm aktiviteleri ortaya koymak, kontrol etmek, izlemek ve kaydetmekolmaldr. Kalite Ynetim Sistemi, gerekliliklerin anlalmasn kolaylatrmaya ynelikayrntl talimatlar iermeli ve ayrca eitli proseslerin uygun olarak kaydedilmesini vegzlemlere ynelik deerlendirmeler yaplmasn salayarak, gerekliliklerin srekli olarakuygulandn gstermelidir.

U uygunluunu ynetmek ve kaydetmek iin kullanlan iki tip primer dokmantasyonmevcuttur: talimatlar (ynergeler, gereklilikler) ve kaytlar/raporlar. Dokman tipine gregereken iyi dokmantasyon uygulamas seilmelidir.

Dokmanlarn doruluunun, btnlnn, kullanlabilirliinin ve okunabilirliininsalanmas iin uygun kontroller gerekletirilmelidir. Talimat dokmanlar, hatasz ve yazlolmaldr. Yazl ifadesi, verilerin insanlarn okuyabilecei bir ekle dntrld ortamaaktarlmveya kaydedilmianlamna gelmektedir.

Gerekli U dokmantasyonu (tipine gre):

Tesis Ana Dsoyas: reticinin U ile ilgili aktivitelerini aklayan bir dokman.

Talimat (ynergeler ya da gereklilikler) tr:

Spesifikasyonlar:retim boyunca kullanlan ya da elde edilen rnlerin ya da materyallerin uymak zorundaolduu gereklilikleri ayrntl olarak aklar. Kalite deerlendirmesine esas oluturur.

retim Formlleri, Proses, Ambalajlama ve Test Talimatlar:Kullanlacak olan tm balang materyallerinin, ekipman ve bilgisayar sistemlerine ilikinayrntlar sunar ve tm proses, ambalajlama, numune alma ve test etme talimatlarn belirtir.Uygulanacak olan proses kontrolleri ve prosesteki analitik teknolojileri, kabul kriterleri ilebirlikte belirtilmelidir (ilgiliyse).

Prosedrler:(Standart alma Yntemleri veya SOP olarak da bilinir) belli ilemleringerekletirilebilmesi amacyla yntemleri belirtir.

Protokoller:Baz tedbirli ilemlerin gerekletirilmesine ve kaydedilmesine ynelik talimatlar belirtir.

Teknik Szlemeler:


13/201

13

Dardan alnan hizmetler iin szleme talep edenler ve kabul edenler arasnda imzalanr.

Kayt/Rapor tr:

Kaytlar:Aktiviteler, etkinlikler, aratrmalar gibi talimatlara olan uygunluu gstermek iin yaplan

eitli faaliyetlere ve retilmi seri durumunda ise datm dahil olmak zere her bir rnserisinin gemiine ynelik kant salar. Kaytlar, dier kaytlar oluturmak iin kullanlanilenmemi verileri ierir. Elektronik kaytlar iin belirli kullanclar, hangi verilerinilenmemiveri olarak kullanlacana karar vermelidir. En azndan, kalite kararlarnda esasolarak alnan tm veriler ilenmemiveri olarak tanmlanmaldr.

Analiz Sertifikalar:rn veya materyaller1 numuneleri ile elde edilen test sonularnn bir zetini, belirtilenspesifikasyon ile uygunluuna ilikin deerlendirmeyle birlikte sunar.

Raporlar:Belirli almalarn, projelerin veya incelemelerin gerekletirilmesini ve elde edilen

bulgular, sonular ve nerileri belgeler.

Dokmanlarn Oluturulmas ve Kontrol

4.1

Tm dokman tipleri aklanmal ve onlara bal kalnmaldr. Gereklilikler, tmdokman ortam tipi formlar iin eit olarak geerlidir. Karmak sistemler anlalr olmal,uygun bir ekilde belgelenmeli, valide edilmeli ve uygun kontroller yaplmaldr. Bazlarelektronik ortamda ve bazlar kat zerinde olacak ekilde bir ok dokman (talimatlarve/veya kaytlar) hibrid formda olabilir. Hibrid ve homojen sistemler iin ana dokmanlar,resmi kopyalar, verilerin kullanlmas ve kaydedilmesine ynelik kontrol nlemleri veilikilerin tanmlanmas gerekmektedir. ablonlar, formlar ve ana dokmanlar gibi elektronikdokmanlar iin uygun kontroller gerekletirilmelidir. lgili kontroller, saklama sresiboyunca kaydn btnln korumaya ynelik olmaldr.

4.2 Dokmanlar, zenle tasarlanmal, hazrlanmal, incelenmeli ve datlmaldr. Gereklidurumlarda, rn Spesifikasyon Dosyalar ile rn Ruhsat dosyalarnn ilgili blmlerineuygun olmaldr. Ana dokmanlardan alnan alma dosyalarnn yeniden oluturulmasesnasnda hata yaplmamasna dikkat edilmelidir.

4.3 Talimatlar ieren dokmanlar ilgili ve yetkili kiilerce onaylanmal, imzalanmal vetarih atlmaldr. Dokmanlar, ak ve net bir ierie sahip olmal ve zel olaraktanmlanabilmelidir. Geerlilik tarihi belirtilmelidir.

4.4 Talimat ieren dokmanlar sral bir ekilde dzenlenmeli ve kontrol kolay olmaldr.Dokmann dili ve biimi, kullanm amacna uygun olmaldr. Standart alma Yntemleri,Talimatlar ve Yntemleri, emir kipinde yazlmaldr.

________________________________________________________________________1 Alternatif olarak sertifikasyon, onaylanm ruhsat dosyas uyarnca seriyle ilgili prosesanaliz teknolojisi (PAT), parametreler ya da llerden alnan gerek zamanl verilerin(zetler ve muafiyet raporlar) deerlendirmesine tamamen ya da ksmen bal olabilir.


14/201

14

4.5 Kalite Ynetim Sistemindeki dokmanlar dzenli olarak gzden geirilmeli vegncellenmelidir.

4.6 Dokmanlar elle yazlmamaldr; ancak veri girilmesi gereken dokmanlarda bu verigirileri iin yeterli boluk braklmaldr.

yi Dokmantasyon Uygulamalar

4.7 El ile yazlan veri girileri ak, okunabilir ve silinmeyecek ekilde olmaldr.

4.8 Kaytlar, her bir faaliyeti gerekletii zamanda ve tbbi rn retimiyle ilgili tmnemli faaliyetlerin izlenmesine olanak salayacak ekilde yaplmal veya tamamlanmaldr.

4.9 Bir dokmandaki veri girii zerinde yaplan deiiklikler imzalanmal ve tarihatlmaldr; bu deiiklik orijinal bilgilerin okunmasna da olanak salayacak ekildeyaplmaldr. Uygun olduunda, deiiklik nedeni de kaydedilmelidir.

Dokmanlarn Saklanmas

4.10 Her bir retim aktivitesi ile ilgili kaytlar ve bu kaytlarn nerede bulunduu akabelirtilmelidir. Saklama sresi boyunca kaydn btnln korumaya ynelik gvenlikkontrolleri uygulanmaldr ve uygun olduunda valide edilmelidir.

4.11 Daha uzun olan tercih edilmek zere, ilgili serinin son kullanma tarihi sona erdiktensonra bir yl veya serinin mesul mdr tarafndan onaylanmasndan sonra be yl sre ilesaklanmas gereken seri dokmantasyonu iin zel gereklilikler mevcuttur. Tbbi aratrmarnlere ilikin seri dokmantasyonu, serinin kullanld son klinik almanntamamlanmasndan ya da resmi olarak sona erdirilmesinden sonra en az be yl sre ilesaklanmaldr. Dokmanlarn saklanmasna ynelik dier gereklilikler belirli rn trleri(rnein ileri tedavi rnleri) ile ilgili ynetmeliklerde belirlenebilir ve uzun saklamaperiyotlarnn belirli dokmanlara uygulanmasn gerektirebilir.

4.12 Dier dokmantasyon trlerine ilikin saklama periyodu dokmantasyonun desteklediiticari aktiviteye baldr. Ham verileri (rnein validasyon veya stabilite ile ilgili) ieren, rnruhsatndaki bilgileri destekleyen kritik dokmantasyon, ruhsat geerli olduu srecesaklanmaldr. Bir dizi yeni ara verilerin nceki verilerin yerine getii belirli dokmanlar(validasyon raporlarn veya stabilite raporlarn destekleyen ham veriler gibi) saklamakuygun grlebilir. Buna ilikin dorulama belgelenmelidir ve seri dokmantasyonununsaklanmasna ynelik gereklilikleri gz nnde bulundurmaldr; rnein, proses validasyonuverileri sz konusu olduunda ilgili ham veriler, en az bu validasyona dayanarak serbestbraklan tm serilerin kaytlarnn sresi kadar saklanmaldr.

Aadaki blmde; gerekli dokmanlarn baz rnekleri verilmitir. Kalite ynetim sistemirn kalitesini ve hasta gvenliini salamak iin gerekli olan tm dokmanlartanmlamaldr.

Spesifikasyonlar

4.13 Balang maddeleri, ambalaj malzemeleri ve bitmi rnlere ynelik uygun ekilderuhsatlandrlmve tarihi belirtilmispesifikasyonlar olmaldr.


15/201

15

Balang ve ambalaj materyallerine ilikin spesifikasyonlar

4.14 Balang ve primer veya baskl ambalaj materyallerine ynelik spesifikasyonlar varsau referanslar iermeli veya salamaldr:

a) Aadakileri ierecek ekilde materyallerin tanm:

- smi ve dahili kod referans;

-

Varsa, farmakope monograf referans;- Onaylanmtedarikiler ve uygun olduu takdirde materyalin asl reticisi;

- Baslmmateryalin bir rnei;

b)Numune alma ve test etmeye ilikin talimatlar;c)Kabul snrlar ile kalitatif ve kantitatif gereklilikler;d)Saklama koullar ve nlemler;e)Tekrar incelemeden nce maksimum saklama periyotu.

Ara rn ve yar mamul rnlere ilikin spesifikasyonlar

4.15 Ara rn ve yar mamul rnlere ilikin spesifikasyonlar kritik admlar asndan veyabunlar satn alnmveya gnderilmise mevcut olmaldr. Bu spesifikasyonlar, uygun olduuekilde balang materyallerine veya bitmi rnlere ilikin spesifikasyonlara benzerolmaldr.

Bitmirnlere ilikin spesifikasyonlar

4.16 Bitmi rnlere ilikin spesifikasyonlar aadakileri iermeli ya da onlara referanssalamaldr:a)Geerli durumda rne verilen isim ve kod referans;b)

Forml;c)Farmastik form ve ambalaj detaylarnn aklamas;d)Numune alma ve test etmeye ilikin talimatlare)Kabul snrlar ile kalitatif ve kantitatif gereklilikler;f)Geerli durumda, saklama koullar ve zel tama nlemleri;g)Raf mr

retim Forml ve lem Talimatlar

retilecek olan her bir rn ve seri boyutuna ynelik onaylanmve yazlmretim formlve ilem talimatlar mevcut olmaldr.

4.17 retim forml unlar iermelidir:a)

Spesifikasyonla ilgili rn referans kodu ile birlikte rnn ismi;b)Farmastik formun, rn dozu ve seri boyutunun aklamas;c)Her birinin miktar aklanarak kullanlacak olan tm balang materyallerinin bir listesi;proses aamasnda ortadan kaybolabilecek herhangi bir madde belirtilmelidir.d)Uygun ekilde, kabul edilebilir snrlar ile beklenen nihai verimin ve ilgili ara rnverimlerinin aklamas.


16/201

16

4.18 lem Talimatlar unlar iermelidir:

a)lem yeri ve kullanlacak ana ekipmana ynelik bir beyan;b)Kritik ekipman hazrlamak iin kullanlan yntemler ya da yntem referanslar (rnein,temizleme, montaj, kalibrasyon, sterilizasyon);c)

Planlanan proses iin gerekli olmayan ekipmann ve i alannn nceki rnleri,

dokmanlar veya materyalleri iermediinin ve ekipmann temiz ve kullanma uygunolduunun kontrol;d)Kademeli ilem talimatlarnn detay [rnein, materyallerin, n uygulamalarn, materyalekleme srasnn, kritik proses parametrelerinin kontrol (sre, scaklk, vs)];e)Snrlar ile herhangi bir proses kontrolne ilikin talimatlar;f)Gerektiinde, uygun grld takdirde kap, etiketleme ve zel saklama koullar dahilrn yar mamullerinin saklanmasna ilikin gereklilikler;g)Takip edilmesi gereken zel nlemler.

Ambalajlama Talimatlar

4.19 Her bir rn, ambalaj boyutu ve tipine ilikin onayl ambalaj talimatlar mevcut

olmaldr. Bunlar, aadakileri iermeli ya da atfta bulunmaldr:

a)Bulk ve bitmirnn seri numaras dahil rn ad;b)Geerli olduu takdirde, farmastik formun ve bykln tanm;c)

Son kaptaki rnn says, arl veya hacmi olarak ifade edilen ambalaj boyutu;d)Her bir ambalaj materyalinin spesifikasyonu ile ilgili kod veya referans numaras ilebirlikte gerekli tm ambalaj materyallerinin miktar, boyut ve tr dahil olmak zere tamlistesi;e)

Uygun grld takdirde, ilgili basl ambalaj materyallerinin bir rnei veya kopyas vern seri numaras referanslar ve raf mr bilgilerinin nereye uygulanaca gsterennumuneler.f)Ekipmann ve allacak alann planlanan ambalaj ilemleri iin gerekli olmayan, ncekiilemden kalan rnler, dokmanlar veya materyaller bulunmadna (hat temizlii) veekipmann temiz ve kullanma uygun olduuna ynelik kontrol.g)alma balamadan nce hattn temizliini salamak zere alann ve ekipmann dikkatliincelenmesi dahil izlenmesi gereken zel nlemler;h)nemli yardmc ilemler ve kullanlacak ekipman da dahil olmak zere, ambalajlamaileminin tanm;i) Numune alma ve kabul snrlar iin in-proses kontrollerin talimatlarla birlikte detaylar.

Seri lem Kayd

4.20 Seri ilem kayd, ilenen her bir seri iin tutulmaldr. Seri ilem kayd; halihazrda

onayl retim forml ve ilem talimatlarnn ilgili blmlerini esas almaldr ve aadakibilgileri iermelidir:

a) rnn ad ve seri numaras;b) retim balang, nemli ara aamalar ve retim bititarihleri ve saatleri;c) Her bir ilemin nemli aamalarn gerekletiren operatrn/operatrlerin kimlii

(isimlerinin baharfleri) ve uygun olduu hallerde, bu ilemleri kontrol eden kiinin ad;d) Gerekte tartlan her bir balang maddesinin miktarnn yan sra seri numaras ve/veya

analitik kontrol numaras (geri kazanlmveya tekrar ilenmimateryalin seri numaras


17/201

17

ve miktar dahil)e) lgili proses ilemleri veya olay ve kullanlan ana ekipman;f) n-proses kontrollerin kayd ve bu kontrolleri gerekletiren kiinin/kiilerin isimlerinin

baharfleri ve elde edilen sonu;g) Farkl ve ilgili retim aamalarndan alnan rn verimi;h)

retim forml ve ilem talimatlarndan herhangi bir sapmaya ilikin imzal onay ile

detaylar ieren zel problemler hakknda notlar;i) Proses ilemlerinden sorumlu kiinin onay.

Not:Valide edilmibir proses devaml olarak izlendiinde ve kontrol edildiinde otomatikolarak oluturulan raporlar, uygunluk zetleri ve spesifikasyon d /istisnai veri raporlarylasnrl olabilir.

Seri Ambalajlama Kayd

4.21 lenen her bir seri veya seri blm iin bir seri ambalaj kayd tutulmaldr. Bu kaytlariin, ambalajlama talimatlarnn ilgili blmleri esas alnmaldr.

Seri ambalajlama kayd aadaki bilgileri iermelidir:

a) rnn ad ve seri numaras,b) Ambalajlama ilemlerinin tarihi/tarihleri ve zamanlar;c) Her bir ilemin nemli aamalarn gerekletiren operatrlerin kimlii (isimlerinin baharfleri) ve uygun olduu hallerde, bu ilemleri kontrol eden kiinin ad;d) n-proses kontrollerinin sonular da dahil olmak zere tanma kontrolleri ve ambalajlamatalimatlar ile uygunluk kaytlar;e) Kullanlan ekipman ve ambalajlama hatlarna ilikin referanslar da dahil olmak zereuygulanan ambalajlama ilemlerinin detaylar;f) Mmkn olduu durumlarda seri kodlama rnekleri, son kullanma tarihi ve herhangi birilave st bask da dahil olmak zere kullanlan basl ambalajlama malzemelerininnumuneleri;g) mzal onay ile gerekleen ambalajlama talimatlarndan herhangi bir sapma da dahilolmak zere allmadk durumlar veya zel problemler hakknda bilgiler;h) Yeterli mutabakatn salanmas iin, gnderilen, kullanlan, imha edilen veya stoklara gerignderilen tm basl ambalaj malzemelerinin ve bulk rnn miktar ve referans numarasveya tanmlamas ile elde edilen rn miktar. Ambalajlama srasnda salam elektronikkontrollerin yaplmas durumunda, bu bilginin dahil edilmemesi dorulanabilir.i) Ambalajlama ilemlerinden sorumlu kiinin onay.

Prosedrler ve Kaytlar

Alnd belgesi4.22 Her bir balang maddesinin (bulk rn, ara rn veya bitmi rnler dahil), primer,sekonder ve basl ambalaj malzemelerinin teslim alnmasna ynelik yazl prosedrler vekaytlar bulunmaldr.

4.23 Alnd belgelerinin kaytlarnda aadaki bilgiler bulunmaldr:

a) Teslimat makbuzu ve kaplardaki malzemelerin ismi;


18/201

18

b) Malzemenin Kurum-ii ismi ve/veya kodu (a maddesinden farkl ise);c) Teslim alma tarihi;d) Tedariki ismi ve retici ismi;e) reticinin seri veya referans numaras;f) Teslim alnan toplam kap miktar ve says;g) Teslim alma tarihinden sonra verilen seri numaras;

h) lgili herhangi bir yorum

4.24 Uygun grld takdirde balang maddesi, ambalaj malzemesi ve diermateryallerin tesis iinde etiketlenmesi, karantinaya alnmas ve saklanmasna ilikin yazlprosedrler mevcut olmaldr.

Numune alma

4.25 Malzemenin kontaminasyonunu ve kalitesinde herhangi bir bozulmay nlemek iinkullanlacak ekipman ve yntemler, alnacak miktarlar ve nlemler de dahil olmak zereyazl numune alma prosedrleri bulunmaldr.

Test etme

4.26 retimin farkl aamalarnda materyal ve rnlerin testine ynelik olarak, kullanlacakyntem ve ekipmanlar da tanmlayan yazl prosedrler bulunmaldr. Yaplan testlerkaydedilmelidir.

