glomerulopatias e progressÃo da lesÃo renal professora ana cristina simões e silva unidade de...
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GLOMERULOPATIAS E PROGRESSÃO DA LESÃO RENAL
Professora Ana Cristina Simões e Silva
UNIDADE DE NEFROLOGIA PEDIÁTRICA – FM – UFMG
Classificação etiológica das Doenças Renais
Mecanismos primários das Doenças Renais
RimRim RimRim
DOENÇASDOENÇAS INTRÍNSECASINTRÍNSECAS
DOENÇASDOENÇAS INTRÍNSECASINTRÍNSECAS
LESÕES DOS LESÕES DOS GLOMÉRULOS,GLOMÉRULOS,VASOS, VASOS, TÚBULOS E TÚBULOS E INTERSTÍCIOINTERSTÍCIO
LESÕES DOS LESÕES DOS GLOMÉRULOS,GLOMÉRULOS,VASOS, VASOS, TÚBULOS E TÚBULOS E INTERSTÍCIOINTERSTÍCIO
Mecanismos primários das Doenças Renais
RimRim RimRim
DOENÇASDOENÇAS EXTRÍNSECASEXTRÍNSECAS
DOENÇASDOENÇAS EXTRÍNSECASEXTRÍNSECAS
COMPROMETEMCOMPROMETEMO FLUXO DE SANGUE O FLUXO DE SANGUE OU A SAIDA DE OU A SAIDA DE URINA DO RIMURINA DO RIM
COMPROMETEMCOMPROMETEMO FLUXO DE SANGUE O FLUXO DE SANGUE OU A SAIDA DE OU A SAIDA DE URINA DO RIMURINA DO RIM
Mecanismos primários das Doenças Renais
Doenças Glomerulares (Glomerulopatias)
Grupo de doenças heterogêneas que acometem predominantemente o glomérulo.
Dividem-se em: Glomerulopatias primárias Glomerulopatias secundárias (podem ser manifestação de doenças
sistêmicas, vasculares, metabólicas ou genéticas, que afetam também outros órgãos)
Os mecanismos de lesão glomerular são complexos: A resposta imune está envolvida nas fases iniciais da grande maioria das
glomerulopatias
Classificação Etiológica
Classificação Histológica
Classificação Histológica
Filtração glomerular
Patogenia das Glomerulopatias
• Mecanismos imunológicos de lesão renal
• Mecanismos não-imunológicos de lesão renal
C3
PP
PP
P
Patogenia das Glomerulopatias
A lesão renal depende de: Tipo e intensidade da resposta imunológica e localização dos antígenos
Mecanismos imunopatológicos Citotoxicidade mediada por anticorpos Lesão mediada por imunocomplexos Lesão imunológica mediada por células (Hipersensibilidade tardia) Lesão por ativação do complemento e por mediadores inflamatórios
Outros mecanismos: Lesão por toxinas Alterações metabólicas Lesões por estiramento mecânico
Citotoxicidade mediada por anticorpos(Hipersensibilidade tipo II)
Ocorre quando os anticorpos interagem com antígenos na superfície celular Mecanismos de citotoxicidade:
Ac promovem a destruição celular por citotoxicidade direta (ADCC) Ac ligam-se à superfície celular promovem a destruição das células-alvo
via ativação do complemento (CDC)
Lesão mediada por imunocomplexos (Hipersensibilidade tipo III)
Anticorpos circulantes reagem com antígenos endógenos ou exógenos circulantes e formam imunocomplexos circulantes
A formação excessiva de imunocomplexos in situ ou a deposição tecidual de imunocomplexos circulantes induz a ativação do complemento, promove a resposta inflamatória e induz lesão tecidual
A resposta inflamatória leva a formação de microtrombos e aumento da permeabilidade vascular
Distribuição dos Imunocomplexos
Grau de lesão por imunocomplexos O grau de lesão depende da quantidade e da distribuição dos
imunocomplexos:
Lesão mediada por células (Hipersensibilidade tardia ou tipo IV)
Células apresentadoras de antígeno processam o antígeno localmente e migram para linfonodos regionais, onde ativam linfócitos T
Linfócitos T sensibilizados migram para o tecido renal, onde produzem citocinas. Estas citocinas atraem macrófagos que produzem lesão tecidual
O infiltrado de células mononucleares pode se acumular no sítio de concentração do antígeno e produzir lesão tecidual, através da liberação de mediadores inflamatórios
ATIVAÇÃO/PROLIFERAÇÃO DE LINFÓCITOS T
MACRÓFAGOS
FIBROBLASTOS/MIOFIBROBLASTOS
ESTÍMULO ANTIGÊNICO
ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
RESPOSTA HUMORAL RESPOSTA CELULAR
PERDA DE NÉFRONS
ATIVAÇÃO DE MOLÉCULAS DE ADESÃO EFEITO QUIMIOTÁTICO
CÉLULAS MESANGIAIS
INFLAMAÇÃO INTERSTICIALGLOMERULOSCLEROSE
MATRIZ EXTRACELULAR
Mediadores inflamatórios das glomerulopatias
Fatores solúveis secretados por células residentes (mesangial, endotelial e epitelial - podócito) e células imunes (linfócitos T, monócitos e macrófagos) que se infiltram no glomérulo
Principais mediadores Inflamatórios: Citocinas