Dier

4.27 Malzeme ve rnler ve zellikle mesul mdr tarafndan bitmirnn satsertifikasiin yazl serbest brakma ve ret prosedrleri bulunmaldr. Tm kaytlar mesul mdreiletilmelidir. Kritik verilere ilikin zel gzlemleri ve herhangi bir deiiklii gstermeyeynelik bir sistem uygulanmaldr.

4.28 Gerektiinde herhangi bir serinin geri ekilmesini kolaylatrmak iin bir rnn herserisine ait datm kaytlar tutulmaldr.

4.29 Uygun olan durumlarda, aadakilerle ilgili yazl politika, prosedr, raporlar vegerekletirilen faaliyetler veya ulalan sonulara ilikin kaytlar bulunmaldr;

- Proses, ekipman ve sistemlerin validasyonu ve kalifikasyonu;- Ekipman montaj ve kalibrasyonu;- Teknoloji Transferi;- Bakm, temizleme ve sanitasyon;

- mza listeleri, U konusunda eitim ve teknik sorunlar, kyafet, hijyen ve eitiminetkinliinin dorulanmas da dahil olmak zere personel konular,- evresel izleme;- Haere kontrol;- ikayetler;- rn geri ekme;- adeler;- Deiiklik kontrol;- Sapmalar ve uyumsuzluklara ilikin incelemeler;


19/201

19

- Dahili kalite/U uygunluk denetimleri;- Uygun olduu durumlarda kayt zetleri (rn. rn kalite incelemesi);- Tedariki Denetimleri.

4.30 retim ve test ekipmanlarnn ana eleri iin ak alma prosedrleri mevcutolmaldr.

4.31 Ana veya kritik analitik test, retim ekipman ve rnn ilendii blgeler iin kaytdefterleri tutulmaldr. Bu ilemleri yrten kiilerin kimlikleri ve yrtld tarihler dedahil olmak zere alanlarn kullanm, ekipman/yntem, kalibrasyonlar, bakm, temizlemeveya onarm ilemleri uygun ekilde kronolojik srada kaydedilmelidir.

4.32 Kalite ynetim sistemindeki belgelerin bir envanteri tutulmaldr.

BLM 5

RETMPrensip

retim ilemleri aka belirlenmi prosedrleri izlemelidir. Gereken kalitede rn eldeedebilmek ve ilgili imalat ve ruhsatlandrma bilgilerine gre rn retebilmek iin, builemlerin yi malat Uygulamalar prensiplerine uygunluk gstermesi zorunludur.

Genel Hususlar

5.1 retim, ehliyetli personel tarafndan gerekletirilmeli ve nezaret edilmelidir.

5.2 Teslim alma, karantina, rnekleme, depolama, etiketleme, tartm/hazrlama, ileme,ambalajlama ve piyasaya datm gibi tm materyal ve rn ilemleri, yazl prosedrler vetalimatlara gre yaplmal ve gerekli olduu takdirde kaydedilmelidir.

5.3 Fabrikaya giren tm materyaller, gnderilen maln siparie uygun olup olmad ynndenkontrol edilmelidir. Gerekli olduu durumlarda kaplar temizlenmelidir ve ngrlen verileriieren bir etiket ile etiketlenmelidir.

5.4 Hasar grm kaplar ve materyalin kalitesini olumsuz ynde etkileyebilecek dierproblemler aratrlmal, kaydedilmeli ve kalite kontrol blmne bildirilmelidir.

5.5 Gelen materyaller ve bitmi rnler, teslim almay ve prosesi takiben, kullanm veyadatm iin serbest braklana kadar fiziksel veya idari olarak karantinaya alnmaldr.

5.6 Dardan satn alnan ara rn ve bulk rnler de, teslim almada balang maddeleri gibiayn ekilde ilem grmelidir.

5.7 Tm materyaller ve rnler, retici tarafndan belirlenmi uygun koullarda ve serilerinayrmna ve stok dnmne imkan verecek ve muntazam ekilde depolanmaldr.


20/201

20

5.8 Kabul edilebilir limitlerin dnda hi bir uyumazlk olmadndan emin olunmas iingerektiinde, verimlerin kontrol ve miktarlarn mutabakat ilemleri yrtlmelidir.

5.9 Karma ve apraz bulama riskinin hi olmad haller dnda, deiik rnlerinoperasyonlar ayn odada, ayn zamanda veya birbirini takip eden zamanda yrtlmemelidir.

5.10 Prosesin her sahasnda, rnler ve materyaller mikrobiyal ve dier trden bulamalardankorunmaldr.

5.11 Kat materyal ve rnlerle alrken toz oluumunu veya yaylmasn nleyecek zelnlemler alnmaldr. Bu durum, zellikle yksek aktiviteye sahip veya hassasiyet yaratanmaddelerin kullanlmasnda geerlidir.

5.12 Tm proses sresince btn materyaller, bulk kaplar, belli bal ekipmanlar ve uygunhallerde kullanlan odalar, ilem gren rn veya materyalin adn, dozaj eklini ve serinumarasn ieren etiketler ile etiketlenmelidir. Mmkn olduu takdirde bu etiketleme retimbasaman da gstermelidir.

5.13 Kaplara, ekipmana ve tesislere tatbik edilen etiketler, anlalr, anlaml ve firmann kabulettii ekilde olmaldr. Buna ek olarak, iinde bulunulan durumu (karantina, kabul, red,temiz) gsteren kelimelerin yansra renklerle de belirtmek ou zaman yararldr.

5.14 rnlerin bir alandan bir baka alana sevk edilmesi iin kullanlan boru hatlar veekipmann dier paralarnn balantsnn doru ekilde yapld kontrol edilmelidir.

5.15 Talimat ve prosedrlerden sapma mmkn olduunca nlenmelidir. Eer bir sapmameydana gelirse, bu durum ehliyetli bir kii tarafndan ve uygun olduu hallerde kalitekontrol departmannn da itiraki ile yazl olarak onaylanmaldr.

5.16 retim tesislerine giri, yetkili kiiler ile snrlandrlmaldr.

5.17 Farmastik olmayan rnlerin, farmastik rnlerin retimi iin ayrlan alanlarda veekipmanlarla retilmesi nlenmelidir.

retim Srasnda apraz Bulamann nlenmesi

5.18 Balang maddesi veya rnn bir baka madde veya rn ile bulamas nlenmelidir.Kaza sonucu bu apraz bulama riski, kontrol edilmeyen tozlardan, gazlardan, buharlardan,spreylerden veya prosesteki maddeler veya rnlerdeki organizmalardan, cihazlar zerindekiartklardan ve alanlarn giysilerinden ileri gelir. Bu riskin nemi, bulacnn tipine ve

bulamolan rne gre deiir. En tehlikeli bulaclar arasnda yksek derecede hassasiyetyaratan maddeler, canl organizma ieren biyolojik preparatlar, baz hormonlar, sitotoksiklerve yksek aktiviteye sahip maddeler yer almaktadr. Enjeksiyon yoluyla verilen ilalar,yksek dozlarda ve/veya uzun srelerle uygulanan ilalar, bulamann en nemli olduurnlerdir.

5.19 apraz bulama, uygun teknik ve organizasyon tedbirleri ile nlenmelidir.rnein :


21/201

21

a) Ayrlmalanlarda retim (penisilinler, canl alar, canl bakteri preparatlar ve baz dierbiyolojik rnler iin gereklidir) veya peinden uygun temizlemenin izlendii kampanya(zaman ayrm ile) retim;b) Uygun hava kilidi ve havann da atlmas salanarak;c) lem grmemiveya yeterli ilem grmemihavann tekrar dolam (resirkle edilmesi)veya tekrar girmesinin sebep olduu bulama riskini en aza indirerek;

d) Koruyucu giysileri, zel apraz bulama riski olan rnlerin ilem grd alanlarn iindebulundurarak;e) Ekipmann yetersiz temizlii yaygn bir apraz bulama kayna olduundan, etkinliibilinen temizlik ve bulamay yok etme (dekontaminasyon) usulleri kullanlarak;f) retimde "kapal sistemler" kullanlarak;g) Kalnt (bakiye bulama) testi yaplarak ve ekipmanlarda temizlik durumunu belirten etiketkullanlarak.

5.20 apraz bulamay engellemek amacyla, alnan nlemler ve bunlarn etkinliihazrlanmprosedrlere gre periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Validasyon

5.21 Validasyon almalar yi malat Uygulamalar'n desteklemeli ve belirlenmiprosedrlere gre yrtlmelidir. Sonular ve varlan kararlar kaydedilmelidir.

5.22 Yeni bir imalat forml veya ilem metodu adapte edildii zaman, bunun rutin prosesleriin uygunluunun gsterilmesi iin gerekli admlar atlmaldr. Tanmlanm proses,belirlenmi materyaller ve ekipman kullanlarak gereken kalitede rnn srekli olarakretilebilecei gsterilmelidir.

5.23 Ekipman ve materyallerin deitirilmesi de dahil olmak zere, rnn kalitesini ve/veyaimalatn tekrarlanabilirliini etkileyebilecek belirgin retim proses deiiklikleri valideedilmelidir.

5.24 Prosesler ve yntemler, hedeflenen sonulara ulamada yeterli kaldklarndan eminolunmas iin periyodik kritik yeniden validasyona tabi olmaldr.

Balang Maddeleri

5.25 Balang maddelerinin satn alnmas, satclar hakknda zel ve geni bilgiye sahippersonel gerektiren nemli bir ilemdir.

5.26 Balang maddeleri, yalnzca ilgili spesifikasyonda ad geen onaylanmsatclardan vemmkn olan yerde dorudan reticisinden satn alnmaldr. malat tarafndan hazrlananbalang maddeleri spesifikasyonlarnn satclarla tartlmas tavsiye edilir. malat ilesatcnn, konu olan balang maddesinin retiminin tm ynleri ve analizleri (tanma,etiketleme, ambalajlama, ikayetler ve reddetme prosedrleri de dahil) hakknda datartmalar yararl olur.

5.27 Her teslimatta, kaplarn ambalaj btnl ve ambalajn kapanma durumu (mhr) ile,teslimat fiiyle satcnn etiketi arasndaki uyum kontrol edilmelidir.


22/201

22

5.28 Eer bir teslimat, birden ok seriden oluuyorsa, her seri iin ayr rnek alnmal, ayrayr test edilmeli ve ayr ayr serbest brakma onay verilmelidir.

5.29 Depolardaki balang maddeleri uygun bir ekilde etiketlenmeli (Blm 5 Madde13),etiketler en az aadaki bilgileri tamaldr:

-rnn kabul edilen ismi ve uygulanabilir hallerde rn dahili referans kodu;-Teslim almada verilen bir seri numaras;-Uygulanabilir hallerde rnn durumu (rnein; karantina, analiz, serbest brakld,red);-Uygulanabilir hallerde, son kullanma veya yeniden test edilmesi gereken tarih.

Tamamen bilgisayar ile donanm bir depolama sistemi kullanldnda, yukarda saylanbilgilerin hepsinin, etiket zerinde okunur ekilde yer almas gerekmeyebilir.

5.30 Balang maddelerine ait her kabn ieriinin tanmlanmasn emniyet altna alacakuygun prosedrler ve nlemler bulunmaldr. Serisinden rnek alnan bulk kaplarbelirlenmelidir (Baknz Blm 6).

5.31 Yalnzca kalite kontrol blm tarafndan onaylanan ve raf mrn doldurmambalang maddeleri kullanlmaldr.

5.32 Balang maddelerinin yalnzca bu amala yetkilendirilmikiilerce yazl prosedrleregre datlmas salanarak, doru maddelerin, hassas olarak tartlarak veya llerek, temizve doru olarak etiketlenmikaplara alnmas salanmaldr.

5.33 Tartm yaplan her materyalin arl veya hacmi, bamsz olarak kontrol edilmeli vekontrol deeri kaydedilmelidir.

5.34 Her seri iin verilen materyaller bir arada tutulmal ve ayn ekilde, belirgin olarakbylece etiketlenmelidir.

Proses lemleri: Ara rn ve Bulk rnler

5.35 Herhangi bir proses balamadan nce, alma alannn ve ekipmanlarnn temiz vehalihazrdaki ilem iin gerekli olmayan herhangi bir balang maddesi, rn, rn artveya yrrlkteki ilemde gerekli olmayan dokmanlardan arndrlm olduundan eminolunmasna salayacak nlemler alnmaldr.

5.36 Ara rnler ve bulk rnler uygun koullar altnda saklanmaldr.

5.37 Kritik prosesler valide edilmelidir (bu blmdeki 'VALDASYON" ksmna baknz).5.38 Gerekli inproses kontroller ve evre kontrolleri yaplmal ve sonular kaydedilmelidir.

5.39 Beklenen verimden her belirgin sapma kaydedilmeli ve aratrlmaldr.

Ambalaj Malzemeleri


23/201

23

5.40 Primer ambalaj ve basl ambalaj malzemelerinin satn alnmas, ilem grmesi vekontrolnde, balang maddelerine gsterilen dikkat gsterilmelidir.

5.41 Basl malzemelere zel bir dikkat gsterilmelidir. Bu tr malzemeler, yetkili olmayankiilerce girilemeyen yerlerde ve uygun gvenlik koullar altnda saklanmaldr. Kesilmietiketler ve dier dank basl malzeme, karmlar nlemek amacyla ayr ve kapal

kaplarda saklanmal ve tanmaldr. Ambalaj malzemesi, kullanm iin onaylanmve yazlprosedrlere uygun olarak, yalnzca yetkili kiiler tarafndan verilmelidir.

5.42 Her primer veya basl ambalaj malzemesi serisine bir zel referans numaras veyatanmlama iareti verilmelidir.

5.43 Gn gemi veya artk kullanlmayan primer veya basl ambalaj malzemesi imhaedilmeli ve imha ilemi kaydedilmelidir.

Ambalajlama lemleri

5.44 Ambalajlama ilemleri iin bir program hazrlarken, apraz bulama, karma veya

yerine kullanma risklerini en aza indirmeye zel bir dikkat gsterilmelidir. Eer arada fizikselbir ayrm yoksa, farkl rnler birbirlerine yakn alanlarda ambalajlanmamaldr.

5.45 Ambalajlama ilemleri balamadan nce, ambalajlama hattnn, bakm cihazlarnn vedier ekipmann temiz ve daha nce kullanlan rn, materyal ve dokmanlardan arndrlmolduunu (eer bu rn, materyal ve dokmanlar mteakiben kullanlmayacaksa) kesin olarakbelirleyecek yntemler takip edilmelidir. Hattn arndrlmas uygun bir kontrol listesine greyaplmaldr.

5.46 lem gren rnn ismi ve seri numaras her bir ambalajlama istasyonunda veyahattnda gsterilmelidir.

5.47 Kullanlacak tm rnler ve ambalaj malzemeleri, ambalajlama blmne teslimedilirken, miktarna, tanmlanmasna ve ambalajlama talimatlarna uygunluu kontroledilmelidir.

5.48 Dolum ncesinde, dolum yaplacak kaplar temiz olmaldr. Cam paralar ve metalpartiklleri gibi bulatrclarn varlnn nlenmesine ve ortamdan uzaklatrlmasna dikkatgsterilmelidir.

5.49 Normalde, dolum ve kapatmann (svamann) hemen arkasndan mmkn olduuncaabuk etiketleme yaplmaldr. Eer byle bir durum sz konusu deilse, bu takdirde,karklklar ve yanletiketlemenin meydana gelmemesini emniyete alan uygun prosedrler

uygulanmaldr.5.50 Ambalajlama ilemi srasnda veya ambalajlama ileminden ayr bir zamanda, kodnumaras ve son kullanma tarihi gibi bilgilerin basm ilemlerinin doru bir ekilde yaplp,yaplmad kontrol edilmeli ve kaydedilmelidir. Elle yaplan basklara zellikle dikkatedilmeli ve muntazam aralklarla tekrar kontrol edilmelidir.


24/201

24

5.51 Hazr kesilmi etiket kullanrken ve basm ilemini ambalajlama hattnn dndayaparken zel dikkat sarf edilmelidir. Rulo ile beslenen etiketler, karmalarn engellenmesineyardmc olduundan, hazr kesilmietiketlere tercih edilir.

5.52 Elektronik kod okuyucular, etiket sayclar ve benzeri cihazlarn doru altndanemin olunmas iin kontroller yaplmaldr.

5.53 Bask veya kabartma ile ambalaj malzemeleri zerine baslan bilgiler, baz, silinme veyasolmaya kar dayankl olmaldr.

5.54 Ambalajlama srasnda, rnde yaplacak hat-zeri kontroller en az u hususlariermelidir:

a)Ambalajn genel grn;b)Ambalajn btnl (eksik komponent bulunmad);c)Doru rnn ve ambalaj malzemelerinin kullanlp kullanlmad;d)Ambalaj zerine yaplan basmn doru olup olmad;e)Ambalajlama hattndaki izleyiciler doru fonksiyon yapp yapmadklar;

Ambalajlama hattndan alnan rnekler iade edilmemelidir.

5.55 Olaan d bir durum ile karlaan rnler, ancak zel inceleme, aratrma ve yetkilikiilerin onay sonrasnda ambalajlamaya geri gnderilmelidir. Bu ileme ilikin detayl kayttutulmaldr.

5.56 Mutabakat hesabnda herhangi bir bariz ve beklenmeyen uyumsuzluk gzlenirse; bulkrnn, baskl ambalaj malzemelerinin miktarlar ve retilen mamul maln adedi aratrlmalve serbest brakmadan nce tatminkar olarak hesab yaplmaldr.

5.57 Bir ambalajlama ilemi sona erdikten sonra, seri numaras baslmancak kullanlmamambalaj malzemesi imha edilmeli ve imha ilemi kaydedilmelidir. Eer seri numarasbaslmam ambalaj malzemesi depoya iade ediliyorsa, bu amala yazl bir prosedrizlenmelidir.

Bitmirnler

5.58 Bitmi rnler, serbest braklncaya kadar imalat tarafndan belirlenen koullardakarantinada tutulmaldr.

5.59 Bitmi rnn sat iin serbest braklmasnda gereken deerlendirme vedokmantasyon 6. blmde aklanmtr (Kalite Kontrol).

5.60 Serbest brakmadan sonra, bitmi rnler, reticinin belirledii koullar altndakullanlabilir stok olarak saklanmaldr.

Reddedilen, Geri Kazanlan ve ade Materyaller

5.61 Reddedilen materyal ve rnler, reddedildii aka belli olacak ekilde iaretlenmeli vegiri-k snrlandrlm ayr blmelerde saklanmaldr. Bunlar ya satcya gerignderilmeli, ya da uygun olduu takdirde yeniden ilenmeli veya imha edilmelidir. Her ne


25/201

25

ilem yaplrsa yaplsn, yaplan ilem yetkili kiiler tarafndan onaylanmal vekaydedilmelidir.

5.62 Reddedilen rnlerin yeniden ilenmesi istisnai olmaldr. Bu ileme izin verilebilmesi,ancak bitmirnn kalitesi etkilenmeyecekse, spesifikasyonlara uyulacaksa veya bu ilemleilgili risklerin deerlendirilmesinden sonra onaylanm belirli bir prosedre gre

gerekletirecekse mmkndr. Yeniden ileme durumu kaytlara geirilmelidir.

5.63 ngrlen kalitedeki eski seri veya seri ksmlarnn ayn rnn baka bir serisineretimin belirli bir basamanda katlarak geri kazanlmas iin daha nceden onay verilmiolmaldr. Bu geri kazanm ilemi, sz konusu riskler (raf mr zerine etkisi de dahil olmakzere) gz nne alnarak, belirli bir prosedre gre yaplmaldr. Geri kazanm ilemikaytlara geirilmelidir.

5.64 Yeniden ilem grmveya ierisinde geri kazanlmrn ilave edilmiolan bir bitmirnn ilave testlerden geirilmesi gerekliliini kalite kontrol blm deerlendirmelidir.

5.65 Piyasadan iade alnan ve reticinin kontrolnden kmrnler, kalitelerinin tatminkar

olduu kesin olarak bilinmedike imha edilmelidir. Bu rnler ancak kalite kontroldepartman tarafndan yazl bir prosedre gre dikkatli bir inceleme ve deerlendirmedensonra yeniden sata sunulabilir, yeniden etiketlenebilir veya mteakip seriye katlarak gerikazanlabilir. Bu deerlendirme srasnda, rnn doas, gereken zel saklama koullar,durumu ve gemii ve retime balandndan beri geen zaman dikkate alnmaldr. rnnkalitesiyle ilgili bir phe doduunda, temel kimyasal ilemlerle etken maddelerin gerikazanlmas mmkn olsa bile rn yeniden retime sokulabilir veya yeniden kullanlabilirolarak nitelendirilmemelidir. Gerekletirilen her ilem kaydedilmelidir.

BLM 6

KALTE KONTROL

Prensip

Kalite Kontrol; rnekleme, spesifikasyonlar ve test etme, organizasyon, dokmantasyon veserbest brakma (onay) prosedrleri ile ilgilidir. Bylece, gerekli ve ilgili testlerinyrtldnden ve materyallerin kullanm iin, ya da rnlerin sat veya tedarik iinbunlarn kalitelerinin tatminkar olduu kararna varlmadan serbest braklmadndan eminolunmasn salar. Kalite kontrol, laboratuar ilemleri ile snrl deildir ve rn kalitesi ileilgili her trl kararn alnmasna katlmak zorundadr. Kalite kontroln retimden bamszolmas, kalite kontroln tatminkar dzeyde alabilmesi iin temel esas olarak kabul

edilmitir (Baknz Blm 1).

Genel Hususlar

6.1 Her imalat yerinde bir kalite kontrol blm bulunmaldr. Bu blm dier blmlerdenbamsz olmal ve denetimi altnda bir veya birok kontrol laboratuarlar bulunan yeterliniteliklere ve deneyime sahip bir kiinin sorumluluu altnda bulunmaldr. Tm kalite kontroldzenlemelerinin etkin ve gvenilir biimde gerekletirilmesini salayacak uygun olanaklarmevcut olmaldr.


26/201

26

6.2 Kalite kontrol sorumlusunun ana grevleri ikinci blmde zetlenmitir. Kalite kontrolblmnn bir btn olarak tm kalite kontrol prosedrlerini belirlemek, valide etmek veuygulamak, materyal ve rnlerin referans numunelerini saklamak, rn ve materyalkaplarnn doru etiketlenmesini gvenceye almak, rnlerin stabilitesini takip etmek,rnlerin kalitesine ilikin ikayetlerin aratrlmasna katlmak v.b. gibi grevleri de

mevcuttur. Tm bu ilemler yazl prosedrlere gre yaplmal ve gerekli durumlardakaydedilmelidir.

6.3 Bitmi rn deerlendirmeleri; retim koullar, inproses test sonular, imalatdokmanlarnn (ambalajlama dahil) deerlendirilmesi, bitmi rn spesifikasyonlar ileuyumluluk ve bitmirn ambalajnn incelenmesi de dahil olmak zere tm ilgili faktrlerikapsamaldr.

6.4 Kalite kontrol personelinin, rnek almak ve uygun olduu hallerde aratrmalar yapmakamacyla retim alanlarna girebilmeleri salanmaldr.

yi Kalite Kontrol Laboratuar Uygulamalar

6.5 Kalite kontrol tesisleri ve ekipman, kalite kontrol alanlar iin 3.blmde verilen genel vezel gerekliliklere uygun olmaldr.

6.6 Laboratuar tesisleri, personeli ve ekipman, retim ilemlerinin doas ve boyututarafndan zorunlu klnan grevlere uygun olmaldr. 7. blmde detaylar aklanan dlaboratuarlarn kullanm, yani fason analiz, zel durumlar iin kabul edilebilir, ancak budurum kalite kontrol kaytlarnda belirtilmelidir.

Dokmantasyon

6.7 Laboratuar dokmantasyonu 4. blmde verilen prensiplere uygun olmaldr.Dokmantasyon nemli bir blm kalite kontrolle ilgili olup, aadaki detaylar kalitekontrol blmnde mevcut olmaldr:

-Spesifikasyonlar;-rnekleme yntemleri;-Test yntemleri ve kaytlar (analitik alma formlar ve/veya laboratuar notdefterleri de dahil);-Analitik raporlar ve/veya sertifikalar;-Gerektii yerlerde, evre izlemeye ait veriler;-Uygulanabilen hallerde, test metotlarnn validasyon kaytlar;

-Cihazlarn kalibrasyonu ve ekipmanlarn bakmna ilikin prosedrler ve kaytlar.6.8 Bir serinin kaytlarna ilikin her trl kalite kontrol dokman, Beeri Tbbi rnlermalathaneleri Ynetmeliinde de belirtildii gibi en az be yl ve serinin son kullanmtarihinden sonra en az bir yl sre ile muhafaza edilir.

6.9 Baz veri trleri iin (analitik test sonular, verimler, evre kontrolleri ) kaytlarn eilim(trend) deerlendirmesi yaplabilecek ekilde saklanmas nerilir.


27/201

27

6.10 Seri kaytlarnn bir ksmn oluturan bilgiye ek olarak, laboratuar not defteri ve/veyakaytlar gibi orijinal veriler de saklanmal ve istenildiinde ulalabilmelidir.

rnekleme

6.11 rnek alma ilemi aadaki hususlar aklayan, onaylanm yazl prosedrlere gre

yaplmaldr:

-rnekleme metodu;-Kullanlacak ekipman;-Alnacak rnek miktar;-rnein ngrlen alt paralara blnmesine ilikin talimatlar;-Kullanlacak rnek kabnn tipi ve durumu;-rnek alnan kaplarn tanmlanmas;-zellikle steril veya sala zararl maddelerden rnek alnmasnda, izlenmesigereken zel hususlar;-Saklama koullar;-rnekleme ekipmannn temizlenmesine ve saklanmasna ilikin talimatlar.

6.12 Alnan rnekler, alndklar materyal veya rn serisini temsil edebilmelidir. Ayrca birprosesin en kritik ksmlarn izlemek amacyla (rnein prosesin banda veya sonunda)baka rnekler de alnabilir.

6.13 rnek kaplarnn zerinde; kabn ierii, seri numaras, rnein alnd tarih verneklerin hangi kaplardan alndn gsteren bir etiket bulunmaldr.

6.14 Raf numuneler hakknda ilave bilgiler ve klavuza ek 15'te ulalabilir.

Test Etme

6.15 Analitik metotlar valide edilmelidir. Ruhsat dosyasnda verilen tm test ilemlerionaylanmmetotlara uygun olarak yaplmaldr.

6.16 Alnan sonular kaydedilmeli ve birbirleri arasnda uyumlu olup olmadklar kontroledilmelidir. Her trl hesaplama azami dikkatle incelenmelidir.

6.17 Yaplan testler kaydedilmelidir ve kaytlar en az aadaki hususlar iermelidir:

a)rn veya materyalin ismi ve uygulanabilirse, dozaj formu;b)Seri numaras ve uygulanabilir hallerde, reticisi ve/veya tedariki ismi;c)lgili spesifikasyon ve test prosedrlerine ait referanslar;

d)Gzlemler ve hesaplamalar da dahil olmak zere, test sonular ve herhangi biranaliz sertifikasna ait referans;e)Test tarihi;f)Testi yapan kiilerin paraflar;g)Uygun olduu takdirde, testleri ve sonularn deerlendiren kiilerin paraflar;h)Serbest brakldna ve reddedildiine (veya baka bir karara) ilikin ak ifade vesorumlu tayin edilen kiinin tarihli imzas.


28/201

28

6.18 retim personelinin retim alanlarnda gerekletirdikleri de dahil olmak zere, tminproses kontroller, kalite kontrol tarafndan onaylanm metotlarla yaplmal ve sonularkaydedilmelidir.

6.19 Laboratuar reaktifleri, volumetrik cam malzeme, zeltiler, referans standartlar ve kltrortamlarna zel bir dikkat gsterilmelidir. Bu materyaller yazl prosedrlere gre

hazrlanmaldr.

6.20 Uzun sre kullanlmak zere hazrlanan laboratuar reaktifleri, hazrlanma tarihi vehazrlayan kiinin imzas ile etiketlenmelidir. Stabil olmayan reaktiflerin ve kltrortamlarnn son kullanma tarihi ve zel saklama koullar etiket zerinde belirtilmelidir.Bunlara ek olarak, volumetrik zeltiler iin, son standardizasyon tarihi ve geerli son faktrde belirtilmelidir.

6.21 Gerekli hallerde, testlerde kullanlan maddelerin (reaktifler ve referans standartlar gibi)alnd tarihler de kap zerinde belirtilmelidir. Kullanma ve saklama talimatlarnauyulmaldr. Belirli durumlarda, kullanm ncesi veya teslim alma srasnda tanmlama testive/veya reaktif maddeler zerinde dier testlerin yaplmas gerekli olabilir.

6.22 Komponentlerin, materyallerin veya rnlerin test edilmesi iin kullanlan hayvanlar,uygulanabilir hallerde, kullanlmadan nce karantinaya alnmaldr. Bu hayvanlar planlanankullanma uygun olacak ekilde muhafaza ve kontrol edilmelidir. Hayvanlarn kimlikleribelirlenmeli ve bunlarn kullanm gemilerini gsteren kaytlar tutulmaldr.

Devam Eden Stabilite Program

6.23 Pazarlandktan sonra tbbi rnn stabilitesi, pazar ambalajndaki formlasyon ile ilikiliolarak herhangi bir stabilite sorununun (r. safszlk seviyeleri ve znme profilindedeiiklikler) saptanmasn salayacak olan devam eden uygun bir program uyarncaizlenmelidir.

6.24 Devam eden stabilite programnn amac, rn raf mr boyunca izlemek ve rnnetikette yer alan saklama koullarnda spesifikasyonlar dahilinde kaldn ve kalmasbeklendiini tayin etmektir.

6.25 Bu asl olarak pazar ambalajndaki tbbi rne uygulanabilir ancak bulk rnnprograma dahil edilmesi de gz nnde bulundurulmaldr. rnein, bulk rnambalajlanmadan ve/veya retim yerinden ambalaj sahasna nakliye edilmeden nce uzun birsre saklanrsa, ambalajl rnn stabilitesi zerindeki etki deerlendirilmeli ve ortamkoullarnda allmaldr. Ayrca, uzun sreler saklanan ve kullanlan ara mamller de gznne alnmaldr. Yeniden tertip edilen rnler zerinden gerekletirilen stabilite

almalar rn gelitirilmesi srasnda gerekletirilir ve devam eden stabilite temelindeizlenmesi gerekli deildir. Bununla birlikte, ilgili olduu durumlarda, yeniden tertip edilenrnn stabilitesi de izlenebilir.

6.26 Devam eden stabilite program, blm 4 kapsamndaki genel kurallar ve rapor olarakhazrlanan sonular takiben yazl bir protokolde tarif edilmelidir. Devam eden stabiliteprogram iin kullanlan ekipman (dier ekipmanlarn arasnda stabilite odalar) blm 3 veek 13 kapsamndaki genel kurallar uyarnca kalifiye edilmeli ve muhafaza edilmelidir.


29/201

29

6.27 Devam eden bir stabilite program iin protokol, raf mr sonuna kadar uzatlmal veaadaki parametreleri kapsamaldr ancak bunlarla snrlandrlmamaldr:

-Uygulanabilirse, etkinlik bana seri says ve farkl seri boyutlar-lgili fiziksel, kimyasal, mikrobiyolojik ve biyolojik test metotlar

-Kabul kriterleri-Test metotlarna referans-Kap kapak sisteminin/sistemlerinin tarifi-Test aralklar (zaman noktalar)-Saklama koullarnn tarifi (rn etiketi ile tutarl olarak uzun sreli test iinstandardize ICH koullar kullanlmaldr)-Tbbi rne zg olan dier uygulanabilir parametreler.

6.28 Devam eden stabilite program iin protokol, protokolde gerekelendirildii vebelgelendii takdirde, ruhsat dosyasnda bavurulan ekilde balang uzun sreli stabilitealmasnnkinden farkl olabilir (rnein, test skl; veya ICH tavsiyelerine gre

gncellendiinde).

6.29 Seri says ve test skl, eilim (trend) analizi salamas asndan yeterli miktarda verisalamaldr. Aksi gerekelendirilmedike, ilgili olduu takdirde, etkinlik bana ve primerambalaj tr bana retilen rnn her yl en az bir serisi, stabilite programna dahiledilmelidir (sz konusu yl boyunca retim yapld srece). Devam eden stabiliteizlemesinin hayvanlar zerinde test gerektirdii ve uygun, alternatif, valide edilmitekniklerin mevcut olmad durumlardaki rnler iin, test skl risk-fayda yaklamntemel alabilir. Bloklama ve matrisleme tasarm ilkesi, protokolde bilimsel olarakgerekelendirilirse uygulanabilir.

6.30 Baz durumlarda, devam eden stabilite programna ilave seriler eklenmelidir. rnein,proseste veya ambalajda meydana gelen herhangi nemli bir deiiklik veya nemli birsapmann ardndan, devam eden stabilite almas gerekletirilmelidir. Herhangi bir tekraralma, tekrar ileme veya geri kazanm operasyonu da dahil edilmesi asndan gz nndebulundurulmaldr.

6.31 Devam eden stabilite almalarnn sonular ana personele ve zellikle mesul mdrebildirilmelidir. Devam eden stabilite almalar bulk veya bitmirnn retim yeri dndakibir sahada gerekletiriliyorsa, ilgili taraflar arasnda yazl bir anlama olmaldr. Devameden stabilite almalarnn sonular Bakanlka incelenmesi asndan retim yerindemevcut olarak bulunmaldr.

6.32 Spesifikasyon d veya nemli atipik eilimler (trendler) aratrlmaldr. Herhangi birteyit edilmi spesikasyon d sonu veya nemli bir negatif eilim (trend) Bakanlaraporlanmaldr. Pazardaki seriler zerine olas etki, yi malat Uygulamalar Klavuzu'nun 8.blm ve de Bakanlk ile yaplan konsltasyon uyarnca deerlendirilmelidir.

6.33 Programa ilikin herhangi bir ara sonu dahil elde edilen btn verilerin zeti yazlmalve muhafaza edilmelidir. Bu zet periyodik olarak gzden geirilmelidir.


30/201

30

BLM 7

KONTRATLI (FASON) MALAT VE ANALZ

Prensip

Yetersiz kalitede i ve rn retilmesine neden olabilecek yanl anlamalar nlemek iin,kontratl imalat ve analiz, doru biimde tanmlanmal, karlkl anlama olmal ve kontroledilmelidir. Kontrat veren ve kontrat kabul eden arasnda, taraflarn grevlerini aka ortayakoyan yazl bir kontrat mevcut olmaldr. Bu kontrat, her seri rn iin serbest brakma onayveren mesul mdrn, tm sorumluluklarn yerine getirme eklini de ortaya koymaldr.Not; Bu blm, ruhsat ve imalat yetkilerinin verilmesi asndan, imalatlarn, SalkBakanlna olan sorumluluklar ile ilgilidir. Kontrat kabul eden ve kontrat veren taraflarntketiciye kar olan sorumluluklarn etkilemesi amalanmamtr.

Genel Hususlar

7.1 Kontrat dahilinde yrtlecek imalat ve/veya analizleri ve bununla ilgili teknikdzenlemeleri kapsayan yazl bir kontrat mevcut olmaldr.

7.2 Teknik ve dier dzenlemeler iin nerilen deiiklikler de dahil olmak zere, kontratlretim ve analiz iin yaplan tm dzenlemeler, ilgili rnn ruhsatna esas bilgilere uygunolmaldr.

Kontrat Veren

7.3 Kontrat veren, ngrlen iin baaryla yaplabilmesi ve kontrata ilikin olarak, buklavuzda yorumland ekliyle yi malat Uygulamalar prensiplerine ve klavuzlarna

uyulacandan emin olunmas amacyla kontrat kabul edenin ehliyetini aratrmaklasorumludur.

7.4 Kontrat veren, kontrat kabul eden tarafa, kontrat dahilindeki ilerin ruhsatname ve gereklidier yasal gerekliliklere uygun olarak yaplabilmesi iin gerekli tm bilgiyi salamaldr.Kontrat veren, kontrat kabul eden tarafn tesislerine, ekipmanna, personeline, diermateryallerine ve dier rnlerine zarar verebilecek tm rn veya iproblemleri hakknda,kontrat kabul eden tarafn bilgi sahibi olmasn salamaldr.

7.5 Kontrat veren taraf, kontrat kabul eden tarafndan ilenerek teslim edilen tm rn vemateryallerin spesifikasyonlarna uygun olduundan ve rnlerin mesul mdr tarafndanserbest brakldndan emin olunmasn salamaldr.

Kontrat Kabul Eden

7.6 Kontrat kabul eden tarafn, kontrat verenin siparilerini yeterli bir ekildekarlayabilecek uygun tesisleri ve ekipman, bilgisi ve deneyimi ve ehliyetli personeli mevcutolmaldr. Kontratl imalat ancak yetkili otoritece verilmi retim yeri izin belgesi olanimalatlar tarafndan stlenilebilir.


31/201

31

7.7 Kontrat kabul eden taraf, kendisine verilen tm rn veya materyallerin istenen amacauygun olduundan emin olunmasn salamaldr.

7.8 Kontrat veren tarafn nceden deerlendirme yaparak sz konusu dzenlemelerionaylamas gereklemeden kontrat kabul eden taraf, kontrat dahilinde kendisine yklenenhi bir ii nc ahslara devredemez. Kontrat kabul eden taraf ile herhangi nc ahslar

arasndaki dzenlemelerde, imalat ve analitik bilgilerin, kontrat veren taraf ile kontrat kabuleden taraf arasndaki orijinal anlama ile ayn ekilde olmas salanmaldr.

7.9 Kontrat kabul eden taraf, kontrat veren taraf iin rettii ve/veya analiz ettii rnnkalitesini olumsuz ynde etkileyebilecek her trl etkinlikten kanlmaldr.

Kontrat

7.10 Kontrat veren taraf ile kontrat kabul eden taraf arasnda, rn imalat ve kontrol ileilgili olarak taraflarn ayr ayr sorumluluklarn aklayan bir kontrat hazrlanmaldr.Kontratn teknik ynleri farmastik teknoloji, analiz ve yi malat Uygulamalar konularndayeterince bilgili, ehliyetli kiilerce oluturulmaldr. malat ve analiz ile ilgili tm

dzenlemeler ruhsatname bilgileri ile uyumlu olmak ve her iki taraf arasnda kabul edilmiolmak zorundadr.

7.11 Kontrat, sat iin seriyi serbest brakan mesul mdrn, retilen her serininruhsatnamenin gerekliliklerine uygun olarak imal edildiinden ve kontrol edildiinden eminolunmasn nasl salayaca konusunu akla kavuturmaldr.

7.12 Kontrat, balang maddeleri ve malzemelerinin satn alnmasndan, bunlarn testedilmesinden, serbest braklmasndan retimin yaplmasndan, kalite kontrollerinin (inproseskontroller dahil) yaplmasndan, rnek alnmasndan ve analiz yaplmasndan kimlerinsorumlu olduunu aka belirtmelidir. Kontratl analizin sz konusu olduu durumlardakontrat; kontrat kabul eden tarafn rnekleri retim tesisleri ierisinde alp almayacakonusuna aklk getirmelidir.

7.13 Kontrat veren taraf imalat, analiz ve datma ilikin kantlar ile referans rneklerimuhafaza etmeli veya istendiinde bunlara ulaabilmelidir. Bir ikayet olduu durumda veyabir hatadan phelenildii zamanlarda, rnn kalitesini deerlendirmede yardmc olabilecekher trl kanta ulalabilmeli ve bu kaytlar, kontrat veren tarafn geri ekme prosedrlerindebelirtilmiolmaldr.

7.14 Kontrat, kontrat veren tarafn kontrat kabul eden tarafa ait tesisleri ziyaret edebilmesineizin vermelidir.

7.15 Kontratl analizin sz konusu olduu durumlarda, kontrat kabul eden taraf Bakanlktarafndan teftiedileceini bilmelidir.


32/201

32

BLM 8

KAYETLER VE GEREKME

Prensip

Tm ikayetler ve hatal olmas muhtemel rnlere ilikin dier tm bilgiler, yazlprosedrlere gre dikkatle incelenmelidir. Bozuk olduu bilinen veya bu konuda pheduyulan rnlerin gerektii takdirde piyasadan hzla ve etkin bir ekilde geri ekilebilmesiiin bir sistem tasarmlanmaldr.

ikayetler

8.1 ikayetlerin ilem grmesi ve alnacak nlemlere karar verilmesi iin bir kii, kendisineyardmc olacak yeterli personelle birlikte sorumlu olarak atanmaldr. Eer bu kii mesul

mdr deilse, mesul mdr her ikayet, inceleme ve geri ekme olayndan haberdaredilmelidir.

8.2 Olas bir rn hatasna ilikin ikayetlerin sz konusu olduu durumlarda, geri ekmekarar da dahil olmak zere izlenmesi gereken ilemleri belirten yazl prosedrler mevcutolmaldr.

8.3 Bir rnn hatasna ilikin her trl ikayet, tm orijinal detaylar ile beraber kaydedilmelive batan sona soruturulmaldr. Bu tip problemlere ilikin incelemelerde kalite kontroldensorumlu olan kii de normal olarak katlmaldr.

8.4 Eer bir seride rn hatas bulunursa veya hatadan phelenilirse, dier serilerin de

bundan etkilenip etkilenmediini saptamak iin kontroller yaplmas karar verilmelidir.zellikle hatal serinin tekrar ilem grm ksmlarnn bulunduu dier serilerincelenmelidir.

8.5 Bir ikayet sonucu alnan tm kararlar ve tm nlemler kaydedilmeli ve ilgili seri kaytlarile referanslandrlmaldr.

8.6 ikayet kaytlar, zel veya tekrarlanan sorunlara ait dikkat ve pazarlanmrnlerin geriekilmesini gerektiren her trl belirtiler iin dzenli olarak gzden geirilmelidir.

8.7 Bir ikayetin sahtecilikten kaynaklanp kaynaklanmadn belirlemek iin zel ilgigsterilmelidir.

8.8 Eer bir imalat tarafndan, muhtemelen bir hatal imalat, rn bozulmas, sahteciliksaptanrsa, Bakanlk haberdar edilmelidir.

Geri ekme

8.9 Geri ekme ilemlerine ilikin yrtme ve koordinasyonu salayacak sorumlu bir kiiatanmal ve bu kii aciliyet derecesine gre tm geri ekme ilemlerinin yrtlmesineyetecek kadar personel ile desteklenmelidir. Bu sorumlu kii normalde sat ve pazarlama


33/201

33

organizasyonundan bamsz olmaldr. Eer bu kii mesul mdr deilse, mesul mdr geriekme ileminden haberdar edilmelidir.

8.10 Geri ekme ilemlerini organize edebilmek iin dzenli olarak kontrol edilen vegncelletirilen yazl prosedrler bulunmaldr.

8.11 Geri ekme ilemleri her zaman ve hemen balatlabilecek yeterlilikte olmaldr.

8.12 Hatal olan veya hatal olduundan phelenilen ve dolaysyla da geri ekilmesitasarlanan rnler varsa; rnlerin datlma ihtimali olan tm lkelerin yetkili makamlarhemen haberdar edilmelidir.

8.13 rnlerin datm kaytlar, ila geri ekme ilemlerinden sorumlu kiilerce ulalabilirolmaldr ve bu kaytlar, ihra edilen rnler ve doktor numuneleri de dahil olmak zere, satyaplan mteriler hakknda yeterli bilgileri (adresleri, alma saatleri iinde ve dndabulunduklar telefon numaralar ve/veya faks numaralar, seri numaralar ve sevk edilen ilamiktarlar) iermelidir.

8.14 Geri ekilen rnler tanmlanmal ve bunlara yaplacak ilem hakknda bir kararavarlana kadar ayr ve gvenli alanda saklanmaldr.

8.15 Geri ekme ileminin gelimesi kaydedilmeli ve datm yaplan miktar ile geri ekilenmiktar arasndaki fark kapsayan mutabakat hesabn da gsterir ekilde bir sonu raporuhazrlanmaldr.

8.16 Geri ekme ilemleri iin yaplan dzenlemelerin etkinlii dzenli olarakdeerlendirilmelidir.

8.17 Geri ekme ilemleri ile ilgili 15 Austos 1986 tarih ve 19196 sayl Resmi Gazetedeyaynlanan "Farmastik ve Tbbi Mstahzar, Madde, Malzeme ve Terkipler ile BitkiselPreparatlarn Geri ekilmesi ve Toplatlmas Hakknda Ynetmelik" gerekleri aynenuygulanr.

BLM 9

KENDKENDNDENETLEME

Prensip

yi malat Uygulamalar prensiplerine uyumu izlemek ve gerekli dzeltmeleri nermek

amacyla "Kendi Kendine Denetleme" yaplmaldr.

9.1 Bir n program hazrlanmasndan sonra personel konular, tesisler, ekipman,dokmantasyon, retim, kalite kontrol, farmastik rnlerin piyasaya datm, ikayetler vegeri ekmeler ile ilgili dzenlemeler ile kendi kendine denetleme almalar, KaliteGvencesi prensiplerine uygunluun kantlanabilmesi asndan, aralklarla incelenmelidir.


34/201

34

9.2 Kendi kendini denetleme, firma ierisinden bu amala grevlendirilen ehliyetli kiilercebamsz ve ayrntl bir ekilde yrtlmelidir. Bunun yan sra, firma dndan uzmanlarnbamsz denetim yapmalar da faydal olabilir.

9.3 Tm kendi kendini denetlemeler kayda geirilmelidir. Raporlar denetleme srasndaedinilen tm gzlemleri ve eer mmknse dzeltici tedbirlere ilikin nerileri de

kapsamaldr. Ayrca daha sonra gerekleen uygulamalara ilikin aklamalar dakaydedilmelidir.


35/201

35

2.KISIM

BALANGI MADDELEROLARAK KULLANILANAKTF MADDELERDE TEMEL GEREKLLKLER

1. Giri

Beeri Tbbi rnler malathaneleri Ynetmelii kapsamnda, ila aktif maddelerininkullanm ancak retim yapan tesisin U gerekliliklerine uygunluu halinde mmknolabilmektedir. Bu blm ila aktif maddesi retimi iin zel bir blm olup, U klavuzunun

dier ilgili blmleri de uygulanabilir.

1.1 Ama

Bu blm aktif maddelerin uygun bir ynetim kalitesi sistemiyle retilmesi amacyla yimalat Uygulamalarna (U) yol gstermek iin yazlmtr. Ayrca bu blmde aktifmaddelerin tamas gereken kalite ve saflk gerekliklerine uyup uymadnn salanmasamalanmtr.

Bu blmde geen "retim" aktif maddelerle ilgili her trl malzeme alm, imal etme,ambalajlama, yeniden ambalajlama, etiketleme, yeniden etiketleme, kalite kontrol, serbestbrakma, saklama, datm ve gerekli kontrollerini kapsar. "-meli -mal" terimi uygulanamaz

olduu gsterilmedii, U klavuzunun herhangi alakal bir ekinde deitirilmedii veya enazndan ona denk bir kalite gvenlii seviyesi salayan bir alternatifle deitirilmediitakdirde uygulanmas beklenen tavsiyeleri belirtir.

U klavuzu bir btn olarak, retim yapan personel veya evre korumas iin gvenlikdurumlarn kapsamaz. Bu kontroller reticinin kendi sorumluluu altndadr ve bu klavuzunblmlerinde yer verilmitir.

Bu blmn amac ruhsatname/retim izin belgesi gereksinimlerini tanmlamak veyafarmakope gerekliliklerini deitirmek deildir ve ruhsat veya retim izinleri kapsamdahilinde aktif maddelerin zel kayt gereksinimlerini belirleyen Bakanlk yetkilierine biretkide bulunmaz. Kayt dokmanlarndaki tm taahhtler yerine getirilmelidir.

1.2 Kapsam

Bu blm insanlar zerinde kullanlan tbbi rnlerin aktif maddelerinin retimindeuygulanr. Sadece, aktif maddenin steril hale getirilmesinin hemen ncesinde, sterilizeedilecek aktif maddelerin retiminde uygulanr. Bu blm, aktif maddelerin sterilizasyon veaseptik srecini iermemektedir ancak bu konu iin U klavuzu 1.ekinden faydalanlabilir.


36/201

36

Bu blm, tam kan, plazma, kan alm ve test edilmesinde detayl gereklilikleri iermez. Yinede ham madde olarak kan veya plazmann kullanlarak retilen aktif maddeleri kapsar.

Sonu olarak, bu blm bulk halinde ambalajlanan beeri tbbi rnlere uygulanamaz. Uklavuzunun eklerinde, zellikle belirli tipteki aktif maddeler iin ilave klavuzlarnbulunduu ek 2'den ek 6'ya kadarki eklerde tanmlanan tm dier aktif maddelere uygulanr.

Ama bu sre ierisinde ve sadece bu inceleme tamamlandktan sonra reticiler 1 nciblmdeki ve bunun eklerinde bahsedilen rnlerle ilgili ekleri veya 2 nci blmdeuygulanabilir olan ksm kullanmaya devam edebilirler.

Blm 19 sadece aratrma amal tbbi rnlerde kullanlan aktif maddelerin retilmesindeuygulanabilecek bir rehberlik sunabilir.

"Aktif Maddenin Balang Materyali" aktif maddenin retiminde kullanlan bir aktif madde,ara mamul veya ham maddedir. Ve aktif maddenin yapsnda belirgin bir yapsal para olarakkullanlr. Bir Aktif Maddenin Balang Materyali bir ticari mal, bir veya daha fazla kontratlveya ticari anlamal tedarikiden satn alnmbir materyal veya firmann kendi tesislerinderetilmi bir materyal olabilir. Aktif Maddenin Balang Materyalinin normalde kimyasal

zellikleri ve yaplar tanmlanmtr.

retici, aktif maddenin retimine baladnda gerekelerini belirler ve yazl hale getirir.Sentetik sre iin, bu nokta "Aktif Maddenin Balang Materyalinin" srece katld yerolarak bilinir. Dier sreler iin (rnein: Fermantasyon, ekstrasyon, saflatrma vs..) bugerekeler durum baznda ifade edilmelidir. Tablo 1 normalde Aktif Maddenin BalangMateryalinin srece ne zaman dahil olduuhakknda rehberlik edecektir. Bu noktadan itibarenbu blmdeki uygun U ara ve/veya aktif madde retim aamalarna uygulanmaldr. Bu aktifmaddenin kalitesinin gerek sonularn belirleyecek kritik retim basamaklarnnvalidasyonunu ierecektir. Yine de dikkat edilmelidir ki bir reticinin bir retim basamannvalidasyonunu tercih etmesi o admn kritik olduu anlamna gelmez. Bu dokmann yaptrehberlik normalde Tablo 1'de gri olarak gsterilen admlara uygulanacaktr. Bu, gsterilentm admlarn tamamlanmas gerektii anlamna gelmemektedir. retimin; ilk basama-sonbasama, saflatrma ve ambalajlama retim prosesleri olarak aktif maddelerin retimindekiU skl artrlmaldr. Granlasyon, kaplama veya partikl boyutuna uygulanan fizikselilemler (rnein: tme, mikronize etme) gibi aktif maddeye uygulanan fiziksel ilemler enazndan bu blmn standartlarna uygun olarak yaplmaldr. Bu blm belirlenmi olan"Aktif Maddenin Balang Materyalinin" ilk giriinden nceki basamaklara uygulanamaz.

Bu klavuzun devamnda, ila aktif maddesi terimi tekrar tekrar kullanlmaktadr ve "aktifmadde" teriminin yerine geebilecei dnlmelidir. Bu blmn 20. ksmndaki terimler,sadece bu blm (2 nci blm) iin geerlidir. Baz ayn terimler hali hazrda U Rehberinin1 nci blmnde aklanmtr ve bunlar o yzden 1 nci blm balamnda ele alnmaldr.


37/201

37

Tablo 1: Bu Klavuzun la Aktif Maddeleri malatna Tatbiki

retimin tipi Gri ile belirtilen alanlar bu tip retimde klavuzun uyguland basamaklar

Kimyasalretim

la aktifbalangmateryallerininretilmesi

la aktifbalangmateryellerininsrece dahilolmas

Aramamul(ler)inretimi

zolasyon vesaflatrma

Fizikselilemler veambalajlama

Hayvankaynaklarndanelde edilen ilaaktif maddeleri

Organ, svveya dokutoplanmas

Kesme,kartrma,ve/veyabalangilemleri

la aktifmaddeleribalangmateryallerininsrece dahilolmas



Bitkisel

ekstrelerdenalnan ilaaktif maddeleri

Bitkilerin

toplanmas

Kesme ve ilk

ekstrasyon

la aktif

maddeleri ilkmateryallerininsrece dahilolmas

zolasyon ve

saflatrma

Fiziksel

ilemler veambalajlama

la aktifmaddeleriolarakkullanlanbitkiselekstreler

Bitkilerintoplanmas

Kesme ve ilkekstrasyon

leriekstraksiyon


Ezilmi veya

toz halegetirilmibitkilerdenoluan ilaaktif maddeleri

Bitkilerin

toplanmasve/veyayetitirme vehasat etme

Kesme/ ezme Fiziksel

ilemler veambalajlama

Biyoteknoloji :fermantasyon/hcre kltr

Ana hcrebankas vealma hcrebankasnnkurulmas

alma hcrebankasnnbakm

Hcre kltrve/veyafermantasyon



la aktifmaddeleri

oluturmakiin "klasik"fermantasyon

Hcrebankasnn

kurulmas

alma hcrebankasnn

bakm

Hcrelerinfermantasyona

katlmas


Fizikselilemler ve

ambalajlama

2.

Kalite Ynetimi


38/201

38

2.1 Genel lkeler

2.10 Kalite, retime dahil olan herkesin sorumluluunda olmaldr.

2.11 Her bir retici, aktif ynetim katlmn ve uygun retim personelini kapsayan ynetimkalitesini oluturmak iin etkin bir sistem kurmal, dokmanlarn tutmal ve hayata

geirmelidir.

2.12 Ynetim kalitesi sistemi ila aktif maddelerinin istenen kalite ve saflkta olmasnsalamak amacyla hem organize yapy, prosedrleri, ilemler ve kaynaklar hem de gerekliaktiviteleri ihtiva etmelidir. Kalite ile ilgili tm aktiviteler tanmlanmal ve raporlanmaldr.

2.13 retimden bamsz ve hem kalite gvence hem de kalite kontrol sorumluluklarn yerinegetiren kalite birim(ler)i olmaldr. Organizasyonun bykl ve yapsna bal olarak bunlarayr kalite gvence ve kalite kontrol birimleri veya tekbir kii veya grup olarakekillendirilebilir.

2.14 Ara mamul ve ila aktif maddelerini piyasaya srmeye yetkili personel belirlenmelidir.

2.15 Tm kalite ile alakal aktiviteler yapld anda kayda geirilmelidir.

2.16 Kurulu prosedrlerdeki tm sapmalar rapor edilmeli ve aklanmaldr. Kritik sapmalararatrlmal ve aratrma ve sonular rapor edilmelidir.

2.17 Byle bir kullanma izin veren uygun sistemler olmad mddete (rnek: 10.20blmnde anlatlan karantina altnda salm veya deerlendirmenin tamamlanmasnnbeklendii ham madde veya ara mamullerin kullanm gibi) hibir materyal kalitebirim(ler)inin olumlu sonu veren deerlendirmesi olmakszn piyasaya srlmemeli veyakullanlmamaldr.

2.18 Prosedrler, sorumlu personeli ynetmelik denetimleri, ciddi U sapmalar, rn hatalarve bunla alakal eylemler konusunda zamannda uyarmaldr. (rnek: kaliteye balikayetler, geri ekmeler, yasal eylemler. vs..)

2.19 Kalitenin gvenilir bir ekilde salanabilmesi iin, U, kalite kontrol ve kalite riskynetiminin birletirildii doru dizayn edilmi ve uygulanan bir

gmp 2011 kilavuzu

Documents