Linfócito Th1 (IL-2 e INF) Linfócito Th2 (IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13) Monócitos/macrófagos (IL-1, IL-6 e TNF)
Quimiocinas IL-8, MCP-1, RANTES
Fatores de crescimento PDGF, TGF-beta, FGF-beta, EGF
Objetivo:
Medir mediadores imunológicos no sangue e na urina de 24 horas de pacientes com síndrome nefrótica, comparando com controles saudáveis
Alterações inflamatórias nas glomerulopatias
Glomerulopatia proliferativa
Hiperplasia do epitélio e endotélio
Hipercelularidade mesangial
Edema celular
Infiltrado Inflamatório
Hipertrofia glomerular
Redução da superfície de filtração
Lesão podocitária
Glomeruloesclerose
Progressão da glomeruloesclerose
Alterações fisiopatológicas nas glomerulopatias
A redução significativa da superfície de filtração leva a redução da filtração e excreção de líquidos, pequenos solutos, eletrólitos (↓S » ↓Kf) → SÍNDROME NEFRÍTICA
O aumento difuso da permeabilidade da barreira de filtração glomerular leva perda de proteínas (↑K » ↑Kf) → SÍNDROME NEFRÓTICA
As GLOMERULOPATIAS freqüentemente produzem associação de Síndrome Nefrítica e Síndrome Nefrótica em diferentes níveis, dependendo de vários fatores, tais como: etiologia, tipo de resposta imune e tipo de célula acometida.
Redução da Superfície de Filtração
Leva à insuficiência renal de intensidade variável Inflamação hematúria e proteinúria (variável)
Glomérulo Normal Glomérulo Inflamado
Redução da Superfície de Filtração
Glomérulo Normal Inflamação glomerular
S = Kf
Conseqüências do processo inflamatório
O processo inflamatório causa pontos de ruptura no capilar glomerular, com saída de hemácias e leucócitos para o espaço urinário → hematúria e leucocitúria
Aumento da permeabilidade da barreira de filtração
Alteração na carga elétrica da barreira de filtração glomerular Alteração no tamanho e/ou número dos poros
Aumento da Condutividade Hidráulica
K = Kf
Progressão da lesão renal
Doença renal crônica
Independente da doença primária, a Doença Renal Crônica, uma vez estabelecida, é progressiva e evolui para IRCT
Contribuintes para a progressão da lesão renal Doença renal primária:
Extensão da lesão inicial
Fatores secundários: Hipertensão sistêmica Hipertensão glomerular Ativação do SRA Proteinúria Ingestão de proteínas elevada Anemia Obesidade Tabagismo Raça, sexo, fatores genéticos, número reduzido de néfrons ao
nascimento
Contribuintes para a progressão da lesão renal
• Hipertensão glomerular
• Hipertrofia glomerular
• Disfunção primária dos podócitos
• Quebra da barreira glomerular
• Alterações metabólicas
TGF Angio II
Moléculas de adesão
Produtos da CoxPP
PP
P
Estiramento mesangial
Proliferação/inflamação mesangial
PP
PP
P
Sinéquias, inflamação periglomerular
Lesão do podócito
Receptor AGE
Mediadores inflamatórios
AGE
PRODUTOS DE GLICOSILAÇÃO NÃO ENZIMÁTICA
FIBROBLASTOS/MIOFIBROBLASTOS CÉLULAS MESANGIAIS
INFLAMAÇÃO INTERSTICIALGLOMERULOSCLEROSE
MATRIZ EXTRACELULAR
PERDA DE NÉFRONS
+ESTIRAMENTO MECÂNICO
ATIVAÇÃO/PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS T
MACRÓFAGOS
LESÃO DA BARREIRA GLOMERULAR
ALTERAÇÕES BIOQUÍMICASLESÃO PRIMÁRIA DO PODÓCITO
Mecanismos de progressão da lesão renal
Mecanismos de progressão da lesão renal
Persistência da lesão glomerular Hipertensão glomerular Proteinúria acentuada Resposta Imunológica e mediadores inflamatórios Produção e recrutamento de fibroblastos Deposição de matriz extracelular Lesão acelular cicatricial, isquemia, atrofia tubular e
fibrose intersticial
Persistência da lesão glomerular
Hipertensão glomerular
Integração da hipótese da pré-programação (Barker) com a hipótese da hiperfiltração (Brenner)
Hipertensão glomerular e SRA
Lesão túbulo-intersticial e fibrose intersticial
Recrutamento de fibroblastos e fibrose intersticial
Fibrose intersticial
SUMÁRIO
A maioria das glomerulopatias produzem lesões através de mecanismos imunopatológicos
A progressão da lesão renal ocorre a partir da resposta imunológica, que produz inflamação e fibrose
Independente da doença primária, a Doença Renal Crônica, uma vez estabelecida, é sempre progressiva e evolui para IRCT
Estratégias para prevenir a progressão da Doença Renal Crônica são essenciais para impedir a perda contínua da função renal = RENOPROTEÇÃO
A Doença Renal Crônica pode ser revertida